MXPA04000630A

MXPA04000630A - Metodo para tratar fibrosis del higado.

Info

Publication number: MXPA04000630A
Application number: MXPA04000630A
Authority: MX
Inventors: H Hsu Henry
Original assignee: Intermune Inc
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-09
Publication date: 2005-02-17
Also published as: KR20040019069A; ZA200400319B; EP1416953A1; IL159784A0; CN1549724A; US20040241138A1; EP1416953A4; JP2004535464A; AR047191A1; CA2453475A1; WO2003007981A1; BR0211336A; NO20040253L; PL367415A1; HUP0401156A2

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para reducir fibrosis del higado, metodos para incrementar la funcion del higado en un individuo que padece de fibrosis del higado; y metodos para reducir la incidencia de complicaciones asociadas con cirrosis del higado. Los metodos generalmente incluyen administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de IFN-?.

Description

MÉTODO PARA TRATAR FIBROSIS DEL HÍGADO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se encuentra en el campo de terapia de fibrosis del hígado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fibrosis del hígado ocurre debido a un ataque tóxico crónico tal como infección por virus de hepatitis C (HCV) o virus de hepatitis B (HBV), lesión autoinmune, y exposición crónica a toxinas tal como alcohol. El ataque tóxico crónico conduce a ciclos repetidos de lesión por hapatocito y reparación acompañada por inflamación crónica. Durante un periodo de tiempo variable, la matriz extracelular anormal progresivamente se acumula como una consecuencia de la repuesta de reparación de herida del huésped. Al dejar sin revisar, esto conduce al incremento de deposición de material fibroso hasta que la arquitectura del hígado se distorsiona y la habilidad regeneradora del hígado se compromete. La acumulación progresiva de tejido de cicatriz dentro del hígado finalmente resulta en la imagen histopatológica de cirrosis, definida como la formación de septos fibrosos por todo el hígado con la formación de micronódulos. Durante la última década, se ha hecho progreso significativo en la disección de mecanismos moleculares y celulares incluidos en fibrogénesis hepática. Los constituyentes de la cicatriz hepática son similares sin la lesión es viral, tóxica, inmune o metabólica. Existe un incremento total en matriz extracelular, que incluye colágenos, proteglicanos, y glicoproteínas tales como fibronectina, laminina y otras. Las citoquinas juegan un papel importante en todas las etapas en el desarrollo de fibrosis, incluyendo lesión por hepatocito, respuesta inflamatoria, función alterada de células sinusoidales (particularmente células de estelato hepáticas), acumulación de matriz extracelular, y degradación de matriz. El concepto actual es que la fibrosis no es un proceso estático; la matriz extracelular se baja constantemente y reabsorbe y se piensa que la acumulación progresiva de tejido fibroso representa un desequilibrio relativo entre procesos pro-fibróticos y procesos anti-fibróticos. La célula central incluida en la patogénesis de fibrosis hepática es la célula de estelato hepática (HSC), también conocida como lipocitos, células de almacenamiento de grasa, células Ito, o miofibroblástos (Li and Friedman 1999. Estas células son la fuente principal de producción de matriz extracelular durante la lesión del hígado. HSCs pueden converitrse de una célula perisinusoídai rica en vitamina A en reposo en una que es proliferativa, fibrogénica y contráctil. Se piensa que HSCs tienen contrapartes en otros órganos que demuestran una respuesta fibrogénica a lesión crónica, tales como los fibroblastos encontrados en el riñon y pulmones. Durante la fibrogénesis, HSC experimenta un proceso de activación al adquirir un fenotipo similar a un miofibroblasto caracterizado por síntesis del componente de matriz extracelular y proliferación creciente. El proceso de activación de HSC es el resultado de un juego interno complejo en el cual diferentes tipos celulares, tensión oxidante, y factores de crecimiento juegan papeles importantes. Las citoquinas juegan un papel especialmente importante en perpetuar y modular el efecto de HSCs activados. La terapia antiviral de hepatitis C crónica se ha incluido rápidamente durante la última década, con mejoras significativas observadas en la eficacia del tratamiento. Sin embargo, aún con terapia de combinación utilizando IFN-a pegilada más ribavirin, 40% a 50% de los pacientes fallan en la terapia, es decir, son no respondedores o recaen. Estos pacientes actualmente no tienen alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes quienes tienen cirrosis o fibrosis avanzada en la biopsia del hígado se encuentran en riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad avanzada del hígado, incluyendo ascitis, ictericia, sangrado de varices, encefalopatía, y falla progresiva del hígado, así como también un riesgo marcadamente incrementado de carcinoma hepatocelular. La infección por HCV es la infección de origen sanguíneo crónica más común en los Estados Unidos. Aunque los números de nuevas infecciones han disminuido, la carga de infección crónica es substancial, con estimados CDC de 3.9 millones (1 .8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad crónica del hígado es la décima causa principal de muerte entre adultos en los Estados Unidos, y representa aproximadamente 25,000 muertes anualmente, o aproximadamente 1 % de todas las muertes. Los estudios indican que 40% de enfermedad crónica del hígado se relaciona con HCV, resultando en un estimado de 8,000-10,000 muertes cada año. La enfermedad del hígado en etapa final asociada con HCV es el indicio más frecuente de transplante de hígado entre adultos. La alta prevalencia de infección crónica por HCV tiene importantes implicaciones de salud pública para el futuro cargado de enfermedad crónica del hígado en los Estados Unidos. Los datos derivados de la Supervivencia de Examinación de Nutrición y Salud Nacional (NHANES III) indican que un gran incremento en la velocidad de nuevas infecciones por HCV ocurrió desde a finales de los 60's hasta los principios de los 80's, particularmente entre personas entre 20 a 40 años de edad. Se estima que el número de personas con infección por HCV de larga duración de 20 años o más podría cuadruplicarse de 1990 a 2015, de 750,000 a más de 3 millones. El incremento proporcional en personas infectadas por 30 o 40 años sería aún mayor. Ya que el riesgo de enfermedad crónica del hígado relacionada con HCV se relaciona con la duración de la infección, con el riesgo de cirrosis progresivamente incrementado para personas infectadas por más de 20 años, esto resultará en un incremento substancial en mortalidad y morbidez relacionada con cirrosis entre pacientes infectados entre los años de 965-1985. Existe una necesidad en la materia de métodos para reducir la fibrosis del hígado. La presente invención se dirige a esta necesidad, y proporciona ventajas relacionadas. Literatura METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20, Brunt (2000) Hepatol. 