JP5570999B2 - 抗hiv治療の際に使用される組成物 - Google Patents
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本出願は、2008年1月3日出願の仏国特許出願第08/50019号に関する。本出願はまた、2006年7月5日出願の仏国特許出願第06/06097号および対応する2007年7月5日出願のPCT出願、表題「Medicament destine au traitement des maladies avec persistence et/ou accumulation de proteins prenylees」(「Drug intended for the treatment of diseases with persistence and/or accumulation of prenylated proteins」)に関する。上記で参照した特許出願それぞれの全内容は本明細書に参考として組み込む。
1.抗レトロウイルス治療を受けたHIV感染患者は、遺伝的早老性症候群の患者に認められるのと同等の加速老化の臨床的および生物学的徴候を示す。
例えば、癌およびアテローム性動脈硬化の素因に関連した早期老化症候群であるウェルナー症候群(OMIM277700)におけるヘリカーゼの突然変異は、HIV−1のLTRのトランス活性化およびウイルスの複製に不可欠の細胞タンパク質補助因子を漸加させる。感染細胞ではヘリカーゼの利用が極めて少ないため、老化および免疫抑制を引き起こし得る(Sharmaら、2007)。
・プロテアソームの阻害(Piccininiら、2005)は、数多くの細胞機能、すなわちタンパク質代謝回転、細胞周期制御、アポトーシス、遺伝子転写、シグナル伝達、老化、ストレス応答など(Naujokatら、2007)に対するタンパク質分解性の会合の役割によって、変化に富んだ結果を有する。例えば、PIが脂肪細胞分化を阻害する方法の1つには、脂肪細胞分化に関与するメタロプロテアーゼ(亜鉛)MMP9をコードする遺伝子の転写を制御するNFkB転写調節因子が産生されないことが必要である(Bourlierら、2005;De Barrosら、2007)。
・あまり研究されていないウイルスの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、T細胞系のアポトーシスを誘導する間、ウイルス酵素に対してより特異的な作用を有するものと思われる(Pilonら、2002)。
・「ミトコンドリア理論」:
・LMNA遺伝子が早老症に関与するという発見と共に2003年に出現した「核およびラミン」理論、
・「テロメア」理論、
・特にタンパク質p53、NF−κBによる「遺伝子転写調節」理論、
・いくつかが膜受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の関与する「代謝」理論、
・早期老化、または対照的に、寿命延長のいくつかの動物モデルは、これらの理論のそれぞれに関与する代謝経路と相互作用の間、細胞規模では細胞基質と特にタンパク質分解機構との間(Grillariら、2006)、ミトコンドリア、核および原形質膜の間(Irminger−Finger、2007;Kenyon、2005;MartinおよびLoeb、2004;QuarrieおよびRiabowol、2004)に部分的重複があることを示している。
老化のミトコンドリア理論の主要な3つの構成成分は、i/呼吸鎖の複合体IおよびIIによる活性酸素種(ROS)産生の増加、ii/それらの機能不全の進行、ならびにiii/ミトコンドリアDNA損傷の蓄積である(Balabanら、2005;Meissner、2007;Wallace、2005)。
ラミンは、核質に限定して局在する中間体フィラメント形成タンパク質である。LMNA遺伝子は主に、選択的スプライシングによって生成されるラミンAおよびCをコードする。2種類のその他の遺伝子はラミンB1およびB2をコードする。
細胞老化は、核有糸分裂において短小化するテロメアの長さを測定する「時計」、すなわち、触媒性テロメラーゼサブユニットの活性によって補償することができる現象によって制御される(GilsonおよびGeli、2007;StewartおよびWeinberg、2006)。
− 少なくとも1種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の1種、および
− 少なくとも1種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の1種
を含む組成物、またはそれらを組み合わせた治療によって最小限に抑えることができることを推定した。
− アレンドロ酸またはそのイオン型、アレンドロネート
− クロドロン酸またはそのイオン型、クロドロネート、
− エチドロン酸またはそのイオン型、エチドロネート、
− イバンドロン酸またはそのイオン型、イバンドロネート、
− メドロン酸またはそのイオン型、メドロネート、
− ネリドロン酸またはそのイオン型、ネリドロネート、
− オルパドロン酸またはそのイオン型、オルパドロネート、
− パミドロン酸またはそのイオン型、パミンドロネート、
− リセドロン酸またはそのイオン型、リセドロネート、
− チルドロン酸またはそのイオン型、チルドロネート、
− ゾレドロン酸またはそのイオン型、ゾレドロネート、
− 4−N,N−ジメチルアミノメタンジホスホン酸またはそのイオン型、ジメチルアミノメタンジホスホネート、
