KR20060127977A - 지방이상증 치료용 조성물 및 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 지방이상증 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 방법은 HIV-환자 및 비-HIV 환자 모두의 지방 이상증 치료를 고려한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 및 스타틴을 사용하여 지방이상증의 치료에 효과를 주는 병용 치료법에 관한 것이다.

지방 이상증, AIDS, HIV, 스타틴, 성장 호르몬

Description

지방이상증 치료용 조성물 및 치료 방법{Methods and compositions for the treatment of lipodystrophy}

본 발명은 일반적으로 지방이상증(lipodystrophy) 치료용 조성물 및 치료방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 지방이상증 치료를 위하여 성장 호르몬 및 하나 이상의 스타틴 약품을 포함하는 조성물을 사용하는 병용 치료법(combination therapy)에 관한 것이다.

지방이상증은 지방세포(adipocytes)의 결핍 및/또는 파괴에 의해 야기되는 증후이다. 이 질병은 지방의 선택적 손실로 특징되며 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 지방간(hepatic steatosis), 및 때때로 당뇨병을 일으키는 심각한 인슐린 저항성(severe insulin resistance)과 관련이 있다(Rossini et al., Metabolism., 26:637-650, 1997; Reitman et al., Trends Endocrinol . Metab., 11:410-416, 2000; Arioglu et al., Ann. Intern. Med . 133: 263-274, 2000).

선천성 전신 지방이상증(congenital generalized lipodystrophy)는 지방조직(adipose tissue)의 결핍으로 특징되는 보통염색체열성질환(autosomal recessive disorder)이며, 인슐린에 대한 심각한 저항성을 수반하여 고인슐린혈 증(hyperinsulinemia), 고혈당증(hyperglycemia), 및 확대된 지방간(enlarged fatty liver)을 일으킨다(Seip et al., Acta Paediatr . Suppl . 413:2-28, 1996). 이러한 선천성 질환외에 지방이상증은 후천적일 수 있다. 가장 의의 있는 것으로는, 고효능항레트로바이러스 치료법(highly active antiretroviral therapy: HAART)의 인상적인 임상 장점들이 HIV-지방이상증 증후의 발달로 방해된다는 것으로 알려져 왔다. 이러한 증후군은, HIV-관련 형태이상/대사 이상 증후(HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome:HADDS)를 포함하는 여러 가지 명칭을 갖고 있으며, 이후 이 용어로 언급될 것이다. HIV-관련 지방 재분포 증후군(HIV-associated adipose redistribution syndrome: HARS)는 내장 지방비대증(visceral lipohypertrophy)로 주로 특징되는 HADDS의 하부류로 생각된다.

HADDS는 고지질혈증(hyperlipidemia), 미숙 죽상경화성 병변(premature atherosclerotic lesions), 및 당뇨병(diabetes mellitus)와 같은, 비정상 지방 축적증, 위축증(atrophy), 대사 합병증(metabolic complication)으로 특징되며, 제지방체중(lean body mass:除脂肪體重)과 관련된 고갈이 있을 수 있다. 이러한 증후는 현재 HIV 감염을 치료받은 60% 이상의 환자들에 일반적으로 나타나며, 특히 스타부딘(stavudine)과 같은 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제의 사용뿐 아니라, 프로테아제 저해제와 같은 HIV 치료제를 사용하여 치료받은 환자들 사이에 공통적으로 나타난다. 크라브킥(Kravcik)에 의해 지적된 것처럼(HIV Clin . Trial, 1(3): 37-50, 2000), 지금까지 HIV-지방이상증 증후군의 발병기전(pathogenesis)은 여전히 대부분 풀리지 않았으며 지방 변화에 가장 직접적인 치료법은 여전히 성공하지 못한 채 남아 있다.

그러므로, HAART이 후천성 면역 결핍 증후군(Acquired Immuno Deficiency Syndrome: ADIS)의 질병을 만성적, 높은 이환율의 후천적 HIV-관련 지방이상증후(high morbidity acquired HIV-related lipodystrophy syndrome)로 전환시켜, AIDS의 환자들의 삶을 매우 효과적으로 유지시키고 있는 반면에, 지방이상증의 후천적 형태의 빈도는 급속히 증가하고 있다(Carr et al., AIDS. 12:F51, 1998: Carr et al., N Engl J Med. 339: 1296, 1998, Carr et al., Lancet, 353:2094-2099, 1999, Miller et al., Lancet, 351:871-875, 1998; Vigouroux et al., Diabete Metab. 25:225-232, 1999). 이러한 질병에서 나타난 지질 대사에서 이상증은 또한 HIV 환자들에게 죽상동맥경화증 악화 빈도를 증가시킬 수 있다(Barbaro et al., Clin . Therap. 25(9):2405-18, 2003; Sklar et al., N Engl J Med ., 349(21):2065-7, 2003; Friis-Moller et al., N Engl J Med ., 349(21):1993-2003, 2003). 그러므로 HIV-관련 지방이상증은 다인성 증후(multifactorial syndrome)이며, 현재 이 질병에 대한 광범위한 치료법은 없다.

죽상동맥경화 이상지질혈증(Atherogenic dyslipidemia: AD)는 지방이상증 증후의 기본적 결함이며, 또한 독립된 관동맥 심질환 위험 요소로 인식된다. 이것은 또한 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia: HTG), 인슐린 저항성(insulin resistance: IR), 손상된 내당능이상(impaired glucose tolerance: IGT) 및 타입 2 당뇨병(type 2 diabetes mellitus: DM-2)을 포함하는-하지만 이에 한정되지는 않는- 지방이상증 증후군에 포함되는 발병기전의 어떤 조건과 관련이 있거나 그 원인이 된다. HIV-관련된 지방이상증에 연관된 대사 이상증의 진행에서 AD의 중심적 역할때문에 AD의 효과적 치료법이 가장 중요하다. HIV-미감염 집단에 대한 데이터는 지방이상증이 높은 수준의 총 콜레스테롤, 저밀도지질단백질(low-endsity-lipoprotein: LDL) 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드, 및 낮은 농도의 고밀도지질단백질(high-density-lipoprotein: HDL) 콜레스테롤을 더 포함할 수 있다는 것을 암시하고 있다. 이들 확립된 위험인자들로 인하여 미국 국립콜레스테롤교육프로그램(National Cholesterol Education Program: NCEP)는 위험에 노출된 HIV-비감염 환잘들에게 AD 치료를 위한 지침서를 발간하였다.

HIV-비감염 환자들에서, 비만이 성장호르몬 분비 감소와 관련된 것으로 인식되며(Veldhuis et al., J Clin Endocrinol Metab . 80:3209-3222, 1995; Veldhuis et al., J Clin Endocrinol Metab . 72:51-59, 1991; Ghigo et al., Metabolism. 41:560-563, 1992), 여기서 성장 호르몬 농도는 과체중과 신체 지방에 대하여 역으로 변동하는 것으로 나타났다. HIV-지방이상증은 정상적인 비만과 다르며, 이는 상술한 것처럼 HIV-지방이상증내 지방 침착이 재분배되고 상기 지방이상증 환자들은 과체중되지 않는 경향이 있기 때문이다. 최근 HIV 지방이상증과 내장지방 축적 증가 환자들은 또한 성장호르몬 분비가 감소되는 것으로 나타났다(Rietschel et al., JCEM 86:504-510, 2001).

그러므로, 프로테아제 저해제와 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제를 사용하는 HAART의 도입으로 AIDS 환자들의 수명을 매우 개선하였다. 불행하게도 수명증가와 함께, 이들 환자들에게는 비정상 지질분배 질환을 야기시키는 2차 합병증이 급 속히 증가한다. HAART의 효과는 의심할 여지가 없으므로 AIDS 환자들의 삶을 연장시키는데 계속 사용될 것이다. 그러므로 이것으로 인해 AIDS 환자들의 수명 연장 치료법을 위한 HARRT의 부작용을 다룰 수 있는 추가적인 치료법을 제공할 필요성이 발생한다. 개선이 필요한 HAART의 부작용들중 중요한 것은 지방이상증 및 다른 HADDS-관련 대사 이상증이다. 지방이상증은 또한 비 HIV-환자들에도 나타난다. 그러므로, HIV-관련 그리고 비-HIV 관련 지방이상증 모두의 치료적 시술을 위한 새롭고 효과적인 방법을 밝혀낼 필요가 있다.

발명의 요약

본 발명은 지방이상증 치료방법 및 조성물에 관한 것이다. 구체적인 실시예에서, 본 발명은 비정상 지방 분포 질환으로 고통받는 환자들을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 성장 호르몬 및 스타틴-계 치료제를 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 스타틴-계 약제 및 상기 성장 호르몬은 단일 약제학적 조성물로 제공된다. 다른 실시예들은 제1 약제학적 조성물에 스타틴계 약품과 제2 약제학적 조성물에 성장 호르몬을 제공하는 것을 계획하고 있다. 바람직하게는 상기 성장 호르몬은 재조합 성장 호르몬이다. 그러나 상기 성장 호르몬은 동물로부터 분리되어진 것일 수도 있다. 상기 스타틴-계 약품은 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 스타틴계 약품 또는 스타틴 유사물 어느 것일 수 있다. 바람직하게는 상기 스타틴계 약제는 로바스타틴(lovastatin) 또는 로바스타틴 유사물이다. 예시적 실시예에서, 상기 스타틴계 약품은 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴, 및 플루바스타틴(fluvastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

구체적인 실시예에서, 상기 비정상 지질 분포 질환은 비-HIV 관련 지방이상증이다. 특히 바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법은 HIV-관련 비정상 지질 분포 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 HIV-관련 비정상 지질 분포 질환은 죽상동맥경화 이상지질혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 콜레스테롤 농도 증가, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 농도 증가, 및 저 농도의 고밀도 지질단백질 콜레스테롤로부터 선택된다. 다른 실시예에서 상기 방법은 당뇨 관련 지방증(adiposity)과 관계된 증후를 나타내는 대상의 치료에 사용된다. 더욱 바람직하게는 당뇨 관련 지방증의 징후는 인슐린 저항성, 베타-세포 이상증(beta-cell dysfunction), 초기 상 인슐린 분비의 손실(loss of first phase insulin secretion), 내당성능 이상(IGT), 내부 당 생산 증가(elevated endogenous glucose production), 과량의 글루코오스신합성(excessive gluconeogenesis)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적인 실시예에서, 본 발명의 방법은 타입 2 당뇨병으로 고통받는 환자 치료에 사용된다. 본 발명의 방법은 당뇨병 치료를 위해 종래 사용된 치료법으로 환자들을 치료하는 것과 연계하는 것이 유리하다. 예를 들어, 본 방법은 인슐린 분비촉진제(secretagogue)를 투여하는 단계를 포함한다. 항 당뇨병제로서 사용된 분비촉진제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 술포닐우레아(sulphonylureas), 톨부타마이드(tolbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피자이드(glipizide), 글리뷰라이드(glyburide), 메글리티니드(meglitinide), 레파글리나이드(repaglinide), 프램린타이드(pramlintide), 모르필리노구아나이드(morphilinoguanide), 아세틸콜린, 무수카린 작용제(muscarinic agonist), 카바콜(carbachol), 베타네콜(bethanechol), 베타-L-글루코오스 펜타아세테이트, 키로-이노시톨, 미오-이노시톨(myo-inositol), GIP, GLP-1, 및 엑스텐딘-4(extendin-4)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들 분자들을 기초로 하여 합리적인 의약 디자인(rational drug design)에 의해 제조된 유도체, 유사물 및 다른 분자들이 분비촉진제로 사용될 수도 있다.

구체적인 실시예에서, 상기 인슐린 분비촉진제는 비포도당 의존성 인슐린 분비촉진제(non-glucose dependent insulin secregagogue)이고, 성장 호르몬, 스타틴 및 인슐린 분비 촉진제를 투여한 복합 효과는 포도당 의존성을 획득할 수 있는 인슐린 방출 양식, 저혈당증을 생산 감소 가능성을 갖는 이상방출특성(biphasic release characteristic)을 만든다.