31 :241 -246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371 -380; Baroni et al., (1996) Hepatol. 23: 1 1 89-1 199; Czaja et al. (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossman et al. (1998) J. Gastroenterol. Hepatol. 13: 1058-1 060; Rockey and Chung (1994) J. Invest. Med. 42:660-670; Sakaida et al., (1998) J. Hepatol. 28:471 -479; Shi et al., (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94: 10663- 0668; Baroni et al., (1999) Liver 19:212-219; Lortat-Jacob et al., (1997) J Hepatol, 26:894-903; Llorent ef al., (1996) J. Hepatol. 24:555-563.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para reducir fibrosis del hígado; métodos para incrementar la función del hígado en un individuo que padece de fibrosis del hígado; y métodos para reducir la incidencia de complicaciones asociadas con cirrosis del hígado. Los métodos generalmente incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-y. CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN La invención comprende un método para reducir la fibrosos del hígado en un individuo, generalmente incluyendo administrar IFN-y en una cantidad efectiva para reducir la fibrosis del hígado. La fibrosis del hígado puede deberse a cualquier condición que se conoce que resulta en cirrosis o fibrosis, por ejemplo, una condición seleccionada de! grupo que consiste de exposición crónica a alcohol, infección por virus de hepatitis B, esteatohepatitis no alcohólica, infección por virus de hepatitis C, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 -antitripsina, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, colangitis de esclerosis primaria, y hepatitis autoinmune. En muchas modalidades, el grado de fibrosis del hígado se determina por la clasificación pre-tratamiento y post-tratamiento de una biopsia del hígado, en donde la etapa de fibrosis del hígado, como se mide por un sistema de puntuación estándar, se reduce por al menos una unidad cuando se comparan las biopsias del hígado de pre-tratamiento con post-tratamiento. La invención también comprende un método para incrementar la función del hígado en un individuo que padece de fibrosis del hígado, que comprende administrar IFN-? en una cantidad eficaz para incrementar una función del hígado. La función del hígado puede indicarse al medir un parámetro seleccionado del grupo que consiste de nivel de transaminasa en suero, tiempo de protrombina, nivel de bilirubina en suero, conteo de plaquetas sanguíneas, nivel de albúmina en suero, mejora en presión acuñada del portal, reducción en grado de ascitis, reducción en un nivel de encefalopatía, y reducción en un grado de varices internas. La invención también comprende un método para reducir la incidencia de una complicación de cirrosis del hígado, generalmente incluyendo administrar a un individuo que padece de IFN-? de fibrosis del hígado en una cantidad eficaz para reducir la incidencia de una complicación de cirrosis del hígado. Ejemplos de complicaciones de cirrosis del hígado son hipertensión portal, insuficiencia progresiva del hígado, y carcinoma hepatocelular. Para llevar a cabo los métodos descritos arriba, en muchas modalidades, IFN-? se administra subcutáneamente en una cantidad de desde aproximadamente 25 µg a aproximadamente 300 µg por dosis, e IFN-? se administra en múltiples dosis. En muchas modalidades, IFN-? se administra por un periodo de al menos tres meses, y puede administrarse durante periodos de tiempo más largos. DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, el término "fibrosis hepática", utilizado de manera intercambiable en la presente con "fibrosis de hígado", se refiere al crecimiento de tejido de cicatriz en el hígado debido a cualquiera de una variedad de ataques tóxicos crónicos, incluyendo, pero no limitándose a, abuso crónico de alcohol; exposición crónica a drogas, incluyendo, pero no limitándose a acetominofen, amiodarona, aspirina, azatioprina, isoniazida, metildopa, metotrexato, mitrfurantoin, propiltiouracil, y sulfonamidas; exposición crónica a ciertos agentes químicos, incluyendo, pero no limitándose a, tetracloruro de carbono, nitrosamina de dimetilo, cloruro de vinilo, bifenilos policlorinados, aflatoxinas, y pesticidas; infección con Schistosoma mansoni, diabetes; enfermedades autoinmunes, incluyendo, pero no limitándose a, colangitis de esclerosis primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, hepatitis de tupoide, y enfermedad del baso inflamatorio; hemocromatosis; deficiencia de aifa-1 -antitrisina; hepatitis colestática crónica; esteatohepatitis no alcohólica; obstrucción biliar crónica, enfermedad de Wilson; y otras condiciones conocidas por causar cirrosis. Como se utiliza en la presente, el término "función del hígado" se refiere a una función normal del hígado, incluyendo, pero no limitándose a, una función sintética, incluyendo, pero no limitándose a, síntesis de proteínas ales como proteínas de suero (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, transaminasa de alanina, transaminasa de aspartato), 5'- nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirubina, síntesis de colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabolica del hígado, incluyendo, pero no limitándose a, metabolismo de carbohidrato, metabolismo de amoniaco y aminoácido, metabolismo de hormona, y metabolismo de lípido; desintoxicación de drogas exógenas; una función hemodinámica, incluyendo hemodinámicas portales y esplacnícas; y lo similar. El término "evento de dosificación" como se utiliza en la presente se refiere a la administración de un agente antiviral a un paciente en necesidad del mismo, tal evento puede comprender una o más liberaciones de un agente antiviral de un dispositivo distribuidor del medicamento. De esta manera, el término "evento de dosificación", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, instalación de un depósito que comprende un agente antiviral; instalación de un dispositivo de suministro continuo (por ejemplo, una bomba u otro sistema inyectable de liberación controlada); y una inyección subcutánea única seguida por la instalación de un sistema de suministro continuo. El término "depósito" se refiere a cualquiera de un número de sistemas de liberación controlada, no biodegradables o biodegradables, implantables que generalmente no se embalan y que actúan como un recipiente de un medicamento, y del cual se libera el medicamento. Los depósitos incluyen materiales biodegradables no poliméricos, poliméricos y pueden ser sólidos, semi-sólidos o líquidos en forma. Como se utiliza en la presente, los términos "tratamiento", "tratando", y lo similar, se refiere a obtener un efecto fisiológico y/o farmacéutico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir parcial o compfetamente una enfermedad o síntoma del mismo y/o pueden ser terapéuticos en términos de una cura completa o parcial para una enfermedad y/o efecto adverso atribuibles a la enfermedad. "Tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir que la enfermedad ocurra en un sujeto que puede ser propenso