CN101541316A - 可注射的储库组合物及其制备方法 - Google Patents

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CN101541316A CNA2007800441356A CN200780044135A CN101541316A CN 101541316 A CN101541316 A CN 101541316A CN A2007800441356 A CNA2007800441356 A CN A2007800441356A CN 200780044135 A CN200780044135 A CN 200780044135A CN 101541316 A CN101541316 A CN 101541316A
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Abstract

本发明涉及新型的可注射组合物，其包括活性剂和一种或多种药学可接受的赋形剂，该活性剂是坦洛新或来曲唑或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式，或其混合物，其中该组合物优选被配制成生物可降解的微米粒子(microparticles)或纳米粒子(nanoparticles)，所述粒子在给药前可任选地用水性的、水－醇性的或油性的液体媒介物重构。本发明的新型的可注射组合物优选当在体内给药时形成储库(depot)并且为原地胶凝组合物或单块式(monolithic)移植物组合物的形式，其提供了坦洛新或来曲唑的延长释放达延长时段。本发明还描述了制备这种新型组合物的方法和使用他们的方法。

Description

可注射的储库组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及新型的可注射组合物，其包括活性剂和一种或多种药学可接受的赋形剂，该活性剂是坦洛新或来曲唑或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其中该组合物优选被配制成生物可降解的微米粒子(microparticles)或纳米粒子(nanoparticles)，所述粒子在给药前可任选地用水性的、水-醇性(hydro-alcoholic)的或油性的液体媒介物重构。本发明的新型的可注射组合物优选当在体内给药时形成储库(depot)并且为原地胶凝组合物或单块式(monolithic)移植物组合物的形式，其提供了坦洛新或来曲唑在延长时段内的延长释放。本发明还描述了制备这种新型组合物的方法和使用这种组合物的方法。
背景技术
芳香化酶抑制剂是一类系统地起作用以抑制组织中的雌激素合成的化合物。这些化合物通过抑制芳香化酶而阻止雌激素的生物合成，所述芳香化酶催化肾上腺雄激素(雄烯二酮和睾酮)向雌激素(雌激素和雌二醇)的转化。因此，对开发这些化合物在绝经后妇女中作为激素应答性乳腺癌的可能的疗法感兴趣。来曲唑是芳香化酶的酶系统的非甾体竞争性抑制剂，其抑制雄激素向雌激素的转化。来曲唑选择性地抑制生殖腺的类固醇生成，但是对于肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素合成没有显著作用。用来曲唑治疗妇女显著降低血清雌酮、雌二醇和雌酮硫酸酯。来曲唑以商品名
Figure A20078004413500091
作为2.5mg的口服给药片剂在市场上可买到。坦洛新是α1-肾上腺素能受体阻断剂，其对人前列腺中的α1-受体表现出选择性。坦洛新用于治疗与良性前列腺增生有关的症状，诸如膀胱出口阻塞，其包括静态部分和动态部分。坦洛新以商品名
Figure A20078004413500092
作为0.4毫克口服胶囊以盐酸盐形式在市场上可买到。
通常希望使用受控释放或持续释放制剂来给药，所述剂型可以保持活性剂(药物)的治疗性血液水平达延长时段。这些受控释放制剂降低了给药频率，用于增强患者的便利性和顺从性，还降低了副作用的严重程度和频率。通过维持大体上恒定的血液水平并避免特别是与常规的一天给药若干次的立即释放制剂有关的药物的血液水平波动，受控释放或持续释放制剂可以提供的治疗模式要好于可由常规的立即释放制剂获得的治疗模式。还通常希望延长被注射药物的释放时间以增加其作用持续时间，或用于降低其毒性作用。在体内可容易溶解的制剂通常被迅速吸收并提供了可用药物的突释，这与药理学活性剂的更希望的和逐渐释放的模式是相反的。这种“突释”通常在极短时间内如在数小时或1-2天内引起如果不是全部的、也是相当大部分的有益活性剂被释放。已经进行了若干种努力以提供受控释放组合物，但是在克服与长效非肠道剂型有关的某些问题方面未获得成功，诸如，实现延长释放达所需时段，在组织液中的稳定性，毒性降低，制备重现性，和与组合物有关的不希望有的物理效果、生化效果或毒理学效果的消除。
当患者顺从性成为问题时，可能的手段是设计药物的长效剂型组合物，即，设计这样一种剂型，其中单次给药导致药物持续释放达延长时段，这又使得患者需要遵循的给药方案变得简单化，从而减少了在更严格的频繁给药方案中发生的非顺从性的机会。这种剂型之一是储库型制剂，其可以包括肌肉内或皮下注射在内的多种方式被给药。储库注射剂特别地经过配制以提供药物的持续释放达延长时段，诸如释放达数天、数周、数月或甚至长达数年，如同在非肠道持续释放制剂中那样。
使用可注射的移植物来递送药物是公知的。自从二十世纪八十年代用来已有生物可降解的移植物和生物不可降解的移植物样式上市。这些的实例是
Figure A20078004413500101
戈舍瑞林的丙交酯-乙交酯共聚物制剂，用于治疗乳腺癌，和
Figure A20078004413500111
生物不可降解的硅氧烷装置，用于避孕。还公知小型的可注射的微米粒子制剂，其实例是Lupron
Figure A20078004413500112
一种亮内瑞林制剂，用于治疗前列腺癌。这些先成递送系统的缺陷是给药。圆柱型棒体诸如
Figure A20078004413500113
要求较大孔的针用于移植。然而，包括微米粒子或纳米粒子的可注射制剂允许使用更小孔的针用于体内给药。新近已经开发出制剂，其作为液体被注射，但是经历体内转化成固体剂型，这被称为“原地胶凝系统”。这些制剂可以借助小孔针进行肌肉内或皮下注射并且仅使用生物相容溶剂。
美国公报No.20020034532公开了可注射的储库胶凝组合物，其包括生物相容性聚合物；溶解生物相容性聚合物并形成粘性凝胶的溶剂；有益的活性剂；和作为在粘性凝胶中的分散小滴相形式的乳化剂。美国专利No.6287588要求保护一种双相聚合物型活性剂递送组合物，其包括连续的生物可降解的水凝胶相；包含确定的微米粒子的非连续的颗粒相；和被包含在至少所述非连续颗粒相中的待递送活性剂。生物活性剂释放据描述通过单独的微米粒子相进行调节或者在微米粒子和胶凝基质两方面进行调节。该发明描述了反向热胶凝类型的基质。然而，该发明未通过清楚的示例来描述在注射部位处的聚合物水凝胶形成，通过非溶剂效应或通过使用在作为储库注射剂形式的具有容易注射性的重构悬浮液组合物中的未水合的纤维素聚合物实现。
德国专利No.DE19847593涉及非肠道给药用组合物，其包括活性剂和载体，该载体由平均直径为1nm到100μm的球状微米粒子以及至少部分地不溶于水的线性多糖组成。美国公报No.20050153841公开了对受试者进行非肠道给药的制剂，其包括至少一种与水能混溶的溶剂；至少一种胶凝剂；和至少一种活性剂；其特征在于胶凝剂是粒子形式并悬浮在溶剂中。然而，该发明未描述借助于同时采用使用在生物可降解的微米粒子中的药物的释放控制粒子形式进行分散的胶凝系统进行的药物释放模式的双重调节。PCT公报No.WO 2006/099121描述了药物组合物，其包括度他雄胺、坦洛新盐酸盐或其组合的具有有效平均粒度低于约2000nm的粒子；和至少一种表面稳定剂。然而，未公开包含微米粒子形式的坦洛新的特定的可注射组合物。
在现有技术中未公开包括被特别地配制成微米粒子形式的坦洛新或来曲唑特定的可注射的储库组合物；而是仅有包括所述药物的固体口服立即释放组合物目前正在上市。因此，对于包括坦洛新或来曲唑用于长期使用的组合物仍存在未满足的需求，该组合物在临床上是可耐受的、有效的和安全的，具有低的发病可能性，并且是成本有效的。这种组合物将极大地改善患者的顺从性，因为它们避免了对于实质上长时间治疗所需的药物的每日给药。然而，通常是，先前已经描述了若干种努力，以提供包括采用生物可降解的材料用于递送活性剂达延长时段以维持药物水平的剂型组合物。现有技术描述的许多持续释放非肠道组合物可以表现出在给药后的前二十四小时内的生物活性剂的增加释放，这种释放常被称为“突释”。在有些情况下，这种突释可以产生生物活性剂的水平发生不受欢迎的增加，导致在提供活性剂(药物)的亚治疗浓度之后产生活性剂的毒副作用和/或极微的释放。因此，仍需要提供坦洛新和来曲唑的持续释放非肠道储库组合物，其中可通过例如降低药物突释而适当控制释放动力学，并且可以实现药物的持续释放达较长时段，例如达一周或一个月或三个月或更长时段，但仍具有良好的可注射性特征。
发明概述
本发明的目的是提供了新型的可注射组合物，其包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述活性剂是坦洛新或来曲唑或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其中所述组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中所述组合物提供了坦洛新或来曲唑的延长释放达延长时段。