− α−アミノ−(4−ヒドロキシベンジリデン)ジホスホネート
から選択することができる。
− 少なくとも1種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤および少なくとも1種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤を含む混合物を投与するステップ、
− 抗HIV薬を投与するステップ
を含み、該投与が同時、連続または交互である、HIV感染患者の治療方法に関する。
A.方法
A.1.細胞および細胞培養
細胞系は、Corinell Instituteの対照線維芽細胞AG16409か、または拘束性皮膚障害の患者の生検が得られた線維芽細胞である。それらを、P2培養室内で5%CO2の下で37℃で培養する。
− 牛胎児血清20%(Invitrogen)
− L−グルタミン200mM(Invitrogen)
− ペニシリン/ストレプトマイシン/ファンギゾン1X(保存液100X、Cambrex)の混合物を補給した、
− RPMI(Invitrogen)である。
細胞の収集は、以下のように(大フラスコ、75cm2、BD Falcon用プロトコール)トリプシン処理することによって実施する。
− 培地を超音波処理し、
− 細胞をPBS 1X(Invitrogen)10mlで洗浄し、
− トリプシン/EDTA1X(Cambrex)の溶液5mlを添加し、
− フラスコを37℃で約6分間インキュベートし、この時間は細胞を脱離するためにかかる時間であり、
− トリプシンは完全培地15mlで希釈することによって阻害し、
− 細胞を16℃で1000rpmで10分間遠心分離することによってペレットにして、
− 外ペレットをPBS 1X 2mlに再懸濁し、同一条件下で再び遠心分離する。
使用したプラバスタチン(水溶性スタチン)溶液は以下のように調製する。
A.4.1 細胞の調製
ウェスタンブロット実験用に、細胞は以下のように処理する。
細胞ペレットを溶解緩衝液300μlに入れる。
Triton X100 1%
SDS 0.1%
デオキシコール酸ナトリウム 0.5%
NaCl 50mM
EDTA 1mM
TrisHCl pH7.4 20mM
プロテアーゼ阻害剤 50ml当たり1錠
(Roche 11697498001)
バナジン酸ナトリウム 1mM
PMSF 1mM
− ゲル
ラミンA/Cの様々な形態を検出するため、通常8%アクリルアミドゲルを使用する。
アクリルアミド/ビスアクリルアミド37/1 8%
TrisHCl pH8.8 375mM
SDS 0.1%
APS 0.1%
TEMED 0.01%
アクリルアミド/ビスアクリルアミド37.5/1 3%
TrisHCl pH6.8 375mM
SDS 0.1%
APS 0.1%
TEMED 0.01%
SDS 4%
TrisHCl pH6.8 100mM
グリセロール 20%
β−メルカプトエタノール 20%
ブロモフェノールブルー 微量
Tris塩基 0.3%
グリシン 1.44%
SDS 0.1%
において50、次いで100ボルトで行う。
転写膜(Hybon P、Amersham Biosciences)は、エタノール、その後滅菌水浴に5分間、転写緩衝液
Tris塩基 12mM
グリシン 96mM
エタノール 20%
に10分間浸漬することによって調製する。
該膜は、室温で、飽和溶液、
カゼイン 10%
Tween20 0.1%
PBS 1X
でインキュベートする。
A.5.1細胞の調製
細胞培養物をトリプシン処理し、細胞をNeubauer血球計数器で計数する。
解凍後、細胞を加湿した容器内で、透過溶液、
PBS 1X
Triton X100 0.5%
RNS(ウサギの正常血清、Vector S5000) 5%
プロテアーゼ阻害剤 50mlに1錠
(Roche 11697498001)
の50μl中で5分間室温でインキュベートする。
PBS 1X
RNS 5%
プロテアーゼ阻害剤 50mlに1錠
(Roche 11697498001)
50μlで実施する。
− マウス抗ラミンA/C(N末端側)、クローン4A7、G.Morris(Oswastry、UK)より恵与、
− ヤギ抗プレラミンA(C末端15aa)、製品SC6214、Santa Cruz Biotchnology、Inc.である。
− ロバ抗マウス、Jachson Immunoresearch、1/100に希釈、
− ロバ抗ヤギ、Jachson Immunoresearch、1/200に希釈である。
細胞を1滴のVectaShield(Vector)に浸し、対物カバーガラスで覆い、coolSNAPカメラ(Princeton)を備えた蛍光顕微鏡(Leica DMR、Leica Microsystems)で観察する。
B.1.ウェスタンブロット(図1)
「正常な」対照線維芽細胞は、水溶性スタチン(プラバスタチンP、20から100μM)およびアミノビホスホネート(NBP、ゾレドロネートZ、20から100μM)で一緒に処理した(AからIの列はそれぞれP20/Z20、P20/Z60、P20/Z100、P60/Z20、P60/Z60、P60/Z100、P100/Z20、P100/Z60、P100/Z100である)。ウェスタンブロットによって、2種類の分子の濃度の増加に応じて成熟していないプレラミンA(切断されていない)の大きさに対応するバンドの「出現」が示され、ファルネシル化がラミンAの成熟に不可欠であることは確かである。この結果は、プレラミンAのファルネシル化の阻害において、少なくとも生体外では、代謝経路の2箇所におけるファルネシル−PP合成の遮断が、1箇所だけの遮断よりも効果的であることを示している。