특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 환자에게 렙틴(leptin)을 치료하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 비정상 지질 분포 질환을 위한 병용 치료용 치료제를 제공하며, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 재조합 성장 호르몬을 포함하는 제1 조성물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 스타틴계 약품을 포함하는 제2 조성물을 포함한다. 상기 성장 호르몬 및 스타틴계 약품은 단일 제형으로 제제될 수 있다. 바람직하게는 그러나 상기 성장 호르몬은 스타틴계 약품 제형과 별도의 제형으로 제제된다. 구체적인 실시예에서, 상기 성장 호르몬 제형 및 상기 스타틴계 약품 제형은 주사가능한 제형으로 제제될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 그러나 상기 스타틴계 약품 제형은 경구 투여형태로 제제된다. 구체적인 실시예에서, 상기 치료제는 여러 가지 치료 성분들의 투여에 적당한 실시형태를 포함하는 키트로 제제될 수 있다. 상기 키트는 구체적으로 상기 스타틴계 약품으로서 로바스타틴 또는 그의 유사물을 포함할 수 있다. 구체적인 실시예에서, 상기 치료 조성물의 스타틴계 약품은 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴 및 플루바스타틴으부터 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 단일 스타틴제를 채택하거나 선택적으로 두 개 이상의 그러한 약제를 채택할 수 있다.

본 발명의 다른 특징 및 장점들은 다음 상세한 설명에 의해 분명해질 것이다. 그러나 상세한 설명과 본 발명의 바람직한 실시예를 나타내는 구체적인 실시예는 단지 설명의 방편으로 주어진 것이며, 이는 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 여러 가지 변형과 수정을 하는 것은 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문이다.

바람직한 실시예의 설명

후천성 지방이상증(또는 지방 비대:lipohypertrophy)는 AIDS 환자들에게 중요한 문제이며, HIV 감염과 싸우기 위해 HAART 치료를 받는 환자들에게 나쁜 예후(prognosis)를 야기시킨다. 부수하는 당뇨병 관련 합병증을 갖는 지방이상증, 예를 들면 비만-관련 지방이상증의 다른 형태는 현 의약 사회에서 커다란 도전이다. 이들 지방이상증 및 HIV 및 비-HIV 환자들의 지질 분포 질환들 모두 일반적으로 "비정상 지질 분포 질환"이라 한다. 본 발명은 비만 치료를 위한 새로운 방법을 제공한다. 이들 치료방법은 성장 호르몬과 립피토(Lipitor ^TM: 아토르바스타틴), 프라바콜^TM(프라바스타틴), 조코^TM(Zocor: 심바스타틴), 메바코^TM(Mevacor: 로바스타틴) 및 레스콜^TM(Lescol: 플루바스타틴)과 같은 스타틴계 약품의 새로운 결합을 기초로 한다. 이들 약품류(예를 들어 성장 호르몬 및 스타틴)은 모두 당업자에게 잘 알려져 있으므로 이들 약제가 결합될 수 있는 현재 지식들은 지방이상증 증후군을 치료학적으로 유용하게 개선시키는 데 사용될 수 있다. 이 새로운 발견은 본 발명에서 연구되어 그러한 치료적 목적을 달성하기 위한 새로운 방법 및 조성물 결합을 가르치고자 한다. 이러한 질병들, 방법 및 조성물은 이후 더욱 상세히 논의된다.

A. 본 발명에서 다루어지는 질환

이상에서 논의된 것처럼, 특정 지역 축적지에서 지방 조직의 병리 축적과 관련이 있는, HADDS를 경험한 HAART 치료를 받는 대다수 HIV 환자들. HADDS의 상기 병리 지방 조직 축적은 어딘가의 비정상 지방조직 상실[지방이상증 또는 지방위축증(lipoatrophy)]과 관련이 있으며, 대사이상증, 미숙 죽상경화성 병변, 제지방체중의 고갈, 및/또는 다른 비정상 생리와 관계되거나 관계되지 않을 수 있다. 본 발명의 방법은 성장 호르몬 및 스타틴 약품의 혼합하여 투여하는 단계를 포함하며, 이 결과 HADDS를 치료한다. 이러한 치료법은 HADDS와 관련된 증후군의 개선 또는 정정, 감소에 의해 입증된다.

그러므로, 어떤 실시예에서, 본 발명의 방법은 이러한 증후를 나타내는 환자의 복부내, 구체적으로는 내장 지방 조직 구획내, 지방 조직의 비정상적 축적을 감소시킬 것이라고 생각된다(Miller et al., Lancet 21, 351(9106): 871-875, 1998; Kotler et al., J Acquired Immun Defic Syndr 20:228-237, 1999; Kotler et al., HIV/AIDS 1999 Annual Update, 85-92, hiv.medscape.com, 1999; Engelson et al., Antiviral Therapy 4:(Sup 2): 11[Abstract 006], 1999; Englemson et al., Am J Clin Nutr 69(6): 1162-1169, 1999). HADDS 환자들은 또한 들소형 비대(dorsocervical area: "buffalo hump"), 턱밑 지역(submandibular area: "horse collar"), 큰가슴근(pectoral), 유방(mammary), 및/또는 빗장뼈위 지역(supraclavicular area), 피부밑 지방종(subcutaneous lipomas)(피막 양성 지방 종양, 단일 또는 다종: encapsulated benign fatty tumors, single or multiple)을 나타낼 수 있다. 적어도 하나의 성장 호르몬 조성물 및 하나의 스타틴계 치료제(예를 들면 리피토^TM, 파바콜^TM, 조코^TM, 메바코^TM, 및 레스콜^TM, 또는 다른 로바스타틴 유사물)을 포함하는 본 발명의 병용 치료법은 복부(내장) 지방 축적, 들소형 비대 지역내, 턱밑 지역, 큰가슴근, 유방 및/또는 빗장뼈위 지역으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 지역에서의 지방 축적의 크기 또는 양을 감소시키도록 비정상적 지방 조직을 감소하거나 제거할 것이다.

상기 비정상적 지방증을 개선하는 것 외에, 본 발명의 방법은 또한 HADDS 환자들의 지방위축증을 감소시키는 것과 관련이 있다. HADDS 환자들은 비정상적으로 다른 특정 부위에서 "말초 지방위축증(peripheral lipodystrophy)"(또는 지방 위축증)이라 불리우는 비정상적으로 결실된 피하 지방증 조직을 발달시키는 것으로 알려져 있다. 이런 지방조직 결실은 전형적으로 얼굴(볼, 귀밑샘, 귓바퀴 지방덩이: buccal, parotid, and periauricular fat pads)에서, 그리고 사지(limbs), 몸통(trunk), 및/또는 볼기를 둘러싸는 피하 지방조직에서 관찰된다. 그러므로, 본 발명은 구체적으로 성장 호르몬 및 적어도 하나의 스타틴 약품의 병용 치료를 통해 HADDS-관련 피하 지방 결실을 감소시키는 방법을 고려한다.

어떤 HADDS 환자들은 또한 질병에 걸린 지질 및/또는 글루코오스 대사와 관련한 대사이상(Carr et al., AIDS 12:F1-58, 1998; Carr et al., Lancet 131:1881-1883, 1998; Carr et al., Lancet 353(9170):2093-2099, 1999, Carr et al., Antiviral Therapy 4(Sup 2): 19[Abstract 11], 1999; Lipodystrophy Rapid Report, 1999)를 나타낸다. 임상 증상(clinical manifestations)들은 공복(fasting) 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고지질혈증(hyperlipidemia), 및 인슐린/글루코오스 축의 이상(abnormalities of the insulin/glucose axis)(증가된 공복 인슐린, 증가된 C-펩티드, 인슐린 저항성 또는 감소된 인슐린 민감성)을 포함하며 현성 당뇨병(overt diabetes)를 갖거나 갖지 않을 수 있다(Carr et al., AIDS 12:51-58, 1998; Carr et al., Lancet 131:1881-1883, 1998; Carr et al., Lancet 353(9170):2093-2099, 1999; Carr et al., Antiviral Therapy 4(Sup 2): 19 [Abstract 11], 1999; Henry et al., Lancet 351:1328; Henry et al., Lancet 352:1031-1032, 1998; Grunfeld, Antiviral Therapy 4(Sup 2): 7 [Abstract 004], 1999). 본 발명의 방법은 이들 하나 이상의 대사 이상을 치료하는데 유용하다.

본 발명에 의해 치료될 것으로 생각되는 다른 질병으로는 HADDS-관련 관상동맥심질환(coronary heart disease: CHD)를 포함한다. HADDS 환자들이 관상동맥심질환(CHD) 발병 위험성이 증가하는 임상전 증거를 보이고 있다는 것을 제안하는 예비 보고서가 있다. CHD의 임상전 지표들로는 전자빔 CT(electron beam computed tomography: EBCT)로 정량화된 관상동맥석회화(coronary artery calcifiction: CAC)가 증가된 것, 및 초음파검사법(ultrasonography)에 의해 정량된 것으로서, 목동맥(carotid artery)에서 내막-중막 비후(intima media thickening: IMT)의 증가 및 위팔동맥(brachial artery)의 손상된 혈류-관련성 확장과 같이 심장외 지표(extracoronary indicator)들을 포함하며, 이는 죽상동맥경화증 및 CHD를 야기시킬 수 있는 내피세포기능이상(endothelial dysfunction)을 나타낸다. EBCT 촬영을 한, HIV 프로테아제 저해제(PI) 치료법의 개시후 비정상적으로 축적된 내장 지방 조직으로 비정상적으로 허리둘레가 증가된 8명의 HADDS의 환자들에서, 최소 인식 플레그 부하(minimal identifiable plaque burden)와 일치하는 평균 CAC 점수가 보고되었다. 또한 PIs를 치료받는 HIV 환자들이, 내피세포 이상을 나타내는, 비정상적 목 IMT(Maggi et al., Antiviral Therapy 4(Sup 2): 39[Abstract 038], 1999) 및 손상된 혈류-연관성 확장(Stein, Conference News Reports, AIDs Weekly via NewsRX.com(November 22, 1999)을 보이는 것을 나타내는 예비적 보고서가 있었다. 본 발명의 치료법은 상기 논의된 HADDS-관련 CHD의 증후중 하나 이상을 치료하는 데 사용될 수 있다.

HADDS의 몇몇 환자들은 또한 제지방체중의 손실(AIDS 소모병 또는 카켁시아(cachexia), 및 현성 체중 손실(overt weight loss)(숨은 소모병: occult wasting)없는 제지방체중의 손실 가능성으로 인한 비자발적 체중 감소를 나타낸다. 본 발명의 발명은 그러한 환자들에게 유용한 체중 증가를 줄 수 있다. HADDS 환자들에게서 다루어질 수 있는 다른 비정상적 생리학 또는 본 발명의 방법을 사용하는 지방 이상증 증후군은 통풍(gout) 또는 이자염(pancreatitis)(아마도 심각한 고중성지방혈증의 결과), 지방간(hepatic steatois)(아마도 만성 젖산산증(chronic lactic acidosis)의 결과), 생식샘기능저하증(hypogonadism) 및 가능한 다른 호르몬 이상들을 포함한다(Henry et al., lancet 351:1328, 1998; Henry et al., Lancet 352:1031-1032, 1998; Brinkman, Antiviral Therapy 4::(Sup 2): 15[Abstract 009], 1999; Lipodystrophy Rapid Report, 1999).

HADDS 및 지방 이상증 증후는 피부 이상증(cutaneous abonormalities)(예를 들어, 가는 머리카락, 머리카락 빠짐, 머리카락 부러짐, 피부 건조, 비정상 손톱, 발톱감입(ingrown toenails)), 혈우병환자(hemophiliac)의 피흘림 증가를 일으키는 응고 증후군(coagulation syndrome), 엉덩이의 뼈다공증(osteoporosis) 또는 무혈관괴사(avascular necrosis), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 구역질(neausea), 피로, 체중 감소, 만성 설사(chronic diarrhea), 발열, 월경과다(mennorhagia) 및 월경 이상(menstrual abnoramlities), 손상된 성기능장애(성욕감퇴(decreased libido), 발기부전(erectile dysfunction)), 및 페로니병(Peyronie's Disease)을 닮은 생식기(genitalia) 이상(Carr et al., AIDS 12: F51-58, 1998; Carr et al., Lancet 131:1881-1883, 1998; Carr et al., Lancet 353(9170): 2093-2099, 1999; Carr et al., Antiviral Therapy 4(Sup 2): 19[Abstract 11], 1999; Lipodystrophy Rapid Report, 1999)과 같은 다른 이상 질환과 관련이 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 본 발명의 병용 치료 치료법은 이들 HADDS-관련 병리학의 전부 또는 일부를 개선하는데 유용하다는 것을 입증할 수 있다.

