KR20190139216A - Cd80 세포외 도메인 폴리펩티드를 이용한 치료 방법 - Google Patents
Cd80 세포외 도메인 폴리펩티드를 이용한 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 CD80 (B7-1) 세포외 도메인 (ECD) 폴리펩티드 및 CD80-ECD 융합 분자의 용도, 그리고 중심 기억 T 세포의 숫자를 증가시키는 방법 또는 암에 대한 치료를 위한 방법 또는 암 백신 조성물에서 이용을 위한 방법에서 이들의 용도에 관계한다.
Description
서열 목록
본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 2018년 4월 26일자에 창출된, 상기 서열 목록의 ASCII 사본은 3986.007PC01_SequenceListing_ST25.txt로 명명되고 크기에서 60,296 바이트이다.
분야
본 출원은 CD80 (B7-1) 세포외 도메인 (ECD) 폴리펩티드 및 CD80-ECD 융합 분자, 그리고 중심 기억 T 세포를 증가시키는 방법에서 및 치료 방법, 예를 들면, 암을 치료하는 방법에서 이들의 용도에 관계한다.
배경
B7-1로서 또한 알려져 있는 CD80은 리간드 결합 활성을 통해 동시자극성 또는 동시저해성 반응을 전달함으로써 면역 조절에 관여하는 막-결합된 단백질의 B7 패밀리 중에서 한 가지이다. 단백질의 B7 패밀리의 다른 구성원은 CD86 (B7-2), 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 예정된 사멸-1 리간드 (PD-L1; B7-H1), 예정된 사멸-2 리간드 (PD-L2; B7-H2), B7-H3, 그리고 B7-H4를 포함한다. CD80은 T 세포, B 세포, 수지상 세포 및 단핵구의 표면상에서 발현되는 막경유 단백질이고, 그리고 수용체 CD28, CTLA4 (CD152) 및 PD-L1에 결합한다. (가령, M. Collins et al., Genome Biol. 6:223 doi:10.1186/bg-2005-6-6-223 (2005)을 참조한다). CD80과 CD86 및 이들의 수용체 CTLA4와 CD28은 예로서, T 세포 활성화, 확대, 분화 및 생존을 제어하기 위한 동시자극성-동시저해성 시스템으로서 작동한다. CD28과의 CD80 및 CD86 상호작용은 예로서, T 세포 반응의 활성화를 야기하는 동시자극성 신호를 유발한다. CD80은 차례로, CTLA4의 상향조절을 자극하는데, 이것은 CD80에 결합 시에, CD80/CD28 상호작용에 의해 이전에 촉발된 T 세포 반응을 억제하는 행동을 한다. 이러한 피드백 루프는 면역 반응의 미세한 제어를 허용한다. (가령, R. Peach et al., J. Biol. Chem. 270(36): 21181-87 (1995)을 참조한다).
CD80은 CD28에 유사한 친화성을 갖는 다른 B7 패밀리 구성원, PD-L1과 상호작용하는 것으로 또한 밝혀졌고, 반면 CD86은 PD-L1과 상호작용하지 않는다. (가령, P. Greaves & J.G. Gribbon, Blood 121(5): 734-44 (2013)를 참조한다). PD-L1은 예정된 사멸-1 (PD-1) 단백질에 대한 2가지 리간드 중에서 한 가지인데, 이것 역시 T 세포 조절에 관련된다. 구체적으로, T 세포 상에서 PD-1의 발현은 T 세포가 활성화된 후 유도될 수 있고, 그리고 PD-L1에 PD-1의 결합은 T 세포 비활성화를 증진함으로써 T 세포 활성을 하향조절한다. (가령, S. Ostrand-Rosenberg, J. Immunol. 193: 3835-41 (2014)을 참조한다). 많은 종양 세포가 그들의 표면상에서 PD-L1을 발현하여, PD-1/PD-L1 상호작용 및 종양에 대한 T 세포 반응의 저해를 잠재적으로 야기한다. 이러한 관찰 결과는 환자에서 종양에 대한 자연 면역 반응을 자극하도록 설계된 암 치료제로서, PD-1/PD-L1 상호작용의 저해제의 개발을 야기하였다 (동일 문서 참조). PD-L1에 CD80의 결합은 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하고 종양의 부위에서 T 세포 반응의 저해를 예방하는 대안 기전으로서 역할을 할 수 있다. (3839에서 동일 문서 참조). 그와 동시에, 하지만, 증가된 수준의 CD80은 또한, CD28에 결합하고 CTLA4를 유도하고, 따라서 T 세포 반응을 유도하거나 또는 저해하는데 가용할지도 모른다. CD80의 일부 가용성 형태는 또한, 내인성 CD80 활성을 차단함으로써 CTLA4 활성화를 차단하는 기능을 할 수 있다. (동일 문서 참조).
본 발명자들은 시노몰구스 원숭이에 CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 폴리펩티드의 투여가 용량 의존성 방식으로 CD4+와 CD8+ 중심 기억 T 세포의 확대 및 증식을 유도한다는 것을 보여주었다. 기억 T 세포는 특정 항원과의 이전 조우로 인해 이들 항원에 지향되는 T 세포의 부분집합이다. 기억 T 세포의 존재는 만약 장래에 항원과 재-조우되면, 상기 항원에 대한 더욱 강하고 더욱 신속한 면역 반응을 허용할 수 있다. 중심 기억 T 세포 (Tcm)는 일부 줄기-세포-유사 성질을 유지할 수 있는 기억 T 세포의 부분집합이다. (참조: Y.D. Mahnke, Eur. J. Immunol. 43: 2797-2809 (2013)). Tcm의 특정 부분집합은 뮤린 연구에서 일정한 암에 대항하여 활성인, 예를 들면, 생쥐에서 이전에 조우된 종양 항원이 다시 제시될 때 활성 종양 항원 회상 반응을 발생시키는 것으로 밝혀졌다. (참조: Klebanoff et al., PNAS 102(27: 9571-76 (2005). 항-CTLA4 항체인 이플리무맙에 관한 임상 연구 또한, 항체 치료에 반응성인 환자에서 T 세포 개체군에서 변경을 보여주었다. (J. Felix et al., Oncoimmunology 5(7): e1136045 (2016); J.S. Weber, J. Immunother. 35(1): 89-97 (2012)).
요약
개체에서 CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자의 활성을 결정하는 방법이 본원에서 제공되는데, 이들 방법은 개체에 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 CD80 ECD 융합 분자는 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
개체에서 중심 기억 T 세포 빈도 또는 증식을 검출하는 방법 역시 본원에서 제공되는데, 이들 방법은 개체에 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 CD80 ECD 융합 분자는 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
개체에서 CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자의 활성을 결정하는 방법 역시 본원에서 제공되는데, 이들 방법은 (a) CD80 ECD 융합 분자가 개체에게 투여된 후 개체로부터 표본을 획득하고, 그리고 (b) 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 CD80 ECD 융합 분자는 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
개체에서 중심 기억 T 세포 빈도 또는 증식을 검출하는 방법 역시 본원에서 제공되는데, 이들 방법은 (a) CD80 ECD 융합 분자가 개체에게 투여된 후 개체로부터 표본을 획득하고, 그리고 (b) 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 CD80 ECD 융합 분자는 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
일정한 사례에서, 이들 방법은 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출한 후 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일정한 사례에서, 개체는 암을 앓는다.
개체에서 암을 치료하는 방법 역시 본원에서 제공되는데, 이들 방법은 (a) 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하고; 그리고 (b) 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함한다.
일정한 사례에서, 이들 방법은 CD80 ECD 융합 분자의 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하거나 또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 더욱 포함한다.
일정한 사례에서, 이들 방법은 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하는 것을 포함하지만, 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하지 않는다. 일정한 사례에서, 이들 방법은 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하지만, 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하는 것을 포함하지 않는다. 일정한 사례에서, 이들 방법은 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함한다.
일정한 사례에서, 빈도는 유세포분석법을 이용하여 결정된다.
일정한 사례에서, 증식은 유세포분석법을 이용하여 검출된다. 일정한 사례에서, 증식은 Ki67 발현을 계측함으로써 검출된다. 일정한 사례에서, 증식은 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 최소한 7 일에 획득된 표본에서 검출된다.
개체에서 암을 치료하는 방법 역시 본원에서 제공되는데, 이들 방법은 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (a) 기억 T 세포의 빈도는 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본에서 결정되었고 및/또는 (b) 기억 T 세포의 증식은 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본에서 검출되었다.
일정한 사례에서, 기억 T 세포의 빈도는 결정되었지만, 기억 T 세포의 증식은 검출되지 않았다. 일정한 사례에서, 기억 T 세포의 증식은 검출되었지만, 기억 T 세포의 빈도는 결정되지 않았다. 일정한 사례에서, 기억 T 세포의 빈도가 결정되었고, 그리고 기억 T 세포의 증식이 검출되었다.
일정한 사례에서, 빈도는 유세포분석법을 이용하여 결정되었다.
일정한 사례에서, 증식은 유세포분석법을 이용하여 검출되었다. 일정한 사례에서, 증식은 Ki67 발현을 계측함으로써 결정되었다. 일정한 사례에서, 증식은 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 최소한 7 일에 획득된 표본에서 검출되었다.
일정한 사례에서, 표본은 혈액 표본이다. 일정한 사례에서, 표본은 혈장 표본이다.
일정한 사례에서, 중심 기억 T 세포는 CD95+ 및 CD28+ 세포이다. 일정한 사례에서, 중심 기억 T 세포는 CD4+ 중심 기억 T 세포이다. 일정한 사례에서, 중심 기억 T 세포는 CD8+ 중심 기억 T 세포이다. 일정한 사례에서, 중심 기억 T 세포는 CD4+와 CD8+ 중심 기억 T 세포이다.
일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 획득된 표본은 투여 후 최소한 1 주에 획득된다. 일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 획득된 표본은 투여 후 최소한 2 주에 획득된다. 일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 획득된 표본은 투여 후 최소한 1 개월에 획득된다.
일정한 사례에서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드는 서열 번호:5의 아미노산 서열을 포함한다. 일정한 사례에서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 포함한다. 일정한 사례에서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드는 서열 번호:4의 아미노산 서열을 포함한다.
일정한 사례에서, 인간 IgG1 Fc 도메인은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함한다.
일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열 번호:20의 아미노산 서열을 포함한다. 일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열 번호:21의 아미노산 서열을 포함한다.
일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 시알산 (SA)의 10-60개 분자를 포함한다. 일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 SA의 15-40개 분자를 포함한다. 일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 SA의 15-25개 분자를 포함한다. 일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 SA의 15-30개 분자를 포함한다.
일정한 사례에서, 암은 고형 종양이다. 일정한 사례에서, 암은 결장직장암, 유방암, 위암, 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평상피 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암 및 자궁내막암으로 구성된 군에서 선택된다. 일정한 사례에서, 암은 수술, 화학요법, 방사선요법, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 요법 후 재발성 또는 진행성이다.
일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) / 예정된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제와 조합으로 투여된다. 일정한 사례에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항체이다. 일정한 사례에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 일정한 사례에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙의 중쇄와 경쇄 CDRs를 포함한다. 일정한 사례에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙의 중쇄와 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일정한 사례에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙이다. 일정한 사례에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 일정한 사례에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559의 중쇄와 경쇄 CDRs를 포함한다. 일정한 사례에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559의 중쇄와 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일정한 사례에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559이다. 일정한 사례에서, PD-1/PD-L1 저해제는 PD-1 융합 분자이다. 일정한 사례에서, 융합 분자는 AMP-224이다. 일정한 사례에서, PD-1/PD-L1 저해제는 AUR-012이다.
일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자는 암 백신과 조합으로 투여된다. 일정한 사례에서, 암 백신은 개인맞춤된 암 백신이다. 일정한 사례에서, CD80 ECD 융합 분자 및 암 백신은 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명은 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하는 방법을 포괄하는데, 이들 방법은 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 개체에서 중심 기억 T 세포의 숫자를 증가시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 숫자는 최소한 1 주, 최소한 2 주, 또는 최소한 1 개월 동안 증가된다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 숫자는 개체의 혈액 또는 혈장 표본에서 결정된다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포는 CD95+ 및 CD28+ 세포이다. 본 발명은 또한, (a) CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하고; 그리고 (b) CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하는 방법을 포괄한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 만약 투여 후 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도가 투여에 앞서 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도보다 크지 않으면, 개체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 용량 또는 빈도를 증가시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하기 위한 표본은 혈액 또는 혈장 표본이다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포는 CD95+ 및 CD28+ 세포이다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 개체에서 중심 기억 T 세포의 숫자를 증가시키는 방법을 포괄하는데, 이들 방법은 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 개체에서 중심 기억 T 세포의 숫자를 증가시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 숫자는 최소한 1 주, 최소한 2 주, 또는 최소한 1 개월 동안 증가된다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 숫자는 개체의 혈액 또는 혈장 표본에서 결정된다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포는 CD95+ 및 CD28+ 세포이다.
본 발명은 또한, (a) CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하고; 그리고 (b) CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 개체에서 중심 기억 T 세포의 숫자를 증가시키는 방법을 포괄한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 만약 투여 후 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도가 투여에 앞서 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도보다 크지 않으면, 개체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 용량 또는 빈도를 증가시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하기 위한 표본은 혈액 또는 혈장 표본이다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포는 CD95+ 및 CD28+ 세포이다.
본 발명은 또한, 개체, 예를 들면, 암 개체에서 중심 기억 T 세포를 검출하는 방법을 포괄하는데, 이들 방법은 예로서, 개체에게 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 포함한다.
