KR20050120767A - 삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간감소 방법 - Google Patents

삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간감소 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시간에 걸쳐 제어된 비율로 원하는 약을 전달할 수 있는 삼투 현상에 의해 작동하는 약 전달 시스템의 기동 시간을 감소시키는 장치 및 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 사전적재된 막을 갖는 삼투성 펌프들을 포함하며, 이는 물과 혼합될 수 있는 비-수성, 비압축성 액체 충전재(filler)로 사전적재된 반투성(semi-permeable) 재료를 포함한다. 본 발명은 이러한 삼투성 펌프들을 만드는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프들에 포함되는 사전적재된 막들은 사전적재되지 않은 반투막들을 포함하는 삼투성 펌프들에 비해 평균 기동 시간이 상당히 감소됨이 증명되었다.

Description

삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간 감소 방법{Osmotic delivery system and method for decreasing start-up times for osmotic delivery systems}
우선권 주장
본 출원은 발명의 명칭이 "삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간 감소 방법"인 2003년 3월 31일 출원한 미국 가특허출원 제 60/459,473호의 우선일의 권리를 주장한다.
본 발명은 제어된 비율로 약을 전달하는 전달 장치에 대한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 시간에 걸쳐 제어된 비율로 원하는 약을 전달할 수 있는 삼투현상에 의해 작동하는 약 전달 시스템의 기동 시간을 감소시키는 방법 및 약 전달 장치에 대한 것이다.
시간에 걸쳐 약(drug)과 같은 유익한 작용제(agent)들을 제어하여 전달하는 것은 다양한 방법들에 의해 달성될 수 있다. 시간에 걸쳐 제어되게 약을 전달하는 한가지 방법은 삼투성 전달 장치들을 사용하는 것을 포함한다. 이들 장치는 미리 선택된 투약 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 선택된 약을 방출하도록 이식될 수 있다. 미국 캘리포니아주 마운틴뷰 소재의 알자 코포레이션(ALZA Corporation)에게 양도된 미국 특허 제3,797,492호, 3,987,790호, 4,008,718호, 4,865,845호, 5,057,318호, 5,059,423호, 5,112,614호, 5,137,727호, 5,151,093호, 5,234,692호, 5,234,693호, 5,279,608호, 5,336,057호, 5,728,396호, 5,985,305호, 5,997,527호, 5,997,902호, 6,113,938호, 6,132,420호, 6,217,906호, 6,261,584호, 6,270,787호, 6,375,978호는 사람 또는 동물 대상에 이식될 수 있는 다양한 예시적인 삼투성 전달 장치들을 설명한다.
삼투성 전달 장치들은 통상적으로 "삼투성 펌프들"로 불리고, 전형적으로 저장부, 팽창가능한 삼투성 재료, 약 제제(drug formulation), 하나 이상의 전달 오리피스(orifice)를 포함한다. 팽창가능한 삼투성 재료와 약 제제가 분리가능한 재료로 형성되는 경우, 팽창가능한 삼투성 재료와 약 제제는 저장소 내에서 이동가능한, 피스톤과 같은 부재에 의해 분리될 수 있다. 삼투성 펌프에 포함된 저장부의 적어도 일부분이 일반적으로 반투성이어서, 물이 시스템 내에 들어가게 하면서, 팽창가능한 삼투성 재료를 형성하는 재료 또는 약 제제가 저장부를 원하지 않았는데 빠져나가는 것을 방지 또는 최소화하게 작용한다. 삼투성 펌프에 포함된 삼투성 재료는 전형적으로 작용 환경으로부터 저장부의 반투성 부분을 통해 삼투성 펌프로 물을 인입한다. 물이 장치 내로, 특히 삼투성 재료로 인입될 때, 삼투성 재료는 팽창하고 약 제제가 선택된 방출율 또는 방출율 프로파일(profile)로 삼투성 펌프의 전달 오리피스를 통해 방출된다.
이들은 제어된 비율로 약을 전달하는데 유용함이 증명되었으나, 공지된 삼투성 펌프들은 잠재적인 결점들을 또한 나타낸다. 예를 들어, 공지된 디자인에 따른 삼투성 펌프들은 불편하게 긴 기동 시간을 나타낼 수 있다. 본원에서 사용될 때, "기동 시간"은 작용 환경에 도입된 후에 의도한 방출율 또는 방출율 프로파일의 적어도 약 90%를 달성하기 위해 삼투성 펌프가 필요로 하는 시간을 의미한다. 용어 "작용 환경"은 삼투성 펌프가 그 안에 도입되어 원하는 기간에 걸쳐 삼투성 펌프의 작동을 지원할 수 있는 환경을 의미한다. 몇몇 예들에서, 공기된 삼투성 펌프들이 요구하는 기동시간은 2주 이상까지 미친다.
삼투성 펌프들이 요구하는 기동 시간을 감소시키기 위해, 알자 코포레이션은 미국 특허 제 6,132,420호("'420 특허")에 설명된 장치 및 방법을 개발했다. '420 특허에 설명된 기술은 기동 시간을 감소시키지만, '420 특허의 내용 및 방법들에 따라 설계된 장치들이 보이는 평균 기동 시간은 특정 응용예에서 여전히 불편하게 길 수 있고, 기동 시간을 보다 감소시키는 삼투성 펌프를 제공하는 장치 또는 방법이 유익하다. 그러므로, 평균 기동 시간을 보다 감소시키면서 장치가 작동하기 시작할 때 약 제제가 급격히 방출될 가능성을 감소시키게 작동하는 삼투성 펌프를 제공하는 것은 당업계에 있어서 개선된 것이라 할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 삼투성 펌프의 단면도.
도 2 및 도 3은 본 발명에 따른 삼투성 펌프들의 개선된 방출률 성능을 예시하는 그래프.
표 1은 3개의 그룹의 삼투성 펌프들에 대한 평균 방출률 데이터를 제공하며, 그룹 3의 삼투성 펌프들은 본 발명에 따라 제조되고 그룹 1 및 그룹 2에 포함된 삼투성 펌프들은 본 발명에 따라 제조되지 않은 삼투성 펌프들을 나타낸다. 표 2에 제공된 정보는 도 2에 예시된 그래프를 만드는데 사용되었다.
표 2는 본 발명에 따라 제조되지 않은 두 그룹의 삼투성 펌프들(그룹 1 및 그룹 2)의 평균 기동시간에 대해, 본 발명에 따라 제조된 한 그룹의 삼투성 펌프들의 평균 기동시간을 설명하는 비교 데이터를 제공한다.
본 발명의 장치 및 방법들은 감소된 평균 기동 시간을 보이는 삼투성 펌프를 제공하여 공지된 삼투성 전달 장치들의 잠재적인 단점들을 처리한다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프는 물과 혼합될 수 있는 비-수성(nonaqueous) 및 비압축성의 액체 충전재로 사전적재된 반투성 재료를 포함하는 사전적재받은 막을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "사전적재 또는 사전적재된(preload and preloaded)"은 사전적재된 막과 관련된 삼투성 펌프가 작용 환경으로 전달되기 전에 사전적재된 막에 포함된 반투성 재료에 원하는 양의 액체 충전재가 흡수되어 있음을 나타낸다. 액체 충전재는 물과 혼합될 수 있고 반투막을 형성하는 재료에 의해 흡수될 수 있는 실질적으로 비압축성이고 비-수성인 액체를 포함한다. 본 발명의 삼투성 펌프에 포함되는 사전적재된 막에 흡수된 액체 충전재의 양은 원하는 기동시간 감소량, 사용하는 액체 충전재의 타입, 반투막을 형성하는 재료의 성질에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 따른 사전적재된 막을 삼투성 펌프에 제공하면 삼투성 펌프의 평균 기동 시간이 상당히 감소될 수 있음이 발견되었다.