応答用量および応答時間曲線によって、健康な対照細胞、次いでHGPS患者細胞について2種類のパラメータを測定することによって最大効果を測定することが可能である。
プラバスタチンおよびゾレドロネートを一緒にした作用:処理した健康な細胞におけるプレラミンAの生成レベル(35%と推定)が、組み合わせの方が分子を単独で添加していたときよりも高いので(それぞれ25%および15%)、プラバスタチン100μMを12時間、ゾレンドロネート20μMを6時間がより有効であることが示唆される。さらに、変形した核(正常細胞への毒性の徴候)の発生率は最小限であり(10%未満)、プラバスタチンのみで処理された細胞におけるもの(約12%)よりも少ない。
「継代」の数(細胞継代培養の回数)、したがって、細胞の年齢に応じて、異常な核の割合は増加する。この特性は、処理していないHGPS細胞に特徴的である。HGPS細胞をプラバスタチン1μMで24時間、ゾレンドロネート1μMで12時間処理すると、この割合は維持されるか、むしろ少し減少する(プラセボで処理した細胞が80%を上回るのに比較して、40%未満である)。
プラバスタチン/ゾレンドロネートの組み合わせは、該分子を別々に投与してもほとんど影響が認められない用量で有効である。
A.実施例の目的
この実施例では、水溶性ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤を含む本発明の組成物の線維芽細胞の細胞分裂速度(有糸分裂指数)に対するインビトロ効果の評価を測定した。若いヒト線維芽細胞に対して老化したヒト線維芽細胞への組成物の効果の比較も実施した。この実験で使用した活性剤の数は4種で、生成物は組み合わせて使用した。使用した活性剤は、
A1:ゾレンドロネート
A2:アレンドロネート
B1:プラバスタチン
B2:シンバスタチン
である。
この実施例では、2種の線維芽細胞バッチ、老化した線維芽細胞(バッチ番号9052)および若い線維芽細胞(バッチ番号7080)は、提供された皿からトリプシン処理した後、牛胎児血清10%を含有し、抗生物質を含まないRPMI(Invitrogen)培地で24時間培養した。
C.1 細胞の一般的目視観察
これらの結果は、研究前に、いかなる処理も受けていない老化した線維芽細胞では分裂能は非常に低いことを示している。
一般的に、DNA合成相においていかなる処理もしていない老化した線維芽細胞の数は極めて低く、5%未満であった(図5、列1参照)。
本明細書で使用したZmpste24−/−KOマウスは、Varelaら、2005(49)の引用文献に記載されているものである。2種類の分子(プラバスタチンおよびゾレンドロネート)の組み合わせの有効性の証拠は、スペインの研究室(C.Lopez−Otin)と協力して報告した。この有効性は、生成物を別々に使用しても効果がない用量を一緒にして得られ、相加的効果であることを示している。
A.プロトコール
この実施例では、試験は約60歳のドナーの皮膚について実施する。ヒト皮膚外植片の調製物21個を作製し、BEM培地中で生存を維持させる(BIO−ECのExplants Medium)。
−C0−対照移植片:外植片3個
−C−未処理対照:外植片6個
−R−陽性対照:外植片6個
−P−本発明の組成物によって処理した外植片、外植片6個
処理は、異なる日、第1日目(D0)、外植片調製後2時間、次いでD+1日、D+2日、D+4日、D+6日、D+8日およびD+10日に実施する。
−C−いかなる処理も受けていない外植片、
−R−それぞれ、D0、D+2およびD+4に陽性対照(レチノールクリーム)1mgを受けた外植片、
−P1−それぞれ、各処理時間に、生成物P2mgを受けた外植片。
D0に、バッチC0の3個の外植片を得る。
ホルムアルデヒドで固定して24時間後、試料を脱水し、パラフィンを浸透させ、コーティングする。形態学的観察のために、5μmの横断切片を作製する。
上皮および皮膚構造の形態学的研究は、横断切片についてMassonトリクローム染色、すなわちGoldnerの変法によって実施する。
B.2.第2ステップ:
B.2.1 KI67の免疫標識
有糸分裂中の細胞の免疫標識は、DABで検出される抗KI67ポリクローナル抗体(Novo Castra)によって凍結横断切片について実施する。陽性細胞は上皮全体の長さについて計数し、平均はcm当たりの標識された細胞数について返した。
コラーゲンIの免疫標識は、FITCで検出される抗コラーゲンIポリクローナル抗体によって凍結横断切片について実施する。核は、ヨウ化プロピジウムで対比染色する。
コラーゲンIIIの免疫標識は、DABで検出される抗コラーゲンIIIポリクローナル抗体によって凍結横断切片について実施する。核は、Massonのヘマルンで対比染色する。
コラーゲンIVの免疫標識は、FITCで検出される抗コラーゲンIVポリクローナル抗体(Cliniscience)によって凍結横断切片について実施する。核は、ヨウ化プロピジウムで対比染色する。
コラーゲンVIIの免疫標識は、FICTで検出される抗コラーゲンVIIモノクローナル抗体によって凍結横断切片について実施する。核は、ヨウ化プロピジウムで対比染色する。
Fast−redで検出される抗PECAM−1モノクローナル抗体によって凍結横断切片について実施されるPECAM−1の免疫標識によって、内皮細胞を視覚化することができる。
この実施例は、前記の実施例2で使用した活性剤と同じ組み合わせを使用する。これらの活性剤の様々な組み合わせは、皮膚老化に関与する生理学的パラメータに対する効果を評価するため、インビトロで使用する。