상기 방법 중에서 일부에서, CD80 ECD가 투여된다. 다른 방법에서, CD80 ECD 융합 분자가 투여된다. 어떠한 경우에도, 일부 구체예에서 CD80 ECD 또는 융합 분자의 CD80 ECD 부분은 (a) 서열 번호:1의 아미노산 35 내지 말단, (b) 서열 번호:3, (c) 서열 번호:4, 그리고 (d) 서열 번호:5에서 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
CD80 ECD 융합 분자가 투여되는 일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자는 Fc 도메인을 포함하는 융합 파트너를 포함한다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열 번호:20 또는 서열 번호: 21의 서열을 포함한다.
상기 방법의 일부 구체예에서, CD80 ECD는 단백질의 몰에 대해 10-60 몰 시알산 (SA), 단백질의 몰에 대해 15-40 몰 SA, 단백질의 몰에 대해 15-25 몰 SA, 또는 단백질의 몰에 대해 15-30 몰 SA를 포함한다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자는 단백질의 몰에 대해 10-60 몰 시알산 (SA), 단백질의 몰에 대해 15-40 몰 SA, 단백질의 몰에 대해 15-25 몰 SA, 또는 단백질의 몰에 대해 15-30 몰 SA를 포함한다.
본원의 방법에서, 일부 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) / 예정된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제와 조합으로 투여된다. 일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항체이다. 일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙의 중쇄와 경쇄 CDRs를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙의 중쇄와 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙이다. 일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559의 중쇄와 경쇄 CDRs를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559의 중쇄와 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559이다. 일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 PD-1 융합 분자이다. 일부 구체예에서, 융합 분자는 AMP-224이다. 일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 AUR-012이다.
본원의 방법의 일부 구체예에서, 개체는 암을 앓고, 그리고 개체의 암은 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 암은 결장직장암, 유방암, 위암, 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평상피 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암 및 자궁내막암에서 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 수술, 화학요법, 방사선요법, 또는 이들의 조합에서 선택되는 요법 후 재발성 또는 진행성이다.
상기 방법의 일부 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 암 백신과 조합으로 투여된다. 일부 구체예에서, 암 백신은 개인맞춤된 암 백신이다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 및 암 백신은 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명은 또한, 최소한 하나의 종양 특이적 항원 또는 종양 연관된 항원 및 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80-ECD 융합 분자를 포함하는 암 백신 조성물을 포괄한다. 일부 구체예에서, 백신 조성물은 백신으로 치료되는 개체로부터 자가 면역 세포를 더욱 포함한다. 일부 이런 구체예에서, 자가 면역 세포는 항원-제시 세포를 포함한다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 둘 모두 단지 예시적 및 설명적이고 청구항을 제한하지 않는 것으로 이해된다. 본원에서 이용된 섹션 표제는 단지 조직적 목적만을 위한 것이고 설명된 요부를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특허 출원 및 간행물을 비롯하여, 본원에서 인용된 모든 참고문헌은 어떤 목적으로든 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 10 및 50 mg/kg 용량에서 인간 CD80 ECD-Fc (hCD80 ECD-Fc)로 치료 후 시노몰구스 원숭이에서 중심 기억 CD4+ T 세포 (CD4+ Tcm)의 빈도가 증가하지만, 1 mg/kg 용량으로 또는 운반제 대조로 치료 후에는 그렇지 않다는 것을 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD4+ T 세포의 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다.
도 2는 1, 10 또는 50 mg/kg hCD80 ECD-Fc, 또는 운반제 대조로 치료 후 시노몰구스 원숭이에서 중심 기억 CD8+ T 세포 (CD8+ Tcm)의 빈도에서 변화를 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD8+ T 세포의 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다.
도 3은 1, 10 또는 50 mg/kg hCD80 ECD-Fc, 또는 운반제 대조로 치료 후 증식성 (Ki67+) 중심 기억 CD4+ T 세포에서 변화를 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD4+ T 세포의 평균 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다. Ki67+ CD4+ Tcm의 최대 빈도는 첫 번째 투약 후 7 일에 일어났다.
도 4는 1, 10 또는 50 mg/kg hCD80 ECD-Fc, 또는 운반제 대조로 치료 후 증식성 (Ki67+) 중심 기억 CD8+ T 세포에서 변화를 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD8+ T 세포의 평균 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시되고, 그리고 평균 값 +/- 표준 편차로서 표현된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다. Ki67+ CD8+ Tcm의 최대 빈도는 두 번째 투약 후 7 일에 일어났다.
도 1은 10 및 50 mg/kg 용량에서 인간 CD80 ECD-Fc (hCD80 ECD-Fc)로 치료 후 시노몰구스 원숭이에서 중심 기억 CD4+ T 세포 (CD4+ Tcm)의 빈도가 증가하지만, 1 mg/kg 용량으로 또는 운반제 대조로 치료 후에는 그렇지 않다는 것을 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD4+ T 세포의 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다.
도 2는 1, 10 또는 50 mg/kg hCD80 ECD-Fc, 또는 운반제 대조로 치료 후 시노몰구스 원숭이에서 중심 기억 CD8+ T 세포 (CD8+ Tcm)의 빈도에서 변화를 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD8+ T 세포의 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다.
도 3은 1, 10 또는 50 mg/kg hCD80 ECD-Fc, 또는 운반제 대조로 치료 후 증식성 (Ki67+) 중심 기억 CD4+ T 세포에서 변화를 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD4+ T 세포의 평균 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다. Ki67+ CD4+ Tcm의 최대 빈도는 첫 번째 투약 후 7 일에 일어났다.
도 4는 1, 10 또는 50 mg/kg hCD80 ECD-Fc, 또는 운반제 대조로 치료 후 증식성 (Ki67+) 중심 기억 CD8+ T 세포에서 변화를 보여준다. 데이터는 중심 기억 CD8+ T 세포의 평균 투약전 빈도의 백분율 (%)로서 제시되고, 그리고 평균 값 +/- 표준 편차로서 표현된다. 부점 수직선은 hCD80 ECD-Fc가 투여된 시기를 나타낸다. Ki67+ CD8+ Tcm의 최대 빈도는 두 번째 투약 후 7 일에 일어났다.
특정한 구체예의 설명
정의
달리 규정되지 않으면, 본 발명과 관련하여 이용된 과학 용어 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 게다가, 문맥에 의해 달리 요구되지 않으면, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 그리고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
본 출원에서, "또는"의 이용은 달리 명시되지 않으면, "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 맥락에서, "또는"의 이용은 단지 대안으로 하나 이상의 선행하는 독립항 또는 종속항을 다시 인용한다. 또한, 용어, 예를 들면, "요소" 또는 "성분"은 달리 특정되지 않으면, 하나의 단위를 포함하는 원소와 성분, 그리고 하나 이상의 아단위를 포함하는 요소와 성분 둘 모두를 포괄한다.
본 발명에 따라서 활용된 바와 같이, 하기의 용어는 달리 지시되지 않으면, 하기의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 교체가능하게 이용되고, 그리고 최소 길이에 한정되지 않는다. 아미노산 잔기의 이런 중합체는 자연 또는 비자연 아미노산 잔기를 내포할 수 있고, 그리고 아미노산 잔기의 펩티드, 올리고펩티드, 이합체, 삼합체 및 다합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 전장 단백질 및 이들의 단편 둘 모두 상기 정의에 의해 포괄된다. 상기 용어는 또한, 폴리펩티드의 발현후 변형, 예를 들면, 글리코실화, 시알화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 게다가, 본 발명을 위해, "폴리펩티드"는 단백질이 원하는 활성을 유지하기만 하면, 선천적 서열에 변형, 예를 들면, 결실, 부가 및 치환 (성질에서 일반적으로 보존성)을 포함하는 단백질을 지칭한다. 이들 변형은 의도적, 예를 들면, 특정 부위 돌연변이유발을 통해 달성되거나, 또는 우발적, 예를 들면, 단백질을 생산하는 숙주의 돌연변이 또는 PCR 증폭에 기인한 오류를 통해 달성될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "융합 분자"는 공유적으로 또는 비공유적으로 결합되어 새로운 분자를 형성하는, 자연에서 함께 발생하지 않는 2개 또는 그 이상의 상이한 분자로 구성된 분자를 지칭한다. 가령, 융합 분자는 폴리펩티드 및 중합체, 예를 들면, PEG로 구성되거나, 또는 2개의 상이한 폴리펩티드로 구성될 수 있다. "융합 단백질"은 자연에서 단일 분자로 발생하지 않는 2개 또는 그 이상의 폴리펩티드로 구성된 융합 분자를 지칭한다.
"CD80 세포외 도메인" 또는 "CD80 ECD"는 인간 CD80의 세포외 도메인 폴리펩티드뿐만 아니라 이의 자연 및 가공된 변이체를 지칭한다. "CD80 ECD 융합 분자"는 CD80 ECD 및 융합 파트너, 예를 들면, Fc 도메인, 알부민 또는 PEG를 포함하는 분자를 지칭한다. 융합 파트너는 예로서, CD80 ECD의 N- 또는 C 말단에 또는 내부 위치에서 공유 부착될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "중심 기억 T 세포" 또는 "Tcm"은 CD95+ 및 CD28+, CD95+ 및 CD27+로서, 또는 CD95+, CD28+ 및 CD27+로서 확인되는, CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 포함하는 T 세포를 지칭한다.
용어 "예정된 세포 사멸 단백질 1", 그리고 약어 "PD-1" 및 "PD1"은 전장, 성숙 인간 PD-1 단백질을 지칭하는데, 이것은 CD28 패밀리에 속하는 면역저해성 수용체이다.
용어 "예정된 세포 사멸 1 리간드 1" 및 "PD-L1" (PD-L1; B7 동족체-1; B7-H1; 또는 CD274), 그리고 "예정된 사멸 리간드-2" (PD-L2; B7-DC; 또는 CD273)는 PD-1에 결합 시에 T-세포 활성화 및 사이토킨 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2가지 세포 표면 당단백질 리간드이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PD-L1"은 구체적으로 달리 언급되지 않으면, 전장, 성숙, 인간 PD-L1을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "면역 자극 작용제"는 동시자극성 분자를 비롯한, 면역 자극 분자의 효현제로서 행동하거나, 또는 동시저해성 분자를 비롯한, 면역 저해 분자의 길항제로서 행동함으로써 면역계를 자극하는 분자를 지칭한다. 면역 자극 작용제는 생물제제, 예를 들면, 항체 또는 항체 단편, 다른 단백질, 또는 백신일 수 있거나, 또는 소형 분자 약물일 수 있다. "면역 자극 분자"는 면역 반응을 증강하거나, 자극하거나, 유도하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 "켜는" 행동을 하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에서 규정된 바와 같은 면역 자극 분자는 동시자극성 분자를 포함한다. "면역 저해 분자"는 면역 반응을 감소시키거나, 저해하거나, 억제하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 "끄는" 행동을 하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에서 규정된 바와 같은 면역 저해 분자는 동시저해성 분자를 포함한다. 이런 면역 자극 및 면역 저해 분자는 예로서, 면역 세포, 예를 들면, T 세포에서 발견되거나, 또는 선천성 면역에 관련된 세포, 예를 들면, NK 세포에서 발견되는 수용체 또는 리간드일 수 있다.
용어 "PD-1/PD-L1 저해제"는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 교란하는 모이어티를 지칭한다. 일부 구체예에서, 저해제는 PD-1 및/또는 PD-L1에 결합함으로써 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 저해한다. 일부 구체예에서, 저해제는 또한, PD-L2에 결합한다. 일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 PD-L1 및/또는 PD-L2에 PD-1의 결합을 차단한다. 무제한의 예시적인 PD-1/PD-L1 저해제는 PD-1에 결합하는 항체; PD-L1에 결합하는 항체; 융합 단백질, 예를 들면, AMP-224; 그리고 폴리펩티드, 예를 들면, AUR-012를 포함한다.
용어 "PD-1을 저해하는 항체"는 PD-1에 결합하거나 또는 PD-L1에 결합하고, 그리고 따라서, PD-1 및/또는 PD-L1 신호전달을 저해하는 항체를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-1을 저해하는 항체는 PD-1에 결합하고, 그리고 PD-1에 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단한다. 일부 구체예에서, PD-1을 저해하는 항체는 PD-L1에 결합하고, 그리고 PD-L1에 PD-1의 결합을 차단한다. PD-1을 저해하고 PD-L1에 결합하는 항체는 항-PD-L1 항체로서 지칭될 수 있다. PD-1을 저해하고 PD-1에 결합하는 항체는 항-PD-1 항체로서 지칭될 수 있다.
CD80 ECDs 및 CD80 ECD 융합 분자와 관련하여, 용어 리간드"의 결합을 차단한다" 및 이의 문법적 변이체는 CD80 및 CD80 리간드, 예를 들면, CD28, CTLA4, 또는 PD-L1 사이의 상호작용을 저해하는 능력을 지칭한다. 이런 저해는 CD80 리간드와의 결합에 대해 경쟁하는 CD80 ECDs 또는 CD80 ECD 융합 분자에 의한 기전을 비롯한 임의의 기전을 통해 일어날 수 있다.
