JP2005502426A - 治療剤の徐放のための微細加工ナノ細孔デバイス - Google Patents

Abstract

体内への移植用カプセルを含むドラッグデリバリデバイス；前記カプセルは、さらに治療剤等の物質を収容する貯蔵部、前記物質を貯蔵部から拡散させる又は他の方法で貯蔵部から出すための少なくとも1つの開口、及び前記出口からの物質の拡散速度を調節するための出口に又は該出口付近にカプセルと連結したナノ細孔膜を有する。前記デバイスは、また構造的な安定性をナノ細孔膜に与えるため及びナノ細孔膜の細孔をクリーンに保つための追加のスクリーンを含んでもよい。ドラッグデリバリデバイスの一の実施態様はデバイスを通る流量を精製するためにデバイス内部に浸透エンジンを有する。

Description

【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2001年9月14日に提出された「Microfabricated Nanopore Device for Sustained Release of Therapeutic Agent」と題する米国仮出願番号60/322,160及び2002年4月9日に提出された「Microfabricated Nanopore Device for Sustained Release of Therapeutic Agent」と題する米国仮出願番号60/371,290の利益を主張し、前記出願の開示内容は、そのすべてが本明細書に書かれているかのように本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、一般に体内に移植されるように設計されたドラッグデリバリデバイスに関し、特に体内への治療剤の放出を調節するための精密な構造を有するチャネルアレーを含むように加工されたナノ細孔膜を利用する移植可能なドラッグデリバリデバイスに関する。
【０００３】
発明の背景
バイオテクノロジー産業は、慢性症状を治療するための多くの成功した生物学的薬物を作り出した。前記薬物としては、癌化学療法に関連する慢性貧血症の治療用αエポエチン（Procrit（登録商標）、Epogen（登録商標））、癌化学療法に関連する好中球減少症の治療用顆粒球コロニー刺激因子（Neupogen（登録商標））、慢性肝炎の治療用αインターフェロン（Intron（登録商標）A、Roferon（登録商標）及びInfergen（登録商標））、及び再発性多発性硬化症の治療用βインターフェロン（Avonex（登録商標））等が挙げられる。
前記製品は患者に重要な利益を与え、数十億ドル単位の売上げをもたらしたが、これら及び多くのその他の生物学的薬物は2つの主な限界を有する：（ｉ）その高分子量（例えば、＞10,000ダルトン）及び脆弱性のために、前記薬物は経口経路によって患者に与えることができず、従って注射が唯一の投与方法である。（ii）その概して短い寿命により、薬物は体内から素早く除去され、従って患者に頻繁に（例えば、毎日又は1週間に3回）投与しなければならない。
病院環境における、静脈内投与は通常安全であり、生物学的薬物を投与する確かな方法である。入院又は通院が必要でない病状において、患者はしばしば生物学的薬物を皮下又は筋肉注射により週に数回一連の治療で自己投与する。しかし、このタイプの治療は、一般に注射部位に痛み、注射部位反応、感染、及び投与スケジュールのコンプライアンスの欠如を伴う。
【０００４】
徐放性移植又は薬物徐放性製剤は、慢性症状のための生物学的薬物を与えるという医療要求に可能な解を与える。徐放性移植は、それらが医師に薬物が与えられるという保証を与えるために、懸念であるコンプライアンスを排除する可能性を有し、患者は日常生活を行う自由を得る。現在、2つの基本的な技術は、慢性的投与される注射用薬物の徐放性という医療要求を満たすために開発されている：数週間作用するように設計された注射用侵食性ポリマー徐放性製剤、及び1年までの間強い薬物を与えることができる移植可能デバイス。ある場合には有効であるが、前記従来技術のデバイスは重要な制限を受けている。
ポリマー徐放生成剤を利用する徐放性製剤は、一般に移植後最初の数日で包皮性薬物の90％までの放出を生じる初期「バースト効果」を示す。デバイスの注入後、血漿レベルは素早くピークに達し、次いでほぼ一定レベルに減少する。この徐放性製剤の性質は、より一定の速度の投与が要求される一定時間の経過後、薬物の徐放性を不適にする。
その他の従来技術の移植可能なデバイスは、半透膜を利用して、浸透性錠剤が水を吸ってゆっくり膨潤するようにする。膨潤錠剤は薬物を貯蔵部から小さな開口の外に出すピストンを押す。前記デバイスは長期間にわたって、徐放性を達成できるが、前記デバイスに適合できる薬物の数はデバイスの構成により制限される。従って、特定のホルモン等の強力な薬物のみが、これらの従来技術のデバイスでうまく使用できる。
従って、現在の技術は、従来の毎日の注射に対して重要な利点を与えるが、タイプ、サイズ、薬物自体の安定性及び溶解性、及び前記デバイスを用いて達成できるドラッグデリバリパターン、すなわち「バースト」効果の回避及びドラッグデリバリのより一定な速度の達成に関してよりフレキシブルである移植システムを必要としている。
【０００５】
発明の概要
従来技術のこれら及び他の制限は、体内への移植用カプセルを含むドラッグデリバリデバイスを提供する本発明によって克服される。このカプセルは、デバイス内に封入された薬物又はその他の材料をデバイスの外部環境から効果的に分離する。さらに、前記カプセルは、治療剤等の物質を収容するための貯蔵部、前記物質を前記貯蔵部から拡散させ、又は他の方法で前記貯蔵部から出させるための少なくとも1つの開口、及び前記出口からの前記物質の拡散速度を調節するために前記出口又はその付近で前記カプセルと連結しているナノ細孔膜を含む。また、前記デバイスは、ナノ細孔膜の構造的支持体を提供し、ナノ細孔膜の細孔をクリーンに保つためのスクリーンを含む。