− 有糸分裂指数の測定、
− コラーゲン格子の収縮による細胞外マトリクス再構築の測定、
− UVB照射(日光浴条件と類似した光誘導ストレス)後のDNAゲノム修復の測定。
第2の目的
− HIV感染患者における核、ミトコンドリアおよび細胞基質機能の変化の普及を分析すること。
− これらの異常の出現率を測定すること。
− 抗レトロウイルスに対する曝露期間に応じてこれらの異常の種類および頻度を、全体的に、型および分子によって分析すること(累積曝露時間)。
− 細胞内HIVウイルス負荷に応じてこれらの異常の種類および頻度を分析すること。
− HIV感染追跡期間によってこれらの異常の種類および頻度を分析すること。
実験計画の選択
この観察研究には、3つの患者群が含まれる。
− A群:いかなる抗レトロウイルス治療も受けていないHIV1感染患者。
− B群:少なくとも12ヵ月抗レトロウイルス治療を受けたHIV1感染患者。
− C群:年齢および性別を一致させたHIV陰性対照。
試験対象基準:
− 年齢>18歳および<65歳:
− インフォームドコンセント用紙に署名している;
− 少なくとも5年間ElisaおよびウェスタンブロットでHIV1陽性であることが確認されている;
− HIV2陰性;
−抗レトロウイルス治療を全く受けていないか、または少なくとも12ヵ月間治療の第1選択として受けていない。
− 年齢<18歳および>65歳:
− インフォームドコンセント用紙に署名していない;
−HIV2陽性
− スタチンまたはアミノビホスホネートで治療を受けた患者
− 許可されていない併用治療:テストステロン、インシュリン依存性糖尿病治療。
評価した患者数:
− A群:n=50
− B群:n=100
− C群:n=50を含む200人の患者。
試験期間は36ヵ月である。
HIV感染の病歴:
− HIV感染と診断された日
− 汚染の形態
− CDC分類
− C分類について:AIDSと定義される状態の診断
− 進行中の抗レトロウイルス治療(開始日、投与された分子)
− 体重、身長、肥満度指数
− 胴囲、腰囲、胴囲対腰囲の比率
− 負荷されたHIVウイルスの測定(検出閾値40コピー/ml)
− CD4およびCD8リンパ球レベルの測定
− 糖血症、インシュリン血症、HOMA計算
− 総コレステロール、LDL、HDLコレステロール
− トリグリセリド
− 核およびミトコンドリア機能の分析、HIVプロウイルスDNAおよび細胞ライブラリーの測定のために7.5mlのEDTA試験管3本をサンプリングする
− ウェスタンブロットおよび免疫標識:
− プロテアソーム活性の対象としてNF BおよびI Bの産生;
− ラミンAおよびBの成熟、核タンパク質モデル;
− SREBPアイソフォームの産生およびそれらの核輸送;
− 精製し、脱グリコシル化したCD36(±糖の30kDa)(Abcam)のN−およびO−グリコシル化;
− ミトコンドリアプロテアーゼ活性(Abcam)で測定した、切断された移行シグナルを有するHsp70のミトコンドリアへの輸送;
− ミトコンドリア「呼吸」機能、ROS産生、シトクロム酸化酵素のサブユニットIIおよびIVの試験(Molecular Probe)
− プレラミンAおよびB1/B2の成熟に関与するZMPSTE24およびRce1(分子遺伝学研究室では日常的である);
− 脂質代謝遺伝子転写に対して活性を有するSREBPドメインの産生を可能にするS1−PおよびS2−Pプロテアーゼ;
− ミトコンドリアデオキシヌクレオシド輸送体。
臨床試験:
− 体重、身長、肥満度指数
− 胴囲、腰囲、胴囲対腰囲の比率
− 核およびミトコンドリアおよび細胞基質機能の分析、DNAおよびライブラリーにおける配置の分析のために7.5mlのEDTA試験管3本をサンプリングする
評価には以下を含める。
− 体重、身長、肥満度指数
− 胴囲、腰囲、胴囲対腰囲の比率
− 負荷されたHIVウイルスの測定(検出閾値40コピー/ml)
− CD4およびCD8リンパ球レベルの測定
− 糖血症、インシュリン血症、HOMA計算
− 総コレステロール、LDL、HDLコレステロール
− トリグリセリド
− 核およびミトコンドリアおよび細胞基質機能の分析、HIVプロウイルスDNAの測定ならびにDNAおよび細胞ライブラリーにおける配置の分析のために7.5mlのEDTA試験管3本をサンプリングする。
A群の患者について
抗レトロウイルス治療の開始を必要とするA群の患者は、治療を開始したとき、追跡の場合に行ったのと同一の臨床的および臨床関連的評価を行う。これらの患者の追跡データは、治療した患者群(B群)ではこの日から分析する。
試験中に抗レトロウイルス治療を変更する場合、治療に変化のあるとき、追跡の場合に行ったのと同一の臨床的および臨床関連的評価を行う。これらの患者の追跡データは、抗レトロウイルス薬に曝露した患者で認められた核およびミトコンドリアの機能の破壊の発生率を計算するために考慮する。
AIDSウイルスに感染し、抗レトロウイルス治療を受けている患者におけるインビボの結果、細胞培養におけるインビトロの結果から裏付けられるように、これらの処理、特にプロテアーゼ阻害剤が、遺伝的ラミノパシー(ファルネシル化プレラミンAおよびプロゲリンの産生を伴う)または「生理学的」老化(プロゲリンの産生を伴う)と同様の機構による加速された老化を誘導する。
この実施例はまた、Varelaら、Nature Medicine 2008、7、767(54再出)において出版されている。
マウス