a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto", y "paciente", utilizados de manera intercambiable en la presente, se refieren a un mamífero, incluyendo, pero no limitándose a, murinos, simios, humanos, animales de granja mamíferos, animales deportivos mamíferos, y mascotas mamíferas. Antes de que la presente invención se describa, debe entenderse que esta invención no se limita a modalidades particulares descritas, ya que tales, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se propone limitarse, ya que el alcance de la presente invención se limitará solamente por las reivindicaciones anexas. Donde se proporciona un rango de valores, debe entenderse que cada valor que intervienen , a la décima de la unidad del límite inferior al menos que el contexto dicte claramente otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro establecido o valor que intervienen en ese rango establecido, se comprende dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños y también se comprenden dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango establecido. Donde el rango establecido incluye uno o ambos límites, los rangos incluyendo ya sea ambos de aquellos límites incluidos, también se incluyen en la invención. Al menos qüe se defina de otra manera, todos los términos científicos y técnicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la materia a la cual pertenece esta invención. Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente también pueden utilizarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos preferidos y materiales se describen ahora. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan para referencia, para exponer y describir los métodos y/o materiales en conexión con las cuales se citan las publicaciones. Debe observarse que como se utiliza en la presente en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un(a)", "y", y "el(la) incluyen referencias plurales al menos que el contexto dicte claramente otra cosa. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un método" incluye una pluralidad de tales métodos y la referencia a "una dosis IFN-?" incluye la referencia a una o más dosis y equivalentes de las mismas conocidas por aquellos expertos en la materia, y así sucesivamente.

Las publicaciones tratadas en la presente se proporcionan solamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada aquí debe construirse como una admisión de que la presente invención no se titula para anteceder tal publicación en virtud de la técnica anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación actuales que pueden necesitarse que se confirme independientemente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para tratar fibrosis del hígado, incluyendo reducir la fibrosis clínica del hígado, reducir la probabilidad de que la fibrosis del hígado ocurra, y reducir un parámetro asociado con fibrosis del hígado. Los métodos generalmente incluyen administrar una cantidad eficaz de IFN-? a un individuo en necesidad de la misma. De particular interés en muchas modalidades es el tratamiento de humanos. La fibrosis del hígado es un precursor a las complicaciones asociadas con cirrosis del hígado, tal como hipertensión portal, insuficiente progresiva del hígado, y carcinoma hepatocelular. Una reducción en la fibrosis del hígado reduce así la incidencia de tales complicaciones. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además métodos para reducir la probabilidad de que un individuo desarrolle complicaciones asociadas con cirrosis del hígado. Los presentes métodos generalmente incluyen administrar una cantidad de dosis terapéuticamente eficaz de IFN-?. Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de IFN-? es una cantidad de IFN-? que es eficaz para reducir la fibrosis del hígado; y/o que es eficaz para reducir la probabilidad de que un individuo desarrolle fibrosis del hígado; y/o que es eficaz para reducir un parámetro asociado con fibrosis del hígado; y/o es eficaz para reducir un desorden asociado con cirrosis del hígado. Si el tratamiento con IFN-? es eficaz para reducir fibrosis del hígado, se determina por cualquiera de un número de técnicas bien establecidas para medir la fibrosis del hígado y función del hígado. Si la fibrosis del hígado se reduce, se determina al analizar una muestra de biopsia del hígado. Un análisis de una biopsia del hígado comprende valoraciones de dos componentes principales: necroinflamación valorada por "grado" como una medida de la severidad y actividad de la enfermedad en proceso, y las lesiones de fibrosis y remodelación vascular o parenquimal según se valora por "etapa" como siendo reflectivas de progresión de enfermedad a largo plazo. Ver, por ejemplo, Brunt (2000) Hepatoi 31 :241 -246; y METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20. En base al análisis de la biopsia del hígado, se asigna una puntuación. Un número de sistemas de puntuación estandarizados existe, los cuales proporcionan una valoración cuantitativa del grado y severidad de la fibrosis. Estos incluyen los sistemas de puntuación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, e ishak. El sistema de puntuación METAVIR se basa en el análisis de varias características de una biopsia de hígado, incluyendo fibrosis (fibrosis portal, fibrosis cetrilobular, y cirrosis); necrosis (necrosis lobular y gradual, retracción acidofílica, y degeneración de inflado); cambios del ducto biliar; y el índice Knodell (puntuaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis, y actividad total de la enfermedad). Las definiciones de cada etapa en el sistema METAVIR son como sigue: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación: 1 , alargamiento de estelato de tracto portal pero sin formación de septo; puntuación: 2, alargamiento de tracto portal con formación de septo posterior; puntuación : 3, numerosa septo sin cirrosis; y puntuación: 4, cirrosis. El sistema de puntuación de Knodell, también llamado Indice de Actividad de Hepatitis, clasifica los especímenes en base a las puntuaciones en cuatro categorías de características histológicas: I , Necrosis periportal y/o de puente; II . Degeneración intralobular y necrosis focal; III. Inflamación portal; y IV. Fibrosis. En el sistema de puntuación de Knodell, las puntuaciones son como sigue: puntuación 0: sin fibrosis; puntuación 1 : fibrosis suave (expansión portal fibroso); puntuación 2: fibrosis moderada; puntuación : 3, fibrosis severa (fibrosis de puente); y puntuación 4: cirrosis. Mientras más alta sea la puntuación, más severo es el daño del tejido del hígado. Knodell (1 981 ) Hepatol. 1 :431 . En el sistema de puntuación Scheuer las puntuaciones son como sigue: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación 1 , tractos portales fibróticos, alargados; puntuación: 2, septo portal-portal o periportal, pero arquitectura intacta; puntuación 3, fibrosis con distorsión de la arquitectura, pero sin cirrosis obvia; puntuación: 4, cirrosis probable o definitiva. Scheuer (1 991 ) J. Hepatol 13: 372. El sistema de puntuación Ishak se describe en Ishak (1 995) J.

