JP2018534245A - 調整可能なバリアント免疫グロブリンスーパーファミリードメインおよび改変細胞療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月14日に出願された「Tunable Variant Immunoglobulin Superfamily Domains and Engineered Cell Therapy」という表題の米国仮特許出願第62/218,531号から、2016年4月15日に出願された「ICOS Ligand Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/323,608号、2016年4月15日に出願された「CD80 Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/323,595号、2016年7月28日に出願された「CD155 Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/367,822号、および2016年7月28日に出願された「CD112 Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/367,819号までの優先権を主張するものであり、その各々の内容は、参照によってその全体が組み入れられる。
本出願は、電子フォーマットの配列表と一緒に出願される。配列表は、2016年9月10日に作成された761612000240SeqList.TXTという表題の750,987バイトサイズのファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によってその全体が組み入れられる。
本発明は、膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)、ならびに当該免疫調節タンパク質を発現するように改変された、がんおよび免疫学的疾患の治療における免疫応答を調節するための免疫細胞に関する。
抗原提示細胞(APC)もしくは標的細胞とリンパ球とにより当該細胞間で形成される免疫シナプス(IS)で起こるプロセスへの介入により免疫応答を調節することに関して医学的関心が高まっている。現在のところ、免疫応答を増強または抑制するために使用される生物製剤は、一般に、免疫グロブリン(例えば、抗PD-1 mAb)または可溶性受容体(例えば、Fc-CTLA4)に限定されている。可溶性受容体は、数多くの欠陥を抱えている。可溶性受容体は、タンパク質間相互作用に拮抗するのに有用であるが、このような相互作用を刺激する能力を欠いていることが多い。抗体は、これに関して制限が少ないと証明されており、アゴニスト抗体およびアンタゴニスト抗体の両方の例が当技術分野において公知である。それにもかかわらず、可溶性受容体および抗体は共に、ISにおいて機能するのに不可欠である重要な属性を欠いている。機構的には、IS内の細胞表面タンパク質は、複数のタンパク質標的とそれらが結合する単一のタンパク質との間の協調的でしばしば同時の相互作用に関与し得る。ISにおける相互作用は、2つの細胞の接合と密接に関連して起こり、この構造体内の単一のタンパク質は、同じ細胞(シス)上のタンパク質および相互作用している細胞(トランス)上のタンパク質の両方と(おそらく同時に)相互作用することができる。したがって、免疫応答の調節のための改善された分子のニーズがある。このようなニーズを満たす態様が提供される。
本明細書において、(1)野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含有する少なくとも1つの親和性改変非免疫グロブリン免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含むエクトドメインであって、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、エクトドメイン、および(2)膜貫通ドメインを含有する、膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)が提供される。
膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)および当該TIPを発現するように改変された細胞(例えば免疫細胞)が本明細書において提供される。いくつかの態様において、TIPは細胞外リガンド結合ドメインを含有し、該ドメインは、親和性改変IgSFドメインを含有し、かつ1つまたは複数のタンパク質リガンド(概して2以上のタンパク質リガンド)に結合することができる。いくつかの態様において、タンパク質リガンドは、免疫細胞によって発現される細胞表面タンパク質であり、(例えば、リンパ球上の)1つまたは複数の他の免疫受容体と結合して阻害性シグナルまたは活性化シグナルを誘導する。例えば、リンパ球上のある種の受容体とそれらの同族細胞表面リガンドとの相互作用によって抗原提示細胞(APC)または標的細胞とリンパ球との間で免疫シナプス(IS)を形成することにより、免疫系を制御できる共刺激シグナルまたは阻害性シグナルを提供することができる。いくつかの局面において、本明細書において提供されるTIPを発現するTIP改変細胞は、細胞表面タンパク質リガンドとそれらの受容体との相互作用を変化させ、それによって免疫細胞(例えばT細胞)の活性を調節することができる。いくつかの態様において、1つまたは複数のリガンドへのTIPの結合は、それを発現する免疫細胞、または細胞上に発現するTIPが特異的に結合する細胞の、免疫学的免疫応答を調節する、例えば誘導する、増強する、または抑制する。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての専門用語、注記、ならびに他の技術および科学用語または関連用語は、請求される主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有することを意図する。いくつかの場合では、通常理解されている意味を有する用語は、明確化のためおよび/またはすぐに参照できるように本明細書において定義され、そして、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも一般に当技術分野において理解されているものと大きな差異をなすと解釈されるべきではない。