항-PD-1 항체 및 PD-1 융합 분자 또는 펩티드와 관련하여, 용어 리간드, 예를 들면, PD-L1"의 결합을 차단한다" 및 이의 문법적 변이체는 PD-1 및 PD-1 리간드, 예를 들면, PD-L1 사이의 상호작용을 저해하는 능력을 지칭하는데 이용된다. 이런 저해는 예로서, PD-1 상에서 중첩하는 결합 부위 및/또는 리간드 친화성 등을 변경하는 항체에 의해 유도된 PD-1에서 입체형태적 변화에 기인한 리간드 결합의 직접적인 간섭을 비롯한 임의의 기전을 통해, 또는 PD-1 융합 분자 또는 펩티드의 경우에, PD-1 리간드와의 결합에 대해 경쟁함으로써 일어날 수 있다.
"친화성" 또는 "결합 친화성"은 분자 (가령, 폴리펩티드)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너 (가령, 리간드) 사이에 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 일부 구체예에서, "결합 친화성"은 내재성 결합 친화성을 지칭하는데, 이것은 결합 쌍 (가령, 폴리펩티드 및 리간드)의 구성원 사이에 1:1 상호작용을 반영한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리 상수 (Kd)에 의해 대표될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체"는 중쇄의 최소한 상보성 결정 영역 (CDR) 1, CDR2 및 CDR3, 그리고 경쇄의 최소한 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 분자를 지칭하고, 여기서 상기 분자는 항원에 결합할 수 있다. 용어 항체는 항원에 결합할 수 있는 단편, 예를 들면, Fv, 단일 사슬 Fv (scFv), Fab, Fab' 및 (Fab')2를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 용어 항체는 또한, 키메라 항체, 인간화 항체, 그리고 다양한 종, 예를 들면, 생쥐, 인간, 시노몰구스 원숭이 등의 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역 중에서 최소한 일부를 포함하는 최소한 하나의 중쇄, 그리고 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 중에서 최소한 일부를 포함하는 최소한 하나의 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 2개의 중쇄 (여기서 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역 중에서 최소한 일부를 포함한다), 그리고 2개의 경쇄 (여기서 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 중에서 최소한 일부를 포함한다)를 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 단일 사슬 Fv (scFv), 또는 예로서, 6개의 CDRs (3개의 중쇄 CDRs 및 3개의 경쇄 CDRs) 모두를 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함하는 임의의 다른 항체는 중쇄와 경쇄를 갖는 것으로 고려된다. 일부 이런 구체예에서, 중쇄는 3개의 중쇄 CDRs를 포함하는 항체의 영역이고, 그리고 경쇄는 3개의 경쇄 CDRs를 포함하는 항체의 영역이다.
용어 "중쇄 가변 영역"은 중쇄 HVR1, 프레임워크 (FR) 2, HVR2, FR3 및 HVR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 구체예에서, 중쇄 가변 영역은 또한, FR1 중에서 최소한 일부 및/또는 FR4 중에서 최소한 일부를 포함한다.
용어 "중쇄 불변 영역"은 최소한 3개의 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 영역을 지칭한다. 무제한의 예시적인 중쇄 불변 영역은 γ, δ 및 α를 포함한다. 무제한의 예시적인 중쇄 불변 영역은 또한, ε 및 μ를 포함한다. 각 중쇄 불변 영역은 항체 아이소타입에 상응한다. 가령, γ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgG 항체이고, δ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgD 항체이고, 그리고 α 불변 영역을 포함하는 항체는 IgA 항체이다. 게다가, μ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgM 항체이고, 그리고 ε 불변 영역을 포함하는 항체는 IgE 항체이다. 일정한 아이소타입은 하위부류로 더욱 세분화될 수 있다. 가령, IgG 항체는 IgG1 (γ1 불변 영역 포함), IgG2 (γ2 불변 영역 포함), IgG3 (γ3 불변 영역 포함) 및 IgG4 (γ4 불변 영역 포함) 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않고; IgA 항체는 IgA1 (α1 불변 영역 포함) 및 IgA2 (α2 불변 영역 포함) 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않고; 그리고 IgM 항체는 IgM1 및 IgM2를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "중쇄"는 리더 서열이 있거나 또는 없는, 최소한 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구체예에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역 중에서 최소한 일부를 포함한다. 용어 "전장 중쇄"는 리더 서열이 있거나 또는 없는, 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "경쇄 가변 영역"은 경쇄 HVR1, 프레임워크 (FR) 2, HVR2, FR3 및 HVR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 또한, FR1 및/또는 FR4를 포함한다.
용어 "경쇄 불변 영역"은 경쇄 불변 도메인, CL을 포함하는 영역을 지칭한다. 무제한의 예시적인 경쇄 불변 영역은 λ 및 κ를 포함한다.
용어 "경쇄"는 리더 서열이 있거나 또는 없는, 최소한 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구체예에서, 경쇄는 경쇄 불변 영역 중에서 최소한 일부를 포함한다. 용어 "전장 경쇄"는 리더 서열이 있거나 또는 없는, 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성이고 및/또는 구조적으로 규정된 루프 ("초가변 루프")를 형성하는 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 선천적 4-사슬 항체는 6개의 HVRs; VH에서 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에서 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. HVRs는 일반적으로, 초가변 루프로부터 및/또는 "상보성 결정 영역" ("CDRs")으로부터 아미노산 잔기를 포함하는데, 후자는 가장 높은 서열 가변성을 갖고 및/또는 항원 인식에 관련된다. 예시적인 초가변 루프는 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3)에서 발생한다. (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). 예시적인 CDRs (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)는 L1의 24-34, L2의 50-56, L3의 89-97, H1의 31-35B, H2의 50-65, 그리고 H3의 95-102 아미노산 잔기에서 발생한다. (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). 용어 초가변 영역 (HVRs) 및 상보성 결정 영역 (CDRs) 둘 모두 항원 결합 영역을 형성하는 가변 영역의 부분을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "키메라 항체"는 첫 번째 종 (가령, 생쥐, 쥐, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터 최소한 하나의 가변 영역 및 두 번째 종 (가령, 인간, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터 최소한 하나의 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 구체예에서, 키메라 항체는 최소한 하나의 생쥐 가변 영역 및 최소한 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 키메라 항체는 최소한 하나의 시노몰구스 가변 영역 및 최소한 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 키메라 항체는 최소한 하나의 쥐 가변 영역 및 최소한 하나의 생쥐 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 키메라 항체의 모든 가변 영역은 첫 번째 종으로부터 유래되고, 그리고 키메라 항체의 모든 불변 영역은 두 번째 종으로부터 유래된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "인간화 항체"는 비인간 가변 영역의 프레임워크 영역 내에 최소한 하나의 아미노산이 인간 가변 영역으로부터 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 일부 구체예에서, 인간화 항체는 최소한 하나의 인간 불변 영역 또는 이들의 단편을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간화 항체는 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "인간 항체"는 인간에서 생산된 항체, 인간 면역글로불린 유전자를 포함하는 비인간 동물, 예를 들면, XenoMouse®에서 생산된 항체, 그리고 시험관내 방법, 예를 들면, 파지 전시를 이용하여 선별된 항체를 지칭하는데, 여기서 항체 레퍼토리는 인간 면역글로불린 서열에 기초된다.
용어 "리더 서열"은 포유류 세포로부터 폴리펩티드의 분비를 용이하게 하는, 폴리펩티드의 N 말단에서 위치된 아미노산 잔기의 서열을 지칭한다. 리더 서열은 포유류 세포로부터 폴리펩티드의 이출 시에 개열되어, 성숙 단백질이 형성될 수 있다. 리더 서열은 자연 또는 합성일 수 있고, 그리고 이들은 그들이 부착되는 단백질에 이종성 또는 상동성일 수 있다. 무제한의 예시적인 리더 서열은 또한, 이종성 단백질로부터 리더 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 리더 서열을 결여한다. 일부 구체예에서, 항체는 선천적 항체 리더 서열 및 이종성 리더 서열에서 선택될 수 있는 최소한 하나의 리더 서열을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 자연에서 전형적으로 함께 발견되는 성분 중에서 최소한 일부로부터 분리된 분자를 지칭한다. 가령, 폴리펩티드는 자신이 생산된 세포의 성분 중에서 최소한 일부로부터 분리될 때, "단리된" 것으로 지칭된다. 폴리펩티드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우에, 폴리펩티드를 내포하는 상층액을 이것을 생산한 세포로부터 물리적으로 분리하는 것은 상기 폴리펩티드를 "단리하는" 것으로 간주된다. 유사하게, 폴리뉴클레오티드는 이러한 폴리뉴클레오티드가 자신이 자연에서 전형적으로 발견되는 더욱 큰 폴리뉴클레오티드 (가령, 예로서, DNA 폴리뉴클레오티드의 경우에 유전체 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)의 일부가 아니거나, 또는 예로서, RNA 폴리뉴클레오티드의 경우에, 자신이 생산된 세포의 성분 중에서 최소한 일부로부터 분리될 때 "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내부에서 벡터에 내포되는 DNA 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드가 자연에서 상기 벡터에서 발견되지 않기만 하면, "단리된" 것으로 지칭될 수 있다.
파라미터, 예를 들면, 종양 체적에 적용될 때, 용어 "감소" 또는 "감소시킨다"는 식별할 수 있고, 계측가능한 방식으로 상기 파라미터의 수준을 낮춘다는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 감소는 대안 치료 또는 대조와 비교하여 통계학적으로 유의할 수 있다.
파라미터, 예를 들면, 세포의 유형, 예를 들면, T 세포의 유형에 적용될 때 용어 "증가시킨다" 또는 "확대한다"는 농도에서 증가 (다시 말하면, 일정한 구역 내에서, 예를 들면, 종양 표본 내에서 또는 혈액 또는 혈장의 용적 내에서 숫자를 확대하거나 또는 증식)를 의미한다. 일부 구체예에서, 확대는 대안 치료 또는 대조와 비교하여 통계학적으로 유의할 수 있다.
용어 "개체" 및 "환자"는 인간을 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다. 일부 구체예에서, 설치류, 유인원, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 포유류 실험 동물, 포유류 경작용 동물, 포유류 스포츠 동물, 그리고 포유류 애완동물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다른 포유동물을 치료하는 방법 역시 제공된다.
치료적 작용제로 치료의 맥락에서 이용될 때 용어 "내성" 또는 "무반응성"은 개체가 표준 용량의 치료적 작용제에 대한 개체의 이전 반응에 비하여, 또는 표준 용량의 치료적 작용제에 대한 유사한 장애를 앓는 유사한 개체의 예상된 반응에 비하여, 표준 용량의 치료적 작용제에 대한 감소된 반응 또는 반응의 결여를 보여준다는 것을 의미한다. 따라서, 일부 구체예에서, 개체는 비록 치료적 작용제가 이전에 제공되지 않았더라도 치료적 작용제에 내성일 수 있고, 또는 개체는 이전에 한 번 또는 여러 번의 경우에서 작용제에 반응한 후 치료적 작용제에 대한 내성이 발달할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "표본"은 예로서, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 근거하여 특징화되고, 정량되고 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 내포하는 개체로부터 획득되거나 또는 유래되는 조성물을 지칭한다. 예시적인 표본은 조직 표본이다.
용어 "조직 표본"은 개체의 조직으로부터 획득된 유사한 세포의 수집물을 지칭한다. 조직 표본의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 표본 또는 생검 또는 흡인물로부터 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분; 체액, 예를 들면, 뇌척수액, 양수, 복막액, 윤활액, 또는 사이질액; 개체의 임신 또는 발달에서 임의의 시점으로부터 세포일 수 있다. 일부 구체예에서, 조직 표본은 윤활막 생검 조직 표본 및/또는 윤활액 표본이다. 일부 구체예에서, 조직 표본은 윤활액 표본이다. 조직 표본은 또한, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의선택적으로, 조직 표본은 질환 조직/장기로부터 획득된다. 조직 표본은 자연에서 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예를 들면, 보존제, 항응고제, 완충액, 고정제, 영양소, 항생제, 또는 기타 유사한 것을 내포할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "대조 표본" 또는 "대조 조직"은 공지된, 또는 개체가 치료를 받는 질환을 앓지 않는 것으로 생각되는 공급원으로부터 획득된 표본, 세포 또는 조직을 지칭한다.
본원에서 목적을 위해, 조직 표본의 "섹션"은 조직 표본의 부분 또는 조각, 예를 들면, 고형 조직 표본으로부터 절단된 조직 또는 세포의 얇은 슬라이스를 의미한다.
용어 "암"은 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 전시하는 세포의 군을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 암은 양성 (양성 종양으로서 또한 지칭됨), 전악성, 또는 악성일 수 있다. 암 세포는 고형암 세포 (다시 말하면, "고형 종양")일 수 있거나, 또는 혈액학적 (가령, 림프성 또는 백혈병성) 암 세포일 수 있다. 용어 "암 성장"은 암의 크기 또는 정도에서 상응하는 증가를 야기하는 암을 포함하는 세포 또는 세포들에 의한 증식 또는 성장을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다.