HIV 환자들에서 나타난 지방이상증외에 본 발명의 방법은 비-HIV 환자들의 비만 관련 지방이상증을 치료하는 데 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 조성물

본 발명의 방법은 성장 호르몬 및 스타틴 관련 약품을 병용하여 지방이상증을 치료하는 데 효과적이다. 상기 예시된 지방 이상증 증후군의 하나 이상은 본 병용 치료법을 사용하여 개선될 수 있다는 것이 명백하다. 성장 호르몬 및 스타틴-관련제 모두 다른 질환의 치료에서 이전에 사용되어져 왔기 때문에, 당업자는 본 발명의 용도를 위해 현존하는 조성물 및 치료법을 용이하게 채택할 수 있다. 단순히 예시의 방법으로, 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 성장 호르몬 및 스타틴-관련 조성물을 다음에 기술한다.

a. 성장 호르몬

본 발명의 치료방법에 사용된 활성제중 하나는 성장 호르몬이다. 바람직하게, 상기 사용된 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬이다. 인간 성장 호르몬은 또한 소마토트로핀(somatotropin)으로 알려져 있으며, 뇌하수체 전엽(anterior pituitary)의 소마토트로핀 세포에 의해 제조되고 분비되는 단백질 호르몬이다. 분비는 방출인자, 즉 성장 호르몬-방출 호르몬(growth hormone-releasing hormone: GHRH), 및 저해인자, 소마토스타틴(somatostatin)에 의해 조절된다. 인간 성장 호르몬은 단백질, 탄수화물 및 지질의 대사에 영향을 통해 신체 성장에 중요한 역활을 한다.

인간 성장 호르몬은, 두 개의 이황화 결합, 분자내 커다란 루프를 형성하는 Cys-53과 Cys-165 사이에 하나, C-말단 근처에 작은 루프를 형성하는 Cys-182 및 Cys-189 사이에 하나를 갖는 191개의 아미노산의 단일 폴리펩티드 사슬(Bewley et al., Int J Pept Protein Res 4(4):281-287, 1972)이다. 상기 아미노산 시퀀스를 확인하는 DNA 시퀀스는 마샬등(Martial et al.,, Science 10; 205(4406): 602-607, 1979)에 의해 보고되었다. 정제된 hGH는 동결건조된 형태로 무정형 백색 분말(white amorphous powder)이었다. 이것은 pH 7.2 이상의 묽은 수용성 완충용액에서 쉽게 용해가능하다(농도 > 10mg/L ).

용액에서, hGH는 모노머가 우세하며, 소량의 다이머 및 고분자량 올리고머로 존재한다. 특정 조건하에서, hGH는 다량의 다이머, 트라이머(trimer) 및 더 높은 올리고머를 형성하도록 유도될 수 있다. 자연적으로 발생한 유도체, 변이체 및 대사 산물을 포함하여, 생합성 hGH의 일차적 분해 산물 및 유전적 방법으로 제조된 hGH의 인공적 유도체를 포함하는, 몇 가지 hGH 유도체들이 알려져 있다. 자연발생적 hGH 유도체 중 하나의 예로는 GH-V가 있으며, 이는 태반(placenta)에서 발견된 성장 호르몬 변이체이다. 유전자 자리의 다른 구성원들은 첸등에 의해 기술되어 있다(Genomics 4(4):479-497, 1989).

신체에서 장기 지속하도록 고안된 유도체를 포함하는 hGH 유도체들은 hGH의 생물학적 활성을 보유하는 한 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 또한 GH 유도체의 혼합물들 역시 사용될 수 있다는 것이 분명하다.

재조합 DNA 기술을 통해 제조된 hGH의 첫번째 형태였던 메티오닐 hGH은 본 발명에서 유용할 것이다. 이 화합물은 N-말단에 추가적으로 하나의 메티오닌 잔기를 갖는 hGH 유도체이다(Goeddel et al., Nature 281(5732): 544-548, 1979). 유용한 다른 GH는 자연발생한 hGH 변이체로 20-k-hGH로 불린다. hGH 변이체는 혈류뿐만 아니라 뇌사수체에서도 발생하는 것으로 보고되었다(Lewis et al., J Biol Chem 25;253(8): 2679-2687, 1978; Lewis et al., Biochem Biophys Res Comm 29; 92(2):511-516, 1980). Glu-32로부터 Gln-46까지 15개의 아미노산이 결핍된 이 화합물은 메신저 리보핵산(messenger ribonucleic acid)의 선택적 스플라이싱(splicing)의 결과이다(DeNoto et al., Nucleic Acids Res 9(15):3719-3730, 1981). 이 화합물은 hGH의 생물학적 성질 전부는 아니지만 많은 성질들을 공유하고 있다. 이 유도체는 본 발명의 방법 및 병용 치료 조성물에 사용될 수 있다.

20-k-hGH는 뇌하수체에서 만들어져서 혈액으로 분비된다. 이것은 어른의 성장 호르몬량의 약 5%, 아이의 성장 호르몬의 약 20%까지 만든다. 이것은 22kD 성장 호르몬과 동일한 성장 촉진 활성을 가지며 22kD 형태의 지질분해성능(lypolytic activity)과 동일 또는 그 이상의 성능을 갖는 것으로 보고되었다. 이것은 22kD 성장 호르몬과 동일한 친화도를 갖고 성장 호르몬 수용체와 결합하며 22kD 호르몬의 1/10 젖촉진(프로락틴 류) 생물활성을 갖는다. 22kD와 달리, 20-k-hGH는 약한 항-인슐린 활성을 갖는다.

hGH의 많은 유도체들은 분자의 단백질 분해 변형(proteolytic modification)에 의해 발생한다. hGH의 대사의 일차 경로는 단백질 분해와 관련있다. 잔기 130-150 주위의 hGH 영역은 매우 단백질 분해에 민감하며 이 영역에서 틈 또는 결실을 갖는 몇몇 hGH 유도체들이 기술되어져 왔다(Thorlacius-Ussing, Neuroendocrinology, 45(3);233-242, (1987)). 이영역은 hGH의 커다란 루프내에 있으며, 이 영역의 펩티드 결합의 붕괴로 두 개의 사슬이 생기며, 이들은 Cys-53 및 Cys-165에서의 이황화 결합을 통해 연결되어 있다. 많은 이들 두 개의 사슬 형태들은 생물활적 활성이 증가되는 것으로 보고된다(Singh et al., Endocrinology 94(3):883-891, 1974). 인간 성장 호르몬의 많은 유도체들은 효소를 사용하여 인위적으로 제조되어 왔다. 트립신 및 섭틸리신(subtilisin) 효소 뿐 아니라 다른 효소들이 사용되어 분자 전반에 걸쳐 여러 포인트에서 hGH를 변형하였다(Lewis et al., Endocrinology 101(5): 1587-`603, 1977; Graff et al., J Biol Chem 257:2365, 1982). 그러한 유도체중 하나인 2-사슬 동화 단백질(two-chain anabolic protein: 2-CAP)로 불리는 유도체는 트립신을 사용하여 hGH 가수분해를 조절하여 형성되었다(Becker et al., Abstrac No. 342, 71^st Annual Meeting, The Endocrine Society, Seattle, WA, June 1989). 2-CAP는, hGH의 성장-촉진 활성이 크게 유지되며 탄수화물 대사에서의 대부분의 효과들이 소멸되었다는 점에서, 원래의 hGH 분자들과 매우 다른 생물학적 성질을 갖는 것으로 발견되었다.

단백질내의 아스파라긴과 글루타민은 적당한 조건하에서 탈아미드 반응(deamidation)에 민감하다. 뇌하수체 hGH는 이러한 형태의 반응을 하는 것으로 나타나며, 그 결과 Asn-152가 아스파라긴산으로 전환되며, 또한 약간 낮은 정도로 Gln-137이 글루탐산으로 전환되는 것으로 나타났다(Lewis et al., J Biol Chem 25; 256(22):11645-11650, 1981). 탈아미드된 hGH는 효소 섭틸리신을 사용한 단백질 분해에 대하여 변성 감수성(altered susceptibility)을 갖는 것으로 나타나며, 이것은 탈아미드반응(deamidation)이 hGH의 단백질 분해 분열을 유도하는데 생리적 중요성을 가질 수 있다는 것을 암시한다. 생합성 hGH는 특정 저장 조건하에서 분해하는 것으로 알려져 있으며, 이 결과 다른 아스파라긴 잔기(Asn-152)에서 탈아미드반응을 한다. 이곳은 탈아미드반응(deamidation)의 일차적 부위이나 Asn-152에서 탈아민드반응이 관찰되었다(Becker et al., Biotechnol Appl Biochem 10(4):326-337, 1988). Gln-137에서의 탈아민드반응은 생합성 hGH에서는 보고된바 없다.

단백질에서 메티오닌 잔기들은 산화에 민감하며, 일차적으로 설폭시드(sulfoxide)에 민감하다. 뇌하수체-유래 및 생합성 hGH 모두 Met-14 및 Met-125에서 황산화(sulfoxidation)된다(Becker et al., Biotechnol Appl Biochem 10(4): 326-337, 1988). Met-170에서의 산화는 또한 뇌하수체에서 보고되었으나 생합성 hGH에서는 보고된바 없다. 데스아미드 hGH(desamide hGH)와 Met 14 술폭시드 hGH 모두 완전한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 발견되었다(Becker et al., Biotechnol Appl Biochem 10(4):326-337, 1988). hGH의 불완전한 형태가 효소작용이나 유적적 방법에 의해 제조되었다. 트립신 작용을 조절하여 생성된 2-CAP는 제거된 hGH의 N-말단에 첫번째 8개 잔기를 갖는다. hGH의 다른 불완전한 형태는 적당한 호스트에서 발현되기 전에 유전자 변형에 의해 제조되었다. 첫번째 13 잔기들을 제거하여, 폴리펩티드 사슬이 분열되지 않은 분명한 차이의 생물학적 성질을 갖는 유도체(Gertler et al., Endocrinology 71228(2): 720=6, 1986)를 생성하였다.

본 발명에서 사용된, 용어 "인간 성장 호르몬"은, 제한없이 20kD 및 22kD 인간 성장 호르몬, GH-V, 및 첸(Chen et al., Genomics 4(4):40-497, 1989)등이 기술한 것과 같은 성장 호르몬 유전자 자리의 다른 구성원들을 포함하는, 상술한 것과 같은 자연 발생하는 유도체들을 포함한다. 상기 용어는 또한 기능적 유도체, 단편(fragments), 변이체, 유사물 또는 염들을 포함하며, 이들은 성장 호르몬의 생물학적 활성, 즉 성장 호르몬 수용체에 대한 작용제(agonist)로 작용하는 생물학적 활성을 보유한다. 다시 말해서, 이들은 성장 호르몬 수용체에 결합하여 수용체의 신호전달 활성을 개시한다.

여기 사용된 "기능적 유도체"들은 당업계에 알려진 방법으로 N- 또는 C-말단기 또는 잔기 상의 부사슬로서 발생하는 기능기로부터 제조될 수 있는 유도체들을 포함하며, 그들이 약제학적으로 허용가능한 한, 즉 그들이 여기 기술된 hGH의 생물학적 활성, 즉 hGH 수용체에 대한 결합능력과 수용체 신호 개시 능력을 파괴하지 않고, 상기 유도체를 포함하는 조성물에 독성 성질을 주지 않는 한 본 발명에 포함된다. 유도체들은, 유도체들이 hGH의 생물학적 활성을 보유하고 약제학적으로 허용가능할 것을 조건으로, 탄수화물 또는 인산염 잔기와 같은, 화학적 모이어티(moieties)들을 갖는다.

예를 들면, 유도체들은 카르복실기의 지방족 에스테르(aliphatic ester), 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민과의 반응에 의한 카르복실기의 아미드, 아실 모이어티(예를 들어 알카노일 또는 카르보시클릭 아로일기)로 형성된 아미노산 잔기의 N-아실 유도체 또는 유리 아미노기 또는 아실 모이어티로 형성된 유리 히드록실기(예를 들어 세릴(seryl) 또는 트레오닐(threonyl) 잔기의 것)의 O-아실 유도체를 포함한다. 그러한 유도체들은 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 부-사슬을 포함할 수 있으며, 이들은 체액의 분자 거주(residence)를 연장하고 항원부위(antigenic site)를 차폐할 수 있다.