膜貫通型タンパク質である免疫調節タンパク質(「膜貫通型免疫調節タンパク質」)が本明細書において提供される。膜貫通型免疫調節タンパク質、および当該膜貫通型免疫調節タンパク質を発現する改変細胞は、概して、免疫系の応答の調節が有益である疾患または障害を有する哺乳動物における免疫活性を調節することによって、治療有用性を有する。本発明の膜貫通型免疫調節タンパク質は、エクトドメイン、膜貫通ドメイン、およびいくつかの態様においては、細胞内ドメイン、例えば細胞質シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの態様において、提供される膜貫通型免疫調節タンパク質は、野生型哺乳動物IgSFメンバーのIgSFドメインと比較して親和性が改変されたIgSFドメインを少なくとも1つ含むエクトドメインを含む。抗体(すなわち、免疫グロブリン)、例えば、哺乳動物の抗体または哺乳動物起源の抗体は、野生型哺乳動物IgSFメンバーに含まれない。したがって、本発明は、非免疫グロブリン(すなわち、非抗体)IgSFドメインであるエクトドメインに関する。免疫グロブリン(すなわち、抗体)ではない野生型哺乳動物IgSFファミリーメンバーは、それらの核酸配列およびアミノ酸配列と同様に、当技術分野において公知である。全ての非免疫グロブリン哺乳動物IgSFファミリーメンバーの野生型IgSFドメインの親和性が改変されたIgSFドメインが、本発明の範囲内のエクトドメインとして含まれる。
いくつかの態様において、提供される膜貫通型免疫調節タンパク質のエクトドメインは、上の表1に示されるもののような、野生型または未改変IgSFタンパク質のIgSFドメイン中に1つまたは複数のアミノ酸置換を有する親和性改変IgSFドメインを含有する。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換は、IgVドメインまたはその特異的結合断片中にある。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換は、IgCドメインまたはその特異的結合断片中にある。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換は、IgVドメインまたはその特異的結合断片中にあり、そして、1つまたは複数のアミノ酸置換のいくつかは、IgCドメインまたはその特異的結合断片中にある。
本明細書に提供される膜貫通型免疫調節タンパク質は、エクトドメインに連結された膜貫通ドメインをさらに含有する。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、細胞上での細胞表面発現のためのコードされたタンパク質をもたらす。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、エクトドメインに直接連結されている。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、1つまたは複数のリンカーまたはスペーサーを介して間接的にエクトドメインに連結されている。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、主として疎水性アミノ酸残基、例えばロイシンおよびバリンを含有する。
いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインに連結された細胞内ドメイン、例えば細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含有する。いくつかの態様において、細胞質シグナル伝達ドメインは、細胞シグナル伝達を誘導する。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質の細胞内ドメインは、対応する野生型または未改変のポリペプチドの細胞質ドメイン、例えばSEQ ID NO:1〜27(表1を参照のこと)のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有される細胞質ドメインを含む。
本発明の膜貫通型免疫調節ポリペプチドの種々の提供される態様のいずれかをコードする、「核酸」とまとめて称される単離された核酸または組換え核酸が本明細書において提供される。本明細書に提供される核酸(下記の全てを含む)は、細胞を改変するためということを含め、膜貫通型免疫調節タンパク質の組換え発現において有用である。本明細書に提供される核酸は、RNAの形態またはDNAの形態であることができ、かつ、mRNA、cRNA、組換えもしくは合成RNAおよびDNA、ならびにcDNAを含むことができる。本発明の核酸は、典型的にはDNA分子であり、通常は二本鎖DNA分子である。しかしながら、本発明のヌクレオチド配列のいずれかを含む一本鎖DNA、一本鎖RNA、二本鎖RNA、およびハイブリッドDNA/RNA核酸、またはそれらの組み合わせも提供される。
SEQ ID NO:393〜419のいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列を含み、かつ、記載のとおりの少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含むエクトドメインおよび膜貫通ドメインを含有する、上記に従う膜貫通型免疫調節タンパク質が本明細書において提供される。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、記載のとおりの細胞質ドメインをさらに含むことができる。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、シグナルペプチドをさらに含有することができる。いくつかの態様において、シグナルペプチドは、対応する野生型IgSFメンバーの天然シグナルペプチドである(例えば、表1を参照のこと)。