Zmpste24−/−およびLmna−/−マウスの作製は記載されている(Pendasら、2002(38);Sullivanら、1999(285)。マウスのコンピュータ処理骨マイクロ断層撮影法は、マイクロ−CT SkyScan 1172システム(SkyScan−商標)を使用して実施した。)マウスに関する実験は全て、Oviedo大学(スペイン)の動物実験委員会が規定した規則によって管理される。PBSで希釈したプラバスタチン(100mg/kg/日)およびゾレンドロネート(100mg/kg/日)を毎日マウスに投与する。プラバスタチン−ゾレンドロネート処理を受けているマウスまたはPBSのみを受けている対照マウスは、いかなる見かけ上の損傷もストレスも示さない。
対照被験者(GM0038)および早老症に罹患した患者および変異G608G(AG11498およびAG01972)の保有者の皮膚線維芽細胞はコーリエル細胞集積所から入手した。HeLa細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関から得た。細胞は10%FBS(Gibco)および1%抗生物質−抗真菌剤(Gibco)を補給したDMEM(Gibco)で培養する。線維芽細胞は、12日齢マウスの尾由来である(Varelaら、2005)。スタチンおよびアミノビホスホネートによる処理の濃度および期間は、図の説明に示す。ファルネソールおよび/またはゲラニルゲラニオールの存在下でのスタチン+アミノビホスホネートで一緒に処理している間、プラバスタチン1mMおよびゾレンドロネート1mMを、ファルネソールおよび/またはゲラニルゲラニオールの濃度を増加させた培養培地に添加した。異常な核の割合は、処理を開始して48時間後に測定する。
線維芽細胞は、Lab Tek容器(Nalgen Nunc International)で培養し、PBSで洗浄し、その後4%パラホルムアルデヒドで15分間固定する。細胞は、濃度を高めたエタノール浴で脱水し、Triton X−100(0.5%)、5%血清(ヤギまたはウサギ)を含有するPBSで25℃で5分間透過させる。スライドをPBS中で25℃で5分間予めインキュベートする。
早老症患者の細胞および1BR3対照細胞をPhilips X装置で照射する。X線は、強度20mAで電圧200kVを印可したタングステン陽極によって、直径0.1mmの銅フィルタを装着して発生させる。線量率は1.243Gy/分である。H2AXリン酸化ヒストンは、1/800に希釈したリン酸化セリン139を特に認識する抗体(Upstate Biotechnology−Euromedex、Mundolsheim、France)およびFITCを結合した抗マウス抗体(1/100、Sigma−Aldrich)で検出する。修復期間に応じて2本鎖切断(DSB)の数は式Nt=N0(1/1+βt)α(式中、αおよびβは調節可能なパラメータであり、NtおよびN0は時間tおよび時間0におけるDSBの数である)で調節する。
細胞は以下の溶媒、Tris 50mM(pH7.4)、NaCl 150mM、1%NP−40、NaF 50mM、ジチオスレイトール1mM、ペプスタチンA 2mg/mlで、プロテアーゼ阻害剤(完全阻害剤カクテル、Roche)およびホスファターゼ阻害剤(ホスファターゼ阻害剤カクテルIおよびII、Sigma)の存在下でホモゲナイズする。電気泳動後、タンパク質をニトロセルロース膜に移し、TBS−T緩衝液(Tris 20mM、pH7.4、NaCl 150mMおよび0.05% Tween−20)を使用して5%脱脂粉乳でブロックし、特異的抗ラミンA/C抗体(4A7、1/500)または特異的抗ラミンA(C20、Santa Cruz Biotechnology、1/250)または抗ベータアクチン(A5441、Sigma、1/5000)のいずれかと共に1時間インキュベートする。抗体は、3%脱脂粉乳を含有するTBS−Tで希釈する。次いで、ブロットは、1.5%脱脂粉乳を含有するTBS−Tに溶かしたペルオキシダーゼ結合抗体(ヤギ抗マウスまたは抗ウサギ、Jackson ImmunoResearch)でインキュベートし、その後洗浄し、最後に化学ルミネセンス(Immobilon Western化学ルミネセンスHRP基質、Millipore−商標)によって明示する。
対照およびZmpste24−/−マウスの線維芽細胞ならびに早老症患者のリンパ芽球状細胞をホモゲナイズし、超遠心分離によって核を単離し、BlobelおよびPotter,V.R.Nuclei from rat liver:isolation method that combines purity with high yield、Science 154、1662〜1665、1966で記載されたように核タンパク質を得た。核ラミナのタンパク質は、SDS−PAGE電気泳動によって分離し、ラミンA、プレラミンAおよびプロゲリンを含有する切片を切り取った。ゲルの断片を炭酸水素アンモニウム/アセトニトリル混合物(70/30、25mM)180mlで2回洗浄し、乾燥させ(15分、90℃)、炭酸水素アンモニウム25mMに溶かしたトリプシン(12ng/ml、Promega)で消化した(1時間、60℃)。一般的実験では、CHCA(a−シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸、Waters)1mlをMALDI−ToF分光計に入れる。乾燥したら、ペプチド溶液1mlおよびマトリクス(CHCA)1mlを、レーザー源(Voyager−DE STR(商標)、Applied Biosystems)を備えた分光計に入れる。200回のレーザー発射を使用して収集したデータからData Explorerプログラム(バージョン4.0.0.0、Applied Biosystems)で分析したスペクトルを得る。