특히 중요한 것은 오래 지속되는 복합제로 유도되거나 결합되어진 성장 호르몬이다. 예를 들어 페그된 변형(pegylated version), 또는 신체내에서 오래 지속되는 활성을 나타내도록 유전학적으로 가공된 성장 호르몬은 HADDS를 치료하는데 사용되거나 본 발명에 따른 다른 비정상적 지질 분포 질환을 치료하도록 사용될 수 있다. 반감기가 증가된 hGH 조성물의 예로는, 알커미스/지네텍(Alermes/Genetech)에 의해 판매된 뉴트로핀 데포트^TM(Nutropin Depot), 느린 방출 폴리액티드-코글리콜리드 엔캡슐된 hGH(slow releasing polyactide-coglycolide encapsulated hGH) 및 임상적 시도로 한 hGH의 알부민 융합인 알부트로핀^TM(Albutropin: HGS)을 포함한다(Osborn et al., EurJ Pharmacol.; 456(1-3):149-58, 2002).

N-말단에서 아세틸화된 hGH를 분리하고 동정하였다(Lewis et al., Endocrinology 104(5):1256-1265, 1979). 아실화가 조절 역할을 하는 것인지 단순히 정제에서 인공물인지는 분명하지 않다. 그러나, 이 분자가 다른 hGH 유도체와 유사한 형태로 항-HADDS 활성을 나타내는 것으로 기대된다.

용어 "염"은 여기서 카르복실기의 염 및 hGH 분자의 아미노기의 산추가염 또는 그의 유사물을 의미한다. 카르복실기 염은 당업계에서 알려진 방법으로 형성될 수 있으며 무기염, 예를 들어, 소듐, 칼슘, 암모늄, 철 또는 아연염 등을 포함하며 예를 들어 트리에탄올아민, 아르기닌 또는 리신, 피페리딘, 프로카인 등과 같은 아민으로 형성된 유기 염기의 염을 포함한다. 산 부가염은 예를 들어, 염산 또는 황산과 같은 미네랄 산의 염, 예를 들어 아세트산 또는 옥살산과 같은 유기산의 염을 포함한다. 물론, 그러한 어느 염이라도 본 발명에 따른 hGH의 생물학적 활성, 즉 hGH 수용체에 결합하여 수용체 신호전달을 개시하는 능력을 보유하여야만 한다.

본 발명에 따른 성장 호르몬의 "단편"은 분자의 아집단(subset), 즉 원하는 생물학적 활성을 보유하고 있는 더 짧은 펨티드를 의미한다. 단편들은 hGH 분자들의 일단으로부터 아미노산을 제거하고 그 결과물을 hGH 수용체 작용제로서의 그의 성질을 시험하여 용이하게 제조할 수 있다. 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단으로부터 시간간격을 두고 한 아미노산을 제거하는 프로테아제가 알려져 있으며 원하는 생물학적 활성을 보유하는 단편을 결정하는 것은 단지 일상적인 실험과 관련이 있을 뿐이다.

추가적으로 그러한 hGH 수용체 작용제 활성을 갖는 폴리펩티드, hGH가 되는, 유사물, 또는 변이체, 염, 기능적 유도체 또는 그의 단편들은 또한 hGH 폴리펩티드를 접하는 추가적인 아미노산 잔기를 포함한다. 상기 결과 분자들이 중심 폴리펩티드의 hGH 수용체 작용제 능력을 보유하는 한, 당업자는 그러한 측면 잔기가 중심 펩티드의 기본적이고 새로운 특성, 즉 그의 수용체 작용제 특성에 영향을 미치는지의 여부를 일상적인 실험에 의해 결정할 수 있다. 용어 "본질적으로 구성하는(consisting essentially of)"는 특정 시퀀스를 의미할 때, 추가적인 측면 잔기가 존재할 수 있다는 것은 특정 시퀀스의 기본적이고 새로운 특성에 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 인간 성장 호르몬의 "변이체(variant)"는 전체 펩티드 또는 그의 단편과 실질적으로 유사한 분자를 의미한다. 변이체 펩티드는 당업계에서 잘 알려진 방법을 사용하여 변이체 펩티드의 직접적인 화학 합성에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 물론, 변이체 인간 성장 호르몬은 hGH로서 유사한 hGH 수용체 결합 및 신호전달 개시 활성을 갖는 것이 바람직하며, 그러므로 hGH와 유사한 항-HADDS 활성을 가질 것으로 기대될 것이다.

인간 성장 호르몬의 아미노산 시퀀스 변이체는 합성된 인간 성장 호르몬 유도체를 암호화한 DNA의 돌연변이에 의해 제조될 수 있다. 그러한 변이체들은 예를 들어, 아미노산 시퀀스 내 잔기의 결실, 삽입 또는 치환을 포함한다. 최종 구조가 원하는 활성을 갖는 것을 조건으로 하여, 최종 구조물로 도달하도록 결실, 삽입 및 치환을 조합할 수 있다. 명백히, 변이체 펩티드를 암호화하는 DNA내에 만들어질 돌연변이는 해독틀을 변경하지 않아야 하며 2차 mRNA 구조를 제조할 수 있는 상보적 영역을 제조하지 않는 것이 바람직하다(유럽 특허 공고 제 EP75,444,를 참조, 상기 문헌의 내용은 참조로서 본 발명에 통합되어 있다).

유전학적 수준에서, 이들 변이체들은 통상적으로 펩티드 분자를 암호화하는 DNA내 뉴클레오티드의 부위-유도 돌연변이(site-directed mutagenesis)로 제조되어(as exemplified by Adelman et al., DNA 2(3):183-193, 1983), 변이체를 암호화하는 DNA를 제조하고, 이후 재조합 세포 배양에서 DNA를 발현시킨다. 상기 변이체들은 전형적으로 비변형 펩티드와 동질의 생물학적 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 인간 성장 호르몬의 "유사물(analog)"은 전체 분자 또는 그의 활성적 단편과 실질적으로 유사한 인위적 분자를 의미한다. 본 발명에서 유용한 인간 성장 호르몬의 유사물은, 적어도 스타틴과 병용하여 투입되었을 때, 그러나 바람직하게는 단독으로 투입되었을 때 항-HADDS 활성을 나타내는 것이 더 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 hGH 유사물을 얻기 위하여 사용될 수 있는 단백질 내 아미노산 치환체의 생성물의 예는 잘 알려진 방법, 예를 들어, 마크(Mark et al)등의 미국 특허 제 RE 33,653호; 제4,959,314호; 제4,588,585호 및 제4,737,462호,; 코스(Koths) 등의 미국특허 제5,116,943호; 나멘(Namen) 등의 미국특허 제4,965,195호; 및 리(Lee) 등의 미국특허 제5,017,691호에 제시되어 있으며; 미국 특허 제4,904,584호(쇼우 등)에 리신 치환된 단백질이 제시되어 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 인간 성장 호르몬 수용체에 결합하고, 신호전달을 개시하는 이들 물질들 중에는, 예를 들어 미국 특허 제5,851,992호; 제5,849,704호; 제5,849,700호; 제5,849,535호; 제5,843,453호; 제5,834,598호; 제5,688,666호; 제5,654,010호; 제5,635,604호; 제5,633,352호; 제5,597,709호; 및 제5,534,617호에 개시된 것과 같이 문헌에 이미 알려진 인간 성장 호르몬 유사물 및 모방물(mimetics) 모두이다.

상기 hGH 변이체 또는 유사물은 천연 시퀀스 또는 그의 생물학적으로 활성인 단편의 것과 같은 중심 시퀀스(core sequence)를 가지며, 이는 천연 아미노산 시퀀스와 적어도 70%의 동일성(identity)를 갖는 아미노산 시퀀스를 가지며 그의 생물학적 활성을 보유하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 그러한 시퀀스는 천연 시퀀스에 대하여 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성을 가지며, 가장 바람직하게는 적어도 95%의 동일성을 갖는다.

인간 성장 호르몬이 시체(cadaver)의 뇌하수체로부터 얻어졌음에도 이들 제제는 전기영동적으로 균질하지 않았으며, 50% 순도의 제제로 치료된 환자들의 혈청에 항체가 나타났으며, 이 면역원성(immunogenicity)은 불활성 성분에 기인한다. 재조합 DNA 기술은 수많은 다른 방식으로 무제한 hGH를 공급제조할 수 있게 한다. 배양배지로부터 hGH를 정제하는 것은 단지 소량의 오염 단백질의 존재로 용이하게 할 수 있다. 사실상, hGH는 역-상 HPLC 컬럼(reversed-phase HPLC column)에서 단일 정제 단계로 실험실 규모로 정제될 수 있다는 것을 보여줬다.(Hsiung et al., Biotechnology 7:267, 1989).

재조합 인간 성장 호르몬, rhGH는 세로노 에스. 에이(Serono S.A.)에서 SEROSTIM^®으로 제조되었으며, 이 생성물은 HIV 환자들의 체중 감소 및 소모병을 치료하는데 FDA 승인을 받았다. 지네텍 인크(Genentech, Inc., south San Francisco, CA)에 의해 제조된 PROTROPIN^®은 N-말단에 추가적인 메티오닌 잔기를 갖는 천연 시퀀스 hGH와 구조적으로 약간 다르다. 재조합 hGH는 일반적으로 hGH와 추가적인 부형제, 예를 들어 글리신 및 마니톨을 동결건조 형태로 하여 포함하는 바이알(vials)로서 판매된다. 환자가 복용량을 투여하기 전에 원하는 농도로 상기 제품을 재구성하도록 동반(companion) 희석제 바이알이 제공된다. 재조합 hGH는 또한 다른 잘 알려진 방법, 기충진된 주사기 등과 같은 방법으로 판매될 수 있다.

구체적인 실시예에서, 여기 기술된 상기 방법은, 세로노 에스 에이.에 의해 제조된 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)인, SEROSTIM^®을 사용할 것이다. 이 제품은 최근 HIV-관련 소모병 또는 카켁시아 환자들의 소모 증후군을 치료하는데 FDA의 완전한 승인을 얻었다. 그러한 성장 호르몬 조성물은 본 발명의 방법에 유용할 것이다. 일전에 많은 현성 AIDS(overt AIDS) 소모병 환자들은, 치료법의 용량 감소나 중단을 요하는 부작용의 발병없이, 피하조직(subcutaneously: s.c.)으로 투여된 재조합 성장 호르몬(rhGH; 세로노의 SEROSTIM^®)을 상대적으로 많이(6mg/일) 투여하여도 견딜 수 있는 것으로 주목되었다(Schambelan et al., Ann Intern Med 125(11): 873-882, 1996).

당업자들은 rhGH의 용량을 변화시키고 rhGH 투여에 따른 부작용 증후의 발달 여부에 대하여 환자를 관찰할 수 있다. 이것은 구체적으로 환자들이 1mg/일, 2mg/일, 3mg/일, 4mg/일, 5mg/일, 6mg/일, 7mg/일, 8mg/일, 9mg/일 또는 일일 기준으로 10 이상의 rhGH을 복용할 것으로 생각된다. 그러한 치료법은 싱글도즈(single dose) 형태 또는 선택적으로 하루 동안 일정 간격을 두어 여러 번 나누어 투여하는 형태a멀티도즈(mutil dose) 형태일 수 있다. 또한 상기 GH 조성물은 매일 보다 이틀 간격으로 GH 치료법을 시행할 수도 있다. GH의 부작용을 평가하기 위하여 모니터할 증후로는, 이에 한정되지는 않지만, 조직 긴장도(tissue turgor), 관절 경직(joint stiffiness), 관절통(arthalgias), 및/또는 감각이상(paresthesias)을 포함한다. 임상의(clinician)는 GH의 주어진 용량을 조정(높이거나 낮추는 것)해야할지 여부를 평가하는 지침 매개변수로서 그러한 증후를 사용할 수 있을 것이다.

현재, 당업자는 HADDS의 환자에 대하여 추가적으로 유효하고 안정한 rhGH 용량을 조사하는 용량의 범위화 시도를 수행하고 있다. 그러므로 AIDS 환자에 사용되는 GH 용량은 당업자에 잘 알려져 있다. 그러한 연구에 의해 용량은 여기 기술된 방법에 사용하기에 적당하도록 쉽게 조정될 수 있다.

윈디쉬(Windish et al., Ann Pharmacother 32(4): 437-445, 1998)는 HIV 관련 소모병이 제지방체중의 체중 감소, 소모 및 체지방의 보존으로 특징되며, 근육 약화 및 기능장애(organ failure)를 일으킨다는 것을 보고하였다. FDA가 HIV-관련 소모병 치료에 재조합 성장 호르몬을 승인하였지만, 부작용 사건 프로필은 다른 재조합 성장 호르몬 제품들 것과 유사하다. HIV/AIDS 환자들의 소모병의 치료를 위한 재조합 성장 호르몬의 시도는 권장되어 왔다. 1996년 이후 SEROSTIM^®를 투여한 10,000 HIV/AIDS 소모병 환자들의 시판후 경험(post-marketing experience) 조사는 3개월 과정의 치료법이 AIDS 소모병 환자들 다수에 효과적이었다는 것을 밝혔다.