本发明的目的是提供新型的可注射组合物，其包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述活性剂是坦洛新或来曲唑或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其中所述组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子，所述粒子在给药前可用水性的、水-醇性的或油性的液体媒介物进行重构。
本发明的目的是提供新型的可注射组合物，其包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述活性剂是坦洛新或来曲唑或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，所述组合物是原地胶凝组合物或移植物组合物的形式并且其在体内给药时当接触体液时形成储库，因此提供了活性剂的延长释放达延长时段。
本发明的目的是提供新型的可注射组合物，基于制剂的总重量，该组合物包括坦洛新或来曲唑作为活性剂，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种生物可降解的聚合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其量为约0.1％w/w到约99.8％，其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量是约1,000道尔顿到约200,000道尔顿；并且其中所述组合物当被置于水性生理学类型的环境中时形成凝胶或移植物并释放活性剂达至少7天的时段。
本发明的目的是提供新型的可注射组合物，其包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述活性剂是坦洛新或来曲唑或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其中所述组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中所述组合物为优选包括至少两个组分的多组分体系形式。
本发明的目的是提供坦洛新或来曲唑的新型的可注射储库组合物，其包括至少两个组分，其中组分1是可容易分散的组合物形式，优选为包含坦洛新或来曲唑和至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的微米粒子或纳米粒子形式；并且其中组分2是用于将组分1进行重构的液体媒介物的形式，包括至少一种与水能混溶的溶剂或与水不能混溶的溶剂，任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中。粘度增强剂以未水合的形式存在于组分1或组分2或二者中。
本发明的目的是提供坦洛新或来曲唑的新型的可注射的储库组合物，其包括至少两个组分，其中组分1是生物可降解的微米粒子或纳米粒子形式，其包括坦洛新或来曲唑作为活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；其中生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在当接触体液时通过实现水合并在生物可降解的微米粒子周围形成凝胶而起到释放调节剂作用的粘度增强剂中。
本发明的目的是提供坦洛新或来曲唑的新型的可注射的储库组合物，其包括至少两个组分，其中组分1是生物可降解的微米粒子或纳米粒子形式，其包括坦洛新或来曲唑作为活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；其中粘度增强剂是起到活性剂释放调节剂和/或凝胶形成剂作用的生物相容性纤维素聚合物。
本发明的目的是提供坦洛新或来曲唑的新型的可注射的储库组合物，其提供了可流动的组合物用于在体内原地形成固体或半固体的生物可降解的胶凝或移植物，该组合物包括至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的至少一种生物相容性溶剂，该生物相容性溶剂至少部分地使生物可降解的聚合物和/或粘度增强剂增溶，并且能混溶于或可分散于水性体液中，并且当置于体内时能够从组合物消散、散布或浸出到体液中，从而生物可降解的聚合物和/或粘度增强剂凝结或沉淀，形成凝胶或移植物。
本发明的另一个目的是提供制备这种新型可注射组合物的方法，包括制备坦洛新或来曲唑微米粒子或纳米粒子和任选的液体媒介物，其中所述微米粒子或纳米粒子在给药前可进行重构，
本发明的另一个目的是提供在活体内原地形成储库胶凝或移植物的方法，包括根据本文所述方法制备原地胶凝制剂，将该制剂置于体内并允许液体媒介物分散或消散以产生固体或胶凝移植物。
本发明的又一个目的是提供适于在有需要的受试者的体内从本文所述的新型组合物原地形成生物可降解的储库胶凝或移植物的药物药包，其包括包含坦洛新或来曲唑微米粒子和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置，以及包含液体媒介物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置；其中所述装置允许在将两个装置内的内容物给药到受试者的体内之前排出两个装置内的内容物。
本发明的另一个目的是提供本文所述的原地胶凝制剂在制备用于治疗哺乳动物特别是人中的可用坦洛新或来曲唑治疗的病况的药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供使用本发明的坦洛新或来曲唑的组合物的方法，包括对有需要的受试者/患者给药有效量的所述组合物。本发明的包括坦洛新的新型组合物可特别地用于应对诸如预防、改善和/或治疗受试者的良性前列腺增生的体征和症状，并且本发明的包括来曲唑的组合物可特别地用于应对诸如预防、改善和/或治疗激素应答性乳腺癌。
发明详述
本发明提供了新型的可注射组合物，其包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述活性剂是坦洛新或来曲唑，其中该组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中所述组合物提供了坦洛新或来曲唑的延长释放达延长时段。除非另作说明，在以下的整个说明书中的任何地方所公开的活性剂“坦洛新或来曲唑”还包括其药学可接受的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式、衍生物或其混合物。
药物坦洛新和来曲唑二者目前都以用于每日给药的口服剂量形式被获得。有需要的患者必须遵循每日给药以实现所需的治疗血浆浓度用于最佳治疗益处。然而，使用这种每日剂量给药方案的患者顺从性难以被确保，特别是当治疗持续时间较长或者长达半生或一生的持续时间。因此，需要坦洛新和来曲唑的延长释放制剂以改善患者的顺从性/便利性并且通过取消对每日给予剂量组合物的需要而为患者提供最佳治疗益处，本发明提供了可注射组合物的形式。本发明的新型的可注射组合物通过有效地使血浆浓度-时间曲线的波动变平稳而导致药物的给药频率降低，但仍旧提供了改善的治疗效果，并具有降低的副作用。最重要的是，本发明的延长释放制剂改善了接受来曲唑治疗用于肿瘤学适应症和接受坦洛新用于良性前列腺增生(BPH)(其特别见于年长个体中)的患者的“生活质量”。
本发明的包括有效剂量的坦洛新或来曲唑的新型的可注射组合物要求以大体上较少的量被给药，这一较少的量为给药提供了便利并引起注射时疼痛感极微。另外，本发明的原地胶凝储库或移植物组合物以这样的方式进行设计，以便表现出当体内给药时在储库形成期间从储库中逐渐分配出，从而导致活性剂的令人惊讶的低的初始“突释”。这又在产生活性剂的持续释放达延长时段期间减少了任何副作用的可能性并增强了储库的“使用期限”。
在一实施方案中，本发明提供了新型的可注射组合物，其包括活性剂(其是坦洛新或来曲唑)、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。其中所述组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子形式，该粒子在给药前可用水性的、水-醇型的或油性的液体媒介物进行重构。新型组合物为原地胶凝组合物或单块式移植物组合物的形式，其在体内给药时当接触体液时形成储库，从而提供了活性剂的延长释放达延长时段。本发明的新型组合物能够产生坦洛新或来曲唑的延长释放达至少7天，优选达至少15天到6个月，或更长时段。
在另一个实施方案中，本发明提供了新型的可注射的原地胶凝储库或移植物组合物，其表现出活性剂的最小突释，这一效果通过该组合物在被给予到活宿主体内后不久粘度增强剂在足以形成固体或半固体储库胶凝或移植物的水性生理学类型环境中逐渐溶胀而形成大体上的内聚性凝胶状物质而实现。本发明的组合物包括活性剂的微米粒子或纳米粒子，其被包埋在当体内给药时所形成的原地胶凝基质中；从而提供了用于控制药物释放的双重机制，即，通过生物可降解的聚合物和由于粘度增强剂在接触体液时发生凝胶化而形成的胶凝的基质来提供受控释放。
