MXPA04011875A - Dispositivo polimerico implantable para liberacion sostenida de buprenorfina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos, metodos y equipos para el tratamiento de la adicion a opiatos y del dolor. La invencion proporciona un dispositivo polimerico, no erosionable, biocompatible, que libera de forma continua buprenorfina con una cinetica de liberacion en general lineal, durante periodos prolongados de tiempo. La buprenorfina se libera a traves de poros que se abren a la superficie de la matriz polimerica en la cual esta encapsulada. El dispositivo se puede administrar de forma subcutanea a un individuo en necesidad del tratamiento continuo con buprenorfina.

Description

DISPOSITIVO POLIMERICO I PIANTABLE PARA LIBERACION SOSTENIDA DE BUPRENORFINA Campo de la invención La invención proporciona un dispositivo polimérico, no bioerosionable para implantación subcutánea y liberación sostenida de buprenorfina para el tratamiento de la adición a opiatos o de dolor. Antecedentes de la Invención La buprenorfina, un opiato semi-sintético, clasificado como un "agonista parcial", se comporta muy similarmente, a los agonistas mu clásicos tal como morfina, ejerciendo un efecto analgésico a través de la unión de alta afinidad a los receptores de opiato de subclase mu en el sistema nervioso central. Se ha usado buprenorfina como un analgésico para el tratamiento de dolor moderado a severo en pacientes post-operativos con cáncer. Las dosis terapéuticas administradas por rutas intravenosas e intramusculares varían desde 0.3 a 0.6 mg. La buprenorfina produce efectos similares a la morfina pero es 25-40 veces más potentes y tiene un mayor índice terapéutico. La buprenorfina estimula los receptores mu de opiato en el cerebro y produce efectos asociados con otros agonistas mu tal como morfina. Estos efectos incluyen analgesia, euforia, anestesia y depresión respiratoria. Por REF: 160481 esta razón, las formulaciones orales de buprenorfxna tienen el potencial de mal uso (es decir, desvio para propósitos recreativos, en lugar de terapéuticos) , haciéndolas inadecuadas para el uso como un medicamento para tomar en casa. Muchos pacientes con dolor crónico requieren dosificación continua a largo plazo con analgésicos opiatos . El tratamiento efectivo necesita frecuentemente la ingestión de múltiples tabletas por día. Frecuentemente es pobre el acatamiento con este esquema de dosificación. Adicionalmente, se tolera pobremente la distribución enteral de fármacos, o se prohibe en pacientes con indicaciones particulares, tal como algunos pacientes con dolor relacionado al cáncer en quiénes es una necesidad la distribución continua del fármaco. Sin embargo, la distribución parenteral continua de analgésicos opiatos es costosa, embarazosa y depende de la disponibilidad de refrigeración, catéteres, bombas y personal entrenado. Adicionalmente, las cuestiones con respecto al desvío del fármaco para uso ilícito limitan frecuentemente la disponibilidad de analgésicos opiatos. Para afrontar esta cuestión, se ha desarrollado una tableta oral que contiene una combinación de buprenorfina y naloxona, un antagonista del receptor de opiato, (ver, por e emplo, patente de los Estados Unidos número 4,935,428). Si un adicto a opiatos intenta abusar de la tableta de combinación al disolverla e inyectarla de forma intravenosa, resultarán síntomas desagradables de retracción ocasionados por: el componente de naloxona. Sin embargo, los agonistas de -opiato tal como naloxona pueden ¦ reducir la efectividad analgésica de la buprenorfina a aquellos quienes estén usándola terapéuticamente para el alivio de dolor y estos agonistas pueden provocar efectos secundarios indeseables. De esta manera, existe la necesidad de una formulación mejorada de buprenorfina que se pueda administrar a aquellos en necesidad de analgesia pero que proporcione un menor potencial para el abuso. También se ha estudiado la buprenorfina como un tratamiento para la adicción a heroína y otros opiatos. La adicción a opiatos es un problema social mayor alrededor del mundo. El programa general de tratamiento para esta adicción incluye la incorporación de un sustituto del fármaco o droga por ejemplo, metadona, en una formulación oral para la administración al adicto a las drogas. Típicamente, estos sustitutos de drogas o fármacos funcionan por unión a receptores específicos para la droga de abuso. La efectividad de este tratamiento depende en su mayor parte de la adherencia a un programa establecido de tratamiento. Frecuentemente, el pobre acatamiento con los regímenes de dosificación complica el tratamiento. Adicionalmente, el costo de esta terapia es significativo, una gran proporción del costo que se relaciona a las visitas clínicas frecuentes y el monitoreo de pruebas de orina para asegurar el acatamiento con la dosificación del fármaco, así como cargos de farmacia con relación a la administración de metadona. Otro problema con las formas orales de dosis tal como polvos o tabletas es que se pueden disolver en agua y concentrar para proporcionar una solución que se puede inyectar por el adicto en lugar de la droga de abuso. Un medio para la administración continua a largo plazo de un fármaco adecuado para el tratamiento de la dependencia de opiatos en una forma que no se someta a abuso potencial, reducirá de manera significativa los problemas de acatamiento encontrados en los programas de tratamiento de adicción a drogas . Los efectos únicos y la farmacología de la buprenorfina la hacen una opción de tratamiento clínicamente atractiva para la dependencia de opiatos. Por ejemplo, la buprenorfina produce menos euforia que la morfina y la heroína. Cuado se compara con otros opiatos, también provoca un grado significativamente menor de anestesia. Adicionalmente, los estudios de dependencia directa han mostrado poca dependencia física en el retiro del fármaco. Existe la necesidad de una formulación de buprenorfina, adecuada para la administración continua a largo plazo, que mejorará el acatamiento tanto para el alivio del dolor como para los regímenes del tratamiento de dependencia de drogas . También existe la necesidad de una formulación de buprenorfina que reducirá el potencial de abuso, y en la cual no será necesaria la adición de un antagonista tal como naloxona. Breve Descripción de la Invención La invención proporciona composiciones (es decir, dispositivo poliméricos implantables) , métodos y equipos para el tratamiento de la adiccion a opiatos y de dolor. En un aspecto, la invención proporciona un dispositivo implantable para el tratamiento de la adiccion a opiatos, que comprende buprenorfina y una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible, en donde la buprenorfina se encapsula dentro de la matriz, y en donde cuando el dispositivo implantable se implanta de forma subcutánea en un mamífero, la buprenorfina se libera de forma continua xn vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie de la matriz a una velocidad que da por resultado un nivel plásmico de buprenorfina de estado estable de al menos aproximadamente 0.1 ng/ml , típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70 ng/ml. En algunas modalidades, el nivel plásmico de buprenorfina de estado estable es aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ng/ml. En otras modalidades, el nivel plásmico de buprenorfina de estado estable es aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml. En algunas modalidades, la matriz polimérica comprende copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA, por