암의 실례는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 암의 더욱 특정한 무제한적 실례는 편평상피 세포 암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연조직 육종, 비소세포 폐암 (편평상피 세포 비소세포 폐암 포함), 폐의 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 그리고 다양한 유형의 두경부암 (두경부의 편평상피 세포 암종 포함)을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료"는 예로서, 목적이 표적화된 병리학적 상태 또는 장애의 심각도를 감소시키거나 또는 이의 진행을 늦추는 치료적 처치뿐만 아니라 예로서, 목적이 질환 또는 장애의 재발을 저해하는 치료적 처치를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 용어 "치료"는 환자에서 질환에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 커버하고, 그리고 질환 또는 질환의 진행을 저해하거나 또는 늦추는; 예로서, 퇴행을 유발함으로써, 또는 상실된, 누락된 또는 결함성 기능을 복원하거나 또는 수복함으로써 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화하는; 비효율적 과정을 자극하는; 또는 질환 안정기를 유발하여 심각도를 감소시키는 것을 포함한다. 용어 "치료"는 또한, 임의의 표현형적 특징의 심각도를 감소시키고 및/또는 상기 특징의 발생, 정도 또는 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 치료가 필요한 개체는 장애를 이미 앓고 있는 개체뿐만 아니라 장애가 재발할 위험에 처해 있는 개체 또는 장애의 재발이 예방되거나 또는 늦춰져야 되는 개체를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "효력"은 한 가지 또는 그 이상의 파라미터, 예를 들면, 기간, 예를 들면, 1 년, 5 년 또는 10 년에 걸쳐 생존 또는 질환 없는 생존뿐만 아니라 파라미터, 예를 들면, 개체에서 하나 또는 그 이상의 종양의 성장에서 감소로부터 결정될 수 있다. 약동학적 파라미터, 예를 들면, 생체이용률 및 근원적인 파라미터, 예를 들면, 청소율 또한 효력에 영향을 줄 수 있다. 따라서, "증강된 효력" (다시 말하면, 효력에서 향상)은 향상된 약동학적 파라미터뿐만 아니라 향상된 효능에 기인할 수 있고, 그리고 검사 동물에서 또는 인간 개체에서 청소율 및 종양 성장뿐만 아니라 파라미터, 예를 들면, 생존, 재발률, 또는 질환 없는 생존을 비교함으로써 계측될 수 있다.
용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 일정한 구체예에서, 효과량은 원하는 치료적 또는 방지적 결과를 달성하는데 필요한 용량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 치료 효과량은 인자, 예를 들면, 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 개체에서 원하는 반응을 이끌어 내는 약물의 능력에 따라서 변할 수 있다. 치료 효과량은 약물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 우위에 있는 양을 포괄한다. 일부 구체예에서, 표현 "효과량"은 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다.
한 가지 또는 그 이상의 추가 치료적 작용제, 예를 들면, 면역 자극 작용제 또는 암 백신과 "조합으로" 투여는 동시적 (동시) 투여 및 임의의 순서로 연속적 (순차적) 투여를 포함한다.
"제약학적으로 허용되는 담체"는 개체에게 투여를 위한 "제약학적 조성물"을 함께 구성하는, 치료적 작용제와 함께 이용을 위한 당해 분야에서 전통적인 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제제 보조제, 또는 담체를 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 담체는 이용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 제제의 다른 성분과 양립한다. 제약학적으로 허용되는 담체는 이용되는 제제에 온당하다. 가령, 만약 치료적 작용제가 경구 투여되면, 담체는 겔 캡슐일 수 있다. 만약 치료적 작용제가 피하 투여되면, 담체는 이상적으로는 피부에 자극성이 아니고 주사 부위 반응을 유발하지 않는다.
용어 "항원"은 항체에 의해 특이적으로 인식되는 화학적 화합물, 예를 들면, 폴리펩티드를 표시하는데 이용된다. 본원에서 이용된 바와 같이, "종양 특이적 항원"은 종양 세포에 의해서만 유의미한 양으로 발현되는 항원, 예를 들면, 종양 세포에서 돌연변이되는 단백질에 상응하는 돌연변이체 폴리펩티드 항원을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "종양 연관된 항원"은 종양 세포에 의해 과다발현되고, 그리고 동일하거나 또는 상이한 조직의 정상적인 세포에 의해서도 발현될 수 있는 폴리펩티드에 상응하는 항원을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "암 백신"은 종양 항원에 대한 특이적인 면역 반응을 증진하기 위해 투여되는 치료 조성물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 암 백신은 항원에 대한 면역 반응을 증진하기 위해, 종양 특이적 및/또는 종양 연관된 항원 또는 종양 특이적 및/또는 종양 연관된 항원을 제시하는 세포를 포함할 수 있다. 이런 백신 조성물은 또한, 면역 반응을 증진하는 다른 작용제, 예를 들면, 면역 자극 작용제를 포함할 수 있다.
용어 "개인맞춤된 암 백신" 또는 "개인맞춤된 백신"은 치료되는 환자로부터 채취되고, 그리고 환자에게 재도입에 앞서 탈체에서 임의선택적으로 확대되거나 또는 증폭되는 세포 또는 항원을 포함하는 암 백신을 지칭한다. 가령, 개인맞춤된 암 백신은 환자로부터 종양 특이적 항원을 포함할 수 있거나, 또는 환자로부터 채취되고 탈체에서 증식하도록 허용된 면역 세포 또는 다른 조혈 세포를 포함할 수 있다.
예시적인 CD80 세포외 도메인 및 세포외 도메인 융합 분자
CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자를 이용한 암 치료의 방법이 본원에서 제공되고, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자를 포함하는 암 백신 또한 그러하다. CD80 ECDs는 예로서, 인간 CD80 동종형 1, 동종형 2 및 동종형 3 (서열 번호: 1-3 참조)의 ECDs를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, CD80 ECDs는 서열 번호:5의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
CD80 ECD 융합 분자는 융합 파트너, 예를 들면, 중합체, 폴리펩티드, 친유성 모이어티 및 숙시닐 기를 포함할 수 있다. 예시적인 폴리펩티드 융합 파트너는 혈청 알부민 및 IgG Fc 도메인을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다른 예시적인 중합체 융합 파트너는 분지된 및/또는 선형 사슬을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일정한 예시적인 Fc 도메인의 아미노산 서열은 본원에서 서열 번호: 9-16에서 도시된다.
일정한 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 신호 펩티드를 결여한다. 일정한 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 선천적 CD80 신호 펩티드 (서열 번호: 7, 또는 서열 번호:1의 아미노산 1-34) 및/또는 이종성 신호 펩티드에서 선택될 수 있는 최소한 하나의 신호 펩티드를 포함한다.
CD80 ECD 융합 분자의 경우에, 융합 파트너는 폴리펩티드의 아미노 말단 또는 카르복시 말단에 연결될 수 있다. 일정한 구체예에서, 폴리펩티드 및 융합 파트너는 공유 연결된다. 만약 융합 파트너 역시 폴리펩티드 ("융합 파트너 폴리펩티드")이면, 폴리펩티드 및 융합 파트너 폴리펩티드는 연속적 아미노산 서열의 부분일 수 있다. 이런 경우에, 폴리펩티드 및 융합 파트너 폴리펩티드는 이러한 폴리펩티드 및 융합 파트너 폴리펩티드 둘 모두를 인코딩하는 코딩 서열로부터 단일 폴리펩티드로서 번역될 수 있다. 일부 이런 경우에, 이들 2개의 폴리펩티드는 한쪽 폴리펩티드의 N 말단이 개재성 아미노산 없이, 다른 폴리펩티드의 C 말단을 바로 뒤따르도록, 서열에서 직접적으로 연결된다. 다른 경우에, 링커 펩티드 서열, 예를 들면, GS 링커 서열이 이들 2개의 폴리펩티드 사이에 삽입된다. 일정한 구체예에서, CD80 ECD 및 융합 파트너는 다른 수단, 예를 들면, 예로서, 펩티드 결합 이외에 화학적 연쇄를 통해 공유 연결된다. 일정한 구체예에서, 폴리펩티드 및 융합 파트너는 비공유적으로 연결된다. 일정한 이런 구체예에서, 이들은 예로서, 결합 쌍을 이용하여 연결될 수 있다. 예시적인 결합 쌍은 비오틴 및 아비딘 또는 스트렙타비딘, 항체 및 이의 항원, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열 번호: 20 또는 21의 서열을 포함한다.
CD80 ECD 융합 분자는 그들이 어떻게 생산되는 지에 따라서, 상이한 수준의 특정 글리코실화 변형을 가질 수 있다. 가령, CD80 ECD 융합 분자는 CD80 ECD 단백질의 농도와 관련하여 상이한 농도의 시알산 잔기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 더욱 높은 시알산 함량은 체내에서 더욱 긴 청소 시간, 그리고 따라서, 증가된 전반적인 생체이용률을 가질 수 있다.
다양한 수준의 시알화를 갖는 CD80 ECD 융합 분자를 생산하기 위해, 세포 배양으로부터 제조된 CD80 ECD 융합 분자는 예로서, 음이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 분획될 수 있다. 일부 경우에, CD80 ECD 융합 분자는 분별에 앞서 한 가지 또는 그 이상의 초기 정제 과정에 종속될 수 있다. 모아진 분획물은 시알산 함량을 결정하기 위해, 4,5-메틸렌디옥시-1,2-페닐렌디아민 중염산염 (DMB)-고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 기초된 시알산 검정을 이용하여 더욱 분석될 수 있다.
일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자의 시알산 함량은 몰 단백질에 대해 10 내지 60 몰 시알산 (SA)이다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자의 시알산 함량은 몰 단백질에 대해 15 내지 60 몰 SA이다. 가령, 일부 구체예에서, SA 함량은 10-40 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 15-30 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 15-25 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 20-40 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 20-30 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 30-40 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 구체예에서, SA 함량은 최소한 15 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 최소한 20 몰 SA/몰 단백질, 최소한 25 몰 SA/몰 단백질, 최소한 30 몰 SA/몰 단백질, 최소한 35 몰 SA/몰 단백질, 또는 최소한 40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 이런 구체예에서, 융합 파트너는 Fc 도메인, 예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다.
일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자의 SA 함량은 현재 CD80 ECD 융합 분자와 비교하여 증가되거나 또는 상대적으로 높은 수준에서 유지된다. 일부 구체예에서, SA 함량에서 증가, 예를 들면, CD80 ECD 단백질의 몰에 대해 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50 몰 SA 증가는 최소한 한 가지 생쥐 동계 또는 이종이식 종양 모형에서 증강된 효력을 야기할 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 생쥐 종양 모형에서 종양 성장은 SA 함량에서 증가, 예를 들면, CD80 ECD 단백질의 몰에 대해 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50 몰 SA 증가가 있을 때, 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 98% 추가 감소될 수 있다.
가령, 일부 구체예에서, CD80 ECD Fc 융합 분자, 예를 들면, 10 내지 60 몰 SA/몰 단백질을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 융합 분자는 종양 세포로 접종 이후에 최소한 10 일 또는 최소한 2 주 또는 최소한 3 주, 예를 들면, 10 일 내지 2 주 또는 2 내지 3 주의 기간에 걸쳐 최소한 한 가지 생쥐 동계 또는 이종이식 암 모형에서 최소한 80%, 예를 들면, 최소한 90%, 예를 들면, 최소한 95%, 예를 들면, 최소한 98% 종양 세포 성장 저해를 달성할 수 있다. 일부 이런 구체예에서, 상기 분자는 최소한 15 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 최소한 20 몰 SA/몰 단백질, 또는 15-30, 15-25 또는 20-30 범위의 몰 SA/몰 단백질을 포함한다. 일부 구체예에서, 생쥐 모형은 CT26, MC38, 또는 B16 생쥐 종양 모형이다. 일부 구체예에서, 생쥐는 일단 종양이 최소 용적에 도달하면, 예로서 1 주의 기간에 걸쳐 0.3 내지 3.0 mg/kg, 예를 들면, 0.3 내지 0.6 mg/kg에서 상기 분자의 1 내지 3회 용량이 제공된다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열 번호: 20 또는 21의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, CD80 ECD Fc 융합 분자는 접종 후 최소한 10 일 또는 최소한 2 주 또는 최소한 3 주, 예를 들면, 10 일 내지 2 주 또는 2 내지 3 주의 기간에 걸쳐, 동일한 아미노산 서열을 갖지만 단백질의 몰당 SA의 수준이 더욱 낮은 CD80 ECD Fc 융합 단백질보다 더욱 큰 정도로, 생쥐에서 CT26 종양 세포의 성장을 감소시킨다. 일부 구체예에서, CD80 ECD Fc 융합 분자는 접종 후 최소한 10 일 또는 최소한 2 주의 기간에 걸쳐, 예를 들면, 10 일 내지 2 주 또는 2 내지 3 주에 걸쳐, 항-CTLA4 항체, 예를 들면, 항-CTLA4 항체 클론 9D9보다 더욱 큰 정도로, 생쥐에서 CT26 종양의 성장을 감소시킨다. 일부 이런 구체예에서, CD80 ECD Fc 분자는 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 3.0 mg/kg에서 1 내지 3 회 투약되고, 반면 항-CTLA4 항체는 1.5 또는 10 mg/kg에서 동일한 횟수로 투약된다. 일부 이런 구체예에서, 모형은 CT26, MC38, 또는 B16 뮤린 종양 모형이다.
예시적인 Fc 도메인 융합 파트너
일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자는 Fc 도메인을 융합 파트너로서 갖는다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래된다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 야생형 서열, 예를 들면, 야생형 인간 IgG1 또는 IgG2 (가령, IgG2a) 서열을 갖는다. 다른 구체예에서, Fc 도메인은 자연 또는 가공된 변이체이다. 일부 구체예에서, 한 가지 또는 그 이상의 Fc 감마 수용체와 Fc의 변경된 상호작용을 갖는 Fc 도메인이 선택된다. 일부 구체예에서, 한 가지 또는 그 이상의 보체 인자와 Fc의 변경된 상호작용을 갖는 Fc 도메인이 선택된다. 일부 구체예에서, 한 가지 또는 그 이상의 Fc 감마 수용체와 Fc의 변경된 상호작용을 갖고, 그리고 한 가지 또는 그 이상의 보체 인자와 변경된 상호작용을 갖는 Fc 도메인이 선택된다.