p53の標的遺伝子(Atf3、Gadd45gおよびCdkn1a、p21をコードする)の発現率は、装置ABI PRISM 7900HT配列検出システム(Applied Biosystems)を使用して測定した。
異なるマウス群と、処理した、または処理していない細胞の間の違いは、スチューデント検定中に分析した。計算は、プログラムMicrosoft Excelを使用して実施した。データは、平均数±平均の標準偏差として表す。
HeLa細胞は、指示した濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI−277、Sigma−Aldrich)および/またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤I型(GGTI−2147)の存在下で培養した。2種類の阻害剤を組み合わせた場合のみ、各阻害剤を単独で使用した効果と比較して、細胞内で非プレニル化プレラミンAが十分に形成される。
Zmpste24−/−マウスおよび対照マウスは、毎日プラバスタチンおよびゾレンドロネートまたは両薬剤の組み合わせで、マウスにおいて非毒性であることが既に示された用量で処理した。既に早老症患者の細胞で観察されたように、プラバスタチンまたはゾレンドロネートのいずれの薬剤も単独ではZmpste24−/−マウスの寿命を延長させない(図19)。しかし、両薬剤を組み合わせると、Zmpste24−/−マウスの早老性表現型を著しく改善し、すなわち、この処理は体重増加の改善をもたらし、皮下脂肪の量を増加させ、脊柱後弯症および脱毛症の規模を軽減し、寿命を延長させる。生存時間は、101日から179日に延長し、最高生存時間は151日から222日に延長した(p<0.001、図18c)。マウスにおける処理によって修正された全表現型徴候はまた、ヒトにおける早老症に特徴的であることに注意されたい。併用処理は、Zmpste24−/−マウスおよび早老症もしくは関連する早老性症候群の患者の特徴の1つである骨密度の減少を修正する。コンピュータ処理骨マイクロ断層法は、骨のミネラル化の増加および処理したマウスの脛骨皮質の厚さの増加を示唆している(図18d)。同様に、Zmpste24+/+、Zmpste24−/−および処理したZmpste24−/−マウスの肝臓の核形態の定量化によって、プラバスタチン+ゾレンドロネート処理がZmpste24−/−細胞核の形状を正常化することが示される(図18e)。処理はまた、Zmpste24−/−マウスを正常化する(Varelaら、2005(54再出))(図18f)。最後に、処理がプレラミンAを蓄積できないLmna−/−マウスに対して効果を有し得るかどうかを確認した。プラバスタチン+ゾレンドロネート処理は、これらのマウスの寿命に何ら影響を及ぼさず(図20)、この処理が核膜内にファルネシル化プレラミンAを蓄積するマウスにのみ作用できることをさらに裏付けている。
(a)3月齢のZmpste24+/+マウス、Zmpste24−/−マウスならびにプラバスタチン(1日当たり100mg/kg)およびゾレンドロネート(1日当たり100mg/kg)で処理したZmpste24−/−マウスを示す写真。スケールバー=1cm。(b)3月齢Zmpste24+/+マウス(n=12)、Zmpste24−/−マウス(n=13)および処理したZmpste24−/−マウス(n=15)の体重。(c)未処理マウス(n=13)と比較して処理したZmpste24−/−マウス(n=15)の寿命の著しい延長を示すカプラン−マイヤー曲線。(d)処理した、および未処理のZmpste24−/−マウスの脛骨の3Dコンピュータ処理マイクロ断層法による表示(上の図)。下のパネルは、未処理(n=6)および処理(n=5)Zmpste24−/−マウスの相対的骨量(骨組織量/脛骨の量)および骨梁の数を示す。(e)Zmpste24+/+、Zmpste24−/−および処理したZmpste24−/−マウスの肝細胞における核異常の定量化。白い矢印は、異常な核を示す。スケールバー=10μm。(f)定量的RT−PCRによって分析した、Zmpste24+/+、Zmpste24−/−および治療したZmpste24−/−マウスの肝臓および心臓におけるp53の標的遺伝子の相対的発現。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。エラーバーは、平均±平均の標準誤差を表す。
Kaplan−Meier曲線は、プラバスタチン単独(n=5)(a)およびゾレンドロネート単独(n=5)(b)は処理したZmpste24−/−マウス(白い菱形)および未処理(黒丸、n=11)マウスの寿命を修正しないことを示している。
Kaplan−Meier曲線は、プラバスタチン+ゾレンドロネートで処理したLmna−/−マウス(n=12、白い菱形)の寿命は、未処理マウス(黒丸、n=11)と同等であることを示している。プラバスタチン+ゾレンドロネート処理はラミンA/Cを欠如したマウスに対しては影響を及ぼさない。
ハッチンソンギルフォード早老症を含むいくつかのヒト早老性症候群は、核膜上における欠失したプレラミンA(プロゲリン)または欠失していないプレラミンAのファルネシル化形態の蓄積によって引き起こされる。プロゲリンはまた、生理学的老化の間に産生される。早老症に罹患した患者の細胞で実施した最近の研究によって、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)が核の形態を改善することが示され、これらの阻害剤はこれらの破壊的な症候群の治療となり得ることを示唆している。