sus siglas en inglés) . En algunas modalidades, en donde el dispositivo implantable comprende EVA, el contenido de acetato de vinilo es aproximadamente 33% en peso. Los dispositivos implantables comprenden en general aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, frecuentemente cerca de 50% a aproximadamente 75% de buprenorfina . En una modalidad, el dispositivo implantable comprende aproximadamente 50% de buprenorfina. En otra modalidad, el dispositivo implantable comprende aproximadamente 75% de buprenorfina. En varias modalidades, el periodo sostenido del tiempo para la liberación de buprenorfina es de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año, o más tiempo, por ejemplo, al menos aproximadamente 3, 6, 9 o 12 meses. En algunas modalidades, el dispositivo implantable para el tratamiento de la adiccion a opiatos se produce por un proceso de extrusión. En una modalidad, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y aproximadamente 2.6 cm de lorgo. En otras modalidades, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mm de diámetro y de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 cm de largo. En modalidades adicionales, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7 mm de diámetro y aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 cm de largo. En algunas modalidades en las cuales los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y aproximadamente 2.6 cm de largo, los dispositivos liberan cada uno aproximadamente 1 mg de buprenorfina por día in vitro. En otro aspecto, la invención proporciona un dispositivo implantable para el tratamiento del dolor, el cual comprende buprenorfina y una matriz polimérica, no erosíonable, biocompatible, en donde la buprenorfina se encapsula dentro de la matriz, y en donde cuando el dispositivo implantable se implanta de forma subcutánea en un mamífero, la buprenorfina se libera de forma continua in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie de la matriz a una velocidad de estado estable de al menos aproximadamente 0.1 mg por día, en general en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día. En algunas situaciones, la velocidad de estado estable de liberación de buprenorfina es de aproximadamente 0.1 mg por día. En algunas modalidades, la matriz polimérica comprende EVA. En algunas modalidades, en donde el dispositivo implantable comprende EVA, el contenido de acetato de vinilo es de aproximadamente 33% en peso. Los dispositivos implantables comprenden en general aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, frecuentemente cerca de 50% a aproximadamente 75% de buprenorfina. En una modalidad, el dispositivo implantable comprende aproximadamente 50% de buprenorfina. En otra modalidad, el dispositivo implantable comprende aproximadamente 75% de buprenorfina y aproximadamente ,25% de EVA. En varias modalidades, el- -· periodo sostenido del tiempo para la liberación de buprenorfina es de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año, o más tiempo; por ejemplo, de al menos aproximadamente 3, 6, 9 o 12 meses. En algunas modalidades, el dispositivo implantable para el tratamiento de dolor se produce por un proceso de extrusión. En una modalidad, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y de aproximadamente 2.6 cm de largo. En otras modalidades, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mm de diámetro y de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 cm de largo. En modalidades adicionales, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7 mm de diámetro y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 cm de largo. En algunas modalidades en las cuales los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y aproximadamente 2.6 cm de largo, los dispositivos liberan cada uno aproximadamente 1 mg de buprenorfina por día in vitro. En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de la adicción a opiatos, que comprende administrar al menos un dispositivo implantable para el tratamiento de la adicción a opiatos, como se describe anteriormente, de forma subcutánea, en donde cada uno de al menos un dispositivo implantable comprende buprenorfina encapsulada dentro de una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible, en donde la buprenorfina se libera de forma continua in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie de la matriz a una velocidad que da por resultado un nivel plásmico de buprenorfina de estado estable de al menos aproximadamente 0.1 ng/ml, en general aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70 ng/ml. En algunas modalidades, el nivel plásmico de buprenorfina de estado estable es aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ng/ml. En otras modalidades, el nivel plásmico de buprenorfina de estado estable es aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml. En una modalidad, el método incluye una multiplicidad de dispositivos implantables, individuales, en donde la combinación de los dispositivos implantables libera continuamente buprenorfina in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a una velocidad de estado estable que da por resultado un nivel plásmico de buprenorfina de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml. En algunas modalidades, la matriz polimérica comprende EVA. En una modalidad, los dispositivos implantables comprenden aproximadamente 75% de buprenorfina y aproximadamente 25% de EVA. En otra modalidad, los dispositivos implantables comprenden aproximadamente 50% de buprenorfina. En algunas modalidades, en donde los dispositivos implantables comprenden EVA, el contenido de acetato de vinilo es aproximadamente 33% en peso. En varias modalidades, el periodo sostenido de tiempo para la liberación de buprenorfina es de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año, o más tiempo, por ejemplo, al menos aproximadamente 3, 6, 9 o 12 meses. En algunas modalidades, los dispositivos implantables para el tratamiento de la adicción a opiatos se produce por un proceso de extrusión. En una modalidad, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y aproximadamente 2.6 cm de largo. En otras modalidades, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mm de diámetro y de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 cm de largo. En modalidades adicionales, los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7 mm de diámetro y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 cm de largo. En algunas modalidades en las cuales los dispositivos extruidos comprenden dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y aproximadamente .2.6 cm de largo, los dispositivos liberan cada uno aproximadamente 1 mg de buprenorfina por día in vitro. En los métodos de la invención, los dispositivos implantables se administran por implantación subcutánea. En varias modalidades, los dispositivos se implantan de forma subcutánea en un sitio seleccionado del grupo que consiste del brazo superior, la espalda y el abdomen. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento del dolor, que comprende administrar al menos un dispositivo implantable para el tratamiento del dolor, como se describe anteriormente, de forma subcutánea, en donde cada uno de al menos un dispositivo implantable comprende buprenorfina encapsulada dentro de una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible, en donde la buprenorfina se libera de forma continua in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie de la matriz en un estado estable de al menos aproximadamente 0.1 mg por día, frecuentemente en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1 mg por día. En algunas modalidades, la velocidad de estado estable de liberación de buprenorfina es aproximadamente 0.1 mg por día. En una modalidad, el método incluye una multiplicada de dispositivos implantables, individuales, en donde la combinación de los dispositivos implantables libera de forma continua buprenorfina in vivo durante un periodo de tiempo sostenido a una velocidad de estado estable de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1, o de aproximadamente 0.3 mg por día. En algunas modalidades, la matriz polimérica comprende EVA. En una modalidad, los dispositivos implantables comprenden aproximadamente 75% de buprenorfina y aproximadamente 25% de EVA. En otra modalidad, los dispositivos implantables comprenden aproximadamente 50% de buprenorfina. En algunas modalidades, en donde los dispositivos implantables comprenden EVA, el contenido de acetato de vinilo es aproximadamente 33% en peso. En varias modalidades, el periodo sostenido de tiempo para la liberación de buprenorfina es de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año, o más tiempo, por ejemplo, al menos aproximadamente 3, 6, 9 o 12 meses. En algunas modalidades, los dispositivos implantables para el tratamiento del dolor se producen por un proceso de extrusión. En los métodos de la invención, los dispositivos implantables se administran por implantación subcutánea. En varias modalidades, los dispositivos se implantan de forma subcutánea en un sitio seleccionado del grupo que consiste del brazo superior, la espalda y el abdomen. En un aspecto, la invención proporciona un equipo para el uso en el tratamiento de la adicción a opiatos, que comprende al menos un dispositivo implantable para el tratamiento de la adicción a opiatos, como se describe anteriormente, que comprende buprenorfina encapsulada dentro de una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible, en donde cuando al menos un dispositivo implantable se implanta de forma subcutánea en un mamífero, la buprenorfina se libera de forma continua in vivo durante un . periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a. la superficie de la matriz a una velocidad que da por resultado un nivel plásmico de estado estable de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70 ng/ml, e instrucciones para el uso. En algunas modalidades, el nivel plásmico de estado estable es aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ng/ml. En otras modalidades, el nivel plásmico de estado estable es aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml. En algunas modalidades, los equipos incluye una multiplicidad de dispositivos implantables, individuales, en donde cuando la multiplicidad de dispositivo se implanta de forma subcutánea en un mamífero, la combinación de los dispositivos implantables libera de forma continua buprenorfina in vivo durante un periodo de tiempo sostenido a una velocidad que da por resultado un nivel plásmico de estado estable de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70, frecuentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de manera más frecuente cerca de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml. En una modalidad, cada uno de los dispositivos implantables, individuales libera buprenorfina a una velocidad de aproximadamente 1 mg por día in vitro. En algunas modalidades, la matriz polimérica comprende EVA. En varias modalidades, los dispositivos implantables comprenden aproximadamente 10% a aproximadamente de buprenorfina. En algunas modalidades, en donde los dispositivos implantables comprenden EVA, el contenido de acetato de vinilo es de aproximadamente 33% en peso. En otro aspecto, la invención proporciona un equipo para el uso en el tratamiento del dolor, que comprende al menos un dispositivo implantable para el tratamiento del dolor, como se describe anteriormente, que comprende buprenorfina encapsulada dentro de una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible, en donde cuando al menos un dispositivo implantable se implanta de forma subcutánea en un mamífero, la buprenorfina se libera de forma continua in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie a una velocidad de estado estable de al menos aproximadamente 0.1 mg por día, en general en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1 mg por día, y instrucciones para el uso. En una modalidad, la velocidad de estado estable de la liberación de buprenorfina es aproximadamente 0.3 mg por día . En algunas modalidades , los equipos incluyen una multiplicidad de dispositivos implantables, individuales, en donde cuando la multiplicidad de dispositivos se implantan de forma subcutánea en un mamífero, la combinación de los dispositivos implantables libera de forma continua buprenorfina in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a una velocidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5, de 0.2 a aproximadamente 1, o de aproximadamente 0.3 mg por día. En algunas modalidades, la matriz polimérica comprende EVA. En varias modalidades, los dispositivos implantables comprenden aproximadamente 10 a aproximadamente 85% de buprenorfina. En algunas modalidades, en donde los dispositivos implantables comprenden EVA, el contenido de acetato de vinilo es de aproximadamente 33% en peso . Breve Descripción de las Figuras Las Figuras 1A - IB representan la liberación in vitro de buprenorfina durante el tiempo de una varilla extruida, irradiada, individual que contiene 75% de buprenorfina-HCl y 25% de EVA (33% de acetato de vinilo) . La Figura 1A muestra la liberación acumulativa promedio de buprenorfina-HCl en SDS al 0.5 a 37°C. La Figura IB muestra la liberación de área promedio de buprenorfina-HCl en SDS al 0.5% a 37°C. La Figura 2 representa la liberación in vivo de buprenorfina a partir de dispositivos de la invención implantados de forma subcutánea en perros durante 84 días . Se implantaron en cada perro dos dispositivos, cada uno con dimensiones de aproximadamente 2.6 era de largo y aproximadamente 2 mm de diámetro, y que contienen 75% de buprenorfina-HCl y 25% de EVA (33% de acetato de vinilo) . La Figura 3 representa la liberación in vivo de buprenorfina cuando se implantaron subcutáneamente en perros durante 8 meses, 8, 16 ó 24 dispositivos implantables. La Figura 4 representa la concentración plásmica de estado estable de buprenorfina lograda cuando se implantaron subcutáneamente en perros, 2, 8, 16 ó 24 dispositivos implantables . Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona un dispositivo polimérico, no erosionable, biocompatible, que permite la liberación sostenida, controlada de buprenorfina durante periodos prolongados de tiempo cuando se implanta de forma subcutánea en un individuo en necesidad del tratamiento. La liberación continua de un compuesto in vivo durante una duración prolongada se puede lograr mediante la implantación de un dispositivo que contiene el compuesto encapsulado en una matriz polimérica, no erosionable. Los ejemplos de dispositivos poliméricos, no erosionables, implantables, para liberación continua de fármaco se describen por ejemplo en las patentes de los Estados Unidos números: 4,883,666, 5,114,719 y 5,601,835. Los dispositivos implantables mejoran el acatamiento con los regimenes de dosificación de fármacos, debido a la liberación continua de fármaco desde la matriz polimérica, y reducen el abuso potencial puesto que estos dispositivos no son sujetos a desvío como otras formulaciones, tal como por ejemplo, formas orales de dosis.