일부 구체예에서, Fc 도메인은 WO 2014/144960에서 설명된 바와 같은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 위치 E233, L234, L235, P238, D265, N297, A327, P329, 또는 P331 (여기서 이들 위치의 넘버링은 Kabat에서처럼 EU 색인에 따른다) 중에서 하나 또는 그 이상에서 치환을 갖는 인간 Fc 도메인이다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 L234, L235 및/또는 P331에서 돌연변이를 갖는 인간 Fc 도메인이다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 치환 L234F, L235E 및 P331S를 갖는 인간 Fc 도메인이다. (가령, 서열 번호:12 참조). 일부 구체예에서, Fc 도메인은 위치 N297에서 아미노산 치환을 갖는다. (가령, 서열 번호: 13 참조). 일부 구체예에서, Fc 도메인은 C237S 돌연변이를 포함한다. (가령, 서열 번호: 9 참조).
일부 구체예에서, 돌연변이된 Fc 융합 파트너는 Fc 도메인 돌연변이를 제외하고 동일한 아미노산 서열을 갖는 CD80 ECD 융합 분자의 것들과 비교하여, CD80 ECD Fc 융합 분자가 한 가지 또는 그 이상의 Fc 감마 수용체와 변경된 상호작용을 갖도록 유발한다. 일부 구체예에서, Fc는 야생형 Fc 도메인과 비교하여, Fc 감마 수용체, 예를 들면, FcRN, RI, RIIA, RIIB 및 RIII 중에서 한 가지 또는 그 이상에 대한 감소된 친화성을 갖는다. 일부 구체예에서, Fc는 야생형 Fc 도메인과 비교하여 FcRN, RI, RIIA, RIIB 및 RIII 모두에 대한 감소된 친화성을 갖는다.
일부 구체예에서, 돌연변이된 Fc 융합 파트너는 CD80 ECD Fc 융합 분자가 한 가지 또는 그 이상의 보체 인자, 예를 들면, C1, C2, C3, C4, 그리고 이들의 개열 산물, 예를 들면, C4a, C4b, C2a, C2b, C3a 및 C3b와 변경된 상호작용을 갖도록 유발한다. 일부 구체예에서, 돌연변이된 Fc 융합 파트너는 Fc 도메인 돌연변이를 제외하고 동일한 아미노산 서열을 갖는 CD80 ECD 융합 분자의 것들과 비교하여, CD80 ECD Fc 융합 분자가 한 가지 또는 그 이상의 보체 인자와 변경된 상호작용을 갖도록 유발한다.
일부 구체예에서, CD80 ECD 및 융합 파트너, 예를 들면, Fc 융합 파트너는 Fc의 N- 또는 C 말단 아미노산이 CD80 ECD 서열의 N- 또는 C 말단 아미노산에 바로 선행하거나 또는 후행하도록 직접적으로 연결된다. (가령, 서열 번호: 20 및 21 참조). 다른 구체예에서, CD80 ECD 및 융합 파트너는 링커 분자에 의해, 예를 들면, 링커 펩티드 서열에 의해, 예를 들면, GS 링커 서열에 의해 연결된다.
CD80 ECD 및 CD80 ECD 융합 분자는 또한, 가령 2016년 11월 1일자 제출된 미국 특허 출원 번호 15/340,238에서 설명된 CD80 및 CD80 ECD 융합 분자를 포함할 수 있는데, 상기 문헌은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
중심 기억 T 세포 및 T 세포 부분집합
여러 상이한 유형 또는 부분집합의 T 세포가 신체에서 발견될 수 있다. 특정한 에피토프 특이성을 갖는 미경험 T 세포 (Tn)는 흉선에서 생산된다. 미경험 T 세포는 온당한 항원을 조우한 후에, 증식하고 작동체 세포로 분화하는데, 이들은 염증 부위로 이동할 수 있다. 감염 또는 예방접종 이후에, 예로서, 극대다수의 작동체 T 세포는 아폽토시스에 의해 죽는 반면, 작은 분획물은 다양한 유형의 기억 T 세포로 발달하는데, 이들은 신체 조직에서 머무를 수 있고, 그리고 항원으로 재감염에 대해 경계하는데 도움을 줄 수 있다. 복수 유형 또는 부분집합의 기억 T 세포가 체내에서 존속할 수 있다. 이들은 부분적으로, 그들의 표면 단백질 마커의 상이한 조합에 기인하는 것으로 확인되었다. 전술한 바와 같이, "중심 기억 T 세포" 또는 "Tcm"은 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 포함하는 T 세포인데, 이들은 CD95+ 및 CD28+, CD95+ 및 CD27+로서, 또는 CD95+, CD28+ 및 CD27+로서 확인된다. 이런 세포는 최소한 3가지의 추가 기억 T 세포 아형을 포괄한다. 첫 번째, 본원에서 규정된 바와 같은 Tcm은 줄기 중심 기억 T 세포 (Tscm)로 불리는 미경험 T 세포 (Tn 세포)로부터 분화에서 초기에 나타날 수 있는 유형의 기억 T 세포를 포괄한다. Tscm은 CD95를 과다발현하고, 그리고 또한, CD45RO-, CCR7+ 및 CD28+이다. 두 번째, Tcm은 CD45RO+, CCR7+, CD95+ 및 CD28+인 세포를 포함하는데, 이들은 다른 곳에서 Tcm 또는 Tcm의 성분으로서 지칭될 수 있다. 세 번째, Tcm은 이행성 기억 T 세포 (Ttm)로 불리는 기억 T 세포의 부분집합을 포함할 수 있는데, 이들은 CD45+, CCR7-, CD95+ 및 CD28+이다. 이들 Tscm, Tcm 및 Ttm 세포 모두 CD95+/CD28+이고, 그리고 따라서, 본원에서 이용된 바와 같은 Tcm의 범위 내에 있다. 게다가, 일부 구체예에서, Tcm은 또한, CD62L을 발현할 수 있다.
Tscm 세포는 다른 Tcm, Ttm뿐만 아니라 작동체 기억 T 세포 (Tem), 그리고 말단 작동체 기억 세포 (Tte)를 비롯한 다른 유형의 기억 T 세포 중에서 일부 또는 전부의 전구체일 수 있다. Tem은 CD45RO+, CCR7-, CD28- 및 CD95+이고, 그리고 Tre는 CD45RO-, CCR7-, CD28- 및 CD95+이다. 게다가, Tem은 CD62L을 발현하지 않는다.
Tcm은 조직, 예를 들면, 림프절, 비장 및 혈액에서 발견될 수 있고, 반면 Tem은 대조적으로, 말초 비림프구성 조직, 예를 들면, 폐, 간 및 장에서 처음에 발견될 수 있지만, 다른 조직, 예를 들면, 림프절로 이주할 수 있다.
일부 구체예에서, Tcm의 숫자 또는 농도는 예로서, 환자에게 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여에 앞서 또는 이후에 결정된다.
치료 조성물 및 방법
중심 기억 T 세포를 증가시키는 방법 및 암을 치료하는 방법
본 발명은 예로서, 치료가 필요한 환자에서 중심 기억 T 세포 (Tcm)의 숫자를 증가시키는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 인간 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 환자에서 Tcm의 숫자를 증가시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 환자에서 Tcm의 숫자는 환자로부터 혈액 또는 혈장 표본에서, 또는 환자로부터 병든 조직의 표본, 예를 들면, 종양 표본에서 Tcm의 숫자 또는 농도를 분석함으로써 결정된다. 이런 구체예에서, 환자에서 Tcm의 숫자에서 증가 또는 감소는 검사된 표본에서 Tcm의 숫자 또는 농도가 상이한 시점에서, 예를 들면, 투여에 앞서 채취된 표본의 것에 비하여 증가되거나 또는 감소되는 지에 근거된다. 일부 구체예에서, 환자에서 중심 기억 T 세포의 숫자는 투여 후 최소한 1 주 동안, 예를 들면, 투여 후 최소한 2 주 또는 최소한 1 개월 동안 증가된다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에서 Tcm 세포의 숫자를 증가시키는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 인간 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 환자에게 투여하고, 그리고 투여 후 환자로부터 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 농도는 또한, 투여에 앞서 획득된 표본 내에서 결정된다. 일부 구체예에서, Tcm 농도가 투여 후 증가했는지를 결정하기 위해, 투여전 표본 및 투여후 표본에서 Tcm의 농도가 비교된다. 일부 구체예에서, 만약 Tcm의 농도가 증가하지 않았다면, 추가 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자가 투여된다. 일부 구체예에서, Tcm 농도는 혈액 또는 혈장 표본에서 계측되고, 반면 다른 구체예에서, 이것은 병든 조직의 표본, 예를 들면, 종양 표본에서 계측된다. 일부 구체예에서, 환자로부터 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도는 투여 후 최소한 1 주 동안, 예를 들면, 투여 후 최소한 2 주 또는 최소한 1 개월 동안, 투여전 수준과 비교하여 증가된 상태로 남아있다.
본 발명은 예로서, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 인간 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 환자에서 중심 기억 T 세포 (Tcm)의 숫자를 증가시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 환자에서 Tcm의 숫자는 환자로부터 혈액 또는 혈장 표본에서, 또는 환자로부터 종양 표본에서 Tcm의 숫자 또는 농도를 분석함으로써 결정된다. 이런 구체예에서, 환자에서 Tcm의 숫자에서 증가 또는 감소는 검사된 표본에서 Tcm의 숫자 또는 농도가 상이한 시점에서, 예를 들면, 투여에 앞서 채취된 표본의 것에 비하여 증가되거나 또는 감소되는 지에 근거된다. 일부 구체예에서, 환자에서 중심 기억 T 세포의 숫자는 투여 후 최소한 1 주 동안, 예를 들면, 투여 후 최소한 2 주 또는 최소한 1 개월 동안 증가된다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 인간 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하고, 그리고 투여 후 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 중심 기억 T 세포의 농도는 또한, 투여에 앞서 획득된 표본 내에서 결정된다. 본 발명은 또한, 개체에서, 예를 들면, 암 개체에서 중심 기억 T 세포를 검출하는 방법을 포괄하는데, 이들 방법은 예로서, 개체에게 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 이전 및/또는 이후에 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, Tcm 농도가 투여 후 증가했는지를 결정하기 위해, 투여전 표본 및 투여후 표본에서 Tcm의 농도가 비교된다. 일부 구체예에서, 만약 Tcm의 농도가 증가하지 않았다면, 추가 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자가 투여된다. 일부 구체예에서, Tcm 농도는 혈액 또는 혈장 표본에서 계측되고, 반면 다른 구체예에서, 이것은 종양 표본에서 계측된다. 일부 구체예에서, 환자로부터 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 농도는 투여 후 최소한 1 주 동안, 예를 들면, 투여 후 최소한 2 주 또는 최소한 1 개월 동안, 투여전 수준과 비교하여 증가된 상태로 남아있다.
일부 구체예에서, 암은 양성 (양성 종양으로서 또한 지칭됨), 전악성, 또는 악성일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 암의 비-혈액학적 또는 "고형 종양" 형태일 수 있거나, 또는 대안으로, 암은 혈액학적 (가령, 림프종 또는 백혈병) 암 세포를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 인간 또는 동물 개체에서, 또는 치료되는 암에 대한 생쥐 동계 또는 이종이식 모형에서 암 성장을 감소시키는데 효과적이다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 예로서, 치료되는 암에 대한 생쥐 동계 또는 이종이식 모형에서 종양 체적을 감소시키는데 효과적이다. 종양 체적에서 변화는 예로서, 동물에서 원발성 종양의 크기 (가령, 직경) 및 임의선택적으로 모양을 모니터링함으로써 계측될 수 있다. 종양 성장은 예로서, 시간의 추이에서 종양 체적에서 변화로서 계측될 수 있다.
치료될 수 있는 특정 암의 실례는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 암의 더욱 특정한 무제한적 실례는 편평상피 세포 암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연조직 육종, 비소세포 폐암 (편평상피 세포 비소세포 폐암 포함), 폐의 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 그리고 다양한 유형의 두경부암 (두경부의 편평상피 세포 암종 포함)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
상기 방법 구체예 중에서 어느 것에서, 개체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 생쥐 동계 이종이식 암 모형에서 1 주, 10 일, 2 주, 또는 3 주의 기간에 걸쳐 종양 성장을 예로서, 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 또는 최소한 98% 저해할 수 있다. 일부 구체예에서, CD80 ECD 융합 분자는 CT26 생쥐 이종이식 종양 모형에서 접종후 2 주 또는 3 주에서 종양 성장을 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 또는 최소한 98% 저해할 수 있다. 일부 이런 사례에서, 융합 분자는 0.3 내지 3 mg/kg, 예를 들면, 0.3 내지 0.6 mg/kg에서 1 내지 3 회 투약될 수 있다. 상기 방법 구체예 중에서 어느 것에서, 개체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여는 인간 또는 동물 개체에서 1 개월, 2 개월, 3 개월, 6 개월, 또는 1 년의 기간에 걸쳐 최소한 하나의 종양의 용적을 예로서, 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 또는 최소한 98% 감소시킬 수 있다. 일부 경우에, CD80 ECD Fc 융합 분자는 생쥐 종양 모형, 예를 들면, CT26 모형에서, 예를 들면, 유의미한 비율의 검사된 생쥐, 예를 들면, 최소한 40%, 또는 최소한 50%의 생쥐에서 완전한 종양 퇴화를 유발할 수도 있다.