提供される膜貫通型免疫調節ポリペプチドのいずれかを表面に発現する改変細胞が本明細書において提供される。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、リンパ球(例えば、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)、T細胞もしくはNK細胞)上または骨髄細胞上に発現する。いくつかの態様において、改変細胞は、抗原提示細胞(APC)である。いくつかの態様において、改変細胞は、改変された哺乳動物T細胞または改変された哺乳動物抗原提示細胞(APC)である。いくつかの態様において、改変されたT細胞またはAPCは、ヒトまたはマウスの細胞である。
いくつかの局面において、TIP改変細胞、例えば改変されたリンパ球(例えば、腫瘍浸潤性リンパ球、T細胞またはNK細胞)または骨髄細胞(例えば、抗原提示細胞)は、1つまたは複数の望ましい特徴または活性を示す。
哺乳動物細胞の免疫活性の調節における使用のために提供される膜貫通型免疫調節タンパク質およびその改変細胞に関する組成物および方法が本明細書において提供される。組成物を、関連する方法、例えば、免疫療法アプローチ(例えば、哺乳動物のがんの治療、または他の態様においては、自己免疫性障害の治療のための)における免疫活性を調節するための関連する方法において使用することができる。採用される方法は概して、本発明のTIPと哺乳動物細胞とを、親和性改変IgSFドメインの特異的結合および哺乳動物細胞の免疫活性の調節を許容する条件下で接触させる方法を含む。当該方法を、エクスビボまたはインビボで採用することができる。いくつかの態様において、免疫活性を調節する方法は、TIPを発現するよう改変されたリンパ球(例えば、T細胞またはTIL)またはNK細胞上での本発明のTIPの発現によって達成される。TIPを発現する細胞は、哺乳動物細胞(例えば、APC、第二のリンパ球、または腫瘍細胞)における免疫活性を調節できるように、親和性改変IgSFドメインの当該哺乳動物細胞上のカウンター構造体への特異的結合を許容する条件下で、当該哺乳動物細胞と接触させられる。いくつかの態様において、当該方法は、TIPを発現する細胞(例えば、T細胞)が患者に注入して戻される養子細胞移入によって実行される。
膜貫通型免疫調節タンパク質を含む薬学的組成物(このような膜貫通型免疫調節タンパク質を発現する改変細胞を含む)が提供される。いくつかの態様において、薬学的組成物および製剤は、1つまたは複数の任意の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む。
提供される態様としては、以下の態様が挙げられる。
(ii)膜貫通ドメイン
を含む、膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)。
第二の細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する阻害性受容体の阻害性リガンドである、
態様25の膜貫通型免疫調節タンパク質。
該阻害性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、HVEM、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、もしくはGAL9である、
態様26または態様27の膜貫通型免疫調節タンパク質。
少なくとも1つの親和性改変非免疫グロブリン免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含む、エクトドメイン;および
膜貫通ドメイン
を含み、該TIPが第一のT細胞上に発現し;該親和性改変IgSFドメインが、哺乳動物細胞上に発現する少なくとも1つのカウンター構造体に特異的に結合し;該哺乳動物細胞が、抗原提示細胞(APC)、腫瘍細胞、または第二のT細胞であり;かつ、該親和性改変IgSFドメインの該カウンター構造体への特異的結合が該哺乳動物細胞の免疫活性を調節する、前記TIP。
該第一の親和性改変IgSFドメインが該刺激性カウンター構造体に特異的に結合し、かつ、該第二のT細胞の免疫調節活性を増強させる、
態様89の膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)。
以下の実施例は、単に例示を目的に含まれるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
IgSFドメインの変異体DNA構築物の生成
実施例1は、酵母ディスプレイライブラリーとしての酵母の表面上での翻訳および発現のための、ヒトCD80、CD86、ICOSL、およびNKp30 IgSFドメインの変異体DNA構築物の生成を記載する。
縮重コドンでの完全または部分的ランダム化のための標的タンパク質の特異的残基を標的化するライブラリーについて、ヒトCD80(SEQ ID NO:28)、ICOSL(SEQ ID NO:32)、およびNKp30(SEQ ID NO:54)の細胞外ドメイン(ECD)のコーディングDNAを、Integrated DNA Technologies(Coralville, IA)から、最大80塩基対(bp)長の一連の重複オリゴヌクレオチドとして注文した。各ECDの多様なバリアントのライブラリーを生成するために、オリゴヌクレオチドは、所望のアミノ酸位置に所望の縮重コドンを含有した。URL: rosettadesign.med.unc.edu/SwiftLib/におけるアルゴリズムを使用して、縮重コドンを生成した。
また、ランダムライブラリーを構築して、CD80(SEQ ID NO:28)、CD86(SEQ ID NO: 29)、ICOSL(SEQ ID NO:32)およびNKp30(SEQ ID NO:54)のECDのバリアントを同定した。野生型ECDをコードするDNAを、改変された酵母ディスプレイベクターpBYDS03のBamH1部位とKpn1部位との間にクローニングし、次いで、同じ制限酵素を使用して切り離した。次いで、ライブラリーバリアント当たり平均3〜5つのアミノ酸変化を生成するために、切り離したDNAをGenemorph II kit(Agilent, USA)で変異誘発させた。次いで、変異誘発させたDNAを2工程PCRによって増幅させ、標的化ライブラリーについて上記のとおりさらに処理した。