本发明的新型的可注射组合物通过有效地使血浆浓度-时间曲线的波动变平稳而导致药物的给药频率降低，但仍旧提供了改善的治疗效果，并具有降低的副作用。最重要的是，本发明的延长释放制剂改善了接受长期的用于慢性疾病/病症诸如癌、精神病等等的治疗的患者的“生活质量”。本发明的包括有效剂量的坦洛新或来曲唑的新型的可注射组合物要求以大体上较少的量被给药，这一较少的量为给药提供了便利并引起注射时疼痛感极微。另外，本发明的原地凝胶储库或移植物组合物以这样的方式进行设计，以便表现出当体内给药时在储库形成期间从储库中逐渐分配出，从而导致活性剂的令人惊讶的低的初始“突释”。这又在产生活性剂的持续释放达延长时段期间减少了任何副作用的可能性并增强了储库的“使用期限”。
本发明的新型的储库可注射组合物能够提供活性剂的持续释放达延长时段，甚至通过使用大体上少量的高分子量疏水性聚合物诸如聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，从而导致在活性核心释放后在给药部位处残留更少的残余聚合物。另外，本发明的组合物经过配制从而使得当体内给药至受试者时避免或大体上减少了由于系统破裂而导致的药物突释的发生。
在本发明的一实施方案中，提供了新型的可注射组合物，基于制剂的总重量，其包括坦洛新或来曲唑作为活性剂，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种生物可降解的聚合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其量为约0.1％w/w到约99.8％w/w，其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物(PLA)或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量为约1,000道尔顿到约200,000道尔顿；并且其中所述组合物当被置于水性生理学类型的环境中时形成凝胶或移植物并且释放活性剂达至少7天。在本发明的一实施方案中，提供了包括坦洛新或来曲唑作为活性剂和至少一种生物可降解的聚合物的新型的可注射组合物，其中活性剂与生物可降解的聚合物的比为约1∶100到约100∶1。
本发明提供了坦洛新或来曲唑的新型的可注射的储库组合物，其是可流动的并且在体内原地形成固体或半固体的生物可降解的胶凝或移植物。在另一个实施方案中，本发明提供了原地胶凝组合物，其包括活性剂和生物可降解的聚合物，其溶解于、分散于或悬浮于适当的液体媒介物诸如水性媒介物或油性媒介物中。本发明的组合物当接触水或体液时导致聚合物和活性剂(坦洛新或来曲唑)二者都沉淀并且随后形成其中并入活性剂的胶凝或移植物。坦洛新或来曲唑随后从胶凝或移植物中散布出来达延长时段以提供所需的药理学效果。在其它实施方案中，活性剂可被囊封在或以其它方式被并入到粒子诸如微球、纳米球、脂质体、脂质球、胶束等中，或者可被结合到聚合物载体中。
在另一个实施方案中，可用于配制成可注射组合物的坦洛新或来曲唑的微米粒子或纳米粒子通过包括对包含坦洛新或来曲唑的溶液或悬浮液进行喷雾干燥的方法制备。在又一个实施方案中，本发明的包括坦洛新或来曲唑的微米粒子或纳米粒子的可注射组合物可以采用非针注射器通过非肠道、透皮、透粘膜或皮下途径被递送。在一实施方案中，本发明提供了用于通过注射给药坦洛新或来曲唑的单一组分体系。在这一情况下，包括坦洛新或来曲唑的最终产品以粉末形式存在，其任选地混有可被直接给予到受试者体内的药学可接受的胶凝剂和/或表面活性剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了新型的可注射组合物，其包括活性剂(其是坦洛新或来曲唑)、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中该组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子形式，并且其中所述组合物为优选包括至少两个组分即组分1和组分2的多组分体系的形式。根据本发明的这一方面，提供了包括至少两个组分的坦洛新或来曲唑的新型的可注射储库组合物。其中组分1是可容易分散的组合物形式，优选为微米粒子或纳米粒子形式，其包含坦洛新或来曲唑和至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；并且其中组分2是用于将组分1进行重构的液体媒介物的形式，包括至少一种与水能混溶的溶剂或与水不能混溶的溶剂，任选的一种或多种可药用赋形剂；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中。粘度增强剂以未水合的形式存在于组分1或组分2或二者中。
在另一个实施方案中，本发明提供了坦洛新或来曲唑的新型的可注射的储库组合物，其包括至少两个组分，其中组分1是生物可降解的微米粒子或纳米粒子形式，其包括坦洛新或来曲唑作为活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；其中生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在当接触体液时通过实现水合并在生物可降解的微米粒子周围形成凝胶而起到释放调节剂作用的粘度增强剂中。在一方面，粘度增强剂是生物相容性纤维素聚合物，其起到微米粒子或纳米粒子稳定剂、活性剂释放调节剂和/或凝胶形成剂的作用。
在一实施方案中，新型的可注射储库组合物是包括至少两个组分的体系，其中组分1包括可容易分散的组合物，优选为微米粒子或纳米粒子的形式，其包括坦洛新或来曲唑和至少一种生物可降解的聚合物和任选的通道形成剂以形成具有所需药物释放特征的生物可降解的微米粒子或纳米粒子；并且其中组分2是用于将组分1进行重构的液体媒介物；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中；并且其中该组合物当接触体液时优选在注射部位处形成原地胶凝。
在本发明的一实施方案中，生物可降解的聚合物选自但不限于以下的组中：乳酸基聚合物，诸如聚丙交酯例如聚(D，L-丙交酯)即PLA；羟基乙酸基聚合物诸如聚乙交酯(PGA)，例如得自Durect的
Figure A20078004413500201
D，L-丙交酯-乙交酯共聚物即PLGA，(得自Boehringer的
Figure A20078004413500202
RG-504，RG-502，
Figure A20078004413500204
RG-504H，
Figure A20078004413500205
RG-502H，
Figure A20078004413500206
RG-504S，
Figure A20078004413500207
RG-502S，得自Durect的)；聚己内酯诸如聚(ε-己内酯)即PCL(得自Durect的
Figure A20078004413500209
)；聚酐；聚癸二酸SA；聚蓖麻酸RA；聚富马酸，FA；聚脂肪酸二聚体，FAD；聚对苯二酸，TA；聚间苯二酸，IPA；聚(对-{羧基苯氧基}甲烷)，CPM；聚(对-{羧基苯氧基}丙烷)，CPP；聚(对-{羧基苯氧基}己烷)，CPH；聚胺；聚氨酯；聚酯酰胺；聚原酸酯{CHDM：顺式/反式-环己基二甲醇，HD：1，6-己二醇.DETOU：(3，9-二乙叉基-2，4，8，10-四氧杂螺十一烷)}；聚对二氧环己酮；聚羟基丁酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚酰胺；聚酯酰胺；聚氨酯；聚缩醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚硅氧烷；聚磷腈；琥珀酸酯；透明质酸；聚苹果酸；聚氨基酸；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚苯乙烯；合成纤维素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羟基纤维素；壳多糖；脱乙酰壳多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基异山梨醇醚；脂质诸如胆固醇、卵磷脂；谷氨酸-谷氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。
优选的生物可降解的聚合物是乳酸基聚合物，更优选是聚丙交酯或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物即PLGA。优选地，生物可降解的聚合物存在量是组分1的约5％到约98％w/w。乳酸基聚合物具有的乳酸与羟基乙酸的单体比为100∶0到约0∶100，优选100∶0到约10∶90，并且具有的平均分子量为约1,000到200,000道尔顿。强调的是，生物可降解的聚合物的选择和量根据使用的活性剂的性质和量、组合物的所需粒度以及预定用途和使用时间等的不同而异。
在另一个实施方案中，本发明的组分1另外包括赋形剂，其选自但不限于：通道形成剂、油性组分、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，微米粒子或纳米粒子的制备方法优选地牵涉水包油乳化技术、然后是溶剂蒸发。微米粒子或纳米粒子包括油相，其中油相选自但不限于：与水不混溶的优选具有低沸点的溶剂，诸如酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷)、醚(例如乙醚、异丙醚)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、碳酸酯(例如碳酸二乙酯)，等等，或其混合物。油相还可包括与水能混溶的溶剂(例如丙酮)和与水不能混溶的溶剂(例如二氯甲烷)以各种比混合的混合物。适当的乳化剂用于制备微米粒子或纳米粒子以增强油滴对抗聚结的稳定性，其中乳化剂选自但不限于：聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如一和三月桂基、十六烷基、十八烷基和油基酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯
Figure A20078004413500221
聚山梨酯聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油衍生物
Figure A20078004413500223
特别适当的是聚烃氧基35蓖麻油(
Figure A20078004413500224
EL)和聚烃氧基40氢化蓖麻油(
Figure A20078004413500225
RH40)；生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TPGS)；生育酚棕榈酸酯和生育酚醋酸酯；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(
Figure A20078004413500226
或
Figure A20078004413500227
)，CMC钠等等，或其混合物。任选地用于配制微米粒子或纳米粒子的适当的通道形成剂选自但不限于：聚二醇、乙基乙烯醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、多糖诸如糊精和/或水解淀粉、糖类、糖醇等等，或其混合物。
在本发明的一实施方案中，组分1的粘度增强剂选自但不限于：纤维素衍生物，诸如羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物
Figure A20078004413500228
多糖诸如氨基多糖，琼脂，果胶，海藻酸，右旋糖酐，淀粉和脱乙酰壳多糖；蛋白质，聚氧化乙烯，丙烯酰胺聚合物，聚羟基酸，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基，聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二酸酯，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基卤化物，聚硅氧烷，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纤维素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己内酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。优选地，粘度增强剂是高粘度级的羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。优选地，粘度增强剂的存在量是组分1或组分2或二者中的组成的重量的约0.1％到约50％，更优选约0.5％到约50％。
在本发明的另一个实施方案中，(组分2的)液体媒介物为水性媒介物的形式，其包括水和任选的与水能混溶的溶剂，所述与水能混溶的溶剂优选选自但不限于：与水能混溶的醇，例如乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇或丙二醇；二甲亚砜；二甲基甲酰胺；与水能混溶的醚，例如四氢呋喃；与水能混溶的腈，例如乙腈；与水能混溶的酮，例如丙酮或甲基乙基酮；酰胺，例如二甲基乙酰胺；甘油；聚乙二醇400；四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，等等；或其混合物。优选地，可用于本发明的与水能混溶的溶剂选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的液体媒介物是油性媒介物，其包括选自但不限于以下的至少一种油性组分：植物油诸如玉米油、杏仁油、向日葵油、蓖麻油等等；或亲脂性化合物诸如二甲基异山梨醇醚；任选地含有表面活性剂，选自阴离子型、阳离子型、非离子型或两性离子表面活性剂和/或一种或多种其它的药学可接受的赋形剂。需强调的是，当(组分2的)液体媒介物是水性媒介物的形式时，则粘度增强剂优选存在于组分2中，并且当(组分2的)液体媒介物是油性媒介物的形式时，则粘度增强剂优选存在于组分1中。
在一实施方案中，本发明的组分2另外包括一种或多种选自但不限于以下的物质：助表面活性剂、溶剂/共溶剂、水、油性组分、亲水性溶剂、防腐剂、抗氧化剂、消泡剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、渗透压调节剂、等渗剂，或任何其它的可溶于与水能混溶的溶剂中的本领域已知的赋形剂或其混合物。在本发明的一实施方案中，助表面活性剂选自但不限于：聚乙二醇；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，已知为“泊洛沙姆”；聚甘油脂肪酸酯诸如十聚甘油酯单月桂酸酯和十聚甘油酯单肉豆蔻酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯诸如山梨糖醇酐单硬脂酸酯；聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯诸如聚氧化乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯
Figure A20078004413500231
聚乙二醇脂肪酸酯诸如聚氧乙烯单硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚诸如聚氧化乙烯月桂基醚；聚氧乙烯蓖麻油和硬化蓖麻油，诸如聚氧化乙烯硬化蓖麻油；等等或其混合物。在本发明的一实施方案中，溶剂/共溶剂选自但不限于：醇诸如丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(诸如PEG300、400、600等等)、甘油、乙醇、三醋汀、二甲基异山梨醇醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙酰胺、等等或其混合物。更优选地，使用的溶剂是乙醇。溶剂/共溶剂的选择及其量主要根据活性剂的溶解度的不同而异。需强调的是，当组合物用水溶性溶剂诸如乙醇配制时，该溶剂迅速地从被注射体积中散布出来，留下高粘度储库，其很适合长期的药物递送。适当的消泡剂包括例如硅乳液或倍半异硬脂酸山梨糖醇酐。用于防止或减少本发明组合物中的其它组分品质降低的适当的稳定剂包括抗氧化剂诸如甘氨酸、α-生育酚或抗坏血酸酯、BHA、BHT等等或其混合物。适当的张力调节剂包括例如甘露醇、氯化钠和葡萄糖。适当的缓冲剂包括例如具有适当阳离子的醋酸根、磷酸根和柠檬酸根。然而，可以理解的是，用于本发明的组合物中的某些赋形剂可以用于超过一种的目的。
在一实施方案中，本发明提供适于在有需要的受试者的体内从本文所述的新型组合物原地形成生物可降解的储库凝胶或移植物的药物药包，其包括包含坦洛新或来曲唑微米粒子和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置，以及包含液体媒介物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置；其中所述装置允许在将两个装置内的内容物给药到受试者的体内之前排出两个装置内的内容物。
在一实施方案中，本发明提供了新型的可注射储库组合物，其中组分1以干粉形式存在和组分2以液体媒介物形式存在。所述组分1用组分2进行重构以获得非肠道悬浮液，其当进行肌肉内或皮下注射时，在注射部位处形成水凝胶或乳凝胶，其起到储库的作用，坦洛新或来曲唑从该储库以持续方式被释放达延长时段。这帮助使得可获得的坦洛新或来曲唑的每日给药方案简单化。另外，坦洛新或来曲唑释放的第一道屏障是原地形成的水凝胶并且坦洛新或来曲唑释放的第二道屏障预期是生物可降解的聚合物药物微米粒子或纳米粒子，其作为坦洛新或来曲唑在注射部位处的有效储库并以持续方式释放坦洛新或来曲唑达延长时段，以实现所需的治疗浓度。本发明的一个优点是坦洛新或来曲唑的释放速率可以通过原地胶凝组合物和分散在胶凝组合物中的坦洛新或来曲唑的生物可降解的粒子形式进行双重调节。本文使用的术语“原地胶凝组合物”是指这样的组合物，其包括优选为微米粒子或纳米粒子形式的药物、生物可降解的聚合物和任选的粘度增强剂，其任选地用液体媒介物进行重构并作为可注射液体被递送至患者但是当体内给药时固化成固体储库组合物。
在另一个实施方案中，本发明的组分2包括一种或多种与水能混溶的溶剂或共溶剂，其可容易地被身体吸收而远离注射部位，在注射部位处留下聚合物胶凝材料。在本发明的另一个方面，组分2的组成将优选保持粘度构建聚合物材料为未水合的粒子形式；从而防止在用于注射的重构悬浮液中的粘度增加，这又促进了即使在制剂中使用更高浓度的高粘度构建聚合物条件下的可注射性。