이들 방법 중에서 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 CD80 ECD Fc 단백질의 몰에 대해 10-60 몰 SA, 예를 들면, 15-60 몰 SA/몰 단백질을 포함하는 CD80 ECD Fc일 수 있다. 일부 구체예에서, 함량은 10-40 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 15-40 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 20-40 몰 SA/몰 단백질, 20-30 몰 SA/몰 단백질, 15-25 몰 SA/몰 단백질, 단백질의 몰에 대해 15-30 몰 SA, 또는 30-40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 구체예에서, SA 함량은 최소한 15, 예를 들면, 최소한 20, 최소한 25, 최소한 30, 최소한 35, 또는 최소한 40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 구체예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 융합 분자는 서열 번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다. 이런 CD80 ECD 및 CD80 ECD 융합 분자는 가령, 2016년 11월 1일자 제출된 미국 특허 출원 번호 15/340,238에서 설명되는데, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
PD-1/PD-L1 저해제를 포함하는 면역 자극 작용제로 복합 치료
일부 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 본원의 방법에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제의 효과량과 조합으로 투여된다. 면역 자극 작용제는 예로서, 소형 분자 약물 또는 생물제제를 포함할 수 있다. 생물학적 면역 자극 작용제의 실례는 항체, 항체 단편, 예로서 수용체-리간드 결합을 차단하는 수용체 또는 리간드 폴리펩티드의 단편, 백신 및 사이토킨을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 동시자극성 분자를 비롯한, 면역 자극 분자의 효현제를 포함하고, 반면 일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 동시저해성 분자를 비롯한, 면역 저해 분자의 길항제를 포함한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 면역 세포, 예를 들면, T 세포에서 발견되는, 동시자극성 분자를 비롯한, 면역 자극 분자의 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 면역 세포, 예를 들면, T 세포에서 발견되는, 동시저해성 분자를 비롯한, 면역 저해 분자의 길항제를 포함한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 선천성 면역에 관련된 세포, 예를 들면, NK 세포에서 발견되는, 동시자극성 분자를 비롯한, 면역 자극 분자의 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 선천성 면역에 관련된 세포, 예를 들면, NK 세포에서 발견되는, 동시저해성 분자를 비롯한, 면역 저해 분자의 길항제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조합은 치료된 개체에서 항원 특이적 T 세포 반응을 증강하고 및/또는 개체에서 선천성 면역 반응을 증강한다. 일부 구체예에서, 상기 조합은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 또는 면역 자극 작용제 단독의 투여와 비교하여, 동물 암 모형, 예를 들면, 동계 또는 이종이식 모형에서 향상된 항종양 반응을 유발한다. 일부 구체예에서, 상기 조합은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 또는 면역 자극 작용제 단독의 투여와 비교하여, 동물 암 모형, 예를 들면, 동계 또는 이종이식 모형에서 상승적 반응을 유발한다.
상기 복합 요법 방법 구체예 중에서 어느 것에서, 개체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 면역 자극 작용제, 예를 들면, PD-1/PD-L1 저해제의 조합은 생쥐 동계 또는 이종이식 암 모형에서 1 주, 10 일, 2 주, 또는 3 주의 기간에 걸쳐 종양 성장을 예로서, 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 또는 최소한 98% 저해할 수 있다. 상기 복합 요법 방법 구체예 중에서 어느 것에서, 개체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 면역 자극 작용제, 예를 들면, PD-1/PD-L1 저해제의 조합은 개체에서 또는 동물 모형에서 1 개월, 2 개월, 3 개월, 6 개월, 또는 1 년의 기간에 걸쳐 최소한 하나의 종양의 용적을 예로서, 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 최소한 95% 감소시킬 수 있다.
복합 요법 방법 중에서 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 CD80 ECD Fc 단백질의 몰에 대해 10-60 몰 SA, 예를 들면, 15-60 몰 SA/몰 단백질을 포함하는 CD80 ECD Fc일 수 있다. 일부 구체예에서, 함량은 10-40 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 15-40 몰 SA/몰 단백질, 예를 들면, 20-40 몰 SA/몰 단백질, 20-30 몰 SA/몰 단백질, 15-25 몰 SA/몰 단백질, 단백질의 몰에 대해 15-30 몰 SA, 또는 30-40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 구체예에서, SA 함량은 최소한 15, 예를 들면, 최소한 20, 최소한 25, 최소한 30, 최소한 35, 또는 최소한 40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 구체예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 몰 SA/몰 단백질이다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 융합 분자는 서열 번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에서 복합 치료 구체예 중에서 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 가령, 2016년 11월 1일자 제출된 US 출원 번호 15,340,238에서 설명된 분자일 수 있다.
일정한 구체예에서, 면역 자극 작용제는 면역글로불린 상과 (IgSF)의 구성원인 자극 분자 또는 저해 분자를 표적으로 한다. 가령, 면역 자극 작용제는 폴리펩티드의 B7 패밀리의 다른 구성원을 표적으로 하는 (또는 이것에 특이적으로 결합하는) 작용제일 수 있다. 면역 자극 작용제는 막 결합된 리간드의 TNF 패밀리의 구성원, 또는 TNF 패밀리의 구성원에 특이적으로 결합하는 동시자극성 또는 동시저해성 수용체를 표적으로 하는 작용제일 수 있다. 면역 자극 작용제에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 TNF와 TNFR 패밀리 구성원은 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY 및 NGFR을 포함한다.
일부 구체예에서, 면역 자극 작용제는 (i) T 세포 활성화를 저해하는 단백질 (가령, 면역 관문 저해제), 예를 들면, CTLA4 (가령, 항-CTLA4 항체, 예를 들면, 예르보이 (이플리무맙) 또는 트레멜리무맙), LAG-3 (가령, 항-LAG-3 항체, 예를 들면, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273), TIM3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3 (가령, MGA271 (WO11/109400)), B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4, 그리고 ILT4의 길항제를 포함할 수 있고 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질, 예를 들면, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137) (가령, CD137 효현제 항체, 예를 들면, 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40 (가령, OX40 효현제 항체, 예를 들면, MEDI-6383, MEDI-6469 또는 MOXR0916 (RG7888; WO06/029879)), OX40L, GITRL, CD70, CD27 (가령, 효현성 CD27 항체, 예를 들면, 바릴루맙 (CDX-1127)), CD40, CD40L, DR3, 그리고 CD28H의 효현제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효현제는 항체이다.
일부 구체예에서, 면역 자극 작용제는 T 세포 활성화를 저해하는 사이토킨 (가령, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 그리고 다른 면역억제성 사이토킨)을 저해하거나 또는 이의 길항제인 작용제를 포함할 수 있고, 그리고 일부 구체예에서, 면역 자극 작용제는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토킨, 예를 들면, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 및 IFNα의 효현제인 작용제 (가령, 사이토킨 그 자체)를 포함할 수 있다. TGF-β 저해제는 예로서, GC1008, LY2157299, TEW7197 및 IMC-TR1을 포함한다. 일부 구체예에서, 면역 자극 작용제는 케모킨, 예를 들면, CXCR2 (가령, MK-7123), CXCR4 (가령, AMD3100), CCR2, 또는 CCR4 (모가물리주맙)의 길항제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 톨 유사 수용체 효현제, 예를 들면, TLR2/4 효현제 (가령, 칼메트-게랑 막대균 (Bacillus Calmette-Guerin)); TLR7 효현제 (가령, 힐토놀 또는 이미퀴모드); TLR7/8 효현제 (가령, 레시퀴모드); 또는 TLR9 효현제 (가령, CpG7909)를 포함한다.
일부 구체예에서, 면역 자극 작용제는 NK 세포 상에서 저해 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상에서 활성화 수용체의 효현제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 KIR의 길항제, 예를 들면, 항체 리릴루맙이다.
일부 구체예에서, 면역 자극 작용제는 항-GITR 효현제 항체, 예를 들면, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116), MK-4166 (WO11/028683) 또는 WO2015/031667에서 개시된 GITR 항체를 포함할 수 있다.
면역 자극 작용제는 또한, 종양 항원 제시를 증강하는 작용제, 예를 들면, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드 및 이미퀴모드, 또는 종양 세포의 면역원성을 증강하는 요법 (가령, 안트라사이클린)을 포함할 수 있다.
면역 자극 작용제는 또한, 일정한 백신, 예를 들면, 메소텔린-표적화 백신 또는 약독화된 리스테리아 암 백신, 예를 들면, CRS-207을 포함할 수 있다.
면역 자극 작용제는 또한, Treg 세포를 고갈시키거나 또는 차단하는 작용제, 예를 들면, CD25에 특이적으로 결합하는 작용제를 포함할 수 있다.
면역 자극 작용제는 또한, 물질대사 효소, 예를 들면, 인돌아민 디옥시게나아제 (IDO), 디옥시게나아제, 아르기나아제, 또는 산화질소 합성효소를 저해하는 작용제를 포함할 수 있다. IDO 길항제는 예로서, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237) 및 F001287을 포함한다.
면역 자극 작용제는 또한, 아데노신의 형성을 저해하거나 또는 아데노신 A2A 수용체를 저해하는 작용제를 포함할 수 있다.
면역 자극 작용제는 또한, T 세포 아네르기 또는 소진을 반전/예방하는 작용제, 그리고 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제를 포함할 수 있다.
치료 조합은 또한, 면역 경로의 복수 요소를 표적으로 하는 조합 접근법, 예를 들면, 하기 중에서 하나 또는 그 이상: 종양 항원 제시를 증강하는 최소한 하나의 작용제 (가령, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 이미퀴모드); 가령, CTLA4 경로를 저해함으로써 및/또는 Treg 또는 다른 면역 억제 세포를 고갈시키거나 또는 차단함으로써 음성 면역 조절을 저해하는 최소한 하나의 작용제; 가령, CD-137 및/또는 OX-40 경로를 자극하고 및/또는 T 세포 작동체 기능을 자극하는 효현제로 양성 면역 조절을 자극하는 요법; 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 최소한 하나의 작용제; 가령, CD25의 길항제 (가령, 다클리주맙)를 이용하여 또는 탈체 항-CD25 비드 고갈에 의해 Tregs, 예를 들면, 종양 내에 Tregs를 고갈시키거나 또는 저해하는 요법; 종양 내에 억제인자 골수 세포의 기능에 충격을 주는 최소한 하나의 작용제; 종양 세포의 면역원성을 증강하는 요법 (가령, 안트라사이클린); 유전적으로 변형된 세포, 예를 들면, 키메라 항원 수용체에 의해 변형된 세포를 포함하는 입양 T 세포 또는 NK 세포 전달 (CAR-T 요법); 물질대사 효소, 예를 들면, 인돌아민 디옥시게나아제 (IDO), 디옥시게나아제, 아르기나아제 또는 산화질소 합성효소를 저해하는 최소한 하나의 작용제; T 세포 아네르기 또는 소진을 반전/예방하는 최소한 하나의 작용제; 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 요법; 면역 자극 사이토킨의 투여 또는 면역 억제 사이토킨의 차단에서 더욱 조합될 수 있다.
가령, 최소한 하나의 면역 자극 작용제는 양성 동시자극성 수용체를 결찰하는 한 가지 또는 그 이상의 효현성 작용제; 저해 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 한 가지 또는 그 이상의 길항제 (차단제), 예를 들면, 종양 미세환경 내에 상이한 면역 억제 경로를 극복하는 길항제; 항종양 면역 세포, 예를 들면, T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키거나, Tregs를 고갈시키거나 또는 저해하는 (가령, CD25를 저해함으로써) 한 가지 또는 그 이상의 작용제; 물질대사 효소, 예를 들면, IDO를 저해하는 한 가지 또는 그 이상의 작용제; T 세포 아네르기 또는 소진을 반전/예방하는 한 가지 또는 그 이상의 작용제; 그리고 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 한 가지 또는 그 이상의 작용제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 효과량의 PD-1/PD-L1 저해제와 조합으로 투여된다.
PD-1/PD-L1 저해제
PD-1/PD-L1 저해제는 항체, 융합 단백질 및 펩티드를 포함한다. PD-1/PD-L1 저해제인 무제한의 예시적인 융합 단백질은 AMP-224 (암플리뮨, GlaxoSmithKline)이다. PD-1/PD-L1 저해제인 무제한의 예시적인 폴리펩티드는 AUR-012이다. 다른 예시적인 PD-1/PD-L1 저해제는 PD-1을 저해하는 항체, 예를 들면, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체를 포함한다. 이런 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 생쥐 항체, 그리고 인간 항체일 수 있다.
일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙 (Tecentriq®), 더발루맙, 아벨루맙, 또는 BMS-936559이다.
일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 한 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 (Opdivo®로서 또한 알려져 있음; 이전에는 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로서 지칭됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선별적으로 예방하고, 따라서 항종양 T-세포 기능의 하향조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 관문 저해제 항체이다 (U.S. 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). 일부 구체예에서, 니볼루맙은 2 주마다 3 mg/kg의 용량에서 또는 2 주마다 240 mg의 편평 용량에서 투여된다. 다른 구체예에서, 항-PD-1 항체는 펨브로리주맙이다. 펨브로리주맙 (Keytruda®로서 또한 알려져 있음, 이전에는 람브롤리주맙 및 MK-3475)은 인간화 단일클론 IgG4 항-PD-1 항체이다. 펨브로리주맙은 가령, U.S. 특허 번호 8,900,587에서 설명된다; www (dot) cancer (dot) gov (slash) drugdictionary?cdrid=695789 (최종 접근: 2017년 3월 27)을 또한 참조한다. 펨브로리주맙은 재발성 또는 난치성 흑색종의 치료용으로 FDA에 의해 승인되었다. 가령, 항-PD-1 항체 펨브로리주맙의 편평 용량은 200 mg일 수 있다. 일부 구체예에서, 펨브로리주맙은 3 주마다 200 mg으로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 항-PD-1 Ab는 MEDI0608 (이전에는 AMP-514)이다. MEDI0608은 가령, US 특허 번호 8,609,089,B2에서 또는 www (dot) cancer (dot) gov (slash) drugdictionary?cdrid=756047 (최종 접근: 2017년 3월 27)에서 설명된다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙 (CT-011)인데, 이것은 인간화 단일클론 항체이다. 피딜리주맙은 US 특허 번호 8,686,119 B2 또는 WO 2013/014668 A1에서 설명된다.
