CN1101185C

CN1101185C - 可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊

Info

Publication number: CN1101185C
Application number: CN99100283A
Authority: CN
Inventors: 宋存先; 孙洪范; 王彭延; 史瑞文; 崔秀敏
Original assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Current assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2003-02-12
Anticipated expiration: 2019-01-28
Also published as: CN1262096A

Abstract

本发明公开了一种可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊，属于持续释放型或间断释放型医药配制品。该药物控释胶囊是将普罗尼克与乙酸酐反应，消除分子端羟基得致孔剂，致孔剂与已内酯单体聚合后加工成囊管，剪裁，装药，热封囊管两端。这种药物剂型与传统的口服药剂相比，具有药物不经过胃肠系统而直接进入血液循环的优点，可极大地提高药物的生物利用度，减少给药剂量，减少副作用；与普通的注射液相比，一次注射可长期作用，不许频繁注射，同时药物水平恒定，可提高治疗效果。

Description

可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊

技术领域

本发明涉及持续释放型或间断释放型医药配制品，具体是一种可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊。

背景技术

可植入体内的药物缓慢释放体系有多种形式。其中一种形式是采用对机体无害的有机材料制备成空心胶囊，将药物封装其中，植入机体后，药物可通过囊壁缓慢释放出来，发挥治疗疾病的作用，为了增加胶囊对药物的透过率，可以采用有关的制孔技术在胶囊壁上产生一定的孔隙。分子制孔法是技术之一：即采用一定的工艺使致孔剂分子与胶囊基本材料物理混合或化学连接，然后制成胶囊，最后通过特殊的工艺条件试致孔剂分子脱离胶囊基本材料并在其上留下孔隙。该项技术可使胶囊的单位面积药物释放量成倍增加，进而可减少所须植入体内的胶囊体积。此外由于通过调节致孔剂分子量可增加囊壁为微孔孔径，使得胶囊可作为大分子生物活性物质例如蛋白质等的释放体。但该技术的制孔工序也带来一些生产工艺条件的限制：1.致孔剂分子解离的特殊工艺常需要加热、有机溶剂等处理，这要求装药工序只能在制孔工序后进行；2.加热、挤压可破坏孔隙结构，因此常是先基本成型然后进行制孔工序；在孔隙形成后也要避免大面积加热。上述工艺要求给大规模生产工艺带来一定难度。

发明内容

本发明为了解决了孔隙结构生成之前即可完成胶囊成型和药物封装的过程，省去了特殊的制孔工序，而提供一种可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊。

实现本发明的技术方案如下。

一种可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊，是将普罗尼克与乙酸酐反应，消除分子端羟基得致孔剂，将致孔剂按一定比例加入己内酯单体中，经除氧和除湿，以辛酸亚锡为催化剂，在120-160℃聚合24-48小时后得到含该致孔剂的聚己内酯，加工成囊管，剪裁，装药，热封囊管两端。

这种药物剂型与传统的口服药剂相比，具有药物不经过胃肠系统而直接进入血液循环的优点，可极大地提高药物的生物利用度，减少给药剂量，减少副作用；与普通的注射液相比，一次注射可长期作用，不许频繁注射，同时药物水平恒定，可提高治疗效果。

附图说明

图1为本发明植入体内前结构示意图。

图2为本发明植入体内后结构示意图。

图3为LNG胶囊和不含致孔剂分子(F68)LNG胶囊的LNG释放速度。

图4为一根LNG胶囊在大白鼠体内释放LNG的速率曲线。

图5为4种微孔膜对BSA的通透性。

图1、2中，1生物活性物质、2囊壁、3致孔剂分子、4孔隙。

具体实施方式

参照附图1、2，本发明可在人体或动物体内形成壁上孔隙结构的胶囊，是一种药物释放系统。该胶囊为中空的囊结构，可以使圆柱形或球形；囊结构内可封装各种生物活性物质(1)：化学药物、激素、蛋白质，多肽或是能产生生物活性物质的细胞、有待机体产生抗体的抗原等。胶囊的基本材料是对机体无害的高分子材料，高分子材料可在体内缓慢降解或不降解；胶囊的主要特征是囊壁(2)的基本材料中分布有物理混合或化学连接得致孔剂分子(3)，致孔剂分子具有以下特征：1对机体无害；2与囊内的生物活性物质无反应；3在机体内可很快从胶囊基本材料中逸出，在囊壁上形成孔隙(4)，而分子本身则被机体分解排泄出体外；4根据释放的活性物质分子量的大小，可选择不同分子量的致孔剂分子，致孔剂分子越大，则形成的空隙越大，能释放的生物活性物质分子量也越大。该胶囊不需要特殊得制孔工艺过程，进而使大规模生产工艺简单易行。此外，尽管致孔剂分子可以较快解离形成孔隙，仍需要一定过程，而这一过程可有效地缓冲释放体初期的爆破释放。