Hepatol. 22:696-699. Etapa O, sin fibrosis; Etapa 1 , Expansión fibrosa de algunas áreas portales, con o sin septo fibroso corto; etapa 2, Expansión fibrosa de la mayoría de áreas portales, con o sin septo fibroso; etapa 3, Expansión fibrosa de la mayoría de áreas portales con puente de portal a portal ocasional (P-P); etapa 4, Expansión fibrosa de áreas portales con puente marcado (P P) así como también portal-central (P-C); etapa 5; Puente marcado (P-P y/o P-C) con nodulos ocasionales (cirrosis incompleta); etapa 6, Cirrosis, probable o definitiva. Ei beneficio de terapia anti-fibrótica también puede medirse y valorarse al utilizar el sistema de puntuación Child-Pugh que comprende un sistema de punto de multicomponente en base a las anormalidades en nivel de bilirubina de suero, nivel de albúmina en suero, tiempo de protrombina, la presencia y severidad de ascitis, y la presencia y severidad de encefalopatía. En base a la presencia y severidad de anormalidad de estos parámetros, los pacientes pueden colocarse en una de las tres categorías de severidad creciente de enfermedad clínica: A, B o C. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-? que afecta un cambio de una unidad o más en la etapa de fibrosis en base a biopsias de hígado pre- y post-tratamiento. En modalidades particulares, una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-? reduce fibrosis del hígado por al menos una unidad en sistema de puntuación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwing o Ishak. Los indicios secundarios o indirectos de la función del hígado también pueden utilizarse para evaluar la eficacia del tratamiento por IFN-?. La valoración semi-automática computarizada morfométrica del grado cuantitativo de fibrosis del hígado en base a coloración específica de colágeno y/o marcadores de suero de fibrosis del hígado también pueden medirse como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. Los indicios secundarios de la función del hígado incluyen, pero no se limitan a, niveles de transaminasa en suero, tiempo de protrombina, bilirubina, conteo de plaquetas, presión portal, nivel de albúmina, y valoración de la puntuación Child-Pugh. Una cantidad eficaz de IFN-? es una cantidad que es eficaz para incrementar un índice de la función del hígado por al menos aproximadamente 1 0%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, ai menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con el índice de la función del hígado en un individuo sin tratar, o a un individuo tratado con placebo. Aquellos expertos en la materia pueden medir fácilmente tales indicios de función del hígado, utilizando métodos de análisis estándar, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles y, se utilizan rutinariamente en pruebas clínicas. Los marcadores de suero de la fibrosis del hígado también pueden medirse como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. Los marcadores de suero de fibrosis del hígado incluyen, pero no se limitan a, hialuronato, péptido II de procolágeno de terminal N, dominio 7S de colágeno tipo IV, péptido 1 de procolágeno de terminal C, y laminina. Los marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis del hígado incluyen a-2-macroglobulina, haptoglobina, globulina gamma, apolipoproteína A, y transpeptidasa de glutamilo gamma. Una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-? se encuentra en una cantidad que es eficaz para reducir un nivel de suero de un marcador de fibrosis de hígado por ai menos aproximadamente 1 0%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo sin tratar, o a un individuo tratado con placebo. Aquellos expertos en la materia pueden medir fácilmente tales marcadores de suero de fibrosis del hígado, utilizando métodos de análisis estándar, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles, y se utilizan rutinariamente en pruebas clínicas. Los métodos de medir marcadores de suero incluyen métodos a base inmunológica, por ejemplo, análisis inmunoabsorbentes enlazados a enzima (ELISA), radioinmunoanálisis, y lo similar, utilizando anticuerpos específico para un marcador de suero dado. Las pruebas cuantitativas de reserva del hígado funcional también puede utilizarse para valorar la eficacia del tratamiento con IFN-?.

Estas incluyen: eliminación verde de indocianina (ICG), capacidad de eliminación de galactosa (GEC), prueba de respiración de aminopirina (ABT), eliminación de antipirina, eliminación de monoetilglicina-xilidida (MEG-X), y eliminación de cafeína. Como se utiliza en la presente, una "complicación asociada con cirrosis del hígado", se refiere a un desorden que es una secuela de enfermedad del hígado descompensada, es decir, o ocurre subsecuentemente a y como un resultado de desarrollo de fibrosis del hígado, e incluye, pero no se limita a, desarrollo de ascitis, sangrado de varices, hipertensión portal, ictericia, insuficiente progresiva del hígado, encefalopatía, carciona epatocelular, falla del hígado que requiere transplante del hígado, y mortalidad relacionada con el hígado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-? es una cantidad que es eficaz para reducir la incidencia (por ejemplo, la probabilidad de que un individuo se desarrollará) de un desorden asociado con cirrosis del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80% o más, en comparación con un individuo sin tratar, o con un individuo tratado con placebo. Si el tratamiento con IFN-? es efectivo para reducir la incidencia de un desorden asociado con cirrosis del hígado puede determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia. La reducción en fibrosis del hígado incrementa la función del hígado. De esta manera, la invención proporciona métodos para incrementar la función del hígado, generalmente incluyendo administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-?. Las funciones del hígado incluyen, pero no se limitan a, síntesis de proteínas tales como proteínas de suero (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, transaminasa de alanina, transaminasa de aspartato), 5'-nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirubina, síntesis de colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólíca del hígado, incluyendo, pero no limitándose a, metabolismo de carbohidrato, metabolismo de amonio y aminoácido, metabolismo de hormona, y metabolismo de lípido; desintoxicación de drogas exógenas; una función hemodinámica, incluyendo hemodinámicas portales y esplacnícas, y lo similar. Si una función del hígado se incrementa, se constata fácilmente por aquellos expertos en la materia, utilizando pruebas bien establecidas de la función del hígado. De esta manera, la síntesis de marcadores de función del hígado tal como albúmina, fosfatasa alcalina, transaminasa de alanina, transaminasa de aspartato, bilirubina, y lo similar, pueden valorarse al medir el nivel de estos marcadores en el suero, utilizando análisis enzimáticos e inmunológicos estándar. La circulación esplacníca y hemodinámicas portales pueden medirse por presión acuñada del protai y/o resistencia utilizando métodos estándar.