사전적재된 막에 추가하여, 본 발명에 따른 삼투성 펌프는 저장부, 삼투성 조성물, 약 제제, 전달 오리피스, 및 선택적으로 삼투성 조성물 둘레에 분포되는 제 2 충전재와 피스톤을 또한 포함한다. 삼투성 펌프는 선택된 작용 환경으로부터 물이 사전적재된 막을 통해 삼투성 조성물으로 인입되어, 약 제제가 전달 오리피스로부터 배출되도록 구성된다. 원한다면, 피스톤이 삼투성 조성물과 약 제제 사이에 배치될 수 있다. 피스톤을 포함하면 약 제제가 삼투성 조성물과 접촉하는 것을 막게 작용할 수 있고, 나아가 삼투성 펌프로부터 약 제제를 보다 효율적으로 또는 완전하게 전달하는 것을 돕게 작용할 수 있다. 또한, 사용되는 삼투성 조성물의 타입에 따라, 본 발명의 삼투성 펌프는 저장부 또는 (포함되었다면) 피스톤과 삼투성 조성물 사이에 형성되는 임의의 공간이 제 2 충전재에 의해 점유되도록 제 2 충전재 재료가 삼투성 조성물 둘레에 분포되게 제조될 수 있다. 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재를 삼투성 펌프에 제공하면 삼투성 조성물 둘레에 형성될 수 있는 공기 또는 가스의 포켓(pocket; 갇혀있는 공기 또는 가스)으로부터 일어날 수 있는 바람직하지 않은 성능 특성들을 감소 또는 경감시키게 작용한다.
하나의 실시예에서, 본 발명의 삼투성 펌프는 액체 충전재로 포화된 사전적재된 막을 포함한다. 본 발명에 따라 포화되며 사전적재된 막은 반투성 재료에 흡수된 일정량의 액체 충전재와 반투성 재료를 포함하고, 반투성 재료에 흡수된 일정량의 액체 충전재는 사전적재된 막이 추가적인 양의 액체 충전재를 쉽게 흡수할 수 없게 한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 삼투성 장치는 원하는 약 전달 지속시간의 3% 미만의 평균 기동시간을 갖는 삼투성 펌프를 제공하기 위해 충분한 액체 충전재로 사전적재된 반투막을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, 이 실시예에 따른 삼투성 펌프가 약 100일의 기간 동안 원하는 약을 전달하게 설계되면, 반투막은 약 3일 미만의 평균 기동시간을 제공하기 위해 충분한 액체 충전재로 사전적재된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 삼투성 장치는 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재를 갖고 본 발명에 따른 사전적재된 막을 갖는 삼투성 펌프를 포함한다. 본 발명의 삼투성 펌프의 이 실시예에 포함된 사전적재된 막은 그 안에 충분한 액체 충전재를 흡수하여 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 의해 제공되는 기동시간보다 10%이상 짧은 평균 기동시간을 보이는 삼투성 펌프를 제공한다.
다른 특징에서, 본 발명은 삼투성 펌프들의 기동시간을 감소시키는 방법을 포함한다. 일 실시예에서, 본 발명의 방법은 삼투성 펌프에 사전적재된 막을 제공하는 것을 포함한다. 사전적재된 막을 제공하는 것은 다양한 기술들을 사용하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 사전적재된 막은 적절한 반투성 재료를 원하는 양의 액체 충전재가 흡수되는 조건에 노출시켜 간단히 제공될 수 있다. 이러한 조건들은 예를 들어, 원하는 시간 내에 반투성 재료에 원하는 양의 액체 충전재를 흡수시키게 하는 조건들 하에서 소정의 양의 액체 충전재 내에 반투성 재료의 적어도 일부분을 함침시키는 것을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법은 사전적재된 막에 포함되는 반투성 재료가 원하는 기동시간 단축을 제공하는 양의 액체 충전재를 흡수하게 하는 임의의 다른 기술을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 비교적 많거나 또는 적은 액체 충전재를 포함하는 사전적재된 막들을 제공하게 바뀔 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 방법은 액체 충전재로 포화된 반투성 재료를 포함하는 사전적재된 막을 제공하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 원하는 약 전달 지속시간의 3%미만인 평균 기동시간을 제공하는 사전적재된 막을 제공하기에 충분한 양의 액체 충전재를 그 안에 흡수한 반투성 재료를 포함하는 사전적재된 막을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 삼투성 펌프의 원하는 구성에 따라 변할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법이 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재를 포함하는 삼투성 펌프를 위해 사전적재된 막을 제공하는 것을 포함하는 경우, 이 방법은 바람직하게는 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 비해 적어도 10%만큼 삼투성 펌프의 평균 기동시간을 감소시키는 사전적재된 막을 형성하기에 충분한 액체 충전재를 흡수하게 하는 조건에, 사전적재된 막에 포함된 반투성 재료를 노출시키는 것을 포함한다. 또한, 삼투성 펌프의 구성에 따라, 본 발명의 방법은 바람직하게는 반투성 재료가 삼투성 펌프의 저장부와 결합된 후에 원하는 양의 액체 충전재 내에 반투성 재료를 사전적재하는 것을 포함한다. 특히, 사전적재된 막 내에 포함된 반투성 재료가 삼투성 펌프의 저장부 내에 삽입 또는 담기는 경우에, 본 발명의 방법은 바람직하게는 반투성 재료가 저장부 상에 또는 저장부 내에 배치된 후에 액체 충전재로 반투성 재료를 사전적재하는 것을 포함한다.