AIDS 소모병에 대한 SEROSTIM^® 효과에 대한 이전 발견을 사용하여, 본 발명의 치료방법, 즉 적어도 하나의 스타틴 약품을 병행하여 rhGH를 투여하는 병행치료치료법이 주기적으로 사용되어 HIV-관련, 또는 다른 비정상적 지질 분포 질환을 치료할 수 있을 것이라 기대된다. 예를 들어, 그러한 주기적 치료법은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월의 주기 동안 병용 치료법 과정으로 환자를 치료하는 것을 수반할 것이다. 선택적으로, HIV-관련 지방이상증 또는 HADDS 환자들에게, 본 발명의 방법은 HAART와 함께 계속적인 치료법으로 사용되어 지방이상증, HADDS 등의 징후가 나타나는 HAART의 부작용을 치료할 수 있다. 편리하게, 임상적 가치를 수행하기에 충분하다면, 제공된 치료법은 절대적인 것이 아니라고 이해되어야 한다. 만약 다른 약품이 특정 개인에게는 덜 효과적이라면, 만약 이것이 다른 약품과 병행해서 사용되어 보호의 전체 수준을 높일 수 있다면, 또는 만약 경쟁 약품보다 더 안전하다면, 경쟁 약품이 제공하는 것보다 더 낮은 수준으로 치료효과를 제공하는 약품이어도 여전히 가치가 있다.

치료 동안, GH의 부작용이 나타내지 않았다는 것을 확신하기 위하여 환자의 징후를 모니터하는 것이 유리할 것이다. 부작용이 발견되지 않고 병용 치료법이 충분히 빠른 치료 결과를 제공하지 않은 경우에, rhGH 및/또는 스타틴 약품의 용량을 증가시키는 더 공격적인 과정의 치료를 수행할 수 있다. 상기 치료가 조직 긴장도, 관절 경직, 관절통 및/또는 감각 이상과 같은 부작용을 일으키는 경우에, rhGH 용량은 상기 부작용을 경감시키기 위하여 줄일 수 있다.

크렌츠(Krentz, et al., J. Acquir Immune Defic Syndr 6(3):245-251, 1993)은10명의 HIV/AIDS 환자들에게 이틀마다(qod) 5.0mg 대 2.5mg의 용량으로 재조합 인간 성장 호르몬을 투여하여 유도된 대사 및 인체 측정학 변화(anthropometric change)들을 비교하였다. 치료 동안, 인슐린-류 성장 인자-I(insulin-like growth factor-I: IGF-I)의 준위가 5.0mg qod를 투여한 약리학적 rhGH 치료 집단에서 매우 증가하였고, 반면에 rhGH를 2.5mg qod를 투여한 집단에서는 IGF-I에 커다란 변화가 없었다. rhGH를 5.0mg qod 용량으로 치료한 집단에서, 본 연구 전에 발생한 체중 감소가 본 연구를 완료한 4 명의 환자들에게 각각 역으로 나타났다. 이러한 체중 증가는 제지방체중 및 총 신체 수분의 증가, 및 지방 중량 및 뇨 질소 배출의 동시 감소와 관련이 있었다.

대량의 무작위적인, 위약-조절 연구에서, 샴벨란(Shambelan et al., Intern Med 125(11):873-882, 1996)등은 이중 엑스레이 흡수계(dual X-ray absorptiometery: DXA) 스캐닝을 사용하여, 12주의 치료과정 동안 0.1mg/kg/일(또는 4~6kg/일, 이는 환자의 체중에 따라 달라짐)으로 재조합 인간 성장 호르몬을 투여하여 얻어진 신체 조성물의 변화를, 위약과 비교하여 평가하였다. 치료 말에, rhGH 집단에서 위약 집단과 비교되는 제지방체중과 체중에 커다란 증가가 관찰되었으며, 이러한 증가는 물리적 기능(트레드밀 수행 능력: treadmill performance)의 개선과 상호 관련이 있었다. 상기 rhGH 치료법은 공복 플라즈마 글루코오스의 소량의 증가와 관련이 있으나, 이는 임상적으로 큰 중요성은 없다.

크렌츠(J Acquir Immune Defic Syndr 6(3):245-251, 1993) 및 샴베란(Intern Med 125(11): 873-882, 1996)의 연구는 본 발명의 GH/스타틴-계 치료방법 병행으로 쉽게 반복할 수 있다. 그러한 결정은 단순히 일상적인 것이며, 지방 이상증의 하나 이상의 증후들을 감소, 개량 또는 개선하는 유리한 효과를 나타낼 것이다.

b. 스타틴 약품

여기서 전체적으로 논의된 것처럼, 본 발명의 치료방법은 GH외에 2차 화합물을 채택하는 것이다. 본 발명의 병용 치료법에서 이차 활성 화합물은 스타틴-관련 약제이다. "스타틴-관련" 약제 또는 약품에 의해, 본 출원은 현재 시판되는 스타틴 약품, 또는 현재 시판되는 스타틴 약품을 개량한 약품으로, 본 발명에서 사용된 성장 호르몬 조성물과 병용될 때 치료적 효과를 갖는 약품을 의미한다. 그러한 것으로서, 기존의 스타틴 유사물 및 변이체가 여기서 유용하게 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 그러한 유사물 또는 변이체는 당업자에게 알려진 합리적 약품 디자인을 통해 제조될 수 있다. 특히, 스타틴 약품은 HMGCoA 리덕타아제 저해제(reductase inhibitor)로 알려져 있다. 이들 약품들은 현재 고콜레스테롤 치료 약품 및 심장 마비(heart attack)의 약품으로 임상적으로 사용되며, 둘다 재발성이며 일차적으로 심장마비를 나타낸다. 이들 약제들은 일반적으로 부작용이 적고, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 낮출뿐 아니라 HDL 콜레스테롤을 높이는 데 도움이 된다.

스타틴들은 로바스타틴(CAS 등록번호 제75330-75-5; 메빈놀린(mevinolin) 또는 모나콜린(monacolin) K)으로 알려짐)으로 예시되며, 이 화합물의 유사물들은 수많은 공개자료 및 특허에 기술되어 있다. 상업적으로 이용가능한 예시적 스타틴 조성물로는 리피토^TM(아토르바스타틴), 프라바콜^TM(프라바스타틴), 조코^TM(심바스타틴), 메바코^TM(로바스타틴), 및 레솔^TM(플루바스타틴)을 포함한다. 그러한 화합물을 제조하는 방법들은 당업자에게 잘 알려져 있다(미국 특허 제6,521,762호; 제4,420,491호; 제4,342,767호; 제4,319,039호 제4,294,846호; 제4,444,784호; 제4,582,915호 및 제4,820,850호 참조). 이전 특허에서 기술된 것처럼, 스타틴은 전통적으로 아스페르길루스 속(Aspergillus genus), 모나스쿠스 속( Monascus genus), 플레우로투스 속(Pleurotus genus), 코니오티리움 속( Coniothyrium genus) 등의 유기물을 사용하여 발효를 통해 제조된다(발효 절차에 대하여 미국 특허 제6,521,762호 참조).

게다가, 약제학적 약제로서 스타틴의 제형은 예를 들어, 미국 의사 처방 지침(Physician's Desk Reference)에 기술되어 있다. 예를 들어, 리피토^TM(아토르바스타틴 칼슘)의 정제 제형은 미국 의사 처방 지침(57^th 판, 2003)의 페이지 2547-251(Parke-Davis, NJ.) 및 2610-2613(화이자, NY)에 기술되어 있다. 이들 제형은 10mg, 20mg, 40mg, 50mg, 및 80mg 아토르바스타틴을 포함하는 아토르바스타틴 칼슘의 정제로서 공급된다. 상기 정제들은 10mg/일~80mg/일 범위의 용량으로 투여된다. 인간의 콜레스테롤을 낮추기 위해 현재 사용된 리피토^TM의 조성물은 HADDS 및 관련 지방이상증의 치료적 개량을 위해 본 발명의 병용 치료법에 사용될 수도 있다.

프라바콜^TM(프라바스타틴 소듐, Bristol-Mers Squibb, NY)은 본 발명의 병용 치료법에 사용될 수 있는 또 다른 상업적으로 이용가능한 예시적 스타틴이다. 프라바콜^TM 10mg, 20mg, 40mg, 및 80mg 정제로 공급된다. 이들 정제는 매일 10mg/일~80mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 고콜레스테롤혈증 치료의 예로서, 40mg/일의 매일 복용량으로 공복 또는 식후에 투여될 수 있다. 그러나 일반적으로 이 용량은 치료중인 환자의 콩팥 및 간 기능의 수준에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 프라바콜^TM에 대한 투여 용량 및 치료 지침은 미국 의사 처방 지침(57^th 판, 2003)의 1101-1105 페이지에 더 자세히 논의되어 있으며, 본 발명의 방법에서 스타틴 사용을 위한 지침을 제공하는데 사용될 수 있다.

조코^TM(심바스타틴, Merck & Co., Inc., NJ)은 본 발명에 사용될 수 있는 또 다른 예시적 스타틴 조성물이다. 이 스타틴의 제형은 미국 의사 처방 지침(57^th 판, 2003)의 2126-2131 페이지에 기술되어 있다. 매일 복용량은 5mg/일~80mg/일이며, 당업자는 본 발명을 위해 사용 및/또는 변경될 수 있는 치료 원안과 관련한 추가 지침을 위해 미국 의사 처방 지침을 참고한다. 콜레스테롤을 낮추는데 유용한 용량 및 치료 원안은 또한 본 출원에 기술된 HADDS 치료에 유용할 것이다.

메바코^TM(로바스타틴; Merck & Co., Inc. NY), 및 레스콜^TM(플루바스타틴)은 미국 의사 처방 지침(57^th 판, 2003) 2036-2041 및 2283-2287 페이지 각각에 기술된 다른 예시적 스타틴이다. 당업자는 본 발명의 방법을 위해 여러 가지 스타틴-관련 약제를 포함하는 상기 참조된 약제학적 조성물을 용이하게 변경할 수 있다.

치료 원안을 위해, 당업자는 상기 참조된 약제학적 스타틴 중 어느 것을 위해 사용된 지침이라도 사용할 수 있다. 스타틴을 포함하는 원래 정제의 투여는 하루에 한번, 두 번, 세번 또는 그 이상도 가능하다. 따라서, 당업자는 상기 참조된 스타틴중 어느 양이라도 사전에 측정하여 상기 지표들에 효과적인 것으로 사전에 입증된 용량을 사용하여 본 발명의 치료 방법에 사용할 수 있다.

스타틴의 경구용 용량은 특히 고려된다. 그러한 경구 용량은 매일 약 5mg~80mg 스타틴 약품으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그러나 더 많은 용량, 예를 들어 200mg/일까지 사용될 수 있다. 그러므로 환자는 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg 또는 그 이상의 스타틴 약품을 경구 복용할 수 있다. 물론 환자는 상기 스타틴을 더 또는 덜 복용할 수도 있다. 또한 다른 일상적인 경로를 통해 유사한 복용량으로 투여될 수도 있다. 상기 스타틴은 싱글도즈 또는 선택적으로 소량으로 나누어 주어진 기간동안 멀티도즈로 투여될 수 있다.

C. 추가적인 치료제를 사용한 병용 치료법(Combination Therapies with Additional Therapeutic Agents)

본 발명의 방법은 성장 호르몬 및 스타틴 관련 화합물의 병용 사용과 관련이 있다. 그러나 단지 GH/스타틴 병용 치료에 기초한 치료법외에, 본 발명의 방법은 또한 지방이상증의 하나 이상의 증후를 구체적 목표로 하는 제 3의 조성물과 병행하는 치료법을 포함한다. 본 발명의 내용에는, GH/스타틴-계 방법이 다른 약제, 예를 들어 비만 치료, 당뇨 등의 치료용 다른 약제와 협력하여 유사하게 사용될 수 있다. 그러한 추가적인 치료 화합물은 또한 성장 호르몬 및/또는 스타틴-관련 약제의 효과를 증가시키는 조성물을 포함할 수 있다.