Las funciones metabólicas pueden medirse al medir el nivel de amoniaco en el suero. Si las proteínas de suero normalmente secretadas por el hígado se encuentran en el rango normal, puede determinarse al medir los niveles de tales proteínas, utilizando análisis enzimáticos e inmunológicos estándar. Aquellos expertos en la materia conocen los rangos normales para tales proteínas de suero. Los siguientes no son ejemplos limitativos. El rango normal de transaminasa de alanina es de aproximadamente 7 a aproximadamente 56 unidades por litro de suero. El rango normal de transaminasa de aspartato es de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades por litro de suero. La bilirubina se mide utilizando análisis estándar. Los niveles de bilirubina normales son usualmente menores a aproximadamente 1 .2 mg/dL. Los niveles de albúmina en suero se miden utilizando análisis estándar. Los niveles normales de albúmina de suero se encuentran en el rango de desde aproximadamente 35 a aproximadamente 55 g/L. La prolongación de tiempo de protrombina se mide utilizando análisis estándar. El tiempo de protrombina normal es menor a aproximadamente 4 segundos más largo que el control. Una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-? es una que es eficaz para incrementar la función del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-? es una cantidad eficaz para reducir un nivel elevado de un marcador de suero de la función del hígado por al menos aproximadamente 1 0%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o más, o para reducir el nivel del marcador de suero de la función del h ígado a dentro de un rango normal. Una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-? también es una cantidad eficaz para incrementar un nivel reducido de un marcador de suero de la función del hígado por al menos aproximadamente 1 0%, al menos aproximadamente 20% , al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70% , al menos aproximadamente 80%, o más, o para incrementar el nivel del marcador de suero de la función del hígado a dentro de un rango normal. INTE RFE RON-GAMMA Las secuencias de ácido nucleico que codifican poiipéptidos IFN-? pueden accesarse de las bases de datos públicas, por ejemplo, publicaciones diarias, del Banco Genético, etc. Aunque varios poiipéptidos IFN-? de mamífero son de interés, para el tratamiento de enfermedad de humano, generalmente la proteína humana se utilizará. Las secuencias que codifican IFN-? humano pueden encontrarse en el banco genético, números de acceso X1 3274; V00543; y NM_00061 9. La secuencia genómica correspondiente puede encontrarse en el banco genético, números de acceso J0021 9; 37265; y V00536. Ver, por ejemplo, Gray et al., (1 982) Nature 295:501 (Banco genético X13274); y Rinderknec t et al., ( 984) J. B.C. 259:6790. IFN-?? (Actimmune®; interferón humano) es un polipéptido de cadena única de 140 aminoácidos. Se hace recombinantemente en E. coli y no se glicosila. Rinderknecht ef al., (1 994) J. Biol. Chem. 259:6790-6797. IFN-y a utilizarse en las composiciones de la presente invención puede ser cualquiera de IFN-ys naturales, IFN-ys recombinantes y los derivados de los mismos siempre que tengan una actividad de IFN-y, particularmente actividad de IFN-? humano. IFN-? humano muestra las propiedades anti-proliferativas como antivirales características de los interferones, así como también un número de otras actividad inmunomoduladoras, como se sabe en la materia. Aunque IFN-? se basa en las secuencias como se proporcionan arriba, la producción de la proteína y procesamiento proteolítica puede resultar en variantes de procesamiento de las mismas. La secuencia sin procesar proporcionada por Gray ef al., supra, consiste de 166 aminoácidos (aa). Aunque IFN-y recombinante producido en E. coli se cree originalmente que es de 146 aminoácidos (comenzando en el aminoácido 20) se encontró subsecuentemente que IFN-y humano nativo se separa después del residuo 23, para producir una proteína de 143 aa, o 144 aa si la metionina terminal está presente, según se requiere para la expresión en bacterias. Durante la purificación, la proteína madura puede separarse adicionalmente en el término C después del residuo 162 (refiriéndose a Gray et al., secuencia), resultando en una proteína de 1 39 aminoácidos, o 140 aminoácidos si la metionina inicial está presente, por ejemplo, si se requiere para expresión bacteriana. La metionina de terminal N es un artefacto codificado por AUG de señal "inicial" translacional de mARN, que en el caso particular de expresión de E. coli no se procesa. En otros sistemas microbianos o sistemas de expresión eucariótica, metionina puede removerse. Para utilizarse en los métodos sujetos, cualquiera de los péptidos IFN-? nativos, modificaciones y variantes de los mismos, o una combinación de uno o más péptidos pueden utilizarse. Los péptidos IFN-y de interés incluyen fragmentos, y pueden truncarse diversamente en el extremo de terminal carboxi relativo a la secuencia completa. Tales fragmentos continúan mostrando las propiedades características de interferón gamma humano, siempre que los aminoácidos 24 a aproximadamente 149 (numeración de los residuos del polipéptido sin procesar) estén presentes. Las secuencias extrañas pueden substituirse por la secuencia de aminoácidos después del aminoácido 155 sin pérdida de actividad. Ver, por ejemplo, Patente de E. U . no. 5,690,925, en la presente incorporada para referencia. Las porciones de IFN-? nativo incluyen moléculas que se extienden diversamente de los residuos de aminoácido 24-1 50; 24-151 , 24-152; 24-153, 24-1 55 y 24-1 57. Cualquiera de estas variantes, y otras variantes conocidas en la materia y que tienen una actividad IFN-?, pueden utilizarse en los métodos presentes. La secuencia del polipéptido IFN-? puede alterarse en varias maneras conocidas en la materia para generar cambios objetivo en secuencia. Un polipéptido variante usualmente será substancialmente similar a la secuencia proporcionada en la presente, es decir, diferirá por al menos un aminoácido, y puede diferir por al menos dos pero no más de aproximadamente diez aminoácidos. Los cambios de secuencia pueden ser substituciones, inserciones o eliminaciones. Las mutaciones de exploración que introducen sistémica alanina, u otros residuos, pueden utilizarse para determinar los aminoácidos clave. Las substituciones de aminoácidos específicas de interés incluyen cambios conservadores y no conservadores. Las substituciones de aminoácidos conservadoras típicamente incluyen substituciones dentro de los siguientes grupos: (glicina, alanina); (valina, isoleucina, leucina); (ácido aspártico, ácido glutámico); asparagina, glutamina); (serina, treonina); (lisina, arginina); o (fenilalanina, tirosina). Las modificaciones de interés que pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos primaria incluyen derivación química de polipéptidos, por ejemplo, acetilación, o carboxilación; cambios en secuencia de aminoácido que introducen o remueven un sitio de glucosilación; cambios en secuencia de aminoácido que hace la proteína susceptible a PEGilación; y lo similar. También se incluyen las modificaciones de glucosilación, por ejemplo, aquellas hechas al modificar los patrones de glucosilación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento o en pasos de procesamiento adicionales; por ejemplo, al exponer el polipéptido a enzimas que afectan glicosilación, tal como glicosilación mamífera o enzimas de deglicosilación. También se incorporan las secuencias que tienen residuos de aminoácidos fosforilados, por ejemplo, fosfotirosina, fosfoserina o fosfotreonina.