在一实施方案中，二组分体系的组分1涉及生物可降解的微米粒子或纳米粒子，其被配制成包括坦洛新或来曲唑作为活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种亲水性纤维素生物相容性聚合物以及任选的一种或多种药物赋形剂的基质体系(生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在该基质体系中并且该基质体系起到释放调节剂作用)，其中亲水性纤维素生物相容性聚合物当接触体液时发生更快的水合并在生物可降解的微米粒子或纳米粒子周围形成凝胶并且稍后进一步水合导致胶凝层蚀刻，然后是水合的被截留的纤维素生物相容性聚合物溶出，导致在生物可降解的微米粒子或纳米粒子基质中形成通道，药物从该通道中释放。本发明还描述了不使用聚乙烯醇(PVA)(需注意，PVA是被批准的并列于IIG中用于微球)作为乳液稳定剂的新型的制备生物可降解的微米粒子或纳米粒子的方法。乳化稳定剂诸如NaCMC、半合成的纤维素聚合物、明胶等等也是有用的。因为纤维素聚合物是生物相容性的，其带来的优点是通过除去制造步骤如洗涤和过滤/离心步骤而降低微米粒子或纳米粒子的生产时间。组分1当用适当的液体媒介物即组分2进行重构时形成可容易分散的组合物。在一实施方案中，组分2是用于对组分1进行重构的优选液体媒介物形式，其包括至少一种与水不能混溶的(例如油)和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。在另一个优选方案中，组分2是用于对组分1进行重构的优选液体媒介物形式，其包括至少一种油、至少一种表面活性剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。在一个实施方案中，组分2是用于对组分1进行重构的液体媒介物的形式，其包括至少一种与水能混溶的溶剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明还描述了新型的通过采用具有多重性质如乳化稳定性、药物释放调节性和凝胶形成性的纤维素生物相容性聚合物制备在基质形式中的生物可降解的微米粒子或纳米粒子的方法。在一实施方案中，纤维素聚合物诸如羧甲基纤维素钠(NaCMC)在微米粒子或纳米粒子的制备期间用作乳化稳定剂并截留所形成的单独的微米粒子或纳米粒子。所述聚合物被批准用于非肠道应用因此无需被除去。所述聚合物还起到粘度增强剂的作用。
在本发明的一实施方案中，热敏的生物相容性聚合物还可用作胶凝基质，例如，具有热胶凝性质的嵌段共聚物将发挥作用，其中所述聚合物在生理学温度(约37℃)下是胶凝并且在超过或低于生理学温度下是液体。在胶凝具有反向热胶凝性质的情况下，嵌段共聚物在低于胶凝温度的温度下是液体并且在高于胶凝温度的温度下形成凝胶。相反地，具有常规的热胶凝性质的嵌段共聚物在高于胶凝温度下是液体和在等于或低于胶凝温度下是凝胶。当采用具有反向热胶凝性质的生物相容性嵌段共聚物时，包含坦洛新或来曲唑的微米粒子可被负载到在低于生理学温度(约37℃)如室温下是溶液形式的嵌段共聚物中。因为这种嵌段共聚物当冷却时可溶于水，因此微米粒子或纳米粒子可容易地被负载到溶液中。另外，当被给药时，该嵌段共聚物溶液当处于凝胶状态时能够构保持微米粒子或纳米粒子。
在另一个实施方案中，粘度增强剂存在于本发明的组合物中，生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增强剂中并且粘度增强剂起到释放调节剂的作用，当该组合物接触体液时粘度增强剂发生水合并在生物可降解的微米粒子或纳米粒子周围形成胶凝。在一实施方案，粘度增强剂是生物相容性纤维素聚合物，其起到微米粒子或纳米粒子稳定剂、活性剂释放调节剂和/或凝胶形成剂的作用。
在本发明的另一个实施方案中，本文所述的包括组分1和组分2的组合物可另外包括至少一种其它的被称作组分3的组分。所述第三组分或任何其它组分可包括载体/媒介物的稀释用液体或溶剂，其可能是稀释和稳定可注射组合物所必需的或者用于帮助实现活性剂从原地形成的储库中以任何方式持续释放的所需目的。
在一实施方案中，本发明提供了坦洛新或来曲唑的微米粒子或纳米粒子，其基本上由生物相容性和生物可降解的聚合物的基质组成，其中所述微米粒子或纳米粒子在液体媒介物中重构从而使得它们实质上是均匀分布的；当微米粒子或纳米粒子置于水性生理学环境中时，所述坦洛新或来曲唑逐渐地和连续地在至少1天内被释放，具有降低的或大体上缺乏的第一加速释放相。
在本发明的一实施方案中，可注射组合物另外包括热胶凝聚合物，其可用于配制微米粒子或纳米粒子，其中所述热胶凝聚合物可存在于微米粒子或纳米粒子内或外、或部分地存在于微米粒子或纳米粒子内和外。在本发明的另一个实施方案中，组合物形成原地胶凝或凝胶状结构或移植物，其由交联的聚合物单体的网络形成，其中网络在体液的水性环境中形成网络内聚集物。在又一个实施方案中，原地胶凝可逆地应答一种或多种体内条件诸如温度、pH和离子条件的改变。特别地，原地胶凝能吸取或使大量治疗剂增溶并在生理学条件下递送大体上是线性的和持续释放形式的治疗剂。
在一实施方案中，本发明提供了非肠道给药用储库组合物，其包括坦洛或新来曲唑作为活性剂、生物相容性乳酸基聚合物；与所述生物相容性乳酸基聚合物形成可流动胶凝的聚合物溶剂，其中所述聚合物溶剂选自：三醋汀、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、二甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮，及其混合物；和一定量的乳化剂，其以在可流动胶凝中的被分散小滴相的形式进行分散，其中乳化剂结合聚合物溶剂使得所述聚合物溶液是触变的，所述乳化剂选自：乙醇、异丙醇及其混合物；和均匀地溶解或分散在可流动凝胶中的坦洛新或来曲唑；其中储库组合物适合于释放坦洛新或来曲唑达大体上更长的持续时间。
在一实施方案中，本发明的可注射组合物的优点是该组合物当用于注射而重构时不是非常粘。通常，粘度增强聚合物在注射期间保持是大体上未水合的形式，促进了使用标准尺度针的容易注射性。当注射时，所述聚合物由于水性体液而发生水合，在注射部位处形成大体上粘稠的胶凝，并从而产生对于坦洛新或来曲唑从生物可降解的微米粒子或纳米粒子中的初始突释的第一道屏障，并随后提供了坦洛新或来曲唑从生物可降解的微米粒子或纳米粒子体系中的持续释放，从而为调节药物释放提供了一种选择，以便获得活性剂的持续释放达延长时段。本发明的具有专门技术的发明人已经进行了过度的试验以制备新型的可注射的储库组合物，其大体上不发生所谓的活性剂的“突释”，从而提供了活性剂的持续释放达延长时段。
本发明的组合物足够稳定，从而使得包括一定量或批量的组合物的储库可以提供组合物的连续释放至患者或受试者长达约六个月。活性剂的释放可以长达可供选择的时段，诸如长达约1周、长达约2周，长达约3周，长达约1个月，长达约2个月，长达约3个月，长达约4个月，或长达约5个月，或长达约6个月。
使用本发明的两种或更多种不同的移植物或微米粒子制剂的组合通过适当选择聚合物和/或在微米粒子中负载的活性剂坦洛新或来曲唑可以实现各式各样的释放模式。这对于某些疾病的治疗可能是有利的。例如，可能希望提供坦洛新或来曲唑的高的起始剂量，然后提供较低剂量用于治疗的剩余部分。这可通过选择第一移植物或微米粒子制剂(其具有坦洛新或来曲唑的高的起始释放速度)和第二移植物或微米粒子制剂(其具有更加恒定的释放速度)来实现。从两种制剂释放的累积的坦洛新或来曲唑从而提供了高的起始剂量，然后是大体上恒定的释放速度用于其余的治疗周期。作为替代，通过适当选择两种或更多种不同的移植物或微米粒子制剂，有可能提供在整个治疗周期大体上是零级(即大体上恒定)的坦洛新或来曲唑的累积释放。坦洛新或来曲唑从第一和第二移植物/微米粒子制剂的释放模式可如下进行控制，例如，改变丙交酯∶乙交酯的比和/或聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量和/或坦洛新或来曲唑在移植物中的负载量和/或粘度增强剂的量。
在本发明的又一个实施方案中，提供了制备这种新型的可注射组合物的方法，包括制备坦洛新或来曲唑微米粒子或纳米粒子和任选的液体媒介物，其中所述微米粒子或纳米粒子在给药前可进行重构。
在另外的实施方案中，制备本发明的组合物的方法包括以下步骤：
i)将坦洛新或来曲唑以及生物可降解的聚合物溶解在与水不能混溶的溶剂中并用包含乳化剂的水进行乳化，
ii)除去溶剂，导致微米粒子或纳米粒子的形成，
iii)将步骤(ii)的微米粒子或纳米粒子以及任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iv)将液体媒介物和任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需组合物。
在另外的实施方案中，制备本发明的组合物的方法包括以下步骤：
i)将活性剂坦洛新或来曲唑以及生物可降解的聚合物溶解或分散在与水不能混溶的溶剂中，
ii)将步骤(i)的溶液用水性乳化剂溶液进行均化，蒸发溶剂以形成微米粒子或纳米粒子，洗涤并冷冻干燥微米粒子或纳米粒子的水性分散体，
iii)将步骤(ii)的微米粒子或纳米粒子和任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iv)将液体媒介物和任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需组合物。
在另外的实施方案中，制备本发明的组合物的方法包括以下步骤：
i)将活性剂和生物可降解的聚合物溶解或分散在适当的溶剂中并进行喷雾干燥以形成微米粒子或纳米粒子，
ii)将步骤(i)的微米粒子或纳米粒子和任选的粘度增强剂混合以形成组分1，
iii)将液体媒介物和任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
iv)在给药前将组分1和组分2混合以获得适当的可注射剂型组合物。