본 발명은 유사한 부재가 유사한 도면부호를 갖는 첨부한 도면들을 참조하여 설명된다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)가 도 1에 예시되어 있다. 도 1에 예시된 구성은 본 발명에 따른 삼투성 펌프의 일례만을 제공하고 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명은 일반적으로 삼투성 펌프들에 적용가능하고, 본 발명에 따른 삼투성 펌프는 광범위한 원하는 사이즈 또는 형상에 따르게 설계될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 삼투성 펌프는 구강 투여, 위 투여(ruminal administration) 또는 이식 등의 다양한 경로에 의한 투여 또는 다양한 환경에서의 응용을 위해 설계될 수 있다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)는 저장부(12) 내에 담기거나 또는 안에 삽입되거나, 둘레에 배치되거나, 부착되는 사전적재된 막(28)을 포함한다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)는 삼투성 조성물(26), 약 제제(19), 전달 오리피스(18), 및 선택적으로 피스톤(22) 또는 제 2 충전재(30)를 또한 포함한다. 이들이 포함되는 경우에, 피스톤(22)이 삼투성 조성물(26)과 약 제제(19) 사이에 배치되고, 제 2 충전재는 삼투성 조성물(26) 둘레에 분포된다. 삼투성 펌프에 본 발명에 따른 사전적재된 막을 제공하여 기동시간의 상당한 감소가 달성될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)에 포함된 사전적재된 막(28)은 사용 환경으로부터 수성 유체가 삼투성 펌프(10)를 지나 삼투성 조성물(26)로 지나갈 수 있게 한다. 그러나, 사전적재된 막(28)을 형성하는 반투성 재료는 저장부 내에 담긴 재료들 및 작용 환경에 존재하는 다른 성분들을 거의 통과시키지 않는다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 사전적재된 막(28)은 저장부(12)에 형성된 제 1 구멍(15) 내에 배치되는 플러그(plug)로서 형성될 수 있다. 사전적재된 막(28) 및 저장부(12)는 사전적재된 막(28)이 약 제제(19)를 작용 환경으로 전달하는 도중에 실질적으로 제 위치에 유지되게 형성된다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함된 사전적재된 막(28)에 사용되는 반투성 재료를 형성하기에 적합한 재료 및 방법들이 예를 들어, 미국 특허 제 3,797,492호, 3,987,790호, 4,008,719호, 4,865,845호, 5,057,318호, 5,059,423호, 5,112,614호, 5,137,727호, 5,151,093호, 5,234,692호, 5,234,693호, 5,279,608호, 5,336,057호, 5,728,396호, 5,985,305호, 5,997,527호, 5,997,902호, 6,113,938호, 6,132,420호, 6,217,906호, 6,261,584호, 6,270,787호, 및 6,375,978호에 상술되어 있다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)의 사전적재된 막(28)을 형성하기 위해 액체 충전재들로서 사용하기에 적합한 재료들에는, 물과 혼합가능하고, 실질적으로 비압축성이고, 사전적재된 막(28)에 포함된 반투성 재료에 의해 흡수될 수 있고, 의도한 작용 환경에 도입되기에 적절하고, 삼투성 펌프(10)의 다른 구성요소들과 양립하는 비수성 액체가 포함된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "양립하는(compatible with)"은 그 액체가 삼투성 펌프(10)의 원하는 성능에 상당한 역효과를 주는 방식으로 삼투성 펌프의 구성요소들[즉, 저장부(12), 사전적재된 막(28)의 반투성 재료, 삼투성 조성물(26), 약 제제(19), 전달 오리피스(18), 또는 포함된 경우에, 피스톤(22)]과 상호작용하지 않는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)의 사전적재된 막(28)을 형성하기 위해 사용될 수 있는 액체 충전재의 특수한 예들에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, PEG 1000과 같은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜(PG), 디메틸 설폭사이드(DMSO; dimethyl sulfoxide), 및 유기 액체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 원한다면, 둘 이상의 상이한 액체 충전재 재료들이 사용되어 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 사전적재된 막(28)을 제공할 수 있다.
본 발명의 삼투성 펌프에 유용한 사전적재된 막을 제공하기 위해 반투성 재료를 사전적재하면 일반적으로 반투성 재료가 팽창하게 된다. 특정한 메커니즘에 제한되지 않고, 액체 충전재를 사전적재하여 일어나는 팽창은 본 발명에 따른 삼투성 펌프들이 보이는 기동시간 감소를 제공하도록 작용한다고 믿어진다. 특히, 삼투성 펌프가 사전적재되지 않은 막을 포함하는 경우, 삼투성 펌프로서 막에 흡수된 물은 막을 단순히 통과하지 않고 작용 환경으로서 기능하기 시작한다. 대신에, 펌프인 막에 들어가는 물의 적어도 일정 부분은 막 재료를 부풀리는 작용을 하기 시작하고, 이는 물이 막을 부풀리는 작용을 할 때, 삼투성 재료에 바로 인입될 수 없고 펌프를 구동한다고 믿어진다. 그러므로, 막 재료가 어느 정도 이상으로 팽창했을 때까지, 삼투성 펌프는 기동할 수 없다. 그러나, 액체 충전재로 막을 사전적재하면 삼투성 펌프가 작용 환경에 도입되기 전에 막 내에 포함된 반투성 재료를 부풀리는 작용을 한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 사전적재된 막을 포함하는 삼투성 재료는 액체 충전재가 반투성 재료를 미리 팽창시키고 결과적으로 물이 반투성 재료를 통해 자유롭게 이동하고 삼투성 펌프를 구동하는데 사용되는 삼투성 조성물으로 이동하므로 막을 지나는 원하는 물 흐름을 보다 빠르게 달성한다. 시간에 걸쳐, 반투성 재료에 초기에 적재된 액체 충전재는 용출되기 쉽고 대부분 물로 대체될 수 있지만, 이러한 과정은 비교적 점진적으로 이루어지고 전달 속도에는 큰 영향을 미치지 않는다고 생각된다.
본 발명의 삼투성 펌프 및 사전적재된 막의 반투성 재료에 흡수되는 액체 충전재의 양은 사용되는 액체 충전재, 사전적재된 막에 포함되는 반투성 재료, 원하는 기동시간 단축량에 따라 변할 수 있다. 사전적재된 막에 포함된 반투성 재료가 포화되면 일반적으로 기동시간이 최대한 감소된다고 믿어지므로 일반적으로, 사전적재된 막은 액체 충전재로 포화되어 있는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 포화된 사전적재된 막은 반투성 재료와, 반투성 재료에 흡수되는 일정량의 액체 충전재를 포함하며, 반투성 재료에 흡수되는 일정량의 액체 충전재는 사전적재된 막이 추가적인 양의 액체 충전재를 쉽게 흡수할 수 없게 한다.
막을 형성하는 재료를 포화시키는데 필요한 액체 충전재의 양은 다른 요인들 중에 반투성 재료, 액체 충전재, 막의 구성, 막이 삼투성 펌프의 나머지 구성요소들과 결합하는 방식에 의존한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 다른 포화된 사전적재된 막의 제조는 액체 충전재에 의해 반투성 재료가 포화되게 하는 조건들 하에 저절한 반투성 재료를 액체 충전재에 노출시켜 쉽게 달성될 수 있다. 선택된 액체 충전재에 의해 주어진 막 형성 재료를 포화시키는데 필요한 조건들은 당업자에 의해 정규적인(routine) 실험을 통해 쉽게 확정될 수 있다.
그러나, 원하는 기동시간 감소를 달성하기 위해 사전적재된 막의 반투성 재료를 포화시킬 필요가 없을 수도 있고, 본 발명의 삼투성 펌프에 포함된 사전적재된 막은 액체 충전재로 포화된 반투성 재료에 제한되지 않는다. 본 발명의 삼투성 펌프의 다른 실시예에서, 사전적재된 막은 원하는 약전달 시간의 3%미만의 평균 기동시간을 보이는 삼투성 펌프를 제공하기에 충분한 액체 충전재를 포함하는 반투성 재료에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 삼투성 펌프의 사전적재된 막은 원하는 약전달 시간의 2%미만의 기동시간을 제공하기에 충분한 양의 액체 충전재를 포함하며, 원하는 약전달 시간의 1%미만의 기동시간을 제공하기에 충분한 양의 액체 충전재를 포함하는 사전적재된 막이 가장 바람직하다.