Claims (18)
- − 少なくとも1種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の1種、
− 少なくとも1種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の1種、および
− 少なくとも1種の抗HIV薬
を含む組成物であって、
前記HMG−CoA還元酵素阻害剤はスタチンのファミリーの1分子またはその生理学的に許容される塩の1種であって、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン(またはコンパクチン)、フルインドスタチン、ベロスタチン、フラバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、ペントスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤はアミノビホスホネート(NBP)ファミリーの1分子またはその生理学的に許容される塩の1種を含む群から選択され、
前記アミノビホスホネートは、
− アレンドロ酸またはそのイオン型、アレンドロネート、
− クロドロン酸またはそのイオン型、クロドロネート、
− エチドロン酸またはそのイオン型、エチドロネート、
− イバンドロン酸またはそのイオン型、イバンドロネート、
− メドロン酸またはそのイオン型、メドロネート、
− ネリドロン酸またはそのイオン型、ネリドロネート、
− オルパドロン酸またはそのイオン型、オルパドロネート、
− パミドロン酸またはそのイオン型、パミドロネート、
− リセドロン酸またはそのイオン型、リセドロネート、
− チルドロン酸またはそのイオン型、チルドロネート、
− ゾレドロン(もしくはゾレンドロン)酸またはそのイオン型、ゾレドロネート(もしくはゾレンドロネート)、
− 4−N,N−ジメチルアミノメタンジホスホン酸またはそのイオン型、ジメチルアミノメタンジホスホネート、
− α−アミノ−(4−ヒドロキシベンジリデン)ジホスホネート
から選択することができ、
前記抗HIV薬はプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤であることを特徴とする組成物。 - 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤が水溶性スタチンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤がゾレドロン酸またはそのイオン型、ゾレドロネートである、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記抗HIV薬がホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、アタザナビルおよびインジナビルを含む群から選択されたプロテアーゼ阻害剤である、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗HIV薬がジドブジン、ラミブジン、ジダノシンおよびエプジコムを含む群から選択された逆転写酵素阻害剤である、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の組成物。
- HIV感染患者に対し、その治療のために投与される請求項1乃至5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、経口または注射によって実施される、請求項6に記載の組成物。
- プロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤である抗HIV薬による抗HIV治療によって患者に引き起こされる早期老化の副作用を治療するために投与される組成物であって、少なくとも1種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤および少なくとも1種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤を含み、
前記HMG−CoA還元酵素阻害剤は、スタチンファミリーの一分子またはその生理学的に許容される塩の1種であって、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン(またはコンパクチン)、フルインドスタチン、ベロスタチン、フラバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、ペントスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンおよびそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤はアミノビホスホネート(NBP)ファミリーの1分子またはその生理学的に許容される塩の1種を含む群から選択され、
前記アミノビホスホネートは、
− アレンドロ酸またはそのイオン型、アレンドロネート、
− クロドロン酸またはそのイオン型、クロドロネート、
− エチドロン酸またはそのイオン型、エチドロネート、