在另外的实施方案中，本发明的发明人已经发现在制备微米粒子或纳米粒子工艺期间，当均化优选采用Ultra Turrax匀浆器在特定速度诸如约15000rpm下进行特定时段诸如约30秒时，获得的微米粒子具有更好的形状和性质。另外，当通过在新鲜的注射用水中反复离心和悬浮残余物以除去溶剂和乳化剂进行微米粒子或纳米粒子的洗涤时，获得很好的微米粒子或纳米粒子，其略微坚硬，具有良好的形状并且大体上是无孔的。很清楚，采用适当的均化器和最佳工艺参数诸如压力、循环数、物料流速等用于制备乳液，将得到具有确定的粒度、形状和其它所需特征的微米粒子。均化还通过采用具有固定器或桨搅拌部件的磁性搅拌器或高架搅拌器剧烈搅拌两相来进行。在乳化阶段期间，变量，诸如搅拌速度、搅拌部件的形状和尺寸以及与批量大小有关的容器被精密地控制以获得具有所需形状和尺寸的微米粒子。还希望所形成的微米粒子的洗涤应当采用交叉流过滤或切向流过滤(Minimate TFF系统，得自Pall Corporation)进行，其中微米粒子悬浮液通过过滤进行浓缩并反复用新鲜水稀释以洗涤微米粒子。
在本发明的一实施方案中，在制备生物可降解的微米粒子或纳米粒子期间所采用的工艺参数意在获得具有确定的形状、粒度分布和一定量的以实质上可再生的方式被截留在聚合物基质中的活性药剂的微米粒子或纳米粒子。在优选方案中，本发明所采用的制备微米粒子或纳米粒子的方法诸如通过w/o、o/w、w/o/w和o/w/o，更优选o/w乳化技术是本领域已知的溶剂蒸发技术。用于制备本发明的微米粒子或纳米粒子的不同的成分从本领域已知的常用化合物中进行选择。
在另外的实施方案中，在o/w乳化技术中，活性剂和生物可降解的聚合物被溶解在与水不能混溶的溶剂(被认为是“油相”)中；使用包含药学可接受的乳化剂的“水相”对该溶液进行均化。得到的乳液在任选的中等加热和任选的施加真空的条件下进行搅拌，从而在搅拌期间蒸发内部有机溶剂，留下由于生物可降解的聚合物从油相的硬化而形成的微米粒子或纳米粒子的悬浮液。在加工期间使用的乳化剂和有机溶剂二者都消失，并因此不存在于最终产品中或以可接受的限度存在于最终产品中。在本发明的方法中，通过搅拌或加热而蒸发除去有机溶剂，以及通过用水洗涤除去乳化剂。另外，乳化剂增强了油滴对抗聚结的稳定性。乳化剂在水相中的浓度强烈地影响了药物在微米粒子内的分布和释放模式。另外，任选地将乳化剂加入到水相中以保持沉淀的生物可降解的聚合物作为细微的独立的分散粒子。
在本发明的另一个实施方案中，生物可降解的微米粒子或纳米粒子通过喷雾干燥或冷冻干燥技术制备。为了获得所需的微米粒子或纳米粒子，在组合物中使用适当量的防冻剂以帮助组合物在用于重构的稀释剂(媒介物)中的容易分散性。在喷雾干燥或冷冻干燥时，防冻剂诸如乳糖、海藻糖、蔗糖或甘露醇优选与生物可降解的药物微米粒子形式一起被并入到组合物中。
在本发明的一实施方案中，微米粒子优选是球状的。微米粒子的平均粒度范围为约1到约250微米，优选约2到约150微米，和更优选约10到约100微米，通过本领域已知的适当技术进行测量，从而可使用标准尺度针进行微米粒子对受试者的给药。还观察到粒度分布范围更窄，微米粒子在液体媒介物中的再分散性更好，和药物从该微米粒子的释放模式的重现性更好。在一实施方案中，本发明的可注射组合物是包括活性剂的纳米粒子形式，该粒子优选具有的平均粒度范围为约100纳米到约2000纳米，其中所述纳米粒子被悬浮在媒介物中并被靶向用于递送到特定的疾病部位以提供活性剂的持续释放达延长时段。
在一实施方案中，本发明的组合物优选是非肠道组合物形式，其可被给药至受试者、动物或人，优选通过肌肉内、皮内、经皮或皮下途径进行。具体而言，本发明的非肠道组合物可以通过诸如以下的任一途径被给予：腹内，关节内，囊内，子宫颈内，颅内，导管内(intra-ductal)，硬脑膜内，病灶内，眼内，腔室内，壁内(intra-mural)，术中(intra-operative)，顶骨内，腹膜内，胸膜内(intra-plural)，肺内，脊椎内，胸内，气管内，鼓室内(intra-tyrnpanic)，子宫内或透皮。在优选方案中，本发明的组合物是非肠道组合物形式，其可通过肌肉内或皮下途径被给药。
在一实施方案中，本发明的原地胶凝组合物可以直接递送坦洛新或来曲唑到靶标并通过坦洛新或来曲唑在目标区域内的受控释放提供短期或长期的治疗。该组合物的施用可通过对于将坦洛新或来曲唑体内引入到受试者诸如哺乳动物中所必需的任何手段进行，包括介入性手术和/或优先通过注射的施用。用于递送本发明的组合物的非肠道途径选自：皮下、肌肉内、眶内、囊内、脊椎内、胸骨内等等。体内形成的储库具有选自以下的连续性：粘性材料、胶凝或半固体，及其组合。坦洛新或来曲唑从储库的释放速率可以基于以下的一个或多个因素的不同而异：诸如，初始粒度，胶凝在制剂中的水平，活性剂的量，任何其它材料在制剂中的水平，受试者，受试者代谢，给药部位，及其组合。
在基本实施方案中，由本发明组合物形成的储库在储库内在相对短的时段内截留坦洛新或来曲唑微米粒子或纳米粒子，从而使得任何游离的微米粒子或纳米粒子在从储库中被运走之前大体上被凝结过程所俘获。为了本说明书的目的，“储库”被定义为是这样的物质(优选包含活性剂)，其保持为紧邻注射部位，从而使得活性剂释放达延长时段。在一实施方案中，储库在受试者的体内环境中随着时间的消释而蚀刻/溶解，并且在这种情况下释放活性剂进入受试者。本发明的另外的优点是从注射部位发生的渗漏最小化或完全不存在。制剂的胶凝特征将坦洛新或来曲唑微米粒子或纳米粒子结合在紧邻注射部位处。这避免了制剂流回出注射位点，从而防止了活性剂的不需要的浪费，还提供了洁净的创伤/给药区域。另外，微米粒子或纳米粒子和聚合物递送系统的组合还增加了药物递送系统的设计灵活性以允许更适于个体需要。这种药物递送系统通过调节药物溶出速率和凝胶基质侵蚀速率而具有调节的或改善的释放模式以及个性化的递送系统。
在本发明的又一个实施方案中，提供了在活体内原地形成储库胶凝或移植物的方法，包括根据本文所述方法制备原地胶凝制剂，将制剂置于体内并允许液体媒介物分散或消散以产生固体或胶凝移植物。
在本发明的又一个实施方案中，提供了本文所述的原地胶凝制剂在制备用于治疗哺乳动物特别是人中的可用坦洛新或来曲唑进行治疗的病况的药物中的应用。在本发明的又一个实施方案中，提供了使用本发明的坦洛新或来曲唑的组合物的方法，包括对有需要的受试者/患者给药有效量的所述组合物。本发明的包括坦洛新的新型组合物可特别地用于应对诸如预防、改善和/或治疗受试者的良性前列腺增生的体征和症状，并且本发明的包括来曲唑的组合物可特别地用于应对诸如预防、改善和/或治疗激素应答性乳腺癌。在又一个实施方案中，提供了本发明的包括坦洛新作为活性剂的组合物在制备用于预防、改善和/或治疗良性前列腺增生的中度到重度症状的药物中的应用。在又一个实施方案中，提供了本发明的包括来曲唑作为活性剂的组合物在制备用于预防、改善和/或治疗激素应答性乳腺癌的药物中的应用。
以上所述的示例性实施方案被认为在各个方面都是说明性的，而不是对本发明构成限制。因此，本发明能够由本领域技术人员从本文所述的说明衍生出的详细实施进行各种改变。所有这些改变和修改被认为处在本发明的范围和精神内。
实施例
实施例1
编号        成分                        量/单位剂量
组分1
1.          坦洛新                      12.0mg
2.          丙交酯-乙交酯共聚物50/50    400.0mg
3.          聚乙烯醇                    240.0mg(在加工期间消失)
4.          二氯甲烷                    10.0ml(在加工期间消失)
5.          注射用水                    24.0ml(在加工期间消失)
6.          羟乙基纤维素                40.0mg
组分2
7.          聚乙二醇                    1.5ml
8.          甘油                        0.5ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在热的注射用水中制备聚乙烯醇溶液。
ii)将坦洛新和生物可降解的聚合物溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将其加入到聚乙烯醇溶液中。
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌并任选施加真空，直到二氯甲烷被完全除去，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用注射用水洗涤微米粒子以除去聚乙烯醇。
v)将步骤(iv)的残余物再悬浮在注射用水中并冻干，获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物50/50中的坦洛新的微米粒子的粉末。
vi)将步骤(v)中制备的微米粒子与羟乙基纤维素共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过将聚乙二醇和甘油混合并填充在小瓶中制备组分2。
实施例2
编号        成分                           量/单位剂量
组分1
1.          坦洛新                         12.0mg
2.          丙交酯-乙交酯共聚物50/50       120.0mg
3.          明胶                           30.0mg(在加工期间消失)