酵母へのDNAライブラリーの導入
実施例2は、酵母へのCD80、CD86、ICOSL、およびNKp30 DNAライブラリーの導入を記載する。
酵母の選択
実施例3は、CD80、CD86、ICOSL、およびNKp30の親和性が改変されたバリアントを発現する酵母の選択を記載する。
Fc融合物としてのおよび種々の免疫調節タンパク質タイプにおける選択アウトプットの再編成
実施例4は、Fc分子に融合されたCD80またはICOSLの親和性が改変された(バリアント)細胞外ドメイン(ECD)(バリアントECD-Fc融合分子)を含有する免疫調節タンパク質としての選択アウトプットの再編成を記載する。
Fc融合物の発現および精製
実施例5は、バリアントECD CD80、CD86、ICOSL、およびNKp30を含有するFc融合タンパク質のハイスループット発現および精製を記載する。
親和性成熟されたIgSFドメイン含有分子の結合および活性の評価
A.細胞表面に発現しているカウンター構造体に対する結合性
この実施例は、同族結合パートナーに対するCD80およびICOSLドメインバリアント免疫調節タンパク質の特異性および親和性を示すFc融合物結合研究を記載する。
この実施例は、ヒト初代T細胞インビトロアッセイにおけるFc融合バリアントタンパク質の生物活性の特性決定をさらに記載する。
可溶性rICOSL.FcまたはrCD80.Fcの生物活性をヒト混合リンパ球反応(MLR)で試験した。PBMC(BenTech Bio, USA)から単離された単球をEx-Vivo 15培地(Lonza, Switzerland)中500U/ml rIL-4(R&D Systems, USA)および250U/ml rGM-CSF(R&D Systems, USA)とインビトロで7日間培養することによって、ヒト初代樹状細胞(DC)を生成した。10,000個の成熟DCおよび100,000個の精製同種CD4+T細胞(BenTech Bio, USA)を、96ウェル丸底プレート内、最終容量200μlのEx-Vivo 15培地中でICOSLバリアント融合タンパク質、CD80バリアントFc融合タンパク質、または対照と共培養した。5日目に、Human IFN-gamma Duoset ELISA kit(R&D Systems, USA)を使用して培養上清中のIFN-γ分泌を分析した。VMax ELISA Microplate Reader(Molecular Devices, USA)によって光学密度を測定し、IFN-gamma Duo-set kit(R&D Systems, USA)に含まれる用量設定したrIFN-γ標準に対して定量した。
ICOSL融合タンパク質およびCD80 Fc融合バリアントの共刺激生物活性を抗CD3同時固定アッセイで決定した。1nMまたは4nMのマウス抗ヒトCD3(OKT3, Biolegends, USA)を、PBS中1nM〜80nM rICOSL.FcまたはrCD80.Fcバリアントタンパク質で希釈した。この混合物を、組織培養処理平底96ウェルプレート(Corning, USA)に一晩加え、プレートのウェルへの刺激タンパク質の結合を促進した。翌日、未結合のタンパク質をプレートから洗い出し、100,000個の精製ヒトpan T細胞(BenTech Bio, US)またはヒトT細胞クローンBC3(Astarte Biologics, USA)を、各ウェル内、最終容量200μlのEx-Vivo 15培地(Lonza, Switzerland)に加えた。細胞を3日間培養した後、培養上清を収集し、上に述べたとおりDuoset ELISA kit(R&D Systems, USA)でヒトIFN-γレベルを測定した。
例示的な試験バリアントについての結合および活性研究の結果を表8〜10に示す。特に、表8は、それぞれの同族構造CD28に対する親和性成熟のスクリーニングにおいて選択されたCD80のECDにおける例示的なIgSFドメインアミノ酸置換(交換)を示す。表9は、それぞれの同族構造PD-L1に対する親和性成熟のスクリーニングにおいて選択されたCD80のECDにおける例示的なIgSFドメインアミノ酸置換(交換)を示す。表10は、それぞれの同族構造ICOSおよびCD28に対する親和性成熟のスクリーニングにおいて選択されたICOSLのECDにおける例示的なIgSFドメインアミノ酸置換(交換)を示す。表毎に、例示的なアミノ酸置換は、以下のとおり、それぞれの参照未改変ECD配列に対応するアミノ酸位置番号によって示される。例えば、表8および9中の参照未改変ECD配列は、SEQ ID NO:28に示される未改変のCD80 ECD配列であり、そして、表10中の参照未改変ECD配列は、未改変ICOSL ECD配列(SEQ ID NO:32)である。アミノ酸位置は中央に示され、ここで、対応する未改変(例えば、野生型)のアミノ酸は番号の前に列挙され、そして、同定されたバリアントアミノ酸置換は、番号の後に列挙される。列2は、バリアントECD-Fc融合分子毎のバリアントECDについてのSEQ ID NO識別子を示す。
*:親に対する比率は、WT ICOSLについての346pg/ml IFN-γを使用して計算された
リガンド結合競合アッセイ
実施例6に示されるとおり、いくつかのCD80バリアント分子は、CD28およびPD-L1の一方または両方に対する改善された結合性を示した。リガンドCD28およびPD-L1へのCD80の結合活性をさらに評価するため、この実施例は、CD28およびPD-L1の両方に結合する例示的なCD80バリアントの非競合性を評価するリガンド競合アッセイを記載する。
異なる親和性改変ドメインを含有するスタックされた分子の生成および評価