사전적재된 막에 부가하여, 본 발명에 따른 삼투성 펌프는 삼투성 조성물(26) 둘레에 분포된 제 2 첨가제 또는 충전재를 또한 포함할 수 있다. 이 제 2 충전재(30)는 액체 또는 겔(gel) 성분과 같은 임의의 유동가능한 성분일 수 있고, 이는 실질적으로 비압축성이고, 의도한 작용 환경에 사용하기 적합하고, 삼투성 펌프의 다른 구성요소들과 양립하며, 삼투성 조성물(26) 둘레에서 공기 또는 가스를 배출시키고, 미국 특허 제 6,132,420호에 설명된 바와 같이, 삼투성 조성물(26)이 부풀거나 빙결되지 않게 한다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 사용하기 적합한 제 2 충전재(30)를 제공하기에 적합한 재료 및 방법들이 미국 특허 제 6,132,420호에 또한 설명되어 있다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)에 사용되는 제 2 충전재(30)는 삼투성 펌프(10)의 사전적재된 막(28)을 형성하는데 사용되는 실질적으로 비압축성이고 비-수성인 액체 충전재와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
제 2 충전재(30)를 포함하는 것은 삼투성 조성물(26)이 정제(tablet) 형태의 성분으로 형성되는 경우에 특히 유용하다. 기계가공 및 정제 가공(tableting) 공차들은 삼투성 조성물(26)과 주변의 저장부 벽 사이에 갭이 존재할 것을 요구한다. 정제 형태의 재료의 형상 또는 외형의 작은 불균일도 본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)에 포함된 피스톤(22)과 삼투성 조성물(26) 사이에 갭을 형성할 수 있다. 전형적으로 약 0.0254mm 내지 2.54mm(0.001 내지 0.1 인치) 범위일 수 있는 이러한 갭들은 공기 따른 가스 상태의 재료로 채워지고, 이러한 공기 갭들 중 가장 작은 것도 수 일 내지 수 주의 기동시간 지연을 일으킬 수 있다. 부가적으로, 갭들을 채우는 공기는 삼투성 펌프를 이식한 환자가 스쿠버 다이빙을 하거나 고도에서 여행할 때와 같이 삼투성 펌프가 상이한 외부 압력을 받을 때 약 제제의 전달 속도에 문제가 되는 영향을 미친다. 제 2 충전재(30)를 포함하면 삼투성 조성물(26) 둘레의 임의의 갭들이 공기 또는 다른 가스 상태 재료들로 채워지는 정도를 감소시키거나 또는 제거하도록 작용하여 이러한 갭들이 일으킬 수 있는 지연 및 약 전달 무-일관성을 감소 또는 제거하는 작용을 한다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프가 제 2 충전재를 포함하는 경우, 삼투성 펌프에 포함되는 사전적재된 막은 원하는 약 전달 지속시간의 3%미만으로 기동시간을 감소시키기에 충분한 양의 액체 충전재를 포함하는 반투성 재료에 또는 액체 충전재로 포화된 반투성 재료에 제한되지 않는다. 특히, 본 발명에 따른 삼투성 펌프가 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재를 포함하는 경우, 사전적재된 막은 삼투성 조성 둘레에 분포된 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 비해 상당한 기동시간 감소를 제공하기에 충분한 양의 액체 충전재를 그 안에 갖는 반투성 재료를 포함한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "상당한 감소"는 적어도 10%의 감소를 나타낸다. 삼투성 펌프가 제 2 충전재를 포함하는 경우, 사전적재된 막은 바람직하게는 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 비해 적어도 25%만큼 기동시간을 감소시키기에 충분한 양의 액체 충전재를 포함하며, 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 비해 적어도 50%만큼 기동시간을 감소시키기에 충분한 양의 액체 충전재를 포함하는 사전적재된 막이 특히 바람직하다.
도 1을 참조하여 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 포함되는 저장부(12)는 기다랗고, 제 1 단부(14)와 제 2 단부(16)를 갖는 원통형일 수 있다. 도 1에 예시된 실시예에서, 저장부의 제 1 단부(14)는 반투성의 사전적재된 막(28)이 그 안에 배치되는 제 1 구멍(15)을 포함한다. 저장부(12)를 형성하기에 적합한 재료들은 저장부(12)가 삼투성 펌프(10)의 투여 및 작동 중에 받는 응력들 하에서 상당한 변형 또는 파손, 균열, 누설하지 않음을 보장하기 위해 충분히 강해야 한다. 특히, 저장부(12)는 저장부(12)의 사이즈 또는 형상에 큰 변화를 주지 않고 팽창가능한 삼투성 조성물(26)의 팽창을 견디기에 충분한 강성을 갖는 재료로 형성된다. 저장부(12)를 형성하는데 사용되는 재료는 팽창가능한 삼투성 조성물(26)과 약 제제(19)에 포함된 재료 성분들 및 작용 환경으로부터의 유체들을 거의 투과시키지 않게 선택된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "거의 투과시키지 않는"은 저장부(12)를 형성하는 재료를 통한 삼투성 펌프로의 또는 삼투성 펌프로부터의 재료의 이동이 매우 적어 이러한 재료들의 임의의 이동이 장치의 기능에 실질적으로 전혀 역효과를 주지 않음을 의미한다.
이식물(implant)이 인간 또는 동물 대상에 투여하도록 설계된 경우, 저장부(12)는 바람직하게는 당업계에 공지된 화학적으로 불활성 및 생체적합성, 천연 또는 합성 재료들로 형성된다. 인체 또는 동물 투여를 위해 설계된 삼투성 펌프의 저장부 재료는 비-생분해성(non-bioerodible) 재료로부터 형성될 수 있고, 이는 장치의 기능 수명 이후에도 실질적으로 온전하게 남는다. 이러한 설계는 그 안에 담긴 약 제제가 대상에게 전달된 후에 장치의 통과 또는 복구를 돕는다. 그러나, 인체 또는 동물 투여를 위해 설계된 본 발명의 삼투성 펌프(10)는 저장부(12)의 복구가 필요하지 않을 수 있지만 삼투성 펌프는 원하는 투여양의 약 제제가 전달될 때까지 구조적 완전성을 유지하도록 작용 환경 내에서 침식하는 생분해성 재료로 형성된 저장부(12)를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)의 저장부(12)의 구성에 적합한 전형적인 재료들에는 비-반응성 중합체들 및 생체적합성 금속들 및 합금들이 포함된다. 적합한 중합체들의 특정한 예들에는 폴리이미드, 폴리술폰, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드-아크릴 공중합체, 폴리카보네이트-아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌, 폴리스티렌, 아크릴로니트릴 부타디엔-스티렌 삼중합체 등과 같은 아크릴로니트릴 폴리머, 헥사플루오로프로필렌, 테트라플루오로에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌과 같은 할로겐화된 중합체들이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 저장부를 형성하는데 유용한 금속 재료들에는 스테인리스 강, 티타늄, 백금, 탄탈륨, 금과 이들의 합금, 및 금-도금된 철 합금들, 백금-도금된 철 합금들, 코발트-크롬 합금들, 티타늄 질화물 코팅된 스테인리스 강이 포함된다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)에 포함된 삼투성 조성물(26)은 삼투성 조성물(26)이 미리 선택된 시간에 걸쳐 원하는 속도로 약 제제(19)을 전달시키도록 사전적재된 막(28)을 통해 삼투성 조성물(26)으로 물을 인입시키기에 충분한 삼투압을 생성하는 임의의 재료로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 삼투성 조성물(26)은 초기에 고체 또는 유동하지 않는 성분으로 형성된 하나 이상의 삼투성 정제로서 형성된다. 그러나, 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 포함되는 삼투성 조성물(26)은 초기에 고체 또는 유동하지 않는 성분에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)의 저장부(12)에 적재되는 삼투성 조성물(26)은 임의의 적절한 형상, 조직(texture), 밀도 및 굳기로 형성될 수 있다. 예를 들어, 고체의 정제 구성 대신에, 팽창가능한 삼투성 재료(26)가 저장부(12)에 분말 형태 재료로서 적재될 수 있다.