La implantación del dispositivo y la liberación prolongada de buprenorfina limita o impide el desvío del fármaco a usuarios no propuestos y mejora el acatamiento con los regímenes de dosificación, eliminado la necesidad de inyecciones repetidas o ingestión de pildoras o tabletas. Un dispositivo implantable de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención también permite el logro de niveles sanguíneos más constantes de buprenorfina que las formas inyectables u orales de dosis, reduciendo al mínimo de este modo los efectos secundarios . Los vehículos previos para la distribución a largo plazo de buprenorfina han incluido polímeros biodegradables (patente de los Estados Unidos número 5,486,362). Sin embargo, en contraste a la presente invención, estos polímeros no liberan los compuestos a velocidades lineales durante periodos prolongados de tiempo de varios meses o más, debido a que se forman canales en la matriz conforme se erosiona, dando por resultado velocidades incrementadas de liberación durante el tiempo. La presente invención incluye un polímero no erosionable, biocompatible que exhibe en general cinética lineal de liberación para buprenorfina in vivo, después de una ráfaga inicial . Dispositivos Poliméricos Implantables para el Tratamiento de la Adicción a Opiatos o de Dolor La invención incluye dispositivos implantables para el tratamiento de la adicción a opiatos o de dolor, que incluye buprenorfina encapsulada en una matriz non erosionable-, polimérica. Como se usa en la presente, "buprenorfina" se refiere a una base libre de buprenorfina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, tal como buprenorfina-HCl, y norbuprenorfina. La incorporación de buprenorfina en la matriz polimérica provoca la formación de una serie de canales de interconexión y poros que son accesibles a la superficie para la liberación del fármaco. Donde es apropiado, se coloca un revestimiento que es impermeable al fármaco sobre al menos una porción del dispositivo para regular adicionalmente la velocidad de liberación. Cuando se implantan de forma subcutánea, los dispositivos de la invención liberan de forma continua buprenorfina durante un periodo prolongado de tiempo con una velocidad de liberación del orden pseudo- o casi-cero. Después de una ráfaga inicial después de la implantación, las velocidades de liberación están típicamente dentro de aproximadamente 10-20% del promedio de estado estable. En algunas modalidades, la ráfaga inicial de buprenorfina liberada in vivo después de la implantación se reduce o se minimiza por el pre-lavado de los dispositivos implantables antes de la implantación para remover la buprenorfina de la superficie. El pre-lavado se puede realizar en cualquier solución en la cual sea soluble la buprenorfina, por ejemplo, 30 minutos en etanol o solución salina normal. Como se usa en la presente, "matriz no erosionable" se refiere a un portador polimérico que es suficientemente resistente a distribución química y/o física por el ambiente de uso tal que la matriz permanezca esencialmente intacta a todo lo largo del periodo de liberación. El polímero es en general hidrófobo de modo que retiene su integridad durante un periodo adecuado de tiempo cuando se coloca en un ambiente acuoso, tal como el cuerpo de un mamífero, y suficientemente estable para ser almacenado durante un periodo prolongado antes del uso. El polímero ideal debe ser fuerte, suficientemente flexible de modo que no se desintegre o fragmente durante el uso. Las matrices no erosionables permanecen intactas in vivo durante periodos prolongados de tiempo, típicamente meses o años. Las moléculas del fármaco encapsuladas en la matriz se liberan durante el tiempo mediante difusión a través de canales y poros de una manera sostenida y predecible. La velocidad de liberación se puede alterar al modificar el por ciento de carga del fármaco, la porosidad de la matriz, la estructura del dispositivo implantable, o la hidrofobicidad de la matriz, o al adicionar un revestimiento hidrófobo al exterior del dispositivo implantable . Típicamente, se usa copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA) como la matriz polimérica, pero se pueden usar otros materiales no erosionables . Los ejemplos de otros materiales adecuados incluyen silicón, hidrogeles tal como poli (alcohol vinílico) reticulado y poli (hidroxi-etilmetacrilato) , acetatos de celulosa sustituidos con acilo y derivados de alquilo de los mismos, copolímeros de alquilen-vinil-acetato, parcial y completamente hidrolizados, cloruro de polivinilo no plastificado, homo- y co-polímeros reticulados de acetato de polivinilo, poliésteres reticulados de ácido acrílico y/o ácido metacrílico, po1ivinil-alquil-éteres, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliuretano, poliamida, polisulfonas, copolímeros de estireno-acrilonitrilo, poli (óxido de etileno) reticulado, poli (alquileno) , poli (vinil-imidazol) , poli (esteres) , poli (etilen-tereftalato) , polifosfazenos , y poliolefinas clorosulfonadas, y combinaciones de los mismos. Los dispositivos implantables de la invención se formulan típicamente con una carga de buprenorfina de aproximadamente 10% a aproximadamente 85%. Frecuentemente, los dispositivos incluyen aproximadamente 50% a aproximadamente 75% de buprenorfina. Los dispositivos se formulan algunas veces como composiciones que incluyen aproximadamente 75% de buprenorfina y aproximadamente 25% de EVA (33% de acetato de vinilo) . En varias modalidades, los dispositivos incluyen cualquiera de al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 y 85% de buprenorfina. Se pueden producir dispositivos usando un proceso de extrusión, en donde se mezcla EVA molido con buprenorfina, se funde, y extruye en estructuras en forma de varilla. Las varillas se cortan en dispositivos implantables individuales de la longitud deseada, se empacan y esterilizan antes del uso. Otros métodos para encapsular compuestos terapéuticos en matrices poliméricas, implantables, no erosionables, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos incluyen, por ejemplo, moldeado por solvente (ver, por ejemplo, patentes de los Estados unidos números 4,883,666, 5,114,719 y 5,601,835). Un experto en la técnica será capaz de determinar fácilmente un método apropiado para preparar este dispositivo implantable, dependiendo de la forma, tamaño, carga de fármaco, y cinética de liberación deseada para un tipo particular de paciente o indicación clínica. Los dispositivos de la invención son adecuados para la liberación sostenida de buprenorfina para el tratamiento de la adicción a opiatos o dolor. Como se usa en la presente, "liberación sostenida" se refiere a la liberación de buprenorfina tal que la concentración salina permanezca dentro del intervalo terapéutico pero por debajo de los niveles tóxicos durante una duración prolongada. Los dispositivos de la invención exhiben en general farmacocinética de orden casi cero in vivo, similar a la cinética lograda con un goteo IV, pero sin la necesidad de equipo médico externo y personal asociado con los métodos intravenosos . En general , después de la implantación, los dispositivos liberan cantidades terapéuticamente efectivas de buprenorfina durante periodos de varios meses a un año o más tiempo . Frecuentemente , la duración de la implantación, con la liberación continua de buprenorfina, es de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 2 años, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 9 meses, o de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 6 meses . En varias modalidades, las cantidades terapéuticamente efectivas de buprenorfina se liberan durante al menos aproximadamente 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, ó 24 meses. Se pueden usar dispositivos implantables múltiples, o el tamaño y forma de los dispositivos se puede modificar, para lograr una dosis total deseada. Los dispositivos implantables son frecuentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente , de manera más frecuente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5, de manera más frecuente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 cm de largo, y son frecuentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7, de manera más frecuente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5, de manera más frecuente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mm de diámetro. La velocidad de liberación de los dispositivos implantables también se puede modificar al cambiar el contenido de acetato de vinilo en la matriz de polímero de EVA. El contenido de acetato de vinilo frecuen emente es de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, de manera más frecuente de aproximadamente 10 a aproximadamente 35, de manera más frecuente de aproximadamente 30 a aproximadamente 35% en peso. La velocidad deseada de dosis dependerá de factores tal como la condición subyacente para la cual se esté administrando buprenorfina, y la fisiología de un paciente particular, pro en general será averiguable por los facultativos. Para el tratamiento de la adicción a opiatos, se libera deseablemente buprenorfina a una velocidad que mantiene los niveles plasmáticos del fármaco a un nivel terapéuticamente efectivo. Frecuentemente, un nivel plasmático deseable de buprenorfina para el tratamiento de la adicción a opiatos está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70 ng/ml, de manera más frecuente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ng/ml, de manera más frecuente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml. En varias modalidades para el tratamiento de la adicción a opiatos, se libera buprenorfina a partir de uno o más dispositivos in vivo a una velocidad que da por resultado un nivel plasmático de al menos aproximadamente 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 25, 50, o 70 ng/ml. Para el tratamiento del dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva de buprenorfina es típicamente cerca de 0.1 a aproximadamente 5 mg/día, algunas veces de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1 mg/día, frecuentemente de aproximadamente 0.3 mg/día, pero se puede modificar dependiendo de la naturaleza de la condición de dolor que se trate en el paciente particular comprendido. En varias modalidades para el tratamiento del dolor, se usan uno o más dispositivos que son capaces de liberar al menos aproximadamente 0.1, 0.2, 0.31, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4 o 5 mg/día in vivo o in vitro. Como se usa en la presente, "cantidad terapéuticamente efectiva" o "nivel terapéuticamente efectivo" se refiere a la cantidad de buprenorfina que dará un resultado terapéutico deseado (es decir, reducción de la auto-administración de fármacos no preescritos, o alivio analgésico del dolor) . Métodos de la Invención La invención proporciona métodos para el tratamiento de la adicción a opiatos y del dolor. Los métodos de la invención incluyen administración subcutánea de uno o más dispositivos implantables , poliméricos que incluyen buprenorfina encapsulada dentro de una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible tal como EVA, y la liberación de buprenorfina de una manera controlada durante un periodo prolongado de tiempo a través de múltiples poro que se abren a la superficie del (los) dispositivo (s) implantable (s) . Frecuentemente, se producen dispositivos implantables mediante un proceso de extrusión, como se describe anteriormente.