1つまたは複数のカウンター構造体リガンドについて親和性が改変された上記の選択されたバリアント分子を使用して、2つ以上の親和性が改変されたIgSFドメインを含有する「スタック」分子(すなわち、II型免疫調節タンパク質)を生成した。Gibson assembly kit(New England Biolabs)を使用した標準的なGibsonアセンブリによってFcへのその融合を可能にするフォーマットで該スタックをコードする遺伝子ブロック(Integrated DNA Technologies, Coralville, IA)としてスタック構築物を得た。
CD155の親和性改変IgSFドメインバリアントを、上記実施例1〜6に実質的に記載のとおり、幾らかのわずかな修正を加えて生成した。例えば、CD155バリアントの生成について、ECDのその他の2つのドメインではなくIgVドメインのみを生成されたタンパク質中に含めた。
CD112の親和性改変IgSFドメインバリアントを、上記実施例1〜6に記載のとおり、いくらかのわずかな修正を加えて実質的に生成した。例えば、CD112バリアントの生成について、ECDのその他の2つのドメインではなくIgVドメインのみを生成されたタンパク質中に含めた。
上記のとおりのバリアントCD80またはICOSL親和性改変IgSFドメインのいずれかを含有する細胞外ドメイン(ECD)を含有する膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)がキメラ抗原受容体(CAR)と共発現された、改変されたT細胞を生成した。TIPはまた、対応する野生型CD80またはICOSL膜貫通型タンパク質配列の膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含有した。改変細胞の免疫調節活性を、CARだけを発現している細胞または対応する野生型CD80もしくはICOSL膜貫通型タンパク質をCARと共発現している細胞と比較した。
Claims (88)
- (i)野生型免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、少なくとも1つの親和性改変非免疫グロブリンIgSFドメインを含むエクトドメインであって、該少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、エクトドメイン;および
(ii)膜貫通ドメイン
を含む、膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)。 - 前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、哺乳動物細胞上に発現する、請求項1記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記哺乳動物細胞が、抗原提示細胞(APC)、腫瘍細胞、またはリンパ球であり、任意でT細胞である、請求項2記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記哺乳動物細胞が、マウス、ラット、カニクイザル、またはヒトの細胞である、請求項1〜3のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、参照用の前記野生型IgSFドメインと比較して、前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む膜貫通型免疫調節タンパク質の特異的結合が、前記野生型IgSFドメインを含む参照用の前記膜貫通ドメインと比較して、前記哺乳動物細胞の免疫活性を調節する、請求項2〜5のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む膜貫通型免疫調節タンパク質の特異的結合が、前記野生型IgSFドメインを含む参照用の前記膜貫通ドメインと比較して、前記哺乳動物細胞の免疫活性を増強させる、請求項2〜6のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記膜貫通型免疫調節タンパク質の特異的結合が、前記野生型IgSFドメインを含む参照用の膜貫通ドメインと比較して、前記哺乳動物細胞の免疫活性を減弱させる、請求項2〜6のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記野生型IgSFドメインが、シグナル制御タンパク質(SIRP)ファミリー、骨髄細胞に発現するトリガー受容体様(TREML)ファミリー、癌胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)ファミリー、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC)ファミリー、ブチロフィリンファミリー、B7ファミリー、CD28ファミリー、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有(VSIG)ファミリー、Vセット膜貫通ドメイン(VSTM)ファミリー、主要組織適合複合体(MHC)ファミリー、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ネクチン(Nec)ファミリー、ネクチン様(NECL)ファミリー、ポリオウイルス受容体関連(PVR)ファミリー、天然細胞傷害誘発受容体(NCR)ファミリー、T細胞免疫グロブリンおよびムチン(TIM)ファミリー、またはキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)ファミリーから選択されるファミリーのIgSFファミリーメンバーに由来する、請求項1〜8のいずれか一項記載の膜貫通型タンパク質。