前記カプセルは、一般に4〜100nmの範囲の正確な大きさで、内部貯蔵部を外部媒体から分離する平行チャネルアレーからなるナノ細孔膜を含む。前記膜の細孔を前記薬物の分子の大きさに合わせて正確に作ることによって、前記ナノ細孔膜は、分子レベルで貯蔵部からの治療剤の拡散速度論を調節するのに役立つ。おそらく、拡散速度は、少なくとも1次元で薬物溶質分子のランダムな分子運動を物理的に束縛するチャネルの構造に関係する。すなわち、拡散速度は減速され、細孔サイズの関数としてほぼ一定レベルに調節され、濃度勾配にわずかに依存する。前記デバイスは、移植後長期にわたって（数週間から数ヶ月、又はさらに数年）、治療剤をゼロ次放出できる。患者に与えられる投薬量を長期間調節することは、また本発明により可能である。
【０００６】
ドラッグデリバリデバイスの一の実施態様は、デバイスの中に、及びデバイスを通る流体の流れを作るための浸透エンジンを含む。さらに、浸透エンジンは、カプセルの壁の一部に組み込まれる半透膜、及び治療剤と混合される浸透圧的に活性な薬物を含む。浸透圧的に活性な薬物は、半透膜及びナノ細孔膜の両方を通過することから制限されるのに十分な分子量である。浸透エンジンは、また半透膜を通って外部媒体からデバイスに入り、ナノ細孔膜を通ってデバイスから出て行く水の正味のフラックスを含む。
以下の基準を満足する薬物療法は、本発明の移植デバイスにおける処方物のよい候補である：（ｉ）静脈内又は皮下に正常に注入されるもの、（ii）長期間にわたって頻回投与を必要とするもの（例えば、週2〜3回を2週間よりも長く）、（iii）支持された治療計画の不履行が重大な結果を有する重篤な状態の治療を含むもの、（iv）治療期間の累積的な投薬量が小さな貯蔵部に適合できるように十分に強力な薬物を利用するもの、及び／又は（ｖ）治療期間体温にさらされることに耐えるために適した安定性を有する薬物を用いるもの。
本発明のさらに別の利点は、好ましい実施態様の以下の詳細な説明を読み、理解する当業者にとって明らかであろう。
添付図面は、本明細書の一部に組み込まれ、本明細書の一部を形成し、本発明の好ましい実施態様を概略的に説明し、上記一般的な記載とともに、下記の好ましい実施態様及び実施例の詳細な記載は、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【０００７】
発明の詳細な説明
Ｉ．ドラッグデリバリ移植デバイス
本発明は、慢性状態を治療するために使用される強力な薬剤の一定の持続的放出のための小さな医療移植として設計される。典型的な実施態様は、実質的に円筒形状であり、約4〜8mm（約0.125〜0.25インチ）の直径及び約40〜80mm（約1.5〜3インチ）の長さを有する。好ましくは、前記デバイスは他の医療移植と同様の方法で移植される；局部麻酔薬の投与後、医師又は他の医療専門家は患者の上腕、前腕又は腹部の皮膚に小さく（約5mm）切開する。殺菌した移植ツールを用いて、医師は患者の皮膚の下（すなわち皮下）に前記デバイスを挿入し、次いで包帯で切開部分を覆う。治療の最後に、医師は同様の手順を用いて移植片を取り除く。
本発明のドラッグ放出デバイスは、ほぼ一定速度でカプセル化薬剤をゆっくり放出するように設計してゆっくりとした注入を模倣し、患者は治療の全工程で体内の薬剤の治療レベルを有する。デバイスの薬剤貯蔵部は、長期間（例えば、数週間から6ヶ月）の治療に必要な蓄積量を保持するために必要なデバイスのサイズを最小限にするために飽和溶液、乾燥粉末又は濃縮懸濁液として薬剤の高濃縮形態を含む。
【０００８】
図３ａ−ｃに示すように、本発明の典型的な実施態様は、体内への移植用枠又はカプセル１２を有するドラッグデリバリデバイス１０を提供する。カプセル１２は、さらに治療剤等の物質を収容するための貯蔵部２２、及び前記物質を貯蔵部から拡散させる又は他の方法で貯蔵部から出させるための少なくとも1つの開口２４、及びカプセル１２に取り付けられ、埋めこまれ、又は他の方法で連結されたナノ細孔膜２６及び出口２４からの前記物質の拡散速度を調節するための出口２４を有する。この実施態様において、膜２６は貯蔵部と外部媒体との間の拡散制限連結としてのみ作用する。
必要に応じて、ドラッグデリバリデバイスは、治療剤の放出速度に影響を与えないでナノ細孔膜に構造的な安定性を与えるためにスクリーン２８を有してもよい。このスクリーンは、典型的には多孔質ポリマー又は他の材料から作られ、完全に又は部分的にカプセルを囲んでもよく、又は膜の上、膜の下、又は膜の上と下の両方に位置してもよい。スクリーン２８は、またナノ細孔膜２６の細孔の汚れ／閉塞又は細胞浸潤を防止する。一の実施態様において、カプセル全体を多孔質ポリマー材料で被覆して前記デバイスを保護し、生物学的適合性界面を提供する。
【０００９】
本発明のドラッグデリバリデバイスのカプセルの典型的な実施態様は、不浸透性非変形可能性生物学的適合性カプセルであり、さらに第１解放端１４、第２解放端１８、第１解放端１４を閉じるための第１ポリマーエンドキャップ１６、及び第２解放端１８を閉じるためのポリマー第２エンドキャップ２０を有する。解放端は、治療剤又はその他の物質を有する貯蔵部２２を満たすために有用である。一の実施態様において、エンドキャップは先細にされ、カプセルの各解放端に取り付けられる場合、カプセルの両端は弾丸型である。カプセル１２は、断面が実質的に円筒形又は断面が実質的に楕円形であってもよい。半三角回転防止デバイスは、ドラッグデリバリデバイスの移植後カプセルのサイド-トゥ-サイド（side-to-side）回転を防止するために、カプセルの各端部に、又は長さ方向のいずれかに取り付けられてもよい。カプセル１２はチタン合金、外科用グレードステンレス鋼、又はポリマー材料から製造されてもよい。
本発明のドラッグデリバリデバイスは、皮下の体内、体内の定義された解剖学的区画、病理部、又は部分の組み合わせへの移植用に設計される。適した部位としては、腹膜腔、脳、複数の腔、外科部位、病理部、心膜、関節間腔、眼、及び／又はクモ膜下腔（ＣＳＦ）が挙げられる。
典型的な実施態様において、カプセル１２は、典型的にはフラット領域が粉砕されてナノ細孔膜２６のシートとして役に立つ標準薄肉ステンレス鋼又はチタン合金チューブの部分から作られる。ナノ細孔膜２６は、保護スクリーン２８の下のデバイスのこの領域の上に取り付けられる。一の実施態様において、ドラッグデリバリデバイス１０は、チューブの厚さに依存して約250μLから数ミリリットルの内容積を有する約4〜10mmの直径と約45〜100mmの長さである。