Los dispositivos implantables se administran por implantación -subcutánea a un individuo en necesidad del tratamiento. Como se usa en la presente, "individuo" se refiere a un mamífero, típicamente un humano en necesidad del tratamiento para la adicción a opiatos o de dolor. En general, los dispositivos implantables se administran por implantación subcutánea en sitios en el brazo superior, espalda o abdomen de un individuo. Se pueden determinar fácilmente otros sitios adecuados para la administración por un profesional médico. Se pueden administrar múltiples dispositivos implantables para lograr una dosis deseada para el tratamiento . Típicamente, en un método para el tratamiento de la adicción a opiatos, un dispositivo o dispositivos implantables se administran y liberarán buprenorfina a una velocidad que mantendrá un nivel plasmático terapéuticamente efectivo durante un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 3 meses . Cuando se administran múltiples dispositivos, la combinación de los dispositivos libera buprenorfina a una velocidad que logrará un nivel plasmático terapéuticamente efectivo. Un nivel plasmático terapéuticamente efectivo para el tratamiento de la adicción a opiatos es frecuentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70 ng/ml, de manera más frecuente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ng/ml, y de manera más frecuente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml.

Frecuentemente, la liberación sostenida a esta velocidad de dosis se presenta durante aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año o más tiempo (por ejemplo, al menos aproximadamente 3, 6, 9 o 12 meses) . Como se usa en la presente, "adicción a opiato", o "dependencia de opiatos" se refiere a la dependencia por un individuo a una sustancia opiata que sea tratable por la administración de una sustancia sustituta, tal como metadona o buprenorfina . Se anticipa que los dispositivos implantables de la invención aliviarán los problemas de acatamiento y desvió encontrados con los regimenes adicionales de tratamiento con metadona, como se describe anteriormente . Adicionalmente, de acuerdo con la presente invención se proporciona un método para aliviar el dolor, el cual incluye la administración subcutánea de un dispositivo polimérico, no erosionable, implantable que libera una cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina de una manera controlada durante un periodo prolongado de tiempo, es decir, aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año, (por ejemplo, al menos aproximadamente 3, 6, 9 o 12 meses), o más tiempo, a un individuo que exhibe dolor. Se elige un dispositivo implantable para un paciente particular o indicación de dolor tal que se liberará de forma continua una cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina. Como se usa en la presente, el término "cantidad analgésicamente efectiva" se refiere a una cantidad de buprenorfina suficiente para lograr una reducción en o eliminación del dolor en un sujeto mamífero sin la pérdida de conciencia. La efectividad de la analgesia proporcionada por una sustancia analgésica se puede valorar por métodos que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos número 6,228,863 describe la valoración por medición directa en pacientes humanos o por el uso de una o más mediciones sustitutas. Las mediciones de resumen de analgesia incluyen la suma de la diferencia de intensidad de dolor (SPID, por sus siglas en inglés) y la liberación total del dolor (TOTPAR, por sus siglas en inglés) . Las mediciones sustitutas para determinar la efectividad analgésica en sujetos humanos incluyen valoración de la anestesia, velocidad respiratoria y/o tamaño de la pupila, y escala análoga visual para el efecto del fármaco. La efectividad de la analgesia también se puede valorar usando modelos de animales. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos número 4,599,342 describe una prueba de placa caliente con ratón y un modelo de prueba de contorsión con fenilquinona para valorar el grado de analgesia . El método para aliviar el dolor de acuerdo con la presente invención es aplicable al tratamiento de todas las condiciones de dolor que requieren administración continua de una sustancia analgésica, por ejemplo, dolor post-operativo, dolor por cáncer, dolor artrítico, dolor lumbosacral , dolor muscoesquelético, dolor neuropático, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como exhaustiva. Se contempla que el método de la invención mejorará el acatamiento con los regimenes de dosificación para el alivio terapéutico del dolor, en tanto que reduce la cantidad de sustancias opiatas que están disponibles para el desvío a usuarios no propuestos, por ejemplo, adictos a drogas. La liberación continua a largo plazo también debe reducir o eliminar los picos y conductos de concentración analgésica sanguínea asociada con otras formulaciones tal como formas orales de dosis. Típicamente, la velocidad de liberación de estado estable de buprenorfina usada para los métodos de alivio del dolor es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 , algunas veces aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1, frecuentemente aproximadamente 0.3 mg por día . En cualquiera de los métodos anteriores, la duración del tiempo durante la cual se administra continuamente buprenorfina se puede extender al re-implantar dispositivos implantables adicionales en un individuo que recibe tratamiento antes o después de que empiecen a declinarse los niveles plásmicos de buprenorfina, para mantener la buprenorfina al nivel deseado de estado estable. La invención también proporciona equipos para el uso en el tratamiento de la adicción a opiatos o del dolor. Los equipos incluyen al menos un dispositivo implantable, no erosionable del tipo descrito en la presente, capaz de la administración de terapéuticos a largo plazo de buprenorfina, en empaque adecuado, junto con instrucciones que proporcionan información al usuario y/o proveedor de cuidados de la salud con respecto a la implantación subcutánea y el uso del sistema para el tratamiento de la dependencia a drogas o del dolor. Los equipos también pueden incluir el desempeño de análisis de la literatura de los dispositivos implantables de la invención. Los equipos incluyen un sistema de distribución, es decir, uno o una multiplicidad de dispositivos implantables, capaces de proporcionar liberación sostenida de niveles terapéuticos de buprenorfina durante al menos aproximadamente 3 meses . Los equipos para el tratamiento de la adicción a opiatos contienen típicamente un sistema de distribución, no erosionable, polimérico, capaz de la liberación continua de buprenorfina a una velocidad suficiente para lograr un nivel plasmático terapéuticamente eficiente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ng/ml durante al menos aproximadamente 3 meses . Los equipos para el tratamiento del dolor contienen típicamente un sistema de distribución capaz de liberar una dosis analgésicamente efectiva, continua, total de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1, o de aproximadamente 0.3 mg de buprenorfina por día durante al menos aproximadamente 3 meses. En los equipos de la invención, se pueden pre-cargar dispositivos implantables en dispositivos tal como por ejemplo jeringas o torcars, capaces de administrarlos por implantación subcutánea en pacientes . Ejemplos Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar pero no para limitar la invención. Ejemplo 1 Materiales y Métodos Materiales Los siguientes materiales se usaron: - Buprenorfina-HCl, 99.3%, suministrada por Macfarlan Smith Limited, Wheatfield Road, Edinburgh, EH 11 2QA - Base de buprenorfina, suministrada por Diosynth B.V.