- 前記野生型IgSFドメインが、CD80、CD86、PD-L1、PD-L2、ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA、CD4、CD8α、CD8β、LAG3、TIM-3、CEACAM1、TIGIT、PVR、PVRL2、CD226、CD2、CD160、CD200、CD200R、またはNkp30から選択されるIgSFメンバーに由来する、請求項1〜9のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記野生型IgSFドメインが、ヒトIgSFメンバーである、請求項1〜10のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、SEQ ID NO:1〜27のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有される野生型IgSFドメインまたはその特異的結合断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1〜11のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- SEQ ID NO:393〜419のいずれかから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり、かつ、該刺激性受容体に対する前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインの結合親和性が、前記野生型IgSFドメインの当該親和性と比較して向上している、請求項1〜13のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記刺激性受容体への前記親和性改変IgSFドメインの結合が、前記T細胞の免疫活性を増強させる、請求項14記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記刺激性受容体が、CD28、ICOS、またはCD226である、請求項14または請求項15記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、B7-1の親和性改変IgSFドメインであり、かつ、前記刺激性受容体がCD28である、請求項14〜16のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、ICOSLの親和性改変IgSFドメインであり、かつ、前記刺激性受容体がICOSである、請求項14〜16のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、ICOSLの親和性改変IgSFドメインであり、かつ、前記刺激性受容体がCD28である、請求項14〜16のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、ICOSおよびCD28のうちの少なくとも一方に対する向上した結合親和性を有するICOSLの親和性改変IgSFドメインである、請求項14〜16、18および19のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、ICOSおよびCD28の両方に対する向上した結合親和性を有するICOSLの親和性改変IgV IgSFドメインである、請求項14〜16および18〜20のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しないか、または、前記野生型IgSFドメインと比較してCTLA-4に対する低下した結合親和性を示す、請求項17〜21のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、1種のみの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、請求項1〜22のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 1種のみの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、請求項1〜23のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変ドメインが、少なくとも2種の細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、請求項1〜22のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 第一の細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり;かつ
第二の細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する阻害性受容体の阻害性リガンドである、
請求項25記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。 - 前記阻害性リガンドへの前記親和性改変ドメインの結合が、前記阻害性受容体への該阻害性リガンドの結合を競合的に阻害する、請求項26記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記阻害性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、CD96、CD112R、BTLA、CD160、もしくはTIM-3であるか;または
該阻害性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、HVEM、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、もしくはGAL9である、