삼투성 조성물(26)은 삼투성 작용제를 포함한다. 삼투성 조성물(26)에 포함되는 삼투성 작용제는 사전적재된 막(28)을 통해 삼투성 펌프(10)로 물을 인입시키고 삼투성 펌프(10)로부터 약 제제(19)의 흐름을 내보내는 작용을 하는 물-유인 작용제(water-attracting agent)이다. 삼투성 조성물(26)에 포함되는 삼투성 작용제는 오스마젠트(osmagent; 삼투성 작용제), 오스모폴리머(osmopolymer; 삼투성 중합체) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 사용하기 적합한 삼투성 조성물들을 제공하는 방법들 및 공식들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 인용한 특허 참조문헌들은 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 사용될 수 있는 삼투성 조성물들을 형성하기에 적합한 방법들 및 재료들을 상세히 설명한다.
오스마젠트의 범주 내에 드는 재료들에는 비휘발성, 수용성이고 물이 삼투성 펌프(10)로 유입하게 하는데 적합한 삼투성 구배(gradient)를 형성하는 재료들이 포함된다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)의 삼투성 조성물(26)에 사용할 수 있는 오스마젠트의 예들에는 마그네슘 황산염, 마그네슘 염화물, 나트륨 황산염, 리튬 황산염, 나트륨 인산염, 칼륨 인산염, d-마니톨(manitol), 소르비톨(sorbitol), 이노지톨(inositol), 요소(urea), 마그네슘 숙시네이트(magnesium succinate), 타르타르산, 라피노스(raffinose), 및 수크로스(sucrose), 과당(fructose), 및 덱스트란(dextran)과 같은 다양한 단당류, 올리고당류, 다당류, 및 이들 임의의 다양한 종들의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
오스모폴리머의 범주 내에 드는 재료들은 물과 접촉시 부푸는 친수성 중합체들이다. 오스모폴리머들은 (즉, 식물성 또는 동물성의) 천연 또는 합성일 수 있고, 오스모폴리머들의 예들은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 삼투성 조성물(26)에 사용할 수 있는 특정한 오스모폴리머들에는 30,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(하이드록시-알킬 메타크릴레이트), 10,000 내지 360,000의 분자량을 갖는 폴리(비닐피롤리돈), 음이온 및 양이온 하이드로겔, 고분자전해질(polyelectrolyte) 복합물, 낮은 아세테이트 잔류물을 갖고, 글리옥살(glyoxal), 포름알데히드 또는 글루타르알데히드(glutaraldehyde)와 선택적으로 교차결합되고 200 내지 30,000의 중합 정도를 갖는 폴리(비닐 알콜), 메틸셀룰로스, 교차결합된 한천(agar) 및 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물, N-비닐락탐(N-vinyllactams), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔, 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 겔, 구주콩나무(carob) 검(gum), 폴리아크릴 겔, 폴리에스테르 겔, 폴리요소 겔, 폴리에테르 겔, 폴리아미드 겔, 폴리펩타이드 겔, 폴리아미노산 겔, 폴리셀룰로스 겔, 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 카르보폴(Carbopol®) 산성 카르복시 중합체, 10,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리옥스(Polyox) 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 전분 그라프트(starch graft) 공중합체, 아쿠아-킵스(Aqua-Keeps) 아크릴산 중합체 다당류가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
도 1을 참조하여 알 수 있듯이, 본 발명의 삼투성 펌프(10)가 기다란 저장부를 포함하는 경우, 저장부(12)의 제 2 단부(16)에 하나 이상의 전달 오리피스(18)가 형성될 수 있다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함되는 전달 오리피스(18)가 단순히 저장부(12)의 제 2 단부(16)를 통해 형성되는 오리피스(18)를 포함하는 경우, 이러한 전달 오리피스(18)는 예를 들어, 공지된 성형 방법들 또는 공지된 기계적 또는 레이저 드릴링 방법들을 사용하여 형성될 수 있다. 원한다면, 본 발명의 삼투성 펌프의 저장부는 하나 이상의 전달 오리피스(18)를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 전달 오리피스(18)는 저장부(12) 내에 적어도 부분적으로 위치하는 출구 플러그(도시않음)에 의해 형성될 수 있다. 이러한 출구 플러그는 예를 들어, 약 제제(19)의 흐름을 최적화하는 전달 오리피스를 제공하거나 또는 삼투성 펌프(10)로의 주변 유체들의 역-확산(back-diffusion)을 조절하도록 구성될 수 있다. 본 발명에 따른 삼투성 펌프(10)의 응용예에 적합한 출구 플러그들은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제 5,985,305호, 제 6,217,906호, 및 제 5,997,527호에 설명되어 있다.
본 발명의 삼투성 펌프(10)가 포함된 경우에, 물이 삼투성 조성물(26)에 들어가고 약 제제(19)이 전달 오리피스(18)를 통해 배출될 때 저장부(12) 내에 피스톤이 변위하게 하는 밀봉된 방식으로 저장부(12) 내에 끼워지게 이동가능한 피스톤(22)이 구성된다. 양호한 실시예에서, 약 제제(19)은 저장부(12) 내에 형성된 제 1 챔버(20) 내에 담기고 삼투성 조성물(26)은 저장부(12) 내에 형성된 제 2 챔버(24) 내에 담기며, 제 1 챔버(20)와 제 2 챔버(24)는 이동가능한 피스톤(22)에 의해 분리된다.
본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함된 피스톤(22)은 다이어프램(diaphragm), 격벽(partition), 또는 패드(pad)와 같은 슬라이딩가능한 격벽 또는 고정적이지만 신장가능한 부재의 형태일 수 있다. 또한, 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 사용하기 적합한 피스톤(22)은 바람직하게는 삼투성 조성물과 약 제제를 투과시키지 않는 재료로 형성되고, 하나 이상의 돌출부를 포함할 수 있으며, 이는 저장부(12)의 내면과 피스톤(22) 사이에 밀봉부를 형성하는 작용을 한다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함되는 피스톤(22)에 사용하기 적합한 재료들에는 금속 합금과 같은 금속 재료들, 본원에서 이미 언급한 비-반응성 중합체들과 같은 탄성체 재료들, 및 폴리우레탄, 폴리아미드, 염화 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 및 클로로프렌 고무와 같은 일반적인 탄성체가 포함된다. 본 발명의 삼투성 펌프에 사용하기 적합한 피스톤들을 제공하는 방법들 및 재료들은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 삼투성 펌프가 사용될 수 있는 작용 환경들에는 동물 또는 인체 내와 같은 생리학적 환경들이 포함된다. 특히, 본 발명의 삼투성 펌프들은 원하는 약을 인체 또는 가족, 스포츠 및 농장 동물들에게 전달하는데 사용될 수 있다. 유익한 작용제를 동물 또는 인체에 투여하기 위해, 본 발명의 삼투성 펌프들은 피하에 또는 복막 내의 환경들에 이식될 수 있고, 수성의 체액들이 삼투성 엔진을 활성화시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 삼투성 펌프들은 반추 동물(ruminant)의 혹위(rumen)에 투여될 수 있고, 이 실시예에서, 삼투성 펌프들은 120일 이상까지의 장기간 동안 혹위 내에 장치를 유지하기 위한 비중(density) 부재를 추가로 포함할 수 있다. 비중 부재들은 약 전달 장치 업계에 공지되어 있다.