Vlijtseweg 130, 7317 Apeldoorn, Los Países Bajos; Buprenorfina-HCl, suministrada por Diosynth B.V. Vlijtseweg 130, 7317 Apeldoorn, Los Países Bajos; Metanol-ChromAR, grado HPLC, suministrado por Mallinckrodt, St. Louis, MO; Acetonitrilo, grado HPLC, suministrado por Mallinckrodt, St . Louis, MO; - Lauril sulfato de sodio, 99%, suministrado por Sigma Chjemicals, St . Louis, MO; - EVA, 33% de acetato de vinilo, suministradop or Equistar Chemicals, LP, Houston, TX; - Bolsas de Plasti-Pell de Torre, número de catálogo 30307PN, suministradas por DRG Medical Packaging, Mundelein, IL. Preparación de Dispositivos Implantables La buprenorfina esta disponible como una sal (HCl) y como una base libre. El dispositivo implantable se propone que libere el fármaco durante un periodo de tres meses o más tiempo, de modo que se realizaron estudios preliminares para seleccionar la forma de la buprenorfina adecuada para la liberación sostenida. Se incorporó buprenorfina a una carga de fármaco de 50% en el copolímero, usando la forma de base libre y la sal de HCl . Se prepararon varillas extruidas y se llevaron a cabo evaluaciones in vivo comparativas para seleccionar la forma del fármaco, en base a los resultados de estos estudios . Se prepararon dispositivos implantables usando un proceso de extrusión. Como resultado de los experimentos iniciales de carga con lactosa, se identificaron dos conjuntos de parámetros de extrusión que produjeron dispositivos implantables con un acabado exterior liso y un contenido homogéneo del fármaco. Los parámetros de extrusión fueron como sigue : Conjunto 1 Zona 1: 210°F Zona 2: 230°F Zona 3: 210°F Boquilla: 214 °F RPM: 67 Orificio de boquilla 2.18 mm Se usaron los parámetros del Conjunto 1 para la preparación de varillas que incorporan 50% de base libre de buprenorfina y sal de HCl. Conjunto 2 Zona 1 210°F Zona 2 230°F Zona 3 230°F Boquilla: 240°F RPM: 40 Orificio de boquilla 1.95 mm Se usaron los parámetros del Conjunto 2 para la preparación de varillas que incorporan 75% de sal de HCl de buprenorfina, que se usaron para estudios in vitro e in vivo como se describe posteriormente. El copolimero molido y el compuesto que se va a incorporar se usaron como se recibieron del fabricante. Las varillas extruidas se cortaron a lonqitudes uniformes de 25 mm, se empacaron en bolsas de poliéster/Tyvek, se sellaron térmicamente y se enviaron a Steris/Isomedix (Libertyville, IL) para esterilización terminal por irradiación gamma. Análisis por HPLC Se usó el análisis por HPLC para determinar la relación de liberación in vitro de buprenorfina a partir de los implantes que contienen buprenorfina. Se realizó la cromatografía usando una columna Waters Novapak C18 (150 mm x 3.9 mm, SN. E5003B) y acetato de sodio 0.05 M, pH 5 (Solución A) y una mezcla de metanol/acetonitrilo (2:1 v/v) (Solución B) como la fase móvil, a una relación de 35% de A y 65% de B y una velocidad de flujo de 1 ml/min. El volumen de inyección fue de 100 µ? . Se logró la detección por medio de un detector de UV/VIS (Waters Modelo 490) a una longitud de onda a 285 nm. Se facilitaron las adquisiciones de datos y el control del instrumento usando un paquete de programa Waters Millennium (V 2.15) . La calibración externa se mantuvo usando soluciones estándar de buprenorfina preparadas en acetonitrilo .-metanol 2 : 1 (v/v) . La curva de calibración para el estándar de buprenorfina sobre un intervalo de concentración de 2.5-500 µg/ml indicó linealidad, con valores de r2 mayores de 0.99. Ensayo de LC/MS/MS Se usó un método de LC/MS/MS para determinar los niveles de buprenorfina liberada a partir de los implantes in vivo .