【００１０】
別の実施態様において、カプセル壁の小さな領域は、最も大きな分子でさえ、その拡散を制限するには大き過ぎる大きさの開口（細孔又はスリット）を含む。これらの開口はカプセル壁内の非拡散制限出口として作用し、デバイス１０の内部成分を保護する。この実施態様において、ナノ細孔膜２６は、管の挿入の壁の開口の隣又は近くに位置し、その外径はカプセルの内径と同様である。挿入チューブ部分は、カプセルの内部空間に挿入され、ナノ細孔膜アレーは、開口の下に位置する。挿入チューブはＯリングで形成され、それはカプセル開口とナノ細孔膜の表面の間の空間を密封するように作用する。上で詳細に説明される実施態様と同様に、この場合もやはりナノ細孔膜２６は、カプセルの外側の環境から治療剤で満たされる貯蔵部に自由に通過することの制限としてのみ作用する。
述べたように、ドラッグデリバリ１０は貯蔵部２２の治療剤又はその他の物質の容積を収容するように設計される。典型的な実施態様において、ドラッグ貯蔵部の容量は約500μLである。治療剤は、これに限定されないが、水溶液、水性結晶懸濁液（スラリー）、微粉化懸濁液等の種々の形態で存在してもよい。これらの溶液又は懸濁液は、治療剤の乾燥形態に水を加えることによってデバイス１０の移植直前に、又は前記デバイスを取り囲む媒体からの生物学的流体の流入によってデバイス１０の移植後に水を加えることによって貯蔵部２２の内部で形成してもよい。
適した治療剤としては、ペプチド、蛋白薬物、又はポリ核酸等の生物活性高分子が挙げられる。適したペプチド又は蛋白生物薬剤としては、ホルモン、ホルモン作用薬、ホルモン拮抗薬、ＣＳＦ．ＥＰＯ等の増殖因子、及び成長ホルモン、インターロイキン等のサイトカイン、インターフェロンγ及びインターフェロンβ等の免疫モジュレーター、インターフェロンα２ｂ等の抗感染薬、抗炎症薬、免疫抑制剤／拒絶反応抑制剤、抗体、抗関節炎薬、及び抗癌剤が挙げられる。適したポリ核酸としては、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミド分子、アンチセンスＤＮＡ、及びリボザイムが挙げられる。分子量の小さい分子は、また本発明に適合する。適した分子量の小さい分子としては、これに限定されないが、鎮痛剤又は抗精神病薬が挙げられる。
【００１１】
典型的な実施態様において、薬物処方物は、溶液としてデバイス１０に充填されるが、不溶性薬物懸濁液からなるスラリーを含むより高い濃度の形態が必要な場合、乾燥粉末又は遠心分離ペレットを使用してもよい。ある特定の不安定な薬物、例えばある特定のタンパク質及びペプチドについて、薬物はラクトース等の充填剤と一緒に処方され、液体としてデバイスの貯蔵物に充填されてもよい。薬物／ラクトースを充填した後、溶液をインサイツで凍結乾燥してもよく、デバイスの貯蔵部内部に薬物のための乾燥貯蔵形態を与える。ポリマー、イオン交換ビーズ、アフィニティーマトリックス、シクロデキストリン、界面活性剤等の賦形剤を、薬物充填を向上させるために加えてもよい。エタノール及びＤＭＳＯ等の共溶媒は、また追加の薬物を充填する目的で使用してもよい。
好ましくは、貯蔵部内部に収容される治療剤と一緒に処方される安定剤は、ナノ細孔膜２６を通ることができないため、水混和性溶媒、又はカプセル貯蔵部内部に保持するのに十分に大きい分子量及び／又は形状のポリマーを含む。適した安定剤としては、これに限定されないが、炭水化物、デキストラン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、アルブミン、樹脂状高分子、架橋ポリマーマトリックス、及び界面活性剤が挙げられる。
【００１２】
II．ナノ細孔膜
従来技術のナノ細孔膜の設計（「バークレー」設計と呼ばれる）は、Ｃ形状アニュラーアレー、又はその最も小さなアスペクトで4〜100nmの範囲である正確な大きさを有する三角チャネルを含む。2μmのアンカー領域を有する約9μmの円周であるＣ形状アニュラー細孔は、典型的な25nm細孔膜について低い多孔性（0.26％）を生じる。バークレー設計によって作製される最小の報告された細孔サイズは18nmである。もとのバークレー設計において、細孔は、6mm×8mm（三角形状固体シリコンダイ領域）内に1.4mm×3.4mmの面積（4.76mm²）を生成する。米国特許第5,651,900号、第5,770,076号及び第5,849,486号には、本発明に適合できる微細加工技術が開示され、その全内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の一の局面は、前記膜が移植可能なデバイスからの薬物の放出速度を調節するために調節できるとの予期せぬ知見に基づくものである。薬物分子の大きさと同様のサイズから薬物のサイズの数倍（例えば、薬物分子のストークス直径の約1〜5倍）までの範囲に選択される大きさを有する正確に加工する細孔によって、ナノ細孔膜は、ゼロ次を達成する放出動力学を与えることによって分子レベルで拡散を制御するために使用できる。ゼロ次とは、濃度勾配減少として変化しない拡散速度を意味する。適したサイズの細孔を達成するために、ナノ細孔膜は、平行チャネルの微細加工したアレーを含み、前記チャネルの最も小さなアスペクトは薬物又は他の物質の放出の一定速度を与えるために選択される。
本発明の典型的な実施態様は、バークレーで開発された基本微細加工アプローチを用いて作製された。しかし、図１及び２に示されるように、典型的な実施態様は新規の平行細孔設計を有する。この細孔設計は、10μmのアンカー領域によって縦に分離された平行の四角形状の45μmの長さのチャネルの並びを含む（図２）。これらの四角チャネルの幅は、典型的には2〜100mm領域で固定された値に選択される。幅方向に2μmの細孔間隔を用いて、1％の高い膜多孔性を同じ25nmの細孔サイズで達成する。4nmの細孔サイズは、このアプローチによって生成される。ダイ設計は、またバークレー設計に関係して変えられる。同様の大きなダイ設計は6mm×8mmの全体寸法で生成されるが、細孔面積は2mm×3.5mm（7mm²）に増加する。より小さな膜ダイは、また生成される。この場合、膜面積は3×4mm固体ダイ面積内の1mm×2mm（2mm²）である。