비록 본 발명에 따른 삼투성 펌프들이 바람직하게는 인체 또는 동물의 생리학적 환경에 투여되게 설계되지만, 본 발명에 따른 삼투성 펌프들은 작용 환경에 유익한 작용제들을 전달하기 위해 일반적으로 적용될 수 있고, 생리학적 환경에의 용도에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 삼투성 펌프들은 동물 또는 인체에 유익한 작용제들을 전달하기 위해 정맥 시스템(intravenous system)에 (예를 들어, IV 펌프, 및 IV 백, 또는 IV 병에 부착하여), 혈액 산화, 신장 투석, 또는 전기이동(electrophoresis)을 위한 시스템, 예를 들어, 영양제 또는 성장 조절 화합물들을 세포 배양물, 및 풀(pool), 탱크, 저장소 등에 전달하기 위한 시스템에 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 삼투성 펌프는 일반적으로 유익한 작용제들을 전달하는데 적용할 수 있고, 본원에서 사용될 때 용어 "약(drug)"은 작용 환경에 전달될 임의의 유익한 작용제(agent)를 의미하며, 약제(medicament), 비타민, 영양제, 살생물제(biocide), 살균제, 식품 보완제, 불임제(sex sterilant), 수정 억제제(fertility inhibitor) 및 수정 촉진제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 삼투성 펌프들에 의해 전달될 수 있는 특정한 약들은 예를 들어 미국 특허 제6,132,420호에 상술되어 있다. 본 발명에 따른 삼투성 장치에 의해 전달될 수 있는 약들의 추가적인 예들은 본원에서 인용한 다른 특허 참고문헌들에서 찾을 수 있다.
본 발명의 삼투성 펌프 내에 담기는 약 제제에 포함되는 약은 광범위한 화학적 및 물리적 형태로 존재할 수 있다. 분자 레벨에서, 약은 대전되지 않은(uncharged) 분자, 분자 화합물, 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 라우릴레이트(laurylate), 올레에이트(oleate), 살리실레이트(salicylate)와 같은 제약학적으로 허용가능한 산 첨가 또는 염기 첨가 염(salt)으로서 존재할 수 있다. 금속의 염, 아민(amine), 또는 유기 양이온들은 산성 약 화합물에 유용할 수 있다. 에스테르, 에테르, 및 아미드와 같은 약의 유도체들이 또한 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 포함되는 약 제제는 하나 이상의 약을 포함할 수 있어, 그 기능 수명 동안에 삼투성 펌프가 여러 약을 전달할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 삼투성 펌프에 포함되는 약 제제는 본 발명에 따른 삼투성 펌프로부터 약을 전달하기에 적합한 임의의 제제(formulation)를 포함할 수 있다. 약 제제는 선택된 작용 환경에 원하는 약을 전달할 수 있는 슬러리(slurry), 현탁액(suspension), 또는 용액과 같은 임의의 유동가능한 조성으로서 고안될 수 있다. 원하는 바에 따라, 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 포함되는 약 제제는 원하는 작용 환경에 약을 전달하게 하도록 작용하는 하나 이상의 다양한 성분을 포함할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 삼투성 펌프에 포함되는 약 제제는 응용예에 적합한 삼투 촉진제, 또는 운반체(carrier) 재료들, 하나 이상의 항산화제 또는 다른 안정제와 같은 보존제(preservative)들을 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 삼투성 펌프가 인체 또는 동물 대상에 이식하도록 설계되면, 사용되는 임의의 운반체, 보존제, 삼투 촉진제는 제약학적으로 허용가능한 재료이다.
다른 특징에서, 본 발명은 삼투성 펌프들의 기동시간을 감소시키는 방법을 포함한다. 하나의 실시예에서, 본 발명의 방법은 사전적재된 막을 갖는 삼투성 펌프를 제공하는 것을 포함한다. 사전적재된 막을 제공하는 것은 다양한 기술들을 사용하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 사전적재된 막은 원하는 양의 액체 충전재가 흡수되는 조건들에 사전적재된 막에 포함된 반투성 재료를 노출시켜 간단히 제공될 수 있다. 이러한 조건들은 예를 들어, 원하는 양의 시간 내에 반투성 재료로 원하는 액체 충전재가 흡수되게 하는 조건들 하에서 일정 양의 액체 충전재 내에 반투성 재료의 적어도 일부분을 함침시키는 것을 포함한다. 그러나, 반투성 재료를 함침시키는 것은 원하는 양의 액체 충전재를 흡수하는 것을 달성하는데 불필요할 수 있고, 본 발명의 방법은 사전적재된 막에 포함된 반투성 재료가 원하는 양의 액체 충전재가 그 안에 흡수되게 하는 당업계에 공지된 임의의 다른 기술을 또한 포함할 수 있다.
양호한 실시예에서, 본 발명의 방법은 액체 충전재로 포화된 반투성 재료를 포함하는 사전적재된 막을 삼투성 펌프에 제공하는 것을 포함한다. 이 실시예의 본 발명의 방법은 액체 충전재로 포화된 반투성 재료로 형성된 사전적재된 막은 기동시간을 가장 크게 감소시킨다고 현재 고려되므로 바람직하다. 그러나, 이미 논의한 바와 같이, 액체 충전재로 반투성 재료를 포화시키는 것은 원하는 기동시간 감소를 제공하는 사전적재된 막을 달성하는데 불필요할 수 있다. 그러므로, 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 원하는 약 전달 시간의 3%미만인 평균 기동시간을 제공하는 사전적재된 막을 제공하는데 충분한 양의 액체 충전재를 그 안에 흡수한 반투성 재료를 포함하는 사전적재된 막을 갖는 삼투성 펌프를 제공하는 것을 포함하며, 원하는 약 전달 시간의 2%미만 또는 1%미만인 평균 기동시간을 제공하는 사전적재된 막을 제공하는 방법이 특히 바람직하다.
사전적재된 막에 포함된 반투성 재료에 원하는 양의 액체 충전재를 흡수시키는 것은 당업계에 공지된 기술들을 사용하여 실시될 수 있다. 다시, 예를 들어, 액체 충전재로 포화되거나 또는 포화되지 않은 반투성 재료를 포함하는 사전적재된 막이 원하는 양의 액체 충전재가 흡수되게 하는 조건들 하에 원하는 액체 충전재 내에 반투성 재료의 적어도 일부분을 함침시켜 형성될 수 있다. 사전적재된 막에 포함되는 반투성 재료에 의해 액체 충전재가 흡수되는 것이 전형적으로 열역학적 과정이므로, 액체 충전재의 흡수가 온도가 증가함에 따라 보다 빠르게 이루어지면, 액체 충전재가 흡수되는 조건들은 반투성 재료가 원하는 양의 액체 충전재를 흡수하는데 요구되는 시간을 단축 또는 연장시키기 위해 원하는 바에 따라 바뀔 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 삼투성 펌프의 원하는 구성에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법이 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재를 포함하는 삼투성 펌프용 사전적재된 막을 제공하는 것을 포함하는 경우에, 본 방법은 바람직하게는, 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 비해 적어도 10%만큼 삼투성 펌프의 평균 기동시간을 감소시키는 사전적재된 막을 형성하기에 충분한 액체 충전재를 흡수하게 하는 조건들에 사전적재된 막에 포함되는 반투성 재료를 노출시키는 것을 포함한다. 이러한 실시예에서, 본 방법은 바람직하게는 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 비해 적어도 25%만큼 삼투성 펌프의 평균 기동시간을 감소시키는 사전적재된 막을 형성하기에 충분한 액체 충전재를 흡수하게 하는 조건들에 반투성 재료를 노출시키는 것을 포함하며, 제 2 충전재만을 포함하는 삼투성 펌프에 비해 적어도 50%만큼 삼투성 펌프의 평균 기동시간을 감소시키는 사전적재된 막이 되게 하기에 충분한 액체 충전재를 흡수하게 하는 조건들이 특히 바람직하다. 또한, 삼투성 펌프의 구성에 따라, 본 발명의 방법은 바람직하게는 반투성 재료가 삼투성 펌프의 저장부와 결합된 후에 원하는 양의 액체 충전재를 반투성 재료에 사전적재시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "결합하는(associate with)" 또는 "결합된(associated with)"은 반투성 재료가 저장부 내에 포함되거나, 삽입되거나, 둘레에 배치되거나, 또는 부착된 것을 의미한다.