4.          二氯甲烷                       2.0ml(在加工期间消失)
5.          注射用水                       5.0ml(在加工期间消失)
6.          甘露醇                         7.0mg
7.          羧甲基纤维素钠                 60.0mg
组分2
8.          丙二醇                         1.7ml
9.          乙醇                           0.3ml
过程：
i)通过在搅拌下将明胶溶解在温热(40℃)的注射用水中并通过连续搅拌并冷却到室温制备溶液。
ii)将坦洛新和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到明胶溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用水洗涤步骤(iii)中的微米粒子以除去明胶。在约5℃下通过反复离心并将残余物再悬浮在新鲜的注射用水中进行洗涤。
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的坦洛新的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将制备的微米粒子与羧甲基纤维素钠共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合丙二醇和乙醇并填充在小瓶中制备组分2。
实施例3
编号          成分                  量/单位剂量
组分1
1.            坦洛新                12.0mg
2.            丙交酯-乙交酯共聚物   50/50120.0mg
3.            聚乙烯醇              30.0mg(在加工期间消失)
4.            二氯甲烷              2.0ml(在加工期间消失)
5.            注射用水              5.0ml(在加工期间消失)
6.            甘露醇                7.0mg
组分2
7.            羧甲基纤维素钠        50.0mg
8.            丙二醇                2.2ml
9.            乙醇                  0.3ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在热的注射用水中并通过连续搅拌并冷却到室温制备溶液。
ii)将坦洛新和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用水洗涤步骤(iii)中的微米粒子以除去明胶。
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的坦洛新的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将制备的微米粒子填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合丙二醇和乙醇、然后与羧甲基纤维素钠搅拌混合并填充在小瓶中制备组分2。
实施例4
编号      成分                 量/单位剂量
组分1
1.        坦洛新               12.0mg
2.        聚(羟基乙酸)         400mg
3.        聚乙烯醇             60.0mg(在加工期间消失)
4.        二氯甲烷             3.0ml(在加工期间消失)
5.        注射用水             6.0ml(在加工期间消失)
6.        羟丙甲基纤维素       45.0mg
组分2
7.        丙二醇               1.2ml
8.        甘油                 0.6ml
9.        磷酸盐缓冲盐水pH7.4  0.2ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在90℃的注射用水中并冷却到室温制备聚乙烯醇溶液。
ii)将坦洛新和聚羟基乙酸溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用注射用水洗涤步骤(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇。
v)将最终获得的残余物冻干以获得被截留在聚羟基乙酸中的坦洛新的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将步骤(v)的微米粒子与羟丙甲基纤维素共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合丙二醇、甘油和盐水(pH 7.4，用磷酸盐缓冲)并填充在小瓶中制备组分2。
实施例5
编号          成分               量/单位剂量
组分1
1.            坦洛新             12.0mg
2.            D，L-聚(丙交酯)    400mg
3.            聚乙烯醇           60.0mg(在加工期间消失)
4.            三氯乙烷           3.0ml(在加工期间消失)
5.            注射用水           6.0ml(在加工期间消失)
6.            羟乙基纤维素       23.0mg
组分2
7.            甲基纤维素         22.0mg
8.            丙二醇             1.2ml
9.            甘油               0.6ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在90℃的注射用水中并冷却到室温制备聚乙烯醇溶液。
ii)将坦洛新和D，L-聚丙交酯溶解在三氯乙烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到三氯乙烷被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用注射用水洗涤步骤(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇。
v)将最终获得的残余物冻干以获得被截留在聚丙交酯中的坦洛新的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将步骤(v)的微米粒子与羟乙基纤维素共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合丙二醇、甘油和甲基纤维素并填充在小瓶中制备组分2。
实施例6
编号      成分                    量/单位剂量
组分1
1.        来曲唑                  20.0mg
2.        丙交酯-乙交酯共聚物     200.0mg
3.        聚乙烯醇                30.0mg(在加工期间消失)
4.        二氯甲烷                40.0ml(在加工期间消失)
5.        注射用水                80.0ml(在加工期间消失)
6.        羟丙甲基纤维素          30.0mg
组分2
7.        丙二醇                  1.4ml
8.        甘油                    0.4ml
9.        乙醇                    0.2ml
过程：
i)通过在连续拌下将聚乙烯醇溶解在热的注射用水中并冷却到室温制备聚乙烯醇溶液。
ii)将来曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用注射用水洗涤微米粒子以除去聚乙烯醇。
v)将最终获得的步骤(v)中的残余物冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的来曲唑的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将步骤(v)的微米粒子与羟丙甲基纤维素共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合丙二醇、甘油和乙醇制备组分2。
实施例7
编号   成分               量/单位剂量
组分1
1.    来曲唑              20.0mg
2.    聚癸二酸            110.0mg
3.    明胶                30.0mg(在加工期间消失)
4.    氯仿                2.0ml(在加工期间消失)
5.    注射用水            5.0ml(在加工期间消失)
6.    甘露醇              7.0mg