【００１３】
本発明の目的のために、クリーブランド、オハイオのケースウェスタンリザーブ大学（ＣＷＲＵ）で利用可能な微細加工設備を用いて新しいナノ細孔膜設計のいくつかのバッチを生成した。この方法は、フォトリソグラフィーと犠牲層の堆積／選択的除去の組み合わせを使用する。細孔サイズ自体は、図３のような２つのシリコン構造膜の間に挟まれた犠牲層（二酸化ケイ素）の堆積及び選択的除去によって決定される。このアプローチを用いて、特定の細孔サイズ、密度、及びパス長パラメータを有する平行膜細孔の選択的アレーを要望通り加工した。
ナノメータサイズ（ナノメータ幅及び45μmの長さ）のチャネルを加工する方法は、３つの基本工程（１）２つのシリコン構造体の間のナノメータ厚さの犠牲酸化物層を堆積することによるシリコンウエハ上の薄膜のナノチャネル表面マイクロ機械加工工程、（２）薄膜構造体の下のシリコンウエハのバルクをエッチングすることによって膜を形成する工程、及び（３）犠牲層をエッチングして膜のナノメータサイズの細孔を形成する工程からなる。シリコン、ポリシリコン、シリコン材料の組み合わせ、ポリマー、及びコポリマーは、すべて記載された技術を用いてナノ細孔膜を加工するのに有用である。
第１の主プロセス工程（図１参照）は、細孔形状全体を定義するためにその表面全体を覆うシリコン基材の連続チャネルを光又はプラズマエッチングすること（１００）を含む。エッチングされたチャネルは、典型的には2μm離された2μmの幅であり、これらのチャネルの深さは5μmの膜厚を定義する。チャネルの形成後、次の主工程は、チャネルの表面領域を含むウエハ表面全体にわたって犠牲熱酸化層を成長させること（１０１）を含む。酸化物層の厚さは最終の膜の細孔サイズを定義する。正確な調整は、均一な既知の細孔サイズを保証するためにこの工程で必要である。熱酸化は、4インチシリコンウエハ全体にわたってサブナノメータの分解能を有する細孔サイズ（幅）調整を与える。チャネルの選択された領域の熱酸化物からのエッチングはアンカー領域を形成する。これらのアンカー領域の間の距離は細孔の高さ（45μm）を定義する。
【００１４】
ポリシリコン構造層は、次いでチャネルを覆って堆積され（１０２）、アレーの前面からナノ細孔チャネルにアクセスできるように平坦化される（１０３）。ＫＯＨエッチング停止を生成するためにホウ素ドープ工程（１０５）後、窒化ケイ素保護層を堆積し、ウエハの後方のこの層に窓を開ける（１０４）。バルクシリコンを、ＫＯＨを用いるアレーのエッチング停止層までこれらのエッチング窓を通して除去する（１０６）。このバルクエッチングは膜面積及びダイ形状を定義する。構造体は、次いで濃ＨＦ浴で保護窒化物層及び犠牲酸化物層をエッチングすること（１０７）によって開放される。
このアプローチによって生成されるナノ細孔膜の主構造成分は図２に図で示される。平行四角チャネルアレーは、犠牲酸化物層の除去後、交互シリコン２００とポリシリコン２０２構造層の間２０１に形成される。チャネルアレー間にあるアンカー領域２０３は機械的強度を提供する。
膜の２つのバッチを本発明のために加工した。表１は生成した膜ダイの数のリストを与える。この表において、バッチ数は与えられた細孔サイズを有する生成された大及び小ダイの数と一緒に並べてある。すべての場合に、細孔深さは4.5μmである。大及び小サイズのダイを生成し、これらの膜は2〜100nmの範囲で種々の細孔サイズを有することに注意のこと。
【００１５】
【表１】

【００１６】
本発明のナノ細孔膜の別の実施態様は以下の特性を有する（おそらくそれらは膜の耐久性を改善又は高める）：（ｉ）細孔すべてを、応力を増加する傾向がある一方向のみに平行に配向することよりもむしろ多方向の細孔パターン、（ii）膜面積の減少、（iii）炭化ケイ素等のシリコンよりも強い膜材料の組み込み、及び（iv）細孔長さ膜厚を変えることなくその有効厚さを増加させる膜の表面への六角形のハニカム支持構造の追加。
【００１７】
III．浸透エンジン
本発明のドラッグデリバリデバイスからの治療剤の放出は、抑制された拡散メカニズムに基づく。すなわち、ナノ細孔膜のチャネルを満たす静的水相を通る治療剤の拡散速度はチャネルの幅によって制限される。薬物貯蔵部に関して外側の方向に、ナノ細孔チャネルを通る流体の正味の移動又はフラックスを与えることによって前記チャネルを通る拡散を促進又は「加速」することができる。そのような流体のフラックスは、浸透エンジンを有するデバイスを備えることによって与えてもよい。従って、本発明の別の実施態様において、ドラッグデリバリデバイス１０の拡散放出メカニズムは、上述のデバイスに浸透エンジンを組み込むことによって促進される。
図３ｃを参照して、この浸透エンジンは、（ｉ）カプセルの壁の一部に組み込まれた半透膜３０（この膜は、カプセル１２の外部環境に存在する流体の通路に浸透でき、貯蔵部２２の治療剤の通路に実質的に不浸透性である）、（ii）治療剤と混合される浸透性の活性剤（浸透性の活性剤は、半透膜及びナノ細孔膜の両方を通ることができないほど十分に大きな分子量である）、及び（iii）外部環境から半透膜３０を通って貯蔵部２２に入り、ナノ細孔膜を通って出て行く水の正味のフラックスを含む。
【００１８】
浸透エンジンは２つの基本要素からなる。第１は、カプセルの閉じ込め壁の一部に導入された半透膜である。例えば、図１に表される固体エンドキャップの一方（又は両方）は、酢酸セルロース等の半透性材料から作られるプラグで置き換えてもよい（図９参照）。そのような膜はデバイス１０を取り囲む媒体又は環境からの流体の入り口を提供するが、貯蔵部２２内に収容される溶質の放出を抑制する。適した半透膜材料及び浸透性改質添加剤は米国特許第4,077,407号及び第4,874,388号に列挙され、イーストマンケミカルカンパニー（キングズポート、ＴＮ）から入手可能である。予め形成された酢酸セルロース及び他のセルロースエステル膜シート素材はポリマーエクストルデッドプロダクツ（ニューアーク、ＮＪ）及びＬＡＭテクノロジーズ（ベルリン、ＣＴ）から入手可能である。
【００１９】