특정 실시예에서, 본 발명에 따른 성장 호르몬/스타틴 치료법은 내인성 소마토스타틴 분비를 억제시켜 직접적 또는 간접적으로 내인성 성장 호르몬의 생성을 자극하는 물질을 투여하는 것으로 보충할 수 있다. 인간 성장 호르몬 방출 호르몬(hGHRH)는 hGH의 방출을 자극하는 것으로 알려져 있다. 그러므로, hGH의 생물학적 활성은 간접적으로 GHRH 또는 기능적 유도체, 염, 변이체, 유사물, 또는 GHRH의 생물학적 활성, 즉 성장 호르몬의 방출을 자극하는 능력을 보유한 단편을 투여하여 간접적으로 얻어질 수 있다. 그러므로 예를 들어 GHRH외에 상기 정의에 따라, 적어도 70% 이상의 시퀀스 동일성, 바람직하게는 80% 또는 90%, 더욱 바람직하게는 95% 시퀀스 동일성을 가지나, GHRH의 생물학적 활성을 보유하는 유사물 또는 변이체, 또는 적당한 엄격 조건하에서, 또는 바람직하게는 매우 엄격한 조건하에서, GHRH를 암호화하는 천연 DNA에 대하여 혼성화되는 DNA에 의해 암호화된 폴리펩티드 변이체 또는 유사체가 상술된 정의에 따라 모두 사용될 수 있다. 성장 호르몬의 방출을 자극하는 것으로 개시되고 문헌에 알려진 GHRH 또는 GHRH 유사물 또는 작용제 어느 것이라도 본 발명에 사용될 수 있으며, 그러한 것들은 미국 특허 제5,792,747호; 제5,776,901호; 제5,696,089호;제5,137,872호;제5,767,085호;제5,612,470호;제5,846,936호; 및 제5,847,066호에 개시되어 있다. 토르너(Thorner) 등의 Recent Prog Horm Res., (1997), 펠릭스(Felix) 등의 Int J Pept Protein Res., 46(3-4):253-64(1995), 알바-로스(Alba-Roth) 등의 J. Clin . Endo . Metab ., 67, 1186-1189(1988); 프렌드(Friend) 등의 Eur J Endocrinol ., 137(4):377-86(1997)을 참조.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 생체 내 성장 호르몬의 방출을 자극할 수 있는 다른 물질들은 미국 특허 제5,807,985호;제5,604,578호;제5,795,957호; 제5,777,112호; 제5,767,118호; 제5,731,317호;제5,726,319호;제5,726,307호; 제5,721,251호; 제5,721,250호등에 개시된 것을 포함한다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 분자들은 뇌히수체 소마토트로프의 수용체에 결합하고 그 수용체의 신호를 개시하는 분자이다. 예를 들어 때때로 분비촉진제라 불리는 작은 분자들은 GHRS 수용체에 결합하여 신호 전달 개시를 일으키도록 개발되어 왔으며, 상기 신호전달 개시는 상기 수용체에 결합하는 천연 그렐린(ghrelin)으로 얻어진 것과 동일하다. 그러한 분자들은 예를 들어, 미국 특허 제5,773,441호; 제5,798,337호; 제5,630,433호; 제5,767,124호; 및 제5,723,616호에 알려져 있다. 또한 바우어(Bower) 등의 Endocrinology, 128:2027-2035(1991), 토르너 등의 Recent Prog Horm Res., 52:215-46(1997), 캄난니(Camanni) 등의 Front Neuroendocrinol. 19(1):47-72, (1998), 앵커센(Ankersen) 등의 J Med Chem ., 41(19):3699-704(1998), 스미스 등의 Science, 260(5114):1640-3(1993) 및 기고(Ghigo) 등의 Horm Res., 51 Suppl 3:9-15(1998)을 참조. 그러므로 본 발명은 GHRS 수용체에 결합하여 그의 신호전달을 개시하여, HADDS 치료에 관한한 천연 hGH 투여와 같은 질적 효과를 얻을 수 있는 물질이라면 어느것이라도 다 포함하고자 한다.

다른 실시예에서, 본 발명의 성장 호르몬/스타틴-계 병용 치료법은 비만 관련 당뇨병을 치료하는 치료법을 보충할 수 있다. 그러한 치료법은 환자에게 인슐린 분비 촉진제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 당뇨병 개선을 위한 그러한 분비 촉진제의 사용응 당업자에게 잘 알려져 있다. 사용될 수 있는 분비 촉진제의 류는 이에 한정되지는 않지만, 술포닐우레아; 톨부타마이드(tolbutamide); 클로르프로파마이드(chlorpropamide); 글리메피리드(glimepiride); 그리피지드(glipizide); 글리부리드(glyburide); 메글리티니드(meglitinide)(미국 의사 처방 지침 56^th판, 2432 페이지, 메글리티니드 약제학적 제형의 예시적 설명 참조); 레파글리나이드(repaglinide); 프람린타이드(pramlintide); 모르필리노구아나이드(morphilinoguanide); 아세틸콜린(acetylcholine); 무스카린 작용제(muscarinic agonist); 카바콜; 베타네콜(bethanechol) 베타-L-글루코오스 펜타아세테이트; 키로-이노시톨; 미오-이노시톨(myo-inositol); GIP; GIP-1; 및 익스텐딘-4(Extendin-4)를 포함할 수 있다.

당업자들은 굿맨 및 길맨의 약리작용의 기본(Goodman & Gilman's The Pharrmacological Basis of Therapeutics, Eds. Hardman et al., 9^th Edition, Chapter 60)을 참조하며, 이는 본 발명과 함께 사용될 수 있는 경구 혈당 강하제(oral hypoglycemic agent)와 인슐린을 기술하고 있다. 특히 바람직한 경구 혈당 강화제는 술포닐우레아를 포함하고 있다(굿맨 & 길맨의 1507-1510 페이지에 기술되어 있음, 현재 사용된 예시적 술포닐 우레아의 약제학적 제형에 관한 기술을 참고를 위해 미국 의사 처방 지침(56^th 판) 페이지 717, 741, 2680, 2692, 2693 및 1086을 참고 한다). 메트포민(metformin)(예시적 메트포민 약제학적 제형의 설명을 위해 미국 의사 처방 지침, 56^th 판 페이지 1080 참조), 펜포민(phenformin) 또는 다른 비구아니드(biguanide)가 또한 사용될 수 있다. 시글리타존(ciglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone)과 같은 티아졸리덴디온은 또한 본 발명의 방법에서 유용한 것을 입증할 수 있다. 당업자들은 또한 미국 의사 처방 지침, 56^th 판 페이지 3275 및 1490을 참조로 하여 현재 사용된 티아졸리덴디온의 예시적 약제학적 제형에 대한 기술을 참조한다. 디아족사이드(diazoxide), 혈압강하제(hypertensive agent)는 또한 잠재적 항고혈당제(potent antihyperglycemic agent)로 알려져 있다. 이것은 리피토^TM와 같은 특정 스타틴 화합물로서 HMG-CoA 리덕타아제 저해제이며, 그러한 추가적인 저해제로 확인되는 그러한 추가적인 저해제는 본 발명에 사용되어 본 발명에 따른 지방이상증에 대하여 추가적인 치료효과를 제공할 것이다. 그러한 추가적 약제는 그들이 로바스타틴 유사물과 유사한 방법으로 HMG-CoA 리덕타아제의 저해제로 작용하는 한, 로바스타틴의 유사물이거나 유사물이 아니어도 가능하다.

렙틴(Leptin)(Zhang et al., Nature 372:425, 1994)는 체중 조절, 대사 및 생식기능(reproductive function)에 커다란 영향을 주는 단백질 호르몬이다(미국 특허 제5,935,810호 참조). 상기 단백질은 약 ~16kDa 질량이며 비만 유전자(obese: ob) 유전자에 의해 암호화된다. 렙틴은 지방세포(adipocyte)에 의해 우세하게 발현되나 렙틴은 또한 위의 상피 및 태반(placenta)의 세포에 의해 분비된다. 렙틴 수용체는 체중조절에서 중요한 것으로 알려진 시상하부(hypothalamus) 영역에서 높게 발현될 뿐 아니라 T 림프구 및 혈관내피세포(vascular endothelial cell)에서 높게 발현된다. 비만 및 비비만자들의 연구는 신체 지방 퍼센트와 혈청 렙틴 농도가 강한 양성 상관을 나타내며 또한 마른 사람에 비하여 비만자의 지방에 ob mRNA의 농도가 더 높은 것으로 나타났다. 트리글리세라이드의 축적으로 인하여 지방세포의 크기가 증가하므로, 그들은 점 점 더 렙틴을 합성하는 것으로 나타난다. 매일 재조합 쥐 또는 인간의 렙틴을 ob/ob 마우스(즉 렙틴을 합성하지 못하도록 돌연변이된 비만 마우스 돌연변이체)에 주사하면 몇일 내에 음식 섭취가 매우 감소하며 한달 내에 대략 신체 체중의 50% 감소가 일어난다. 또한, 렙틴을 정상 마우스에 주사할 때, 체중 감소가 일어나고 지방세포조직의 감소가 두드러지며 제지방체중이 증가하는 것이 명백해진다. 렙틴 치료가 지방 세포 조직에서 지질분해(lyposis)를 자극하나, 제지방 조직(lean tissue)에는 영향을 미치지는 않는 것으로 나타났다. 이러한 결과로, 본 발명의 rhGH/스타틴-계 치료법은 환자에게 렙틴을 제공하는 치료법과 병용하는 것이 유리할 것으로 판단된다.

여기서 고려된 병용 치료법에서 적당한 치료 결과의 달성, 비정상적 지방 축적이 일어나는 핵심 지역의 감소, 지방이 감소되는 신체 지역 외관의 개선, 고지혈증의 감소, 인슐린 분비 또는 생성의 증가, 또는 다른 파라미터를 달성하기 위하여, 일반적으로 환자에게 GH 및 스타틴-관련 조성물 및 적어도 하나의 다른 치료제(제3 치료약제)를 투여할 것이다. 이들 조성물들은 원하는 치료 결과를 내기에 효과적인 병용 함량으로 제공될 것이다. 이러한 과정은 rGH 치료법, 스타틴-계 치료 조성물 및 제3 치료 조성물을 동시에 투여하는 것과 관련이 있다. 이것은 모든 활성 약제를 포함하는 약제학적 제형 또는 단일 조성물을 투여하거나, 또는 환자에게 3개의 별도의 조성물 또는 제형을 동시에 투여하는 것으로 이루어질 수 있으며, 여기서 한 조성물은 rhGH를 포함하고, 두 번째 조성물은 스타틴-관련 약제, 및 세번째 조성물은 제2의 치료약제를 포함한다.

선택적으로, 상기 rhGH 치료법은 스타틴-계 치료법 및/또는 제3 약제 치료 전 또는 후에 몇 분 내지 몇 주 간격을 두고 수행될 수도 있다. 둘 이상의 치료 조성물이 별도로 투여되는 실시예에서, 중요한 주기의 시간은 스타틴-계 약제 및 rhGH 및/또는 제3 약제가 여전히 세포에 유리하게 병행 효과를 발휘할 수 있도록 하는 각 투여 시간들 사이에서 소멸되지 않도록 하는 것이다. 그러한 실시예에서, 모든 세 가지 조성물을, 각 투여 사이가 12-24, 바람직하게는 약 6-12 시간, 가장 바람직하게는 연기된 시간이 단지 약 12시간 내에 투여하는 것이다. 어떤 상황에서는 시간 주기를 크게 연장하는 것이 바람직할 수도 있으나, 몇 일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7) 내지 몇 주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)는 각 투여들 사이에서 사라진다.

D. 약제학적 조성물

본 발명에 따른 투여용 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 인간 성장 호르몬의 적어도 하나의 제형을 약제학적으로 허용가능한 형태로, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함할 수 있다. 이들 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 어떠한 수단으로도 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 투여를 위한 함량과 치료법은 HADDS 치료 분야의 당업자에게는 용이하게 결정할 수 있는 것이다. 상술한 것처럼, 당업자는 의학적 상황에서 현재 사용된 GH 함량 및 치료법을 선택하는 것부터 시작할 수 있다. 이러한 효과에 대하여, 당업자는 구체적으로 미국 의사 처방 지침, 56^th 판, 페이지 2818-2820(GENOTROPIN®), 3215-3215(GEREF®), 1930-1934(HUMATROPE®), 2419-2421(NORDITROPIN®), 1417-1425(NUTROPIN®), 3225-3226(SAIZEN®), 및 3229-3231(SEROSTIM®)을 참조로 하여 시작할 수 있으며 각각은 참조로 여기에 통합되어 있다. 미국 의사 처방 지침에서 각각의 시작은 GH를 투여하는데 사용될 수 있는, 제형의 타입, 투여의 경로 및 치료 치료법의 지침이다. 여기에 기술된 투여의 원안, 제형, 경로의 어느 것도 본 발명의 용도를 위해 쉽게 변경될 수 있다.