그러므로, 일 실시예에서, 본 발명의 방법은 먼저 삼투성 펌프에 사용하기 적합한 저장부와 결합된 사전적재된 막을 형성하는데 사용되는 반투성 재료를 포함하는 중간 조립체(subassembly)를 제공하는 것을 포함한다. 그 다음에, 중간 조립체에 포함되는 반투성 재료가 원하는 기동시간 감소를 제공하는 사전적재된 막을 형성하기 위해 원하는 양의 액체 충전재를 흡수하게 하는 조건들에 노출된다. 이 실시예의 본 발명은 본 발명의 삼투성 펌프에 포함되는 사전적재된 막이 저장부 내에 포함되거나 또는 삽입되는 경우에 특히 바람직하다. 본원에서 논의한 바와 같이, 반투성 재료를 액체 충전재로 사전적재하는 것은 전형적으로 반투성 재료가 부풀게 하고, 결과적으로, 저장부 내에 배치되거나 또는 삽입되기 전에 반투성 재료를 사전적재하는 것은 최종의 사전적재된 막이 부적절하게 배치되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 방법이 저장부와 결합된 사전적재된 막의 반투성 재료를 적어도 포함하는 중간 조립체를 먼저 제공하는 경우에, 중간 조립체는 다양한 완료 단계들 중의 하나일 수 있다. 예를 들어, 중간 조립체는 저장부와 반투성 재료만을 포함할 수 있다. 다르게는, 본 방법이 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재와 피스톤을 갖는 삼투성 펌프를 제공하는 경우에, 중간 조립체는 저장부와 반투성 재료만을 포함하는 것이 아니라, 피스톤, 삼투성 조성물, 및 제 2 충전재를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 중간 조립체는 사전적재된 막 이외의 삼투성 펌프의 모든 특징을 포함할 수 있다. 이러한 예에서, 사전적재된 막은 원하는 양의 액체 충전재가 흡수되게 하는 조건들에 중간 조립체와 결합된 반투성 재료를 노출시켜 간단히 완성될 수 있다.
예
본 발명에 의해 제공되는 이점들을 평가하기 위해, 3개의 그룹의 16개의 삼투성 펌프들이 제조되고 방출율 성능에 대해 시험되었다. 제조된 각각의 삼투성 펌프는 30% PVP 및 70% DMSO(예를 들어, 전형적인 점성의 루프롤리드(leuprolide) 아세테이트/DMSO 용액을 모사하기 위해)로 형성된 운반체 내에 2% 청색 염료를 포함한 모사된 약 제제를 적재하였다. 부가하여, 각각의 삼투성 펌프는 적어도 1년동안 0.35μl/일의 목표 약 제제 방출율을 제공하도록 제조되었다. 방출율 성능을 측정하기 위해, 각각의 시스템은 37℃에서 유지되는 온도가 제어되는 수조 내에 배치되었고 모사된 약 제제가 각각의 시스템으로부터 방출되는 비율은 시마즈(Shimadzu) 1601 UV/Vis 분광광도계(spectrophotometer)를 사용하여 측정되었다.
제 1 그룹의 16개의 삼투성 펌프들이 하기의 구성요소들을 사용하여 제조되었다.
· 저장부(티타늄, Ti6Al4V 합금)(4mm 외경, 3mm 내경)
· 피스톤(C-Flex®)
· 윤활제(실리콘 의료용 유체)
· 삼투성 조성물(76,4% NaCl, 15.5% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 6%포비돈, 0.5% Mg 스테아레이트(stearate), 및 1.6% 물을 사용하여 형성된 40mg의 삼투성 엔진 정제들)
· 반투막(원하는 플러그 형상으로 사출성형된 폴리우레탄 중합체)
· 역확산 조절 출구(폴리에틸렌)
· 모사된 약 제제(30% PVP 및 70% DMSO의 운반체 내의 2% 청색 염료)
이러한 구성요소들을 사용하여, 제 1 그룹의 삼투성 펌프들이 먼저 실리콘 의료용 유체를 사용하여 저장부의 내경 및 피스톤을 가볍게 윤활하여 제조되었다. 그 다음에, 피스톤은 제 1 단부(이후 "막 단부"로 언급함)에서 저장부로 ~0.5cm 삽입되었다. 그 다음에, 두 개의 삼투성 엔진 정제(각각 40 mg)가 막 단부로부터 저장부로 삽입되었다. 삼투성 엔진 정제들의 삽입 후에, 최종 삼투성 조성물이 저장부의 막 단부와 같은 높이에 있다. 반투막 플러그(이후 "막 플러그" 또는 "플러그"로 언급함)는 저장부의 막 단부와 플러그를 정렬하고 플러그의 나머지 부분들이 저장부와 완전히 맞물릴 때까지 부드럽게 밀어 저장부로 삽입된다. 모사된 약 제제가 주사기에 적재되고, 그 다음에 이 주사기가 제형이 단부로부터 ~3mm일 때까지 모사된 약 제제를 저장부로 채우는데 사용된다. 채워진 저장부는 충전 중에 모사된 약 제제에 갇힌 모든 공기 방울을 제거하기 위해 원심분리되었다(출구측 단부를 "위로(up)" 하여). 역-확산 조절 출구가 완전히 결합할 때까지 저장부의 출구 단부에 나사체결되었다. 출구가 나사체결되어 들어갈 때, 과다한 양의 모사된 약 제제가 전달 오리피스로부터 배출되어 균일한 충전을 보장한다.
대조표준으로 사용된 제 2 그룹의 16개의 삼투성 펌프들은 제 2 그룹의 삼투성 펌프들이 삼투성 조성물을 형성하는 삼투성 엔진 정제들 둘레에 분포되는 유체 충전재로서 PEG 400을 포함하게 제조된 다는 점을 제외하고는, 제 1 그룹의 삼투성 펌프들을 제조하는데 사용된 것과 동일한 구성요소들 및 방법들을 사용하여 제조되었다. 이를 달성하기 위해, 8mg의 PEG 400이 피스톤의 삽입 후에 저장부의 막 단부를 통해 첨가되었다. PEG 400의 첨가 후에, 두 개의 삼투성 엔진 정제들이 막 단부를 통해 저장부로 삽입되어, 저장부의 내경 또는 피스톤과 정제들 사이에 존재하는 공기 갭들을 실질적으로 채우게 된다. 피스톤, PEG 400, 삼투성 엔진 정제들은 삼투성 엔진 정제들에 의해 형성된 삼투성 조성물의 상부가 저장부의 제 1 단부와 같은 높이이도록 제 2 그룹의 삼투성 펌프 각각에 첨가되었다. 각각의 제 2 그룹의 삼투성 펌프들의 막 플러그, 모사된 약 제제, 및 역-확산 조절 출구는 이미 설명한 방법들에 따라 제공되었다.