浸透ポンプの第２要素は、治療剤と混合される浸透性活性剤（すなわち浸透剤（osmagent））である。浸透剤は半透膜及びナノ細孔膜の両方を通ることができないほど十分に大きい分子量であり、それ故貯蔵部２２内に実質的に保持される。生物学的に不安定な蛋白質治療法に好ましい浸透剤としては、薬物の乾燥微粉形態が持続される水混和性液体高分子が挙げられる。従って、浸透剤は、ＭＷが5000から数百万ダルトンの線状又は枝分かれした水混和性高分子であってもよく、これに限定されないが、デキストラン、マルトデキストリン、アルブミン、でんぷん、ポリスクロース、フィコール、樹脂状高分子、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドン等が挙げられる。また、浸透剤は、これに限定されないが、Pluracol V-10、多くのUCON潤滑剤シリーズ、多くのPluronic界面活性剤シリーズ、又は多くのTetronic界面活性剤シリーズ等との重量で最大50:50の混合物である液体高分子であってもよい。
【００２０】
本発明は、生理学的温度で、及び数週間から数ヶ月の間にわたって、封入された薬物を放出することを目的とする。いくつかの臨床的に重要な生物活性蛋白質治療法は、そのような条件下で水溶液に不安定である。治療剤は上述のもの等の安定剤を含んでもよいかどうか分からない水溶性又は結晶性懸濁液として処方されてもよいが、生物学的に不安定な蛋白質治療法用に設計された好ましい浸透エンジンは無水水混和性液体高分子浸透剤中に懸濁された薬物の乾燥微粉形態である。この実施態様で使用される薬物は、噴霧乾燥、凍結乾燥及び／又は粉砕等の当該技術で知られた任意の方法によって微粉化されてもよい。微粉化された薬物及び浸透剤を混合してデバイス貯蔵部に充填した懸濁液を作る。浸透剤は、必要に応じて少量の水と混合して（例えば、重量で最大50:50）粘度を変え、及び／又はシステムに拡散ベース作用を与える。
浸透剤は貯蔵部２２内のコロイド浸透圧を生じ、外部媒体から水を引き寄せる。カプセル１２は膨張性ではなく、それ故貯蔵部の容量は一定に保たれる。浸透剤の影響下で半透膜３０を通ってデバイスに入る水は、それ故ナノ細孔チャネルを通って出て行くことを強いられる。水のフラックスの速度は、（ｉ）使用した材料、添加剤、固有の水浸透率、表面積、及び厚さ等の半透膜の特性、及び（ii）分子量、濃度、及び浸透圧との浸透性活性ポリマーの性質によって調節できる。選択した条件下で半透膜を通る浸透速度を計算する方法は、米国特許第4,077,407号に開示され、その全内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００２１】
望ましい放出プロファイル（すなわちゼロ次）及び／又は放出の望ましい持続を達成するのに必要な場合、前記浸透エンジンによって与えられる流体フラックスを用いてドラッグデリバリデバイスから薬物分子の流出を促進する。流体フラックスは、またナノ細孔チャネル壁及び端部開口の付着及び詰まりを防止することによってナノ細孔流体チャネルの開通性を維持することを目的とする。また、流体フラックスは、不溶性、部分溶解又は乾燥形態でデバイス貯蔵部に充填された治療剤をゆっくり溶解する手段を与える。
移植後の好ましい配置において、外部流体は、ポリマー浸透剤の水吸引特性の影響下で半透膜３０を通ってデバイスに入り、ナノ細孔膜を通って出ていくが、貯蔵部の容量は一定に保たれる。水がゆっくりデバイス１０に入ることは、微粉化薬物粒子の露出表面を安定化し、少量の薬物が流体流量中の溶質として混入される。任意の与えられた時間でデバイスを通る水の量は制限され、それ故タンパク質は時間が経つにつれて溶液に入る。乾燥粒子はゆっくり溶解するため、微粉化タンパク質薬物の安定性は保たれる。デバイスからの薬物分子の放出は、流体相を通る拡散に基づき、貯蔵部を通る水フラックス、水相への薬物の溶媒化の速度、及び適切なナノ細孔膜の大きさの選択によって調節される（下記の通り）。組み合わせたこれらの特性は放出動力学に対して高い調節性を与える。
【００２２】
また、本発明の浸透エンジン特性によって与えられる流体の浸透流入は、デバイスのインビトロ又はインサイツ活性化を与える。例えば、製造の際、ドラッグデリバリデバイス１０には蛋白薬物-浸透剤混合物の乾燥形態を充填して、分配及び貯蔵の際、蛋白薬物の生物活性を抑制することができる。使用時に、デバイスは、ＰＢＳ又はＤ５Ｗ等の滅菌水溶液中に、半透膜を通ってデバイス貯蔵部へ外部水性媒体の一部が入るのに十分な時間、配置してもよい。貯蔵部に入る流体は、蛋白薬物及び浸透剤を溶解又は部分的に溶解し、流体でナノ細孔チャネルを満たし、それ故強制された拡散メカニズムが作用するために必要な水性通路を与える。次いで、デバイスは滅菌ＰＢＳ又はＤ５Ｗで濯がれ、移植される。同様に、部分的に溶解した又は乾燥した治療剤-浸透剤混合物を充填したデバイスは、皮膚の下等の身体の区画に移植してもよい。外部流体媒体は半透膜を通ってデバイス貯蔵部に入り、薬物-浸透剤混合物に水を与え、ナノ細孔チャネルを満たす。薬物流出におけるわずかな遅れにより充填が起こると予想される。
要約すれば、ナノ細孔膜構造によって与えられる薬物分子の拡散に課される物理的制約の組み合わせ、及びデバイスを通る流体の浸透により与えられるフラックスは、選択した薬物の放出動力学を調節する新規手段を与えて最適治療成果を達成する。
【００２３】
IV．実施例
ナノ細孔膜２６を通る薬物拡散速度の調節は、本発明の重要な局面である。ナノ細孔膜を含む従来の研究は、ナノ細孔膜構造と強制された分子拡散現象との間の関係を理解していなかった。さらに、従来の研究は上述の浸透エンジンによる強制された拡散の組み合わせの利益を示唆しない。従って、拡散の研究は本発明について行われ、小さい分子（グルコース）、大きい分子（アルブミン）、及びリゾチームについて強制された分子拡散へのナノ細孔膜の適用を評価した。以下の実施例で詳細に説明されるこれらの研究は、ナノ細孔膜の能力の証明を与え、分子量の広い範囲にわたって拡散速度を制約する。
【００２４】
実施例１：グルコース拡散