实施例1：

左旋十八甲基炔诺酮(LNG)皮下埋植胶囊，该胶囊的基本囊材为聚己内酯(PCL)，PCL材料中分布有致孔剂普罗尼克F68(Plourinic F68)。囊材通过加工制成囊管后，即可装入药物封装制成含药胶囊。具体工艺过程如下：

①致孔剂的制备：

将普罗尼克F68在干燥条件下与乙酸酐反应，消除分子端羟基，得致孔剂EF-8。

②囊材的制备：

将致孔剂EF-8按一定比例加入己内酯单体中，经严格除氧和

除湿，以辛酸亚锡为催化剂，在120-160℃聚合24-48小时。

③LNG胶囊的制备：

将上述聚合物囊材通过塑料挤出机加工成囊管(内径：2.0mm，壁厚：0.2mm)，裁剪承一定长度后将LNG药粉装入囊管内，热封囊管两端即制成LNG胶囊。

实施例2：

不同分子量和不同比例致孔剂对聚己内酯胶囊通透性的影响。在聚己内酯基本囊材中加入不同分子量的致孔剂，或按不同比例加入致孔剂可调节胶囊的通透性。致孔剂分子越大，则形成的孔隙越大；致孔剂比例越高，则形成的空隙越多，胶囊的通透性也越高。本应用实施例用普罗尼克F127(分子量12700)和普罗尼克F68(分子量：6800)作为聚己内酯胶囊的致孔剂，并分别按不同比例加入聚己内酯，可明显调节聚己内酯胶囊的通透性，具体工艺过程如下：

①致孔剂的制备：

将普罗尼克F68和普罗尼克F127分别在干燥条件下于乙酸酐

反应，消除分子端羟基，得产物EF-8和EF-13。

②4种聚己内酯膜材料的制备：

将EF-8和EF-13分别按一定比例加入己内酯单体中(见附表)

经严格的除氧和除湿，以辛酸亚锡为催化剂，在120-160℃

聚合24-48小时，形成4种膜材料。

附表：4种膜材料中致孔剂成分

膜材料	致孔剂	致孔剂：聚己内酯单体(重量)
膜材料	致孔剂	致孔剂：聚己内酯单体(重量)	EF-810	EF-8	10∶90
EF-815	EF-8	15∶85	EF-810	EF-8	10∶90
EF-815	EF-8	15∶85	EF-1310	EF-13	10∶90
EF-1315	EF-13	15∶85	EF-1310	EF-13	10∶90

③4种聚己内酯微孔膜的成型：

先用热压的方法将聚己内酯膜材料在聚四氟乙烯膜聚上压成

一定厚度的膜，然后将膜置于丙酮水溶液抽提致孔剂，形成

微孔膜。

④4种聚己内酯微孔膜对牛血清白蛋白(BSA)的通透性：

将聚己内酯微孔膜放入两室释放池中，原液池中加入BSA溶液。BSA透过微孔膜的过程可近似地用Fick扩散定律表达：

Ln(1-2Ct/Co)＝(2·A·D/L·V)·t

其中：Ct：在t时间内释放出的BSA的浓度；C_o：原液池中的BSA的浓度；

A：微孔膜的面积；L：微孔膜的厚度；V：释放池的体积；

T：释放时间；D：扩散系数。

不同微孔膜的(LV/2A)Ln(1-2Ct/C_o)随时间变化曲线见附图5曲线斜率为微孔膜对BSA的扩散系数。

Claims

1.一种可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊，其特征在于，将普罗尼克与乙酸酐反应，消除分子端羟基得致孔剂，将致孔剂按一定比例加入己内酯单体中，经除氧和除湿，以辛酸亚锡为催化剂，在120-160℃聚合24-48小时后得到含该致孔剂的聚己内酯，加工成囊管，剪裁，装药，热封囊管两端。

2.根据权利要求1所述的药物控释胶囊，其特征在于胶囊内可封装各种生物活性物质，化学药物、激素、蛋白质，多肽或是能产生生物活性物质的细胞、诱导机体产生抗体的抗原等。