본 발명에 따른 예시적인 삼투성 펌프들을 나타내는 제 3 그룹의 16개의 삼투성 펌프는, 플러그가 저장부에 삽입된 후에 PEG 400이 막 플러그에 사전적재된 점을 제외하고는, 제 2 그룹의 삼투성 펌프들을 제조하는데 사용된 것과 동일한 구성요소들 및 방법들을 사용하여 제조되었다. 이 예에서, PEG 400은 PEG 400에 의해 플러그들이 포화되게 하는 조건들 하에서 제 3 그룹의 삼투성 펌프들 각각에 포함된 막 플러그들에 흡수되게 하였다. 특히, 각각의 제 3 그룹의 삼투성 펌프들의 저장부들로 막 플러그들을 삽입한 후에, 중간 조립체의 막 단부가 2ml 플라스틱 병(vial)들 내에 배치되었고 PEG 400은 막 플러그들의 노출된 부분이 PEG 400으로 완전히 함침될 때까지 병에 첨가되었다. 중간 조립체들은 병들 내에 14일 동안 방치되었다. 플라스틱 병들로부터 제거시에, 각각의 중간 조립체들의 막 단부는 깨끗이 닦아내었다.
3개의 그룹의 16의 삼투성 펌프들 각각에 의해 보여진 평균 방출율 성능이 표 1에 표현되었고 도 2 및 도 3에 예시되었다.
도 2에 대한 평균 데이터
목표 방출량= 0.35μl/일 축적된 시간(일) 그룹 2 그룹 1 그룹 3
1.04 1.64 1.75 1.79
2.04 0.19 0.19 0.32
3.11 0.18 0.19 0.34
4.18 0.25 0.19 0.34
7.08 0.29 0.11 0.36
11.18 0.33 0.08 0.35
14.13 0.33 0.07 0.34
20.88 0.36 0.07 0.36
27.97 0.36 0.05 0.36
35.10 0.35 0.09 0.36
42.00 0.34 0.17 0.36
49.04 0.33 0.23 0.35
56.03 0.33 0.24 0.35
63.00 0.34 0.26 0.36
69.98 0.34 0.26 0.35
77.17 0.34 0.25 0.35
83.98 0.32 0.25 0.34
표 및 도면을 참조하여 쉽게 이해되듯이, 본 발명에 따라 준비된 삼투성 펌프들은 상당히 감소된 평균 기동시간을 제공하며, 이 삼투성 펌프가, 사전적재된 막을 포함하지 않는 삼투성 펌프들보다 훨씬 빠르게 목표 또는 목표 근처의 작용제 전달 속도에 도달하게 한다. 또한, 표 2에서 알 수 있듯이, 제 3 그룹의 삼투성 펌프들이 요구하는 평균 기동시간은 원하는 작용제 전달 지속시간의 0.8%밖일 뿐이고, 제 2 그룹의 삼투성 펌프들의 평균 기동시간은 원하는 작용제 전달 지속시간의 3.0%를 보였다. 의미심장하게도, 제 1 그룹의 삼투성 펌프들은 모사된 약 제제를 정상상태로 전달하는데 50일 이상이 요구되었고 전혀 기동을 달성하지 못했다.
총 전달 지속시간에 대한 백분율 기동시간
삼투성 펌프 목표한 방출율(μl/일) 목표한 방출 지속시간(일) 평균 기동시간(일) 목표한 전달 지속시간에 대한 % 기동시간
그룹 1 - 충전재 없음/사전적재된 막 없음 0.35 365 기동되지 않음
그룹 2 - 충전재만 있음 0.35 365 11 3.0
그룹 3 - 충전재와 사전적재된 막 모두 있음 0.35 365 3 0.8

Claims (14)

  1. 하나 이상의 약 전달 오리피스를 갖는 저장부;
    저장부 내에 포함된 삼투성 조성물;
    저장부 내에 포함된 약 제제;
    반투성 재료 내에 포함된 액체 충전재 재료와 반투성 재료를 포함하는 사전적재된 막을 포함하고; 상기 사전적재된 막은 저장부 주위의 환경으로부터 삼투성 조성물로 유체가 지나가게 하는 구성인 삼투성 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 삼투성 조성물과 약 제제 사이에서 저장부 내에 배치되는 슬라이딩가능한 격벽을 추가로 포함하는 삼투성 전달 장치.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 저장부 내에서 삼투성 조성물 둘레에 분포된 제 2 충전재를 추가로 포함하는 삼투성 전달 장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 제 2 충전재는 사전적재된 막의 액체 충전재 재료의 성분과 실질적으로 동일한 성분을 포함하는 삼투성 전달 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 사전적재된 막의 반투성 재료는 충분한 양의 액체 충전재 재료를 포함하여 삼투성 전달 장치가 사전적재된 막이 없는 삼투성 전달 장치의 기동시간의 10%미만의 평균 기동시간을 보이게 구성되는 삼투성 전달 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 사전적재된 막의 반투성 재료는 충분한 양의 액체 충전재 재료를 포함하여 삼투성 전달 장치가 사전적재된 막이 없는 삼투성 전달 장치의 기동시간의 50%미만의 평균 기동시간을 보이게 구성되는 삼투성 전달 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사전적재된 막의 반투성 재료는 충분한 양의 액체 충전재 재료를 포함하여 삼투성 전달 장치가 사전적재된 막이 없는 삼투성 전달 장치의 기동시간의 3%미만의 평균 기동시간을 보이게 구성되는 삼투성 전달 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 사전적재된 막의 반투성 재료는 충분한 양의 액체 충전재 재료를 포함하여 삼투성 전달 장치가 사전적재된 막이 없는 삼투성 전달 장치의 기동시간의 1%미만의 평균 기동시간을 보이게 구성되는 삼투성 전달 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 충전재 재료는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸 설폭사이드, 및 유기 액체 중 하나 이상을 포함하는 삼투성 전달 장치.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 충전재 재료는 두 가지 이상의 상이한 액체 충전재 재료를 포함하는 삼투성 전달 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 사전적재된 막은 저장부의 구멍 내에 배치되는 플러그를 포함하는 삼투성 전달 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 삼투성 전달 장치를 제조하는 방법에 있어서,
    하나 이상의 약 전달 오리피스를 갖는 저장부를 제공하고;
    저장부 내에 삼투성 조성물을 배치하고;
    반투성 재료를 포함하는 막에 액체 충전재 재료를 사전적재하고;
    유체가 저장부 주위의 환경으로부터 삼투성 조성물으로 지나가게 막이 구성되도록 막과 저장부를 결합시키는 것을 포함하는 삼투성 전달 장치 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 제 2 충전재 재료를 저장부 내의 삼투성 조성물 둘레에 분포시키는 것을 추가로 포함하는 삼투성 전달 장치 제조 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 막을 저장부와 결합시키기 전에 액체 충전재 재료로 막을 사전적재시키는 것을 추가로 포함하는 삼투성 전달 장치 제조 방법.
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