7nm〜27nmの範囲のチャネル幅を有するナノ細孔膜を上述の方法に従ってシリコン材料から微細加工した。これらの膜を、上述のナノ細孔膜を取り付けた移植デバイス、又はＣＯＳＡＲＴ拡散セルのいずれかに置いた。これらの拡散セルは間に挟まれたナノ細孔膜を有する２つの貯蔵部からなる。前記膜を適切なサイズのＯリングを使用して密封する。下部貯蔵部は入り口及び出口を備え、緩衝剤（例えば、燐酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）はそれを通ってゆっくりくみ上げられる（ＨＰＬＣポンプ又はシリンジポンプの何れかを用いて）。下部流量セルは、また混合するための撹拌棒を有する。グルコース溶液は上部貯蔵部、及びフラクションコレクターを用いて、又は出口チューブを１つの空のテストチューブから別のチューブに予め決めておいた時間間隔で物理的に移動することによって集められた下部貯蔵部を出る流体のフラクションに加えられる。フラクション中のグルコース濃度を、標準グルコースモニター又は標準化グルコースオキシダーゼアッセイの何れかを用いて測定される。
４つの異なるチャネル幅、7nm、13nm、20nm、及び27nmのナノ細孔膜を通るグルコースの累積拡散を図４にプロットした。13nm、20nm、及び27nm膜の曲線の形は、膜を通るグルコースの累積移動（フラックス）が非線型であり、続いて速度は膜を横切る濃度勾配が減少するにつれて初期速度に対して遅くなることを示す。しかし、7nm膜を通るグルコース拡散速度は線形又はゼロ次である。このパターンは、拡散勾配が時間と共に減少し、それ故拡散の推進力が十分に小さくなると予想されるために、予想外である。
初期グルコース濃度の関数として7nm、13nm、及び49nmのナノ細孔膜を通るグルコース拡散速度（mg/日で表される）を図５に示す。13nm及び49nm膜について、グルコースフラックス速度は濃度の増加に伴って増加した。しかし、7nm膜の場合、1.2mg/日のフラックス速度が初期グルコース濃度の広い範囲（すなわち、165〜660mg/mL）にわたって維持された。これらのデータは、約7nm及びそれ以下の幅を有するナノ細孔膜を通るグルコース拡散が基本的にゼロ次であり、膜を横切る濃度勾配の大きさによって影響を受けないことを示す。
【００２５】
実施例２．アルブミン拡散
これらの実験について、放射標識（¹²⁵Ｉ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をＩＣＮバイオケミカルズから得、非標識ＢＳＡをシグマケミカルコーポレイションから得、微細加工シリコンナノ細孔膜を上述の通り作製した。
ナノ細孔膜を取り付けた移植片を形成し、¹²⁵ＩＢＳＡで標識した。移植片を加圧殺菌又は0.2％（w/v）のアジ化ナトリウムを含む標準リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に浸漬することによる化学的殺菌の何れかにより充填前に殺菌した。移植処方物を、適した量の¹²⁵Ｉ-標識ＢＳＡ（得られた各ロットについて製造者によって報告された比放射能から決定される）を1mL当たり25mgの非標識ＢＳＡの貯蔵液により希釈することによって生成した。前記溶液を濾過滅菌した。最終処方溶液は1mL当たり5mgの濃度のＢＳＡ、及び300μL当たり60〜65μCiの濃度の¹²⁵Ｉ-標識ＢＳＡを含み、流量は各移植の収容能力と見積もられる。
移植片にＢＳＡ処方物を無菌充填した後、各移植片を25mLのＰＢＳに浸漬して洗浄し、新鮮な25mLのＰＢＳに移した（両方とも無菌の50mLコニカルチューブに収容される）。膜領域上の格子開口に捕獲された任意の残留気泡を、27ゲージルアーロック（luer-lock）ニードルを有する1mLのシリンジで格子全体にＰＢＳを含む液体を流して移動させることにより除去した。3〜6日間又は予想される一定の拡散速度が達成されるまで1日1回、100μLアリコットを除去した。前記アリコットを5mLのポリプロピレン血清チューブに移し、パッカードガンマカウンターで計数した。
【００２６】
各治療グループについて、生後10〜12ヶ月の3匹の雌のスプレーグドーリーラットをイソフルレンで麻酔した。移植部位を剃り、殺菌した後、1.5cmの切開を動物の脇腹の中ほどの皮膚層を通して脊椎に平行に、脊椎から1cmのところに作った。一組の止血鉗子を開閉することによって皮膚の下に移植するために、切開の前及び後ろにポケットを作った。切開「ポケット」をこのように作製し、移植片の端部が切開を超える位置に移動し、移植片の端部が切開を通って押し出される可能性を制限することを保証する。移植片をＰＢＳの2つの変化で濯ぎ、移植片の格子を10μLのＰＢＳで濡らした。少量（100μL）のＰＢＳを湿潤目的でポケットに導入し、移植片を切開ポケットに挿入し、切開部分の中心に置いた。切開を縫い合わせ、動物を回復させた。
小さなプラスチックリングを用いて移植片を下方向に、かつ動物の肉及び皮膚に対して適切な方向に合わせた。適切な方向の放出は、移植片拡散が多少なりとも身体的閉塞によって妨げられないことを保証する。
薬物動態学的分析のために、血液サンプルを得た。動物をイソフルレンで麻酔し、尾を2分間暖め、0.2mlの血液サンプルを外側尾静脈から集めた。血液を45分間凝固させ、次いで1分間10,000Gで回転させ、50μLのアリコットをパッカードガンマカウンターでガンマ計数するために除去した。
図７に示すこれらのインビボ実験の結果は、３つの各治療グループ（n=3）：皮下注射、又は7μg/日又は15μg/日を与えるように設計されたナノＧＡＴＥデバイスの血管区画（1mL当たりμg）で測定されるＢＳＡの合計計算量を示す。移植グループの場合、2相パターンが血流からのＢＳＡクリアランスについて見られる。第2日から第10日の間に収集されたデータによって示される第1相は、125μgの皮下（ＳｕｂＱ）注射によって得られる傾きによく似た急激に減少する傾きを示す。血流からのＢＳＡのこの急激な初期クリアランスは、毛細血管床から間質液区画、最終的にリンパ系へのＢＳＡの溢出によってたいてい生じる。血液と間質液区画との間の外因的に投与されたＢＳＡの平衡は、よく知られた現象である。
図７に示されるＢＳＡ血清レベルの第2相は、第10日から第50日の間に収集されたデータによって示される。この相の間、ＢＳＡは動物の血液からゆっくりと取り除かれる。これらのデータは、生理学的平衡又は定常状態が達成されることを示唆し、ナノＧＡＴＥ移植片からのＢＳＡ放出速度が血流からの排除によって平衡を保つことを示唆する。このパターンは、皮下注射によって投与されるＢＳＡの125μgの一回の投与の急激な排除と対照的である。