請求項26または請求項27記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。 - 前記親和性改変IgSFドメインが、B7-1の親和性改変ドメインであり、かつ、前記刺激性受容体がCD28である、請求項26〜28のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記阻害性リガンドがPD-L1であり、かつ、前記阻害性受容体がPD-1である、請求項29記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4についての前記野生型IgSFドメインと比較して、CTLA-4に対する低下した結合親和性を示す、請求項29または請求項30記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しない、請求項29〜31のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、CD155の親和性改変IgSFドメインまたはCD112の親和性改変IgSFドメインであり、かつ、刺激性受容体がCD226である、請求項1〜13のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインの親和性と比較して、TIGIT(IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)に対する低下した結合親和性を示す、請求項33記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、腫瘍特異的抗原である細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、請求項1〜13のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記腫瘍特異的抗原がB7-H6である、請求項35記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、Nkp30の親和性改変IgSFドメインである、請求項35または請求項36記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、第一の親和性改変IgSFドメインであり、かつ、前記エクトドメインが、第二の親和性改変IgSFドメインを含む、請求項1〜37のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記第一および第二の親和性改変IgSFドメインが異なる、請求項38記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記第一の親和性改変IgSFドメインおよび前記第二の親和性改変IgSFドメインが各々、同じ野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数の異なるアミノ酸置換を含む、請求項38または請求項39記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記第一の親和性改変IgSFドメインおよび前記第二の親和性改変IgSFドメインが各々、異なる野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項38または請求項39記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 細胞内ドメインまたは細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項1〜41のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記細胞内ドメインが、前記野生型IgSFドメインを含む野生型IgSFメンバーに由来する細胞内ドメインであるか、またはその機能的に活性な部分である、請求項42記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記膜貫通型免疫調節タンパク質がキメラ受容体であり、前記細胞内ドメインが、前記野生型IgSFドメインを含む野生型IgSFメンバーに由来する細胞内ドメインではない、請求項42記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記細胞内ドメインが、少なくとも1つのITAM(免疫受容体チロシン活性化モチーフ)含有シグナル伝達ドメインを含む、請求項42または請求項44記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記細胞内ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む、請求項42、44および45のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記細胞内ドメインが、CD28共刺激ドメイン、ICOSシグナル伝達ドメイン、OX40シグナル伝達ドメイン、および41BBシグナル伝達ドメインのうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項45または請求項46記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記野生型IgSFドメインが、ITIMシグナル伝達ドメインを含む阻害性受容体であるIgSFメンバーに由来する、請求項1〜13のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記阻害性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、またはBTLAであり、かつ、前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、それぞれ、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、またはBTLAの、親和性改変IgSFドメインである、請求項48記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記阻害性受容体がPD-1であり、かつ、前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、PD-1の親和性改変IgSFドメインである、請求項48または請求項49記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインと比較して、トランスの表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有し、該向上した結合親和性が、前記阻害性受容体への該トランスの表面同族結合パートナーの結合を競合的に阻害する、請求項48〜50のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 