추가 복합 요법
CD80 ECDs 또는 CD80 ECD 융합 분자는 또한, 다른 치료 방식, 예를 들면, 수술, 화학요법, 방사선요법, 또는 다른 생물제제의 투여 이전에, 실제적으로 동시에, 또는 이후에 제공될 수 있다.
암의 치료를 위해 예로서, CD80 ECDs 또는 CD80 ECD 융합 분자는 한 가지 또는 그 이상의 추가 항암 작용제, 예를 들면, 화학요법 작용제, 성장 저해제, 항-혈관형성 작용제 및/또는 항신생물 조성물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 조합으로 이용될 수 있는 화학요법 작용제, 성장 저해제, 항-혈관형성 작용제, 항암제 및 항신생물 조성물의 무제한적 실례가 하기의 정의에서 제공된다.
"화학요법 작용제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법 작용제의 실례는 알킬화 작용제, 예를 들면, 티오테파 및 Cytoxan® 시클로포스파미드; 알킬 술폰산염, 예를 들면, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예를 들면, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민, 그리고 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히, 불라탁신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들면, 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예를 들면, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예를 들면, 에네다인 항생제 (가령, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마1I 및 칼리키아마이신 오메가I1 (가령, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)을 참조한다); 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 비스포스포네이트, 예를 들면, 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네다인 항생성 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, Adriamycin® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들면, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예를 들면, 메토트렉사트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예를 들면, 데노프테린, 메토트렉사트, 프테로프테린, 트리메트렉사트; 퓨린 유사체, 예를 들면, 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들면, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예를 들면, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온산염, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날제, 예를 들면, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예를 들면, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에니루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉사트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티니움 아세트산염; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 히드록시요소; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예를 들면, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2- 에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, Taxol® 파클리탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 파클리탁셀의 Abraxane® 크레모포르-없는, 알부민-가공된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) 및 Taxotere® 도세탁셀 (Rh
ne- Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; Gemzar® 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉사트; 백금 유사체, 예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; Navelbine® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11) (5-FU 및 류코보린과 함께 이리노테칸의 치료 섭생 포함); 국소이성화효소 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예를 들면, 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴 치료 섭생 (FOLFOX)을 포함하는 옥살리플라틴; PKC-알파의 저해제, Raf, H-Ras, EGFR (가령, 에를로티닙 (Tarceva®)) 및 세포 증식을 감소시키는 VEGF-A, 그리고 상기 중에서 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
무제한의 예시적인 추가 화학요법 작용제는 암에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 저해하는 작용을 하는 항-호르몬 작용제, 예를 들면, 예로서, 타목시펜 (Nolvadex® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리녹시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 Fareston® 토레미펜을 포함하는 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMs); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 저해하는 아로마타아제 저해제, 예를 들면, 예로서, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, Megase® 메게스트롤 아세트산염, Aromasin® 엑세메스테인, 포르메스타니, 파드로졸, Rivisor® 보로졸, Femara® 레트로졸 및 Arimidex® 아나스트로졸; 그리고 항안드로겐, 예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 저해하는 것들, 예를 들면, 예로서, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 예를 들면, VEGF 발현 저해제 (가령, Angiozyme® 리보자임) 및 HER2 발현 저해제; 백신, 예를 들면, 유전자 요법 백신, 예를 들면, Allovectin® 백신, Leuvectin® 백신 및 Vaxid® 백신; Proleukin® rIL-2; Lurtotecan® 국소이성화효소 1 저해제; Abarelix® rmRH; 그리고 상기 중에서 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
"항-혈관형성 작용제" 또는 "혈관형성 저해제"는 혈관형성, 혈관신생, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 직접적으로 또는 간접적으로 저해하는 작은 분자량 물질, 폴리뉴클레오티드 (가령, 저해성 RNA (RNAi 또는 siRNA) 포함), 폴리펩티드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 이들의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항-혈관형성 작용제는 혈관형성 인자 또는 이의 수용체에 결합하고 이의 혈관형성 활성을 차단하는 작용제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 가령, 항-혈관형성 작용제는 혈관형성 작용제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예를 들면, VEGF-A에 대한 항체 (가령, 베바시주맙 (Avastin®)) 또는 VEGF-A 수용체 (가령, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, 항-PDGFR 저해제, 예를 들면, Gleevec® (이마티닙 메실레이트), VEGF 수용체 신호전달을 차단하는 소형 분자 (가령, PTK787/ZK2284, SU6668, Sutent®/SU11248 (수니티닙 말산염), AMG706, 또는 가령, 국제 특허 출원 WO 2004/113304에서 설명된 것들)이다. 항-혈관형성 작용제는 또한, 선천적 혈관형성 저해제, 예를 들면, 앤지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 가령, Klagsbrun and D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39; Streit and Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179 (가령, 악성 흑색종에서 항-혈관형성 요법을 열거하는 표 3); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12):1359-1364; Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556 (가령, 공지된 항-혈관형성 인자를 열거하는 표 2); 그리고, Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206 (가령, 임상 시험에서 이용된 항-혈관형성 작용제를 열거하는 표 1)을 참조한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "성장 저해제"는 시험관내 또는 생체내에서 세포 (가령, VEGF를 발현하는 세포)의 성장을 저해하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 저해제는 S 시기에서 세포 (가령, VEGF를 발현하는 세포)의 백분율을 유의미하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 저해제의 실례는 세포 주기 진행을 차단하는 작용제 (S 시기 이외의 위치에서), 예를 들면, G1 정지 및 M-시기 정지를 유도하는 작용제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 고전적인 M-시기 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 그리고 국소이성화효소 II 저해제, 예를 들면, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 작용제, 예를 들면, DNA 알킬화 작용제, 예를 들면, 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실 및 ara-C는 또한, S-시기 정지로 월경한다. 추가 정보는 Murakami et al. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), 예를 들면, p. 13에 의해 "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs"라는 제목으로 Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1에서 발견될 수 있다. 이들 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 모두 주목 나무로부터 유래된 항암제이다. 유럽 주목으로부터 유래된 도세탁셀 (Taxotere®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀 (Taxol®, Bristol-Myers Squibb)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이합체로부터 미소관의 어셈블리를 증진하고, 그리고 해중합화를 예방함으로써 미소관을 안정시키는데, 이것은 세포에서 유사분열의 저해를 야기한다.
용어 "항신생물 조성물"은 최소한 하나의 활성 치료적 작용제를 포함하는, 암을 치료하는데 유용한 조성물을 지칭한다. 치료적 작용제의 실례는 예로서, 화학요법 작용제, 성장 저해제, 세포독성 작용제, 방사선요법에서 이용된 작용제, 항-혈관형성 작용제, PD-1/PD-L1 저해제 이외에 다른 암 면역치료제, 아폽토시스성 작용제, 항-튜불린 작용제, 그리고 암을 치료하는 다른 작용제, 예를 들면, 항-HER-2 항체, 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (가령, 티로신 키나아제 저해제), HER1/EGFR 저해제 (가령, 에를로티닙 (Tarceva®), 혈소판 유래된 성장 인자 저해제 (가령, Gleevec® (이마티닙 메실레이트)), COX-2 저해제 (가령, 셀레콕시브), 인터페론, CTLA-4 저해제 (가령, 항-CTLA 항체 이플리무맙 (YERVOY®)), PD-L2 저해제 (가령, 항-PD-L2 항체), TIM3 저해제 (가령, 항-TIM3 항체), 사이토킨, 하기의 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA, PD-L2, CTLA-4, TIM3, 또는 VEGF 수용체(들) 중에서 한 가지 또는 그 이상에 결합하는 길항제 (가령, 중화 항체), TRAIL/Apo2, 그리고 다른 생리활성 및 유기 화학적 작용제 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이들의 조합 또한 본 발명 내에 포함된다.
투여 루트 및 담체
다양한 구체예에서, 폴리펩티드 및 융합 분자는 경구, 동맥내, 비경구, 비내, 정맥내, 근육내, 심장내, 심실내, 기관내, 협측, 직장, 복막내, 피내, 국소, 경피 및 척수강내, 또는 만약 그렇지 않으면, 이식 또는 흡입을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 루트에 의해 생체내 투여될 수 있다. 본 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 관장, 주사, 흡입제 및 에어로졸을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 고체, 반고체, 액체, 또는 가스 형태에서 제조물로 조제될 수 있다. 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자는 기존 문헌에서 설명된 바와 같이, 금 마이크로입자 위에 코팅되고, 그리고 입자 충격 장치, 또는 "유전자 총"에 의해 피내 전달될 수 있다 (가령, Tang et al., Nature 356:152-154 (1992)를 참조한다). 적절한 제제 및 투여 루트는 의도된 적용에 따라서 선택될 수 있다.
다양한 구체예에서, 폴리펩티드-포함 조성물은 매우 다양한 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제제에서 제공된다 (가령, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)를 참조한다). 운반제, 어쥬번트 및 희석제를 포함하는 다양한 제약학적으로 허용되는 담체가 가용하다. 게다가, 다양한 제약학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들면, pH 조정제 및 완충제, 긴장성 조정제, 안정제, 적심제 등 역시 가용하다. 무제한의 예시적인 담체는 식염수, 완충된 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 그리고 이들의 조합을 포함한다.
다양한 구체예에서, 폴리펩티드 및 융합 분자를 포함하는 조성물은 이들을 수성 또는 비수성 용매, 예를 들면, 식물성 또는 다른 오일, 합성 지방족산 글리세리드, 고급 지방족산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜에서; 그리고 원하는 경우에, 전통적인 첨가제, 예를 들면, 가용화제, 등장성 작용제, 현탁제, 유화제, 안정제 및 보존제와 함께 용해시키거나, 현탁하거나, 또는 유화시킴으로써 피하 투여를 비롯하여, 주사용으로 조제될 수 있다. 다양한 구체예에서, 조성물은 예로서, 가압된 허용되는 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등을 이용하여 흡입용으로 조제될 수 있다. 조성물은 또한, 다양한 구체예에서 예로서, 생물분해성 또는 비생물분해성 중합체를 포함하는 지속된 방출 마이크로캡슐로 조제될 수 있다. 무제한의 예시적인 생물분해성 제제는 폴리 유산-글리콜산 중합체를 포함한다. 무제한의 예시적인 비생물분해성 제제는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 이런 제제를 만드는 일정한 방법은 가령, EP 1 125 584 A1에서 설명된다.
하나 또는 그 이상의 용기 (각각은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 조합의 1회 또는 그 이상의 용량을 내포)를 포함하는 제약학적 팩 및 키트 역시 제공된다. 일부 구체예에서, 단위 용량이 제공되는데, 여기서 단위 용량은 한 가지 또는 그 이상의 추가 작용제가 있거나 또는 없이, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 조합을 포함하는 미리 결정된 양의 조성물을 내포한다. 일부 구체예에서, 이런 단위 용량은 주사를 위한 단일 이용 미리 충전된 주입기에서 공급된다. 다양한 구체예에서, 단위 용량에서 내포된 조성물은 식염수, 수크로오스, 또는 기타 유사한 것; 완충액, 예를 들면, 인산염, 또는 기타 유사한 것을 포함할 수 있고; 및/또는 안정되고 효과적인 pH 범위 내에서 조제될 수 있다. 대안으로, 일부 구체예에서, 조성물은 온당한 액체, 예를 들면, 무균수의 첨가 시에 재구성될 수 있는 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 수크로오스 및 아르기닌을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 단백질 응집을 저해하는 한 가지 또는 그 이상의 물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
제약학적 조성물은 특정한 징후의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여된다. 치료 효과량은 전형적으로, 치료되는 개체의 체중, 개체의 신체 또는 건강 상태, 치료되는 질환의 규모, 또는 치료되는 개체의 연령에 의존한다.
암 백신과 조합으로 또는 이들의 성분으로서 CD80 ECD 및 ECD 융합 분자
본 발명은 또한, 최소한 하나의 종양 특이적 또는 종양 연관된 항원을 포함하는 암 백신 조성물과 조합으로 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자를 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 최소한 하나의 종양 특이적 또는 종양 연관된 항원을 포함하는 암 백신 조성물을 제공한다. 어떤 상황이든 (CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자가 별개로 투여되거나 또는 암 백신의 성분인 지에 상관없이), 암 백신은 개인맞춤된 암 백신일 수 있다.
일부 구체예에서, 종양 특이적 또는 종양 연관된 항원은 종양과 연관하여 통상적으로 발견되는 항원일 수 있다. 일부 구체예에서, 종양 특이적 또는 종양 연관된 항원은 특정 환자의 종양에서 발견되고, 그리고 예로서, 탈체에서 생산되거나 또는 증폭되고, 그리고 이후, 백신으로서 재도입되는 항원일 수 있다. 일부 구체예에서, 항원은 면역 세포, 예를 들면, 항원-제시 세포의 표면상에서 제공될 수 있는데, 이들은 이후, 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한, 암 백신 조성물의 성분으로서 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 단백질을 제공한다. 가령, 암 백신 조성물은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 단백질과 조합으로 종양 특이적 또는 종양 연관된 항원을 포함할 수 있다.