− イバンドロン酸またはそのイオン型、イバンドロネート、
− メドロン酸またはそのイオン型、メドロネート、
− ネリドロン酸またはそのイオン型、ネリドロネート、
− オルパドロン酸またはそのイオン型、オルパドロネート、
− パミドロン酸またはそのイオン型、パミドロネート、
− リセドロン酸またはそのイオン型、リセドロネート、
− チルドロン酸またはそのイオン型、チルドロネート、
− ゾレドロン(もしくはゾレンドロン)酸またはそのイオン型、ゾレドロネート(もしくはゾレンドロネート)、
− 4−N,N−ジメチルアミノメタンジホスホン酸またはそのイオン型、ジメチルアミノメタンジホスホネート、
− α−アミノ−(4−ヒドロキシベンジリデン)ジホスホネート
から選択することができることを特徴とする組成物。 - 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤が水溶性スタチンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤がゾレドロン酸またはそのイオン型、ゾレドロネートである、請求項8又は9に記載の組成物。
- 前記投与が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤0.01から2mg/kg体重の用量およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤0.01から40mg/kg体重の用量で実施される、請求項8に記載の組成物。
- 前記投与が、経口または注射によって実施される、請求項8乃至11のいずれか一項に記載の組成物。
- HIV感染患者に治療のために投与される組成物であって、前記組成物は、
i.少なくとも1種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤および少なくとも1種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤を含む混合物と、
ii.プロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤である抗HIV薬と
を含み、
前記HMG−CoA還元酵素阻害剤は、スタチンファミリーの一分子またはその生理学的に許容される塩の1種であって、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン(またはコンパクチン)、フルインドスタチン、ベロスタチン、フラバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、ペントスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンおよびそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤はアミノビホスホネート(NBP)ファミリーの1分子またはその生理学的に許容される塩の1種を含む群から選択され、
前記アミノビホスホネートは、
− アレンドロ酸またはそのイオン型、アレンドロネート、
− クロドロン酸またはそのイオン型、クロドロネート、
− エチドロン酸またはそのイオン型、エチドロネート、
− イバンドロン酸またはそのイオン型、イバンドロネート、
− メドロン酸またはそのイオン型、メドロネート、
− ネリドロン酸またはそのイオン型、ネリドロネート、
− オルパドロン酸またはそのイオン型、オルパドロネート、
− パミドロン酸またはそのイオン型、パミドロネート、
− リセドロン酸またはそのイオン型、リセドロネート、
− チルドロン酸またはそのイオン型、チルドロネート、
− ゾレドロン(もしくはゾレンドロン)酸またはそのイオン型、ゾレドロネート(もしくはゾレンドロネート)、
− 4−N,N−ジメチルアミノメタンジホスホン酸またはそのイオン型、ジメチルアミノメタンジホスホネート、
− α−アミノ−(4−ヒドロキシベンジリデン)ジホスホネート
から選択することができ、
前記投与は前記混合物と前記抗HIV薬とが任意の順番で同時、連続または交互になされる、HIV感染患者の治療のための組成物。 - 前記混合物および前記抗HIV薬が共投与される、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗HIV薬がホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、アタザナビルおよびインジナビルを含む群から選択されたプロテアーゼ阻害剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗HIV薬がジドブジン、ラミブジン、ジダノシンおよびエプジコムを含む群から選択された逆転写酵素阻害剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記投与の少なくとも1種が、経口または注射によって実施される、請求項13に記載の組成物。
- 前記投与が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤0.01から2mg/kg体重の用量およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤0.01から40mg/kg体重の用量で実施される、請求項13に記載の組成物。
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