細胞内ドメイン、ITIM、または細胞質シグナル伝達ドメインを含まない、請求項48〜51のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインとは10個以下のアミノ酸置換だけ異なる、請求項1〜52のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインとは5個以下のアミノ酸置換だけ異なる、請求項1〜53のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメインもしくは親和性改変IgC2ドメインであるか、または親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメインもしくは親和性改変IgC2ドメインを含むか、あるいは1つまたは複数のアミノ酸置換を含むそれらの特異的結合断片である、請求項1〜54のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記エクトドメインが、1つまたは複数の親和性が改変されていないIgSFドメインをさらに含む、請求項1〜55のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記1つまたは複数の親和性が改変されていないIgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインを含む野生型IgSFメンバーに由来する、請求項56記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記膜貫通ドメインが、対応する野生型IgSFメンバーに由来する天然膜貫通ドメインである、請求項1〜57のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記膜貫通ドメインが、対応する野生型IgSFメンバーに由来する天然膜貫通ドメインではない、請求項1〜57のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 前記膜貫通型タンパク質が、CD8に由来する膜貫通型タンパク質である、請求項59記載の膜貫通型免疫調節タンパク質。
- 請求項1〜60のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質をコードする、組換え核酸。
- 請求項61記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項62記載の発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。
- 請求項61記載の核酸を含む、組換え宿主細胞。
- 哺乳動物宿主細胞である、請求項63または請求項64記載の組換え宿主細胞。
- 哺乳動物宿主細胞がヒト宿主細胞である、請求項63〜65いずれか一項記載の組換え宿主細胞。
- 請求項1〜60のいずれか一項記載の膜貫通型免疫調節タンパク質を含む、改変細胞。
- 免疫細胞である、請求項67記載の改変細胞。
- リンパ球である、請求項67または請求項68記載の改変細胞。
- 前記リンパ球が、T細胞、B細胞またはNK細胞である、請求項69記載の改変細胞。
- T細胞である、請求項67〜70のいずれか一項記載の改変細胞。
- 前記T細胞が、CD4+またはCD8+である、請求項71記載の改変細胞。
- 抗原提示細胞である、請求項67または請求項68記載の改変細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)をさらに含む、請求項67〜73のいずれか一項記載の改変細胞。
- 請求項67〜74のいずれか一項記載の細胞と薬学的に許容し得る担体とを含む、薬学的組成物。
- 無菌である、請求項75記載の薬学的組成物。
- 請求項67〜74のいずれか一項記載の細胞または請求項75もしくは請求項76記載の薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、哺乳動物対象における免疫応答を調節する方法。
- 前記免疫応答の調節が、前記対象における疾患または障害を治療する、請求項76または請求項77記載の方法。
- 前記免疫応答の調節が、免疫応答の増強である、請求項77〜78のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または障害が腫瘍である、請求項78または請求項79記載の方法。
- 前記疾患または障害ががんである、請求項78〜80のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または障害が、黒色腫、肺癌、膀胱癌、または血液悪性腫瘍である、請求項78〜81のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫応答の調節が、免疫応答の低下である、請求項77〜78のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または障害が、炎症性の疾患または病態である、請求項78または請求項83記載の方法。
- 前記疾患または病態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬である、請求項78、83および84のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項77〜85のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が、前記対象にとって自家である、請求項77〜86のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が、前記対象にとって同種である、請求項77〜87のいずれか一項記載の方法。
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