Incluidos en la invención sujeto se encuentran los polipéptidos que se han modificado utilizando técnicas químicas ordinarias para mejorar sus resistencia a degradación proteolitica, para optimizar las propiedades de solubilidad, o para volverlas más adecuadas como un agente terapéutico. Por ejemplos, la estructura del péptido puede ciclizarse para aumentar la estabilidad (ver Friedler et al., (2000) J. Biol. Chem. 275:23783-23789). Pueden utilizarse los análogos que incluyen residuos diferentes a los aminoácidos L que ocurren de manera natural, por ejemplo, aminoácidos D o aminoácidos sintéticos que ocurren de manera no natural. La proteína puede pegilarse para mejorar la estabilidad. Los polipéptidos pueden prepararse por síntesis in vitro, utilizando métodos convencionales como se conocen en la materia, por métodos recombinantes, o pueden aislarse de células inducidas o que producen naturalmente la proteína. La secuencia particular y la manera de preparación se determinará por conveniencia, economía, pureza requerida y lo similar. Si se desea, varios grupos pueden introducirse en el polipéptido durante la síntesis o durante la expresión , que permiten el enlace a otras moléculas o a una superficie. De esta manera, las cisteínas pueden utilizarse para hacer tioéteres, histidinas para enlazar a un compuesto de ión metálico, grupos carboxilo para formar amidas o ésteres, grupos amino para formar amidas, y lo similar. Los polipéptidos también pueden aislarse y purificarse de acuerdo con métodos convencionales de síntesis recombinante. Un lisato puede prepararse del huésped de expresión y el lisato purificadoa utilizando HPLC, cromatografía de exclusión, electroforesis de gel, cromatografía por afinidad, u otra técnica de purificación. Para la mayor parte, las composiciones que se utilizan comprometerán al menos 20% en peso del producto deseado, más usualmente al menos aproximadamente 75% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 95% en peso, y para propósitos terapéuticos, usualmente al menos aproximadamente 99.5% en peso, en relación con contaminantes relacionados con el método de preparación del producto y su purificación. Usualmente, los porcentajes se basarán en la proteína total. DOSIS, FORMULACIONES Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN IFN-? se administra a individuos en una formulación con un(os) excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s). Una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen en la materia y no necesitan discutirse en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds. 7th ed. , Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe er al., eds. 3rd ed, Amef. Pharmaceutical Assoc. En los métodos sujeto, el(los) agente(s) activos(s) pueden administrarse al huésped utilizando cualquier medio convencional capaz de resultan en el efecto terapéutico deseado. De esta manera, el agente puede incorporarse en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante la combinación con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, apropiados, y pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas o gaseosas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Como tal, la administración de los agentes puede lograrse en varias maneras, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal, etc., En formas de dosificación farmacéuticas, los agentes pueden administrarse en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o también pueden utilizarse solas o en asociación apropiada, así como también en combinación, con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplificativos y de ninguna manera son limitantes. Para preparaciones orales, los agentes pueden utilizarse solos o en combinación con aditivos apropiados para hacer tabletas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes reguladores, agentes humectantes, conservadores y agentes saborizantes.