【００２７】
実施例３．リゾチーム拡散
リゾチーム（グルコースとアルブミンとの間の中間的な分子量を有する酵素（MWは12,000ダルトン））を使用してインビトロ及びインビボの両方のナノ細孔膜を通る拡散動力学を測定した。放射標識（¹²⁵-Ｉ）リゾチームをＩＣＮバイオケミカルズから得た。非標識リゾチームをシグマケミカルコーポレイションから得た。放射標識リゾチームを非標識リゾチームと混合し、アルブミンについて上述された移植片に充填した。3つのサイズの膜について、インビトロ放出速度を図８にプロットした。リゾチーム放出速度は、13nm及び49nmの膜細孔サイズについてゼロ次である。７ｎｍ膜移植片によるリゾチームの放出は試験された時間枠（5日間）全体で実質的に検出されない。追加のインビトロ放出試験は、グルコースのように、13nm以下の細孔サイズで、ナノ細孔膜を通るリゾチームのフラックスが初期濃度に依存しないことを明らかにした（データは示さない）。
80μgの1回の皮下ボーラス又は17μg/日の速度でリゾチームを放出するように設計されたナノ細孔移植デバイスの移植後与えられる3匹のラットのグループにおけるリゾチームの血液レベルを図９に示す。皮下に与えられたリゾチームは、数日以内の見掛けの半減期を有する動物の血流から急激に排除される。対照的に、移植グループの動物の血液レベルは数ヶ月間維持された。
【００２８】
Ｖ．使用方法
本発明は、以下の方法に従って、調節された様式で身体に治療剤を与えるのに有用である。第1治療剤はデバイスに詰められ、次いでデバイスは患者に外科的に移植される。上述の通り、治療剤の水溶液又は懸濁液は、乾燥形態の治療剤に水を加えることによって移植直前に貯蔵部２２で形成してもよい。治療剤の水溶液又は懸濁液は、またデバイスを取り囲む媒体由来生物学的流体をデバイスに導入することによって移植後に貯蔵部で形成してもよい。
ドラッグデリバリデバイス１０が使用されると、治療剤の放出速度は実質的にゼロ次であり、カプセルの内部の治療剤の濃度に一般に依存しない。治療剤の放出速度は、デバイスの外科的移植後、数週間から数ヶ月の間実質的に一定である。
上記説明は多くの特定を含むが、これらは本発明の範囲の限定として解釈されるべきではなく、好ましい実施態様の例示である。本発明の多くの他の変更が可能であり、本発明の可能な等価な形態又は効果のすべてを本明細書に記載することは、目的とされていない。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明のナノ細孔膜の微細加工における基本的な工程の図解である。
【図２】ナノ細孔膜の基本的な構造特性の図解であり、平面図及び側面図の両方が示される。
【図３ａ】ポリマーエンドキャップで各端部を密閉された、薄肉チタン合金管の部分を含むカプセル、及び前記カプセルの粉砕された部分に固定されたナノ細孔膜を示す本発明のドラッグデリバリデバイスの一の実施態様の図解である。
【図３ｂ】本発明のドラッグデリバリデバイスの別の実施態様の図解であり、前記デバイスの分解図及びその構成部分を示す。
【図３ｃ】本発明のドラッグデリバリデバイスの別の実施態様の図解であり、拡散促進浸透エンジンを含む。この実施態様は半透膜及び浸透剤を含み、それらは組合されて外部媒体から、前記デバイスの貯蔵部を通り、ナノ細孔膜チャネルアレーから出る水の通路を与える（点線で示される）。
【図４】7nm〜27nmの範囲の細孔幅を有するナノ細孔膜を通るグルコース拡散相対速度を示すグラフである。
【図５】初期グルコース濃度の関数として、サイズ7nm、13nm及び49nmのナノ細孔膜を通るグルコース拡散速度をプロットする。
【図６】図３ａに示されたものと同様の2つのデバイスからの¹²⁵-I標識アルブミンの累積放出を示すグラフである。前記デバイスには、2つの細孔幅、26nm及び13nmのナノ細孔膜が装着されている。破線は、フィックの拡散法則から予想される拡散速度を示す。
【図７】125マイクログラムの¹²⁵-I標識アルブミン（四角）の皮下注射されたラット、又は7μg/日（円）及び15μg/日（三角）の速度でアルブミンを放出するように設計されたナノ細孔膜ドラッグデリバリデバイスを移植されたラットのグループにおける¹²⁵I-アルブミンの血液レベルを示すプロットである。
【図８】7nm（ダイヤモンド）、13nm（四角）及び49nm（三角）の細孔幅を有するナノ細孔膜を通る時間の関数として¹²⁵-I標識リゾチームのインビトロ拡散を示す。
【図９】80μgのリゾチーム（破線）の皮下注射後、又は17μg/日のリゾチームを放出するように設計されたナノ細孔膜デバイスの皮下移植後のラットのグループにおける¹²⁵-I標識リゾチームの50日間にわたる血液レベルを示すグラフである。

Claims (32)

1. 以下を含むドラッグデリバリデバイス：
   （ａ）以下を含む、体内への移植のためのカプセル：
   （ｉ）物質を収容するための貯蔵部；
   （ii）前記物質を前記貯蔵部から拡散させる又は別の方法で前記貯蔵部から出させるための少なくとも１つの開口；
   （ｂ）前記少なくとも１つの出口からの前記物質の拡散速度を調節するために、前記カプセルと連結しているナノ細孔膜。
2. さらに前記ナノ細孔膜の構造的支持体を提供するためのスクリーンを含み、前記スクリーンが前記カプセルを完全に若しくは部分的に取り囲み、又は前記膜上、前記膜の底面、若しくは前記膜上及び底面の両方に位置付けられる、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
3. 前記デバイスが皮下の体内、体内の定義された解剖学的区画、病理部、又はその組み合わせに移植される、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
4. 前記カプセルが、前記デバイスを保護しかつ生体適合性界面を与えるための多孔質ポリマー材料によって被覆される、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