Buprenorfina Se extrajo plasma de perro (0.500 mi) que contiene buprenorfina y una norma interna de D4-buprenorfina con hexano/alcohol isoamílico. Después de la centrifugación, la transferencia de la capa orgánica y de la evaporación, el extracto seco se derivatizó con anhídrido pentafluoropropiónico (PFPA, por sus siglas en inglés) . Después de la reacción, el reactivo en exceso se evaporó y se inyectó una alícuota del extracto reconstruido en un aparato SCIEX API III Plus LC-MS-MS en el modo de ion positivo equipado con una columna de HPLC. Las áreas pico del ión del producto de m/z 596 a 564 de buprenorfina-PFP se midieron contra el ión del producto de m/z 600 a 568 de la norma interna en el modo MM. Se realizó la cuantificación usando el análisis de regresión de mínimos cuadrados, lineal, ponderado, generado a partir de muestras de calibración, plásmicas, impedidas . Norbuprenorfina El plasma de perro (0.500 mi) que contiene norbuprenorfina y una norma interna de D3-norbuprenorfina se basificó y extrajo con acetato de etilo. Después de la evaporación, el extracto seco se derivatizó con anhídrido acético. Después de la reacción, se evaporó el reactivo en exceso y se inyectó una alícuota del extracto reconstruido en un aparato SCIEX API III-Plus LC-MS-MS equipado con una columna de HPLC. Las áreas pico del ion del producto de m/z 586 a 498 del derivado de norbuprenorfina se- midieron contra las áreas pico del ion del producto de m/z 589 a 501 de la norma interna. Se realizó la cuantificación usando las áreas pico del ión del producto de m/z 569 a 501 de la norma interna. Se realizó la cuantificación usando un análisis de regresión de mínimos cuadrados, lineal, ponderado, generado a partir de muestras de calibración, plásmicas, fortificadas. Ejemplo 2 Caracterización In Vitro de Dispositivos Implantables, Extruidos Las varillas extruidas preparadas como se describe anteriormente se caracterizaron para la carga total de fármaco y para la velocidad de liberación del fármaco. Valoración de la Carga de Fármaco Se pesaron exactamente las varillas extruidas, se colocaron en jarras de vidrio de borosilicato, herméticamente cerradas, que contienen 50 mi de metanol, y se agitaron continuamente a temperatura ambiente. Se removieron periódicamente alícuotas de la muestra y se analizaron por HPLC. Los experimentos iniciales indicaron que los compuestos incorporados se extrajeron completamente en el espacio de 24 horas. Las varillas irradiadas y no irradiadas se compararon lado a lado. Los estudios de carga de fármaco indicaron que las mezclas físicas fueron homogéneas y contuvieron las cantidades estimadas de buprenorfina. La Tabla 1 muestra la recuperación para la base libre (FB) y la sal de HC1 a una carga de 50%. La Tabla 2 muestra la recuperación de buprenorfina-HCl a una carga de 75%, e indica la carga promedio del fármaco antes y después de la radiación gamma fue >75%. Tabla 1 Recuperación de buprenorfina a 50% de carga de fármaco Muestra 1 Muestra 2 Promedio Fármaco (% de carga de (% de carga de (% de carga de fármaco) fármaco) fármaco) Buprenorfina- 51.0 49.6 50.3 HCl Buprenorfina- 45.5 46.5 46.0 FB Tabla 2 Recuperación de buprenorfina-HCl a 75% de carga de fármaco Antes de la Radiación Después de la Radiación (% carga de fármaco) (% carga de fármaco) Promedio = 77.3 Promedio ¦ = 75.5 SD =+/- 4.2 SD =+/- 3.6 Valoración de la liberación del fármaco Se realizaron experimentos para determinar la velocidad de buprenorfina liberada de las varillas extruidas. El medio para estos estudios fue lauril (dodecil) sulfato de sodio (SDS) al 0.5%. Las varillas pre-pesadas se colocaron en jarras de tapa con rosca de 100 mi que contienen 50 mi de medio y se colocaron en un agitador orbital. El agitador orbital se alojó en una incubadora mantenida a 37°C. Se realizó el muestreo del medio al reemplazar periódicamente el medio. Las muestras obtenidas se realizaron por HPLC. La comparación de la liberación in vitro de la base de buprenorfina y la forma de sal indicaron que la liberación diaria para la sal de HCl, después de una ráfaga inicial, estuvo más cerca que aquella de la base libre al intervalo deseado de aproximadamente 1 mg/día (Figuras 1? - IB) . De esta manera, la sal de HCl se seleccionó para estudios adicionales. Ejemplo 3 Evaluación In Vivo de Dispositivos Implacables Cargados con Fármacos Se administraron a tres perros Beagle hembras, dos dispositivos implantables, esterilizados que contienen cada uno 75% de buprenorfina-HCl en EVA que contiene 33% de acetato de vinilo, como se describe anteriormente (varillas de 2 mm de diámetro por 2.6 cm de largo). Se administraron dispositivos implantables por inyección subcutánea a la región dorsal de cada perro usando un Trocar. Se retiraron muestras sanguíneas de forma periódica durante un periodo de 84 días y se congelaron. Las muestras congeladas se analizaron por LC/MS/MS para el contenido de buprenorfina y norbuprenorfina (el raetabolito principal) . Después de una ráfaga inicial los niveles plásmicos promedio de buprenorfina se mantuvieron a aproximadamente 0.75-1.0 ng/ml hasta el día 84. Los niveles promedio de buprenorfina y norbuprenorfina fueron similares en los tres perros . La concentración pico de buprenorfina en el plasma varió desde 2.41 a 6.32 ng/ml. Después del efecto inicial de ráfaga, se observó una disminución lenta en la concentración plásmica de buprenorfina para todos los perros. En el día 84, la concentración plásmica de buprenorfina varió desde 0.72 a 0.99 ng/ml. No se observaron signos de toxicidad ni irritación ni irritación y/o inflamación en los sitios de implantación en ninguno de los perros. Adicionalmente, no se observó vascularización o formación mínima de cápsulas fibrosas . La concentración plásmica de buprenorfina durante el tiempo para este experimento se muestra en la Figura 2. Ejemplo 4 Distribución a Largo Plazo de Buprenorfina Mediante un Sistema de Distribución Implantable In Vivo Se investigó la liberación in vivo de buprenorfina a partir de dispositivos implantables poliméricos en estudios de toxicología en perros Beagle durante un periodo de tiempo de 8 meses. Se trataron 4 grupos de dosis con 2, 8, 16 ó 24 dispositivos implantables (dispositivos en forma de varilla que contienen 25% de buprenorfina-HCl y 75% de EVA con 33% de acetato de vinilo, como se describe en el Ejemplo 3) . Se administraron de forma subcutánea dispositivos implantables en las regiones dorsales de los perros mediante un Trocar bajo condiciones estériles. Se recolectaron muestras sanguíneas de las venas yugulares a varios momentos durante 8 meses después de la implantación. Las concentraciones plásmicas de buprenorfina se cuantificaron por LC/MS/ S. Los animales se monito izaron para complicaciones que incluyen irritación inflamación, o infección en el sitio de tratamiento. Los parámetros farmacocinéticos observados para los diferentes grupos de dosis se representan en la Tabla 3. Tabla 3 Parámetros Farmacocinéticos Calculados a partir de las Concentraciones Plasmáticas Vida Número Número r '"inaxa t L-maxb c c Media a de de Promedio Promedio Promedio Perros, Implante (ng/mL) (dia) (ng/mL) (semanas) n 2 4.4 1 0.81±0.1 0.7 3 8 21.6 1 3.2±0.4 2 2 16 36.1 1 4.6+0.5 2 2 24 74.6 1 9.3±0.7 2 10 Concentración Máxima de buprenorfina lograda en plasma bTiempo de concentración máxima en plasma de buprenorfina Concentración plásmica promedio de estado estable Después de una ráfaga inicial, la farmacocinética fue lineal y proporcional a la dosis con 2 y 8 dispositivos implantables , y fueron saturables y no lineales con 16 y 24 dispositivos (Figura 3) . Se lograron concentraciones de estado estable de 0.81 ± 0.1 y 3.2 ± 0.4 ng/ml en el espacio de 3 semanas con 2 y 8 dispositivos, respectivamente (Figura 4) . Se lograron concentraciones de estado estable de 4.6 ± 0.5 y 9.3 ± 0.7 ng/ml en el espacio de 8 semanas con 16 dispositivos y 10 semanas con 24 dispositivos, respectivamente. Al alcanzar el estado estable, los niveles de buprenorfina permanecieron estables, con una variabilidad de concentración de aproximadamente 10-20%, hasta los 8 meses después de la implantación, tiempo en el cual se removieron los dispositivos implantables . Las concentraciones plasmáticas de norbuprenorfina permanecieron por debajo de niveles detectables. El tiempo adicional requerido para alcanzar el estado estable con 16-24 dispositivos implantables se pueden atribuir a difusión limitada del fármaco debido a la saturación del espacio entre los dispositivos y los capilares sanguíneos, o debido a la saturación del área superficial absorbente del capilar.