Los agentes pueden formularse en preparaciones para inyección al disolver, suspender o emulsionarlas en un solvente no acuoso o acuosos, tales como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácido alifático sintéticos, glicol de propiieno o ásteres de ácidos alifáticos elevados; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservadores. Además, los agentes pueden hacerse en supositorios al mezclar con una variedad de bases tales como base emulsionantes o bases solubles en agua. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse rectalmente a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboceras y glicoles de polietileno, que se funden a temperatura corporal, aún se solidifican a temperatura ambiente. Las formas de dosis unitaria para administración rectal u oral tales como jarabes, elixires y suspensiones pueden proporcionarse en donde cada unidad de dosis, por ejemplo, cuchara de té llena, cuchara de mesa llena, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De manera similar, las formas de dosis unitarias para administración intravenosa o inyección pueden comprende el(los) inhibidor(es) en una composición como una solución en agua estéril, salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "forma de dosis unitaria", como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos animales o humanos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de compuestos de la presente invención calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones de las nuevas formas de dosis unitarias de la presente invención dependen del compuesto particular empleado y el efecto a lograrse, y las farmacodinámicas asociadas con cada compuesto en el huésped. Las dosis efectivas de IFN-? pueden variar de aproximadamente 0.5 µ?/??2 a aproximadamente 500 µ?/m2, usualmente de aproximadamente 1 .5 µ?/??2 a 200 µ9/?t?2, dependiendo del tamaño del paciente. Esta actividad se basa en unidades internacionales 106 (IU) por 50 µ9 de proteína. Aquellos de experiencia en la materia apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Las dosis preferidas para un compuesto dado son fácilmente determinables por aquellos de experiencia en la materia por una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un compuesto dado. En modalidades específicas de interés, IFN-? se administra a un individuo en una forma de dosis unitaria de desde aproximadamente 25 µ9 a aproximadamente 500 µ9, de aproximadamente 50 µ9 a aproximadamente 400 µg , o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µ9. En modalidades particulares de interés, la dosis es aproximadamente 200 µ9 IFN-?. En muchas modalidades de interés, IFN-y1 b se administra. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las substancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes reguladores y ajustadores del pH, agentes ajustadores de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. Cuando el agente es un polipéptido, polinucleótido (por ejemplo, un polinucleótido que codifica IFN-?), puede introducirse en tejidos o células huésped por cualquier número de vías, incluyendo infección viral, microinyección, o fusión de vesículas. La inyección por chorro también puede utilizarse para administración intramuscular como se describe por Furth et al., (1992) Anal Biochem 205:365-368. El ADN puede revestirse en micropartículas de oro, y suministrarse intradérmicamente por un dispositivo de bombardeo de partículas, o "pistola genética" como se describe en la literatura (ver, por ejemplo, Tang et al., (1992), Nature 356: 152-154), en donde los microproyectiles de oro se revisten con el ADN terapéutico, después se bombardean en células de piel. De particular interés en estas modalidades es el uso de un promotor específico de hígado para accionar la transcripción de una secuencia codificadora de IFN-? operativamente enlazada. Aquellos de experiencia en la materia fácilmente apreciarán que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Las dosis preferidas para un compuesto dado son fácilmente determinables por aquellos de experiencia en la materia por una variedad de medios. En modalidades particulares de interés, IFN-? se administra como una solución adecuada para inyección subcutánea. Por ejemplo, IFN-? se encuentra en una formulación que contiene 40 mg de manitol/mL, 0.72 mg de succinato de sodio/mL, 0.1 0 mg de polisorbato 20/mL. En modalidades particulares de interés, IFN-? se administra en formas de dosis unitarias de 200 µ9/??3?5 subcutáneamente. Las dosis múltiples de IFN-? pueden administrarse. Cuando las dosis múltiples de IFN-y se administran, la frecuencia de administración es una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, una vez por semana, dos por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, o diario. Cuando múltiples dosis de IFN-? se administran, las dosis múltiples se administran durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. En modalidades particulares de interés, IFN-? se administra tres veces por semana durante un periodo de aproximadamente 48 semanas. En algunas modalidades, IFN-? se administra por infusión continua, o con un dispositivo o sistema que proporciona liberación sostenida o liberación controlada. En estas modalidades, IFN-? se administra durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. Los dispositivos de suministro de medicamentos que son adecuados para utilizarse en los métodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dispositivos de inyección; un dispositivo implantable, por ejemplo, bombas, tales como una bomba osmótica, que puede o no conectarse a un catéter; implantes biodegradables; liposomas, depósitos, y microesferas. Cualquier sistema de suministro conocido puede utilizarse en la presente invención. Además, una combinación de cualquier sistema de suministro conocido puede utilizarse. El sistema de suministro de medicamentos puede ser cualquier dispositivo, incluyendo un dispositivo implantable, tal dispositivo puede basarse en, por ejemplo, bombas de infusión mecánicas, bombas de infusión electromecánicas, depósitos, microesferas. Esencialmente, cualquier sistema de suministro de medicamento es adecuada para utilizarse en la presente invención. En algunas modalidades, el sistema de suministro es un depósito. En otras modalidades, el sistema de suministro de medicamentos es un dispositivo de suministro continuo (por ejemplo, un sistema inyectable, una bomba, etc.). En todavía otras modalidades, el sistema de suministro de medicamento es una combinación de un dispositivo de inyección (por ejemplo, una jeringa y una aguja) y un sistema de suministro continuo. El término "sistema de suministro continuo" se utiliza de manera intercambiable en la presente con "sistema de suministro controlado" y comprende dispositivos de suministro continuo (por ejemplo, controlado) (por ejemplo, bombas) en combinación con catéter, dispositivos de inyección, y lo similar, una amplia variedad de los cuales se conocen en la materia, incluyendo, pero no limitándose a, dispositivos de inyección; un dispositivo implantable, por ejemplo, bombas, tales como una bomba osmótica, que pueden o no conectarse a un catéter, implantes biodegradables; liposomas; depósitos y microesferas. En algunas modalidades, el sistema de suministro de medicamento es una bomba, por ejemplo, una bomba implantable, particularmente una bomba implantable ajustable. De particular interés es el uso de una bomba ajustable, particularmente una bomba que es ajustable mientras que en posición para suministro (por ejemplo, externamente ajustable desde afuera del cuerpo del paciente). Tales bombas incluyen bombas programabies que son capaces de proporcionar concentraciones elevadas de IFN-oc u otro agente antiviral durante periodos extendidos de tiempo, por ejemplo, 24-74 horas, y para lograr concentraciones IFN-? de suero AUC para ser terapéuticamente eficaces. Las bombas de infusión electromecánicas o mecánicas también pueden ser adecuadas para utilizarse