본 발명의 범위내의 조성물은, 원하는 목적에 도달하기에 유효한 양의 본 발명에 다른 적어도 하나의 인간 성장 호르몬 또는 유도체, 또는 그의 유사물 또는 변이체를 포함하는 모든 조성물을 포함한다. 유사하게, 본 발명의 치료방법이 인간 성장 호르몬-기초 치료외에 스타틴-계 약제가 투여되는 병용 치료인 것을 고려할 때, 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 스타틴-계 약제 또는 그의 유사물을 유효 함량으로 포함하여 인간 성장 호르몬과 병용하여 투여될 때 지방이상증의 하나 이상의 징후를 개량할 수 있는 모든 조성물인 것으로 판단된다.

개인의 요구 사항이 다양한 반면에 각 성분의 최적의 유효 함량 범위의 결정은 종래 기술 범위 내이다. 인간 성장 호르몬의 전형적인 용량은 피하조직으로 예를 들어 예 5-12 주 동안 약 0.01~0.1mg/kg 체중/일이며, 통상 약 1-6 mg/일이다. 물론 당업자는 더 오래 예를 들어 48주까지 지속하는 치료법을 선택할 수도 있다. AIDS 환자에게 투여될 때, hGH 항-HADDS 치료법은 다른 AIDS 치료 또는 상술된 지방 이상증 징후를 경감시키도록 고안된 다른 치료와 동시에 투여될 수도 있다. hGH의 초생리적 용량(>5mg/일)으로 2~4 년 동안 피하주사로 매일 계속적으로 AIDS 소모병 환자들에게 안전하게 투여되었기 때문에, 성장 호르몬과 적어도 하나의 스타틴 약제를 채택한 병용 치료는 그 전체 기간 동안 효과적일 수 있다고 생각된다. 계속적으로 매일 투여하는 동안 지방이상증 징후가 경감될 때 병용 치료법을 중단하는 것이 바람직할 수도 있다. 물론 상기 치료법은 비정상적 지방 세포 조직이 다시 축적되는 경우에는 다시 시작할 수도 있다.

본 발명에 따른 조성물의 적당한 용량은 환자의 나이, 건강 및 체중에 따라 달라지며, 동시 치료의 종류, 만약 있다면, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다. 그러나 가장 바람직한 용량은 과도한 실험없이도 당업자가 이해하여 결정하여 각 환자들에게 맞출 수 있다. 이것은 전형적으로 표준 용량을 조정, 예를 들어 환자가 저체중이면 용량의 감소와 관련이 있다.

상술한 것처럼, 각 치료를 위해 필요한 총 용량은 멀티도즈 또는 싱글 도즈로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 단독으로 또는 질병과 직접 관련이 있는 다른 치료 또는 그의 다른 징후와 관련된 다른 치료와 함께 투여될 수 있다.

여기 제안된 개시 내용에서 분명한 것처럼, 넓은 관점에서, 본 발명은 성장 호르몬 제형을 포함하는 제1 조성물, 및 스타틴-계 약품을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 병용 치료법의 임상적 응용을 고려한다. 그러므로, 상기 조성물은 적당한 약제학적 조성물, 즉 그러한 병용 치료법으로 생체내 이용되기에 적당한 형태로 제형되어야 한다. 일반적으로, 이것은 본질적으로 발열원(pyrogen) 뿐 아니라 인간이나 동물에 해로울 수 있는 다른 불순물이 없는 조성물을 제조하는 것을 요구 할 것이다.

당업자는 일반적으로 전달 벡터를 안정화시키고 목표 세포에 의해 흡수되기에 적합한 적당한 염과 완충액을 채택하고자 할 것이다. 완충액은 또한 재조합 세포를 환자에게 도입할 때 사용될 수 있다. 본 발명의 수용성 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 수용성 매체내에서 사용, 용해 또는 분산된 치료제 각각의 유효량을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 접종(inocula)이라 한다. 문구 "약제학적으로 또는 약물학적으로 허용가능한"은 동물이나 인간에게 투여될 때 부작용, 알러지 또는 다른 좋지 못한 반응을 만들지 않는 분자 집단 또는 조성물을 의미한다. 여기에 사용된 것처럼, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제(antibacterial agent) 및 항진균제(antifungal agent), 등장(isotonic) 및 흡수(absorption) 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 그러함 매체 및 약제의 사용은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 이들은, 치료 조성물과 화합할 수 없는 종래 매체 또는 약제를 제외하고는, 치료 조성물에서 사용될 수 있다. 보충적 활성 성분은 또한 본 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명의 활성 조성물은 여기서 논의된 것뿐 아니라 당업자에게 알려진 성장 호르몬의 전통적 약제학적 제제를 포함한다. 예를 들어 리피토^TM 등과 같은 스타틴은 당업자에게 또한 알려져 있다. 본 발명에 따른 조성물은 목표 조직이 그 경로를 통해 이용될 수 있는 한 어떠한 일반 경로로도 투여될 수 있다. 대부분 일반적으로 이들 조성물들은 경구 투여용으로 제형된다. 그러나 종래의 다른 투여 경로, 예를 들어 피하조직, 정맥쓸개간내(intravenous), 진피(intradermal), 근육내, 유방내(intramammary), 복막내(intraperitoneal), 수막공간내(intrathecal), 눈속(intraocular), 눈뒤(retrobulbar), 폐내(intrapulmonary)(예를 들어 만기 방출(term release)), 분무약제(aerosol), 혀밑(sublingual), 코(nasal), 항문(무미), 질(vaginal), 또는 경피(transdermal) 전달등과 같은 전통적인 투여 경로, 또는 특정 부위로 외과이식(surgical implantation)에 의한 투여 경로가 경구 투여가 문제가 있을 때 또한 사용될 수 있다. 상기 치료법은 일정 주기 동안 싱글 도즈 또는 멀티 도즈로 구성될 수 있다.

활성 화합물은 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적당하게 혼합된 유리 염기(free base) 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 수용액으로서 투여용으로 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물 및 오일로 제조될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물 성장을 방지하는 보존제를 포함한다.

주사용으로 적당한 약제학적 형태는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제제용 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 제형은 멸균되어야만 하며 용이하게 주사가능한 상태로 존재할 정도로 유동적이어야만 한다. 제조와 저장의 조건하에서 안정하고 세균과 곰팡이와 같은 미생물의 오염활동에서 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적당한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적당한 유동성은 레시틴(lecithin)과 같이 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다. 미생물 활동은 여러가지 항균제, 항진균제, 예를 들어, 파라벤(paraben), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살(thimerosal)등에 의해 방지될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 설탕 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속적 흡수는 흡수 연장제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물을 사용하여 이루어질 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 원하는 용량의 활성 화합물을 적당한 용매와, 필요한 경우 상기 열거된 다른 여러 가지 성분들과 함께 혼합하고, 여과 멸균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 여러 가지 멸균된 활성 성분을 기본 분산매 및 상기 열거된 것들중 다른 필요한 성분을 포함하는 멸균 운반체에 혼합하여 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조용 멸균 분말의 경우, 이의 제조 방법은 활성성분 분말과 그의 사전에 멸균 여과된 용액중 추가적으로 필요한 성분의 분말을 진공-건조 및 동결-건조하는 기술이 바람직한 방법이다.

여기서 사용된 것으로, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 모든 용매, 분산매, 코팅액, 항균제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제(absorption delaying agent) 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질용 매체 및 약제의 용도는 종래기술에 잘 알려져 있다. 종래 매체 또는 약제가 활성 성분과 화합하지 못하는 것을 제외하고는 치료적 조성물에서 사용될 수 있다. 보충적 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼합될 수 있다.

경구 투여를 위해 본 발명의 치료 약제는 부형제와 함께 혼합될 수 있으며, 섭취불가능한 구강 세정액 및 치약 형태로 사용될 수 있다. 구강세정제는 필요한 양의 활성 성분을 적당한 용매, 예를 들어 소듐 보레이트 용액(Dobell's 용액)에 혼합하여 제조될 수 있다. 선택적으로, 활성성분은 소듐 보레이트, 글리세린 및 포타슘 바이카보네이트(bicarbonate)을 포함하는 방부성 세정액에 혼합될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 겔, 페이스트, 분말 및 슬러리를 포함하는 치약에 분산될 수 있다. 상기 활성 성분은 치료학적으로 유효한 양으로 물, 결합제, 연마제, 풍미제, 기포제 및 희석제(humectant)를 포함할 수 있는 페이스트 치약에 첨가될 수 있다.

본 발명의 조성물은 중성 또는 염의 형태로 제형될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염(단백질의 유리 아미노기로 형성됨) 및 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산(acetic), 옥살산(oxalic), 타르타르산(tartaric), 만델산(mandelic) 등과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 예를 들어 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화제이철(ferric hydroxide)과 같은 무기염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.

제형시, 조제 제형과 화합할 수 있는 방법과 치료학적으로 유효한 양으로 용액을 투여할 수 있다. 제형은 주사가능한 용액, 약제 방출 캡슐 등과 같은 여러 가지 조제 형태로 쉽게 복용된다. 수용성 비경구적 약물 투여를 위헤, 예를 들어 용액은 필요한 경우 적당하게 완충되어야만 하며 액상 희석제가 일차적으로 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장되어야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥쓸개관, 근육내, 피하조직 및 복막내 투여에 적당하다.

"단위 복용량(unit dose)"는 적당한 담체내에 분산된 치료 조성물의 양을 분리한 것으로 정의된다. 성장 호르몬과 스타틴의 바람직한 복용량의 예는 상술되었다. 하나 또는 둘의 치료 화합물의 비경구적 투여는 초기 약덩이로 시작하여 약품의 치료 회전 준위를 유지시킬 수 있도록 계속 주입하는 것으로 이루어질 수 있다. 당업자들은 우수한 의학 실험과 개별 환자들의 임상 상태에 따라 결정하여 효과적인 복용량 및 투여 치료법을 쉽게 최적화할 것이다.

복용의 빈도는 투여 약제와 경로의 약동학(pharmacokinetic) 매개 변수에 따라 달라질 것이다. 최적의 약제학적 제형은 투여 경로와 필요한 용량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 예를 들어 레밍톤(Remington)의 파머슈티컬 사이언스(Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990, Mack Publ. Co, Easton PA 18042) pp 1435 1712)를 참조하며, 참고로 여기에 포함되어 있다. 그러한 제형들은 생체내 방출의 물리적 상태, 안정성, 속도 및 투여 약제의 생체내 제거(clearance) 속도에 영향을 줄 것이다. 투여 경로에 따라, 체중, 신체 표면적 또는 기관 크기에 따라 적당한 용량이 계산될 수 있다. 또한 적당한 치료 용량을 결정하기에 필요한 계산의 정밀도는 과도한 실험없이도 당업자가 일상적으로 만들 수 있으며, 특히 여기에 개시된 조제 정보와 분석 및 동물 또는 인간의 임상 실험에서 관찰된 약동학 데이터에 의해 일상적으로 만들 수 있다.

적당한 복용량은 관련된 용량 반응 데이타와 함께 혈액 수치(blood level)를 결정하는 확립된 측정법을 사용하여 알아낼 수 있다. 최종 복용 용량은 주치의가, 약품의 활동, 예를 들어 약품의 특이적 활성, 환자의 손상 및 반응의 심각성, 나이 상태, 체중, 성별 및 식사, 감염의 심각성, 투여 시간 및 다른 임상적 인자들을 고려하여 결정될 것이다. 연구가 수행됨에 따라, 특정 질병 및 상태를 치료하는 적당한 복용량의 정도 및 기간과 관련한 추가적인 정보가 나타날 것이다.

특정 실시예에서, 성장 호르몬 또는 다른 단백질은 바이러스 운반체(viral delivery)를 채택한 유전자 치료법 실시예를 사용하여 투여될 수 있으며, 단위 용량은 투여되어질 바이러스 입자의 용량의 형태로 계산될 것이다. 바이러스 용량은 특정 수의 바이러스 입자 또는 플라크 형성 단위(plaque forming units:pfu)를 포함한다. 아데노바이러스(adenovirus)와 관련이 있는 실시예에서, 특정 단위 용량은 10³, 10⁴, 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸, 10⁹, 10¹⁰, 10¹¹, 10¹², 10¹³ 또는 10¹⁴pfu를 포함한다. 입자 용량은 감염 결손 입자(infection defective particle)의 존재로 인해 다소 높을 수(10~100 배) 있다.