이런 백신 조성물 및 방법에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 단백질은 백신이 투여된 환자에서 기억 T 세포 부분집합을 변경할 수도 있다.
실시예
아래에 논의된 실시예는 본 발명의 순수한 예시인 것으로 의도되고, 그리고 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 이들 실시예는 아래의 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험이라는 것을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 이용된 숫자 (가령, 양, 온도 등)에 대하여 정확도를 담보하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차와 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않으면, 분율은 중량에 의한 분율이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도 (℃)이고, 그리고 압력은 대기압이거나 또는 이에 가깝다.
실시예 1: 시노몰구스 원숭이에서 CD4+와 CD8+ 중심 기억 T 세포에 대한 CD80 ECD-Fc 투여의 효과
야생형 인간 IgG1의 Fc 도메인에 연결된 인간 CD80의 세포외 도메인 (ECD)으로 구성되는 인간 CD80 ECD-Fc를 이용하여, 원숭이 (마카카 파시쿨라리스 (Macaca fascicularis)) 미경험 시노몰구스에서 연구가 수행되었다. 인간 CD80 ECD-Fc가 4 주 동안 주 1회 투여된 1mg/kg, 10mg/kg 및 50mg/kg에서 검사되었다.
16마리 원숭이에게 1, 8, 15 및 22 일자에서 운반제 또는 인간 CD80-ECD-Fc가 투여되었다. 각 실험군은 4마리 동물, 2마리 암컷 및 2마리 수컷으로 구성되었다. 각 용량 군으로부터 각 성별의 1마리 동물이 26 일자에서 안락사되었다. 나머지 동물은 유지되고, 그리고 6 주의 투약후 회복 기간 동안 관찰되었다.
전체 정맥 혈액 표본이 하기의 시점에서 수집되었다: 최소한 1 주 이격된 2개의 투약전 표본, 2 일자에서 첫 번째 투약후 24 시간, 4 일자, 8 일자에서 투약전, 15 일자에서 투약전, 그리고 예정된 부검의 일자, 26 일자 및 64 일자에서.
T 세포 (CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포), T 조절 세포 (Treg), NK 세포, 그리고 T 세포 기억 부분집합 레퍼토리 (미경험, 중심 기억 및 작동체 기억)의 빈도, 활성화 및 증식을 평가하기 위해 유세포분석법 분석이 전혈 표본에서 수행되었다.
인간 CD80 ECD-Fc로 치료는 시노몰구스 원숭이의 말초혈에서 주요 림프구 (NK 세포, B 세포, 전체 CD4+ 또는 CD8+ T 세포, 또는 Treg)의 빈도에 명시적인 변화를 유도하지 않았다. 인간 CD80 ECD-Fc는 중심 기억 T 세포 부분집합 (Tcm)의 용량 의존성 확대와 증식을 유도하였다. CD95 및 CD28을 발현하는 중심 기억 CD4+와 CD8+ T 세포의 확대는 10 및 50 mg/kg이 투약된 군에서는 관찰되었지만, 1 mg/kg이 투약된 군에서는 관찰되지 않았다. 중심 기억 CD4+와 CD8+ T 세포 개체군은 인간 CD80 ECD-Fc의 각 투약 후 빈도에서 지속적으로 확대되었고, 그리고 이후, 연구 종결 시점에 감소하였다 (도 1 및 2). Ki67 발현에 의해 계측될 때 중심 기억 CD4+와 CD8+ T 세포의 증식 또한, 10 mg/kg 및 50 mg/kg으로 치료된 군에서 증가되었다. Ki67 발현은 첫 번째 투약 후 7 일에 CD4+ Tcm에서 및 두 번째 투약 후 7 일에 CD8+ Tcm에서 최대이었다; Ki67 발현은 연구의 종결 시점에 기준선 수준으로 복귀하였다 (도 3 및 4).
서열의 표
아래의 표는 본원에서 언급된 일정한 서열의 목록을 제공한다.
SEQUENCE LISTING
<110> FIVE PRIME THERAPEUTICS, INC.
BRENNAN, THOMAS
SENNINO, BARBARA
BARBEE, SUSANNAH D.
JEFFRY, URSULA
<120> METHODS OF TREATMENT WITH CD80 EXTRACELLULAR DOMAIN POLYPEPTIDES
<130> 3986.007PC01
<150> 62/491,479
<151> 2017-04-28
<160> 25
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 288
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 precursor (with signal sequence) amino acid sequence
<400> 1
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 2
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse CD80 precursor (with signal sequence) amino acid sequence
<400> 2
Met Ala Cys Asn Cys Gln Leu Met Gln Asp Thr Pro Leu Leu Lys Phe
1 5 10 15
Pro Cys Pro Arg Leu Ile Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Arg Leu Ser
20 25 30
Gln Val Ser Ser Asp Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp
35 40 45
Lys Val Leu Leu Pro Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser
50 55 60
Glu Asp Arg Ile Tyr Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val
65 70 75 80
Ile Ala Gly Lys Leu Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu
85 90 95
Tyr Asp Asn Thr Thr Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser
100 105 110
Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr
115 120 125
Tyr Glu Val Lys His Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp
130 135 140
Phe Ser Thr Pro Asn Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr
145 150 155 160
Lys Arg Ile Thr Cys Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe
165 170 175
Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile
180 185 190
Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp
195 200 205
Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly
210 215 220
Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp
225 230 235 240
Pro Pro Asp Ser Lys Asn Thr Leu Val Leu Phe Gly Ala Gly Phe Gly
245 250 255
Ala Val Ile Thr Val Val Val Ile Val Val Ile Ile Lys Cys Phe Cys
260 265 270
Lys His Arg Ser Cys Phe Arg Arg Asn Glu Ala Ser Arg Glu Thr Asn
275 280 285
Asn Ser Leu Thr Phe Gly Pro Glu Glu Ala Leu Ala Glu Gln Thr Val
290 295 300
Phe Leu
305
<210> 3
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 Isoform 2 (without signal sequence)
<400> 3
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Ser Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg
195 200 205
Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
210 215 220
<210> 4
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 Isoform 3 (without signal sequence)
<400> 4
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Gly Phe Ala Pro Arg Cys Arg
100 105 110
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
115 120 125
<210> 5
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 ECD sequence (without signal sequence)
<400> 5
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 6
<211> 209
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse CD80 ECD sequence (without signal sequence)
<400> 6
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn
<210> 7
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 signal sequence
<400> 7
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly
<210> 8
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse CD80 signal sequence
<400> 8
Met Ala Cys Asn Cys Gln Leu Met Gln Asp Thr Pro Leu Leu Lys Phe
1 5 10 15
Pro Cys Pro Arg Leu Ile Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Arg Leu Ser
20 25 30
Gln Val Ser Ser Asp
35
<210> 9
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc C237S
<400> 9
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 10
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc
<400> 10
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 11
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc
<400> 11
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 12
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 Fc L234F, L235E, P331S mutant
<400> 12
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 13
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 Fc N297 mutant
<400> 13
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 14
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc human IgG1
<400> 14
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 15
<211> 279
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc human IgG3
<400> 15
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1 5 10 15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
20 25 30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
35 40 45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro
50 55 60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
85 90 95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
100 105 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
115 120 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
145 150 155 160
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
165 170 175
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
180 185 190
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
195 200 205
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn
210 215 220
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser
245 250 255
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
260 265 270
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
275
<210> 16
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc human IgG4
<400> 16
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 17
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse CD80 ECD mouse Fc IgG2a
<400> 17
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
275 280 285
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
290 295 300
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
305 310 315 320
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
325 330 335
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
405 410 415
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440
<210> 18
<211> 441
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse CD80 ECD Human Fc IgG1 WT
<400> 18
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 19
<211> 441
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse CD80 ECD Fc IgG1 MT (234, 235, 331)
<400> 19
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 20
<211> 440
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 ECD Human Fc IgG1 WT
<400> 20
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
305 310 315 320
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 21
<211> 440
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 ECD Human Fc IgG1 L234F, L235E, P331S MT
<400> 21
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
305 310 315 320
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 22
<211> 288
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human PD-1 precursor (with signal sequence) UniProtKB/Swiss-Prot:
Q15116.3, 01-OCT-2014
<400> 22
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 23
<211> 268
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human PD-1 (mature, without signal sequence)
<400> 23
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys Ser Arg Ala Ala
165 170 175
Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro Leu Lys Glu Asp
180 185 190
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225 230 235 240
Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg Ser Ala Gln Pro
245 250 255
Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
260 265
<210> 24
<211> 290
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human PD-L1 precursor (with signal sequence)
UniProtKB/Swiss-Prot: Q9NZQ7.1, 01-OCT-2014
<400> 24
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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115 120 125
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Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
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Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> human PD-L1 (mature, without signal sequence)
<400> 25
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260 265 270
Claims (59)
- 개체에서 CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자의 활성을 결정하는 방법에 있어서, 개체에게 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 CD80 ECD 융합 분자는 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 개체에서 중심 기억 T 세포 빈도 및/또는 증식을 검출하는 방법에 있어서, (a) CD80 ECD 융합 분자가 개체에게 투여된 후 개체로부터 표본을 획득하고, 그리고 (b) 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 CD80 ECD 융합 분자는 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출한 후, CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 암을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
- 개체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, (a) 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하고; 그리고 (b) 투여 후 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 및/또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 5에 있어서, CD80 ECD 융합 분자의 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본 내에서 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하거나 또는 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하는 것을 포함하지만, 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하지만, 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, 중심 기억 T 세포의 빈도를 결정하고 중심 기억 T 세포의 증식을 검출하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 7 및 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 빈도는 유세포분석법을 이용하여 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 6, 8 및 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 증식은 유세포분석법을 이용하여 검출되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 6, 8, 9 및 11 중에서 어느 한 항에 있어서, 증식은 Ki67 발현을 계측함으로써 검출되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 6, 8, 9, 11 및 12 중에서 어느 한 항에 있어서, 증식은 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 최소한 7 일에 획득된 표본에서 검출되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 개체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 CD80 ECD 융합 분자를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (a) 기억 T 세포의 빈도는 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본에서 결정되었고 및/또는 (b) 기억 T 세포의 증식은 투여에 앞서 개체로부터 획득된 표본에서 검출되었던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14에 있어서, 기억 T 세포의 빈도는 결정되었지만, 기억 T 세포의 증식은 검출되지 않았던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14에 있어서, 기억 T 세포의 증식은 검출되었지만, 기억 T 세포의 빈도는 결정되지 않았던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14에 있어서, 기억 T 세포의 빈도는 결정되었고, 그리고 기억 T 세포의 증식은 검출되었던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14, 15 및 17 중에서 어느 한 항에 있어서, 빈도는 유세포분석법을 이용하여 결정되었던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14, 16 및 17 중에서 어느 한 항에 있어서, 증식은 유세포분석법을 이용하여 검출되었던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14, 16, 17 및 19 중에서 어느 한 항에 있어서, 증식은 Ki67 발현을 계측함으로써 결정되었던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 14, 16, 17, 19 및 20 중에서 어느 한 항에 있어서, 증식은 CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 최소한 7 일에 획득된 표본에서 검출되었던 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 표본은 혈액 표본인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 22 중에서 어느 한 항에 있어서, 표본은 혈장 표본인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 23 중에서 어느 한 항에 있어서, 중심 기억 T 세포는 CD95+ 및 CD28+ 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 24 중에서 어느 한 항에 있어서, 중심 기억 T 세포는 CD4+ 중심 기억 T 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 24 중에서 어느 한 항에 있어서, 중심 기억 T 세포는 CD8+ 중심 기억 T 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 24 중에서 어느 한 항에 있어서, 중심 기억 T 세포는 CD4+와 CD8+ 중심 기억 T 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 27 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 획득된 표본은 투여 후 최소한 1 주에 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 27 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 획득된 표본은 투여 후 최소한 2 주에 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 27 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자의 투여 후 획득된 표본은 투여 후 최소한 1 개월에 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드는 서열 번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드는 서열 번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 33 중에서 어느 한 항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 도메인은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 서열 번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 서열 번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 36 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 시알산 (SA)의 10-60개 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 36 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 SA의 15-40개 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 36 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 SA의 15-25개 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 36 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 SA의 15-30개 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 4 내지 40 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 4 내지 41 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 결장직장암, 유방암, 위암, 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평상피 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암 및 자궁내막암으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 4 내지 42 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 수술, 화학요법, 방사선요법, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 요법 후 재발성 또는 진행성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 43 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) / 예정된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제와 조합으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 44에 있어서, PD-1/PD-L1 저해제는 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 45에 있어서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-1 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 46에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙의 중쇄와 경쇄 CDRs을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 47에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙의 중쇄와 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 48에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 45에 있어서, PD-1/PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 50에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559의 중쇄와 경쇄 CDRs를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 51에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559의 중쇄와 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 52에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 44에 있어서, PD-1/PD-L1 저해제는 PD-1 융합 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 54에 있어서, 융합 분자는 AMP-224인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 44에 있어서, PD-1/PD-L1 저해제는 AUR-012인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 56 중에서 어느 한 항에 있어서, CD80 ECD 융합 분자는 암 백신과 조합으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 암 백신은 개인맞춤된 암 백신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57 또는 58에 있어서, CD80 ECD 융합 분자 및 암 백신은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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