con la presente invención. Ejemplos de tales dispositivos incluyen aquellos descritos en, por ejemplo, Patentes de E.U. Nos. 4,692, 147; 4,360,01 9; 4,487,603; 4,360, 019; 4,725,852 y lo similar. En general, los presentes métodos de suministro de medicamento pueden realizarse utilizando cualquiera de una variedad de sistemas de bomba, rellenables. Las bombas proporcionan liberación controlada, consistente con el tiempo. En una modalidad, el sistema de suministro de medicamento es al menos un dispositivo parcialmente implantable. El dispositivo implantable puede implantarse en cualquier sitio de implantación adecuado utilizando métodos y dispositivos bien conocidos en la materia. Un sitio de implantación es un sitio dentro del cuerpo de un sujeto al cual un dispositivo de suministro de medicamento se introduce y coloca. Los sitios de implantación incluyen , pero no necesariamente se limitan a un sitio subdérmico, subcutáneo, intramuscular, u otro adecuado dentro del cuerpo de un sujeto. Los sitios de implantación subcutáneos generalmente se prefieren debido a la conveniencia en implantación y retiro del dispositivo de suministro de medicamento. DESORDENES SUJETOS AL TRATAMIENTO La presente invención proporciona métodos para tratar fibrosis del hígado al administrar IFN-? en una cantidad terapéuticamente eficaz a un individuo en necesidad de la misma. Los individuos que están por tratarse de acuerdo a los métodos de la invención incluyen individuos que se han diagnosticado clínicamente con fibrosis del hígado, así como también individuos que aún no han desarrollado fibrosis clínica del hígado pero quienes se consideran en riesgo de desarrollar fibrosis del hígado. Tales individuos incluyen, pero no se limitan a, individuos que se infectan con HCV; individuos que se infectan con HBV; individuos quienes se infectan con Schistosoma mansoni; individuos que se han expuesto a agentes químicos conocidos por resultar en fibrosis del hígado; individuos quienes se han expuesto a agentes químicos conocidos por resultar en fibrosis del hígado; individuos quienes se han diagnosticado con enfermedad de Wilson; individuos diagnosticados con hemocromatosis; e individuos con enfermedad alcohólica del hígado; individuos con esteatohepatitis no alcohólica; individuos con hepatitis autoinmune; individuos con colangitis de esclerosis primaria, cirrosis biliar primaria, o deficiencia alfa-1 -antitrisina. Los individuos que se han diagnosticado clínicamente como infectados con HCV son de particular interés en muchas modalidades. Los individuos quienes se han infectado con HCV se identifican como teniendo ARN HCV en su sangre, y/o teniendo un anticuerpo anti-HCV en su suero. En muchas modalidades, los individuos de interés incluyen aquellos que muestran fibrosis severa o cirrosis temprana (descompensada, Pugh de Niños clase B o C) debido a la infección crónica por HCV o quienes son virémicos a pesar del tratamiento anti-viral anterior con terapias a base de IFN-a o no pueden tolerar terapias a base de IFN-a, o quienes tienen una contraindicación a tales terapias. En modalidades particulares de interés, individuos positivos con HCV con la etapa 3 o 4 de fibrosis del hígado de acuerdo al sistema de puntuación METAVIR son adecuados para el tratamiento con los métodos de la presente invención. En otras modalidades, los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos de la presente invención son pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas, incluyendo pacientes con cirrosis del hígado avanzada, incluyendo aquellos que espera transplante del hígado. En todavía otras modalidades, los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos de la presente invención incluyen pacientes con grados más suaves de fibrosis incluyendo aquellos con fibrosis temprana (etapas 1 y 2 en los sistemas de puntuación METAVIR, Ludwig, y Scheuer; o etapas 1 , 2 ó 3 en el sistema de puntuación Ishak). Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe entenderse por aquellos expertos en la materia que diversos cambios pueden hacerse y equivalentes pueden substituirse sin apartarse del espíritu real y alcance de la invención. Además, muchas modificaciones pueden hacerse para adaptar una situación particular, material, composición de material, proceso, etapa o etapas del proceso, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas las modificaciones se proponen para encontrarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la misma.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método para reducir fibrosis del hígado en un individuo, que comprende administrar IFN-? a un individuo en una cantidad eficaz para reducir fibrosis del hígado.
2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el individuo tiene una condición seleccionada del grupo que consiste de exposición crónica a alcohol, infección por virus de hepatitis B, esteatohepatitis no alcohólica, infección por virus de hepatitis C, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 -antitripsina, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, colangitis de esclerosis primaria, y hepatitis autoinmune.
3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la fibrosis del hígado se reduce en severidad, según se mide por un sistema de puntuación estándar.
4. Un método para incrementar la función del hígado en un individuo que padece de fibrosis del hígado, que comprende administrar IFN-? a un individuo en una cantidad eficaz para incrementar una función del hígado.
5. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque la función del hígado se determina al medir un parámetro seleccionado del grupo que consiste de nivel de transaminasa en suero, tiempo de protrombina, nivel de bilirubina en suero, conteo de plaquetas sanguíneas, nivel de albúmina en suero, mejora en presión acuñada del portal, reducción en grado de ascitis, reducción en un nivel de encefalopatía, y reducción en un grado de varices internas.
6. Un método para reducir la incidencia de una complicación de cirrosis del hígado, que comprende administrar IFN-? a un individuo que padece de fibrosis del hígado en una cantidad eficaz para reducir la incidencia de una complicación de cirrosis del hígado.
7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque la complicación de cirrosis del hígado se selecciona del grupo que consiste de hipertensión portal, insuficiencia progresiva del hígado, y carcinoma hepatocelular.
8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque IFN-? se administra subcutáneamente en una cantidad de desde aproximadamente 25 µ9 a aproximadamente 300 µ9 por dosis.
9. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque IFN-y se administra en una cantidad de aproximadamente 200 µg por dosis.
10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque IFN-? se administra por un periodo de al menos aproximadamente tres meses. 1 1 . El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque IFN-? es IFN-y1 b. 12. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque IFN-? se administra subcutáneamente. 13. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque dosis múltiples de IFN-? se administran. 14. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque IFN-? se administra al menos dos veces al mes. 15. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque el régimen de dosis es una vez por semana. 16. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque el régimen de dosis es dos veces por semana. 17. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque el régimen de dosis es tres veces por semana. 1 8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque IFN-? se administra por un periodo de al menos aproximadamente un año. 19. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque el régimen de dosis es una vez por semana por al menos aproximadamente un año. 20. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque el régimen de dosis es una tres veces por semana por al menos aproximadamente un año.