본 발명의 약제학적 조성물과 치료방법은 인간 의학 및 수의학 분야에서 유용할 것이다. 그러므로 치료할 환자들은 포유류, 바람직하게는 인간 또는 다른 동물들일 수 있다. 수의학적 목적으로, 환자들은 예를 들어 소, 양, 돼지, 말 및 염소를 포함하는 농장 동물, 개 및 고양이와 같은 애완 동물, 이국 및/또는 동물원 동물, 마우스 쥐, 토끼, 기니아 돼지 및 햄스터를 포함하는 실험실 동물; 및 닭, 칠면조 오리 및 거위와 같은 가금류를 포함한다.

E. 실시예

다음 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예를 나타내기 위하여 포함된 것이다. 다음 실시예에 개시된 기술들은 본 발명의 실시에 있어서 기능을 잘 발휘하도록 발명자가 발견한 기술을 대표하는 것이므로, 실시를 위해 바람직한 형태를 구성하는 것으로 생각될 수 있다. 그러나, 당업자들은 개시된 특정 실시예를 여러가지로 변화시킬 수 있으며 본 발명의 기술적 사상의 범위를 벗어나지 않고도 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인정해야 한다.

플라즈마 트리글리세라이드 및/또는 콜레스테롤의 농도 증가와 함께, 물소혹, 중앙 지방세포 및 피로와 관련된 말초 근육 소모병을 포함하는 HADDS의 증후를 나타내는 HAART의 장기 사용 경험(평균 12 개월)을 갖는 AIDS 환자들을 연구를 위해 선택하였다.

rhGH(SEROSTIM®)의 치료는 피하조직적으로 예를 들어 4mg/일(다른 농도, 예를 들어 6mg/일도 사용될 수 있음)의 용량으로 모든 환자에서 시작한다. 동시에, 환자들은 경구 투여되는 40mg/일의 복용량으로 스타틴으로 치료된다. 이 복용량은 고지혈증 치료 목적(antilipemic purpose)으로 투여된 스타틴 약품의 평균 용량을 기초로 한다. 환자들을 3개월 동안 이 치료법을 지속하였고 2주마다 지방 이상분포의 개선을 모니터하였다. 병용 치료에서, 환자들은 단지 rhGH 및 단지 스타틴으로 치료된다. 3개월 후 지방 이상분포의 놀라운 개선은 물소혹 증후 및 복위(girth)가 25-75% 감소이나, 말초 지방 이상증의 변화는 rhGH 및 스타틴 병용 치료에서는 발견되지 않았다. rhGH 또는 스타틴을 단독 투여한 환자들은 병용 치료법에서 보여준 지방 분포이상의 놀라운 개선효과를 경험하지 못했다. 체중은 안정적이었고, 무지방 체중이 약 5-10% 증가했음에도 총 체지방 및 혈액 지질에 있어서 일관된 변화는 없었다.

본 발명의 방법에 따른 효과적인 치료는 물소 혹 및 몸통 비만증(truncal adiposity)의 단단성 및 크기의 두드러진 감소이다. 바람직하게는 rhGH/스타틴의 병용 치료로 나타난 물속 혹 및 몸통 비만증의 크기 및 견고성의 감소는 rhGH 단독 치료한 HADDS의 환자에게서 나타난 것보다 크다(Torres et al., Abstract 32164:12^th World AIDS Conference, Geneva [Abstract 32164], 1998; Torres, Abstract 675:6^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections [Abstract 675], 1999; Wanke et al., AIDS 13(15):2099-2103, 1999; Milano et al., Antiviral Therapy 4(Sup 2): 11[Abstract 006]; 1999; Engleson et al., Am J Clin Nutr 69(6): 1162-1169, 1999; Milano et al., Antiviral Therapy 4(Sup 2): 41 [Abstract 042], 1999). 토레스(Abstract 675:6^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections [Abstract 675], 1999)는 4 개월동안 4~6mg/일의 용량으로 rhGH 치료하여 물소 혹의 크기와 단단함, 몸통 비만증이 매우 줄었으나 말초 지방이상증에는 변화가 없는 반면에, 무지방 체중(fat free mass) 증가는 5~10%이었다는 것을 보고하였다. 체중, 총 체지방 또는 총 혈액 지질은 치료기간 동안 커다란 변화가 없거나 일관적인 변화가 없었다.

집단적으로, 상기 인용된 이들 임상적 연구들은 rhGH(SEROSTIM®)을 3~6mg/일 용량으로 12~24주 동안 피하조직으로 투여하는 치료를 하여, 바셀린과 비교하여 비정상적으로 축적된 지방을 감소시킨다는 것을 밝혔다. 특히, SEROSTIM(rhGH)는 복위(abdominal girth)(Wanke et al., AIDS 13(15):2099-2103, 1999), 내장 지방세포(Engleson et al., Antiviral Therapy 4:(Sup 2): 11 [Abstract 006], 1999; Engleson et al., Am J Clin Nutr 69(6):1162-1169, 1999; Mauss et al., AIDS 12(Sup 4): 145, 1998), 물소혹(Torres, Abstract 32164: 12^th World AIDS Conference, Geneva [Abstract 32164], 1998; Torres et al., Abstract 675: 6^th Conference on Retroviruses and opportunistic Infections [Abstract 75], 1999), 및 홑림프종(solitary lipomas)(Milano et al., Antiviral Therapy 4(Sup 2) 41[Abstract 042, 1999)를 감소시키는 것으로 나타났다. rhGH(SEROSTIM) 치료법은 또한 생물전기 교류저항 분석법(bioelectrical impedance analysis)에 의해 정량화되어 제지방체중 및 체세포질량을 증가시켰다(Wanke et al., AIDS 13(15):2099-2103, 1999; Engleson et al., Antiviral Therapy 4:(Sup 2):11[Abstract 006], 1999; Engleson et al., Am J Clin Nutr 69(6): 1162-1169, 1999). hGH와 병행하는 스타틴 약품의 사용은 지방이상증의 증후를 감소시키는 데 더 효과적일 것으로 기대된다. 또한, 상기 스타틴은 치료 효과를 주는데 필요한 rhGH 투여의 용량 및 빈도를 감소시키는 데 효과적일 수 있다.

rhGH 투여의 집단적 부작용은 조직 긴장으로 인한 손가락 부종 또는 감각이상(paresthesia), 공복 글루코오스와 트리글리세라이드의 일시적 증가를 포함한다. 스타틴계 치료 약제의 사용은 rhGH 치료의 부작용을 개선할 수 있다. 12주에서, 총 콜레스테롤 및 공복 트리글리세라이드가 급격히 떨어진 반면에, HDL 콜레스테롤 및 글루코오스는 증가하였으나 이들 변화는 어느 것도 임상적으로 중요하지는 않다(Engleson et al., Antiviral Therapy 4:(Sup 2): 11[Abstract 006], 1999; Engleson et al., Am J Clin Nutr 69(6):1162-1169, 1999). 추가적인 고혈압이나 췌장 효소의 증가 예가 보고된바 없다.

여기 개시되고 청구된 조성물 및/또는 방법 모두는 본 개시에 의해 과도한 실험없이 만들어지고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 실시예 형태로 기술되어져 있으며, 당업자가, 본 발명의 기술적 사상의 범위를 벗어나지 않고도 여기 기술된 방법의 연속단계의 방법 및/또는 조성물에 여러 가지 변형을 가할 수 있다는 것은 명백하다. 더욱 바람직하게는, 화학적 및 생리학적으로 관련된 특정 약제는 여기 기술된 약에 대치되어 동일 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것은 분명한 사실이다. 당업자에게 명백한 유사 치환체 및 변형은 모두 첨부된 청구범위에 규정된 본 발명의 기술적 사상의 범위 내인 것으로 간주된다.

여기 전체적으로 참조된 문헌들은 그들이 여기 기술된 예시적 절차나 다른 상세한 보충자료를 제공할 수 있는 한 모두 참조로서 본 발명에 통합되어 있다.

본 발명은 지방이상증 치료에 유용한 치료 방법 및 조성물을 제공한다.

Claims (24)

1. 성장 호르몬과 스타틴계 약제를 비정상적 지질 분포 질환으로 고통받는 환자들에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 비정상적 지질 분포 질환 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 스타틴계 약제 및 상기 성장 호르몬이 단일 약제학적 조성물로 제공되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
3. 제1항에 있어서, 여기서 상기 스타틴계 약제가 제1 약제학적 조성물로 제공되고 상기 성장 호르몬이 제2 약제학적 조성물로 제공되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 성장 호르몬이 재조합 성장 호르몬인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 성장 호르몬이 동물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 스타틴계 약제가 로바스타틴 또는 로바스타틴 유사물 인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 스타틴계 약제가 아트로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴 및 플루바스타틴으로 이루어진 군으로 부터 선택된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 비정상적 지질 분포 질환이 비 HIV-관련 지방이상증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 비정상적 지질 분포 질환이 HIV-관련 비정상 지질 분포 질환인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 HIV-관련 비정상적 지질 분포 질환이 죽상동맥경화 이상지질혈증(Atherogenic dyslipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 콜레스테롤의 농도 증가, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(low-density-lipoprotein cholesterol)의 농도 증가, 및 저농도의 고-밀도 지질 단백질 콜레스테롤 (high-density lipoprotein cholesterol)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병 관련 비만증 관련 증후를 나타내는 것 을 특징으로 하는 치료 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 증후가 인슐린 저항, 베타-세포 기능이상, 초기 인슐린 분비(first phase insulin secretion)의 손실, 손상된 글루코오스 내성(impaired glucose tolerance: IGT), 증가된 내인성 글루코오스 생성, 과도한 글루코오스 신합성(gluconeogenesis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 환자가 타입 2 당뇨병으로 고통받는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
14. 제11항에 있어서, 상기 환자는 당뇨병 치료를 더 받으며, 상기 방법은 인슐린 분비촉진제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 인슐린 분비 촉진제가 술포닐 우레아; 톨부타마이드(tolbutamide); 클로르프로파미드(chlorpropamide); 글리메피리드(glimepiride); 글리피자이드(glipizide); 글리뷰라이드(glyburide), 메글리티니드(meglitinide); 레파글리나이드(repaglinide); 프램린타이드(pramlintide); 모르필리노구아나이드(morphilinoguanide); 아세틸콜린; 무수카린 작용제(muscarinic agonist); 카바콜(carbachol); 베타네콜(bethanechol); 베타-L-글루코오스 펜타아세테이트; 키로-이노시톨; 미오-이노시톨(myo-inositol); GIP; GLP-1; 및 엑스텐딘-4(extendin-4)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 인슐린 분비 촉진제가 비-글리코오스 의존성 인슐린 분비 촉진제이고, 성장 호르몬, 스타틴 및 인슐린 분비촉진제를 투여한 병용 효과가, 저혈당증 생상 가능성이 낮은 글루코오스 의존적, 이-상 방출(bi-phasic release) 특성을 가질 수 있는 인슐린 방출 패턴을 생산하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
17. 제1항에 있어서, 상기 환자가 렙틴으로 더 치료된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
18. 비정상적 지질 분포 질환을 위한 병용 치료용 치료제에 있어서,

    a. 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 재조합 성장 호르몬을 포함하는 제1 조성물; 및

    b. 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제의 스타틴-약품을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 비정상적 지질 분포 질환을 위한 병용 치료용 치료제.
19. 제18항에 있어서, 상기 성장 호르몬과 상기 스타틴계 약품이 단일 제형으로 제제된 것을 특징으로 하는 치료제.
20. 제18항에 있어서, 상기 성장 호르몬이 상기 스타틴-계 약품 제형과 별도의 제형으로 제형된 것을 특징으로 하는 치료제.
21. 제20항에 있어서, 상기 성장 호르몬 제형과 상기 스타틴-계 약품 제형이 주사가능한 제형으로 제형된 것을 특징으로 하는 치료제.
22. 제18항에 있어서, 상기 스타틴-계 약품 제형이 경구 투여를 위해 제형된 것을 특징으로 하는 치료제.
23. 제20항에 있어서, 상기 스타틴계 약품이 로바스타틴 또는 그의 유사물인 것을 특징으로 하는 치료제.
24. 제20항에 있어서, 상기 스타틴계 약품이 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 및 플루바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 치료제.