No se observaron en ninguno de los perros efectos adversos sistémicos o locales (sitio de implantación) significativos. Se observó una irritación menor en el sitio de tratamiento en tres perros . No se observaron efectos adversos de comportamiento diferentes de letargo en el primer día después del implante para animales que reciben la dosis máxima (es decir, 24 dispositivos) . En la remoción de los dispositivos después de 8 meses, no se observaron áreas de necrosis o vascularización visible en el tejido que haya estado circundando los dispositivos. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y los ejemplos para propósitos de claridad de entendimiento, se verá evidente por aquellos expertos en la técnica que se pueden practicar ciertos cambios o modificaciones sin que se aparten del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, la descripción no se debe considerar como que limite el alcance de la invención, que se delinea por las reivindicaciones anexas . Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan de este modo por referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES
2. . - . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un dispositivo implantable para el tratamiento de la adicción a opiatos, caracterizado porque comprende buprenorfina y una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible, en donde la buprenorfina se encapsula dentro de la matriz, y en donde en el momento en que el dispositivo implantable se implanta de forma subcutánea en un mamífero, se libera continuamente buprenorfina in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie de la matriz a una velocidad que da por resultado un nivel plásmico de buprenorfina en un estado estable de al menos aproximadamente 0.1 ng/ml . 2. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que la matriz polimérica comprende copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA) .
3. 3. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por que la EVA comprende aproximadamente 33% de acetato de vinilo.
4. 4. Un dispositivo implantable de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque comprende aproximadamente 10 a aproximadamente 85% de buprenorfina.
5. 5. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende aproximadamente 50% de buprenorfina .
6. 6. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende aproximadamente 75% de buprenorfina .
7. 7. Un dispositivo implantable de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el dispositivo implantable se produce por un proceso de extrusión.
8. 8. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende dimensiones de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mm de diámetro y de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 cm de largo.
9. 9. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y aproximadamente 2.6 cm de largo .
10. 10. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo implantable libera aproximadamente 1 mg de buprenorfina por día in vitro.
11. 11. Un dispositivo implantable de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el periodo sostenido de tiempo es al menos aproximadamente 3 meses .
12. 12. Un dispositivo implantable para el tratamiento de dolor, caracterizado porque comprende buprenorfina y una matriz polimérica, no erosionable, biocompatible; en donde la buprenorfina está encapsulada dentro de la matriz, y en donde en el momento en que el dispositivo implantable se implanta subcutáneamente en un mamífero, la buprenorfina se libera de forma continua in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de los poros que se abren a la superficie de la matriz en un estado estable de al menos aproximadamente 0.1 mg por día.
13. 13. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la matriz polimérica comprende EVA.
14. 14. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque EVA comprende 33% de acetato de vinilo.
15. 15. Un dispositivo implantable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque comprende aproximadamente 10 a aproximadamente 85% de buprenorfina .
16. 16. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende aproximadamente 50% de buprenorfina.
17. 17. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende aproximadamente 75% de buprenorfina.
18. 18. Un dispositivo implantable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque el dispositivo implantable se produce por un proceso de extrusión.
19. 19. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende dimensiones de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mm de diámetro y aproximadamente 2 a aproximadamente 3 cm de largo.
20. 20. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende dimensiones de aproximadamente 2.4 mm de diámetro y aproximadamente 2.6 cm de largo.
21. 21. Un dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el dispositivo implantable libera aproximadamente 1 mg de buprenorfina por día in vitro.
22. 22. Un dispositivo implantable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, caracterizado porque el periodo sostenido de tiempo es de al menos aproximadamente 3 meses .
23. 23. Un método para el tratamiento de la adición a opiatos, caracterizado porgue comprende administrar de forma subcutánea al menos un dispositivo implantable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a Ufen donde al menos un dispositivo implantable libera buprenorfina in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie de la matriz a una velocidad que da por resultado un nivel plásmico de buprenorfina en un estado estable de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml .
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque al menos un dispositivo implacable comprende una multiplicidad de dispositivos implacables individuales, y en donde la combinación de los dispositivos implacables libera de forma continua buprenorfina in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a una velocidad que da por resultado un nivel plásmico de buprenorfina en un estado estable de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml.
25. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque al menos un dispositivo implacable se implanta de forma subcutánea en un sitio seleccionado el grupo que consiste del brazo superior, la espalda y del abdomen.
26. 26. Un método para el tratamiento de dolor, caracterizado porque comprende administrar al menos un dispositivo implacable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, de forma subcutánea; en donde al menos un dispositivo implantable libera de forma continua buprenorfina in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a través de poros que se abren a la superficie de la matriz en un estado estable de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día.
27. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque al menos un dispositivo implantable comprende una multiplicidad de dispositivos implantados, individuales, y en donde la combinación de dispositivos implantables libera de forma continua buprenorfina in vivo durante un periodo sostenido de tiempo a una velocidad de estado estable de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque cada uno de al menos un dispositivo implanta de forma subcutánea en un sitio seleccionado del grupo que consiste del brazo superior, la espalda y el abdomen.
29. 29. Un equipo para el uso en el tratamiento de la adicción a opiatos, caracterizado porque comprende al menos un dispositivo implantable de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e instrucciones para el uso.
30. 30. Un equipo para el uso en el tratamiento del dolor, caracterizado porque comprende al menos un dispositivo implantable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, e instrucciones para el uso.