5. 前記カプセルが、不浸透性非変形可能性生体適合性カプセルであり、さらに第１開放端、第２開放端、前記第１開放端を閉じるための第１エンドキャップ、及び前記第２開放端を閉じる第２エンドキャップを有する、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
6. 前記カプセルの各開放端に取り付けられたときに、前記カプセルの両端が弾丸型であるように前記エンドキャップが先細になっている、請求項５記載のドラッグデリバリデバイス。
7. 前記カプセルの断面が実質的に円筒型である、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
8. さらに、前記ドラッグデリバリデバイスの移植後前記カプセルのサイド-トゥ-サイド回転を防止するために、前記カプセルの各端部、又は前記カプセルの長さ方向のいずれかに取り付けられた半三角回転防止装置を有する請求項７記載のドラッグデリバリデバイス。
9. 前記カプセルの断面が実質的に長円形である、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
10. 前記カプセルがチタン合金、外科用グレードステンレス鋼、又はポリマー材料から作られる、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
11. 前記物質が治療剤の水溶液又は懸濁液である、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
12. 前記治療剤が、ペプチド、蛋白薬物、又はポリ核酸である生理活性高分子である、請求項１１記載のドラッグデリバリデバイス。
13. 前記ペプチド又は蛋白薬物が増殖因子、ホルモン、抗感染薬、サイトカイン、免疫モジュレーター、制癌薬、又はホルモン拮抗薬である、請求項１２記載のドラッグデリバリデバイス。
14. 前記抗感染薬がインターフェロンα２ｂである、請求項１３記載のドラッグデリバリデバイス。
15. 前記サイトカインがインターフェロンβである、請求項１３記載のドラッグデリバリデバイス。
16. 前記治療剤が低分子量分子である、請求項１１記載のドラッグデリバリデバイス。
17. 前記低分子量分子が鎮痛剤又は抗精神病薬である、請求項１６記載のドラッグデリバリデバイス。
18. 前記ナノ細孔膜が、さらに平行チャネル微細加工アレーを有し、前記チャネルの最も小さいアスペクトが前記物質の一定の放出速度を与えるように選ばれる、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
19. 前記平行チャネルアレーの最も小さいアスペクトが前記物質の分子の大きさの約１〜５倍であるように得らばれる、請求項１８記載のドラッグデリバリデバイス。
20. 前記ナノ細孔膜がシリコン、ポリシリコン、シリコン材料の組み合わせ、ポリマー、又はコポリマーから微細加工される、請求項１記載のドラッグデリバリデバイス。
21. 以下を含むドラッグデリバリデバイス：
    （ａ）以下を含む、体内への移植のためのカプセルと：
    （ｉ）治療剤を収容するための貯蔵部；
    （ii）前記治療剤を前記貯蔵部から拡散させる又は別の方法で前記貯蔵部から出させるための少なくとも１つの開口；
    （ｂ）前記少なくとも１つの出口からの前記物質の拡散速度を調節するために、前記カプセルと連結しているナノ細孔膜；
    （ｃ）以下を含む、前記デバイスを通る流体の流れに影響を与える浸透圧エンジン：
    （ｉ）前記カプセルの壁の一部に組み込まれた半透膜；
    （ii）前記半透膜及び前記ナノ細孔膜の両方を通過するのを防止するのに十分な分子量である、前記治療剤と混合した浸透性活性剤、
    （iii）前記半透膜を通って前記貯蔵部に入り、前記ナノ細孔膜を通って前記デバイスから出る水の正味のフラックス。
22. 前記浸透性活性剤が前記半透膜又は前記ナノ細孔膜のいずれかを通って前記貯蔵部の外への前記剤の通過を防止するのに十分に大きな分子量を有する水混和性ポリマーを含む、請求項２１記載のドラッグデリバリデバイス。
23. 前記ポリマーの分子量が約5,000〜数百万ダルトンである、請求項２４記載のドラッグデリバリデバイス。
24. 前記ポリマーがPluracol V-10、UCON潤滑剤シリーズ、Pluronic界面活性剤シリーズ、及びTetronic界面活性剤シリーズからなる群から選ばれる、請求項２２記載のドラッグデリバリデバイス。
25. 前記ポリマーが重量で50/50混合物まで水を加える、請求項２４記載のドラッグデリバリデバイス。
26. 前記治療剤が前記ポリマー内に懸濁したミクロ化した乾燥粉末を含む、請求項２２記載のドラッグデリバリデバイス。
27. 以下の工程を含む、治療剤を体内に制御された態様で与える方法：
    （ａ）前記治療剤をデバイスに導く工程、ここで前記デバイスはさらにカプセルを含み、前記カプセルはさらに前記治療剤を収容するための貯蔵部、前記治療剤を前記貯蔵部から拡散させる又は別の方法で前記貯蔵部から出させるための少なくとも１つの開口、及び前記少なくとも１つの出口からの前記物質の拡散速度を調節するために前記カプセルと連結しているナノ細孔膜を含み、前記ナノ細孔膜はさらに平行チャネル微細加工アレーを含む；
    （ｂ）皮下に、又は体内の解剖学的区画に置くことによって前記デバイスを外科的に移植する工程。
28. さらに前記治療剤の水溶液又は懸濁液を前記貯蔵部で移植する直前に前記治療剤の乾燥形態に水を与えることによって形成する工程を含む請求項２７記載の方法。
29. さらに前記治療剤の水溶液又は懸濁液を前記貯蔵部で移植後に前記デバイスを取り囲む媒体から誘導される生物学的流体の前記デバイスへの導入によって形成する工程を含む請求項２７記載の方法。
30. 前記治療剤の放出速度が実質的にゼロ次である、請求項２７記載の方法。
31. 前記治療剤の放出速度が前記カプセルの内部の前記治療剤の濃度に実質的に無関係である、請求項２７記載の方法。
32. 前記治療剤の放出速度が前記デバイスの外科的な移植後数週間から数ヶ月の間実質的に一定である、請求項２７記載の方法。

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