7.    羧甲基纤维素钠      40.0mg
组分2
8.    聚乙二醇            1.5ml
9.    乙醇                0.5ml
过程：
i)通过在搅拌下将明胶溶解在热的注射用水中并通过连续搅拌并冷却到室温制备溶液。
ii)将来曲唑和聚癸二酸溶解在氯仿中并在均化条件下采用UltraTurrax匀浆器将该透明溶液加入到明胶溶液中。
iii)使用适当的搅拌器在环境温度下搅拌步骤(ii)的乳液直到氯仿被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用水洗涤步骤(iii)中的微米粒子以除去明胶。
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在聚癸二酸中的来曲唑的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将制备的微米粒子与羧甲基纤维素钠共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合聚乙二醇和乙醇并填充在小瓶中制备组分2。
实施例8
编号  成分                        量/单位剂量
组分1
1.    来曲唑                      20.0mg
2.    丙交酯-乙交酯共聚物50/50    120.0mg
3.    明胶                        30.0mg(在加工期间消失)
4.    二氯甲烷                    2.0ml(在加工期间消失)
5.    注射用水                    5.0ml(在加工期间消失)
6.    甘露醇                      7.0mg
7.    羧甲基纤维素钠              50.0mg
组分2
8.    花生油                      1.8ml
9.    聚烃氧基35蓖麻油            0.2ml
过程：
i)通过在搅拌下将明胶溶解在注射用水中并通过连续搅拌并冷却到室温制备溶液。
ii)将来曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到明胶溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)用水洗涤步骤(iii)中的微米粒子以除去明胶。
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的来曲唑的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将微米粒子填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合花生油和聚烃氧基35蓖麻油制备组分2。
实施例9
编号  成分                    量/单位剂量
组分-1
1.    来曲唑                  20.0mg
2.    聚D，L-丙交酯酸         110.0mg
3.    羧甲基纤维素钠          30.0mg
4.    二氯甲烷                2.0ml(在加工期间消失)
5.    注射用水                5.0ml(在加工期间消失)
6.    甘露醇                  7.0mg
组分2
7.    聚乙二醇                1.5ml
8.    乙醇                    0.5ml
过程：
i)通过在搅拌下将羧甲基纤维素钠溶解在注射用水中并通过连续搅拌并冷却到室温制备溶液。
ii)将来曲唑和聚D，L-丙交酯酸溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到羧甲基纤维素钠溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的小滴的分散体直到二氯甲烷被完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液。
iv)将最终获得的微米粒子分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在聚D，L-丙交酯酸中的来曲唑的微米粒子的自由流动的粉末并用羧甲基纤维素钠层包衣。
v)将微米粒子填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vi)通过混合聚乙二醇和乙醇并填充在小瓶中制备组分2。
实施例10
编号  成分              量/单位剂量
组分1
1.    坦洛新            12.0mg
2.    PLGA(75∶25)      240.0mg
3.    明胶              30.0mg(在加工期间消失)
4.    二氯甲烷          2.0ml(在加工期间消失)
5.    注射用水          5.0ml(在加工期间消失)
6.    甘露醇            7.0mg
组分2
7.    泊洛沙姆188       400.0mg
8.    注射用水          2.0ml
过程：
i)通过在搅拌下将明胶溶解在注射用水中并通过连续搅拌并冷却到室温制备溶液。
ii)将来曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲烷中并在均化条件下将该透明溶液加入到明胶溶液中。
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸发，留下微粒的悬浮液。
iv)用水洗涤步骤(iii)的微米粒子以除去明胶。
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的来曲唑的微米粒子的自由流动的粉末。
vi)将制备的微米粒子填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)。
vii)通过混合泊洛沙姆188和注射用水并填充到单独的小瓶中制备组分2。

Claims (36)

1.新型的可注射组合物，其包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述活性剂是坦洛新或来曲唑或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其中所户组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子，其在给药前可任选地用水性的、水-醇性的或油性的液体媒介物进行重构，并且其中所述组合物提供了坦洛新或来曲唑的延长释放达延长时段。
2.权利要求1的组合物，其为原地胶凝组合物或移植物组合物的形式，并且其当体内给药接触体液时形成储库，从而提供了活性剂的延长释放达延长时段。
3.权利要求1的组合物，其包括坦洛新或来曲唑作为活性剂以及包括至少一种生物可降解的聚合物，其中活性剂与生物可降解的聚合物的比为约1∶100到约100∶1。
4.权利要求1的组合物，基于制剂的总重量，包括坦洛新或来曲唑作为活性剂，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种生物可降解的聚合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其量为约0.1％w/w到约99.8％w/w，其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量是约1,000道尔顿到约200,000道尔顿；并且其中所述组合物当被置于水性的生理学类型的环境中时形成凝胶或移植物并释放活性剂达至少7天的时段。
5.权利要求1的组合物，其中微米粒子的平均粒度范围为约1到约250微米，并且纳米粒子的平均粒度范围为约100纳米到约2000纳米。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中组合物为包括至少两个组分即组分1和组分2的多组分体系的形式。
7.权利要求6的坦洛新或来曲唑的新型的可注射的储库组合物，其包括至少两个组分，其中组分1是可容易分散的组合物形式，优选是包括坦洛新或来曲唑和至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的微米粒子或纳米粒子；并且其中组分2是用于对组分1进行重构的液体媒介物形式，其包括至少一种与水能混溶的溶剂或与水不能混溶的溶剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；并且其中所述组合物包括至少一种粘度增强剂，其量为组合物重量的约0.1％到约50％并且存在于组分1或组分2或二者中。
8.权利要求7的组合物，其中粘度增强剂以未水合的形式存在。
9.权利要求7的组合物，其中生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增强剂中，该粘度增强剂当接触体液时通过发生水合并在生物可降解的微米粒子周围形成凝胶而起到释放调节剂的作用。
10.权利要求1的组合物，其中生物可降解的聚合物选自：乳酸基聚合物；羟基乙酸基聚合物；D，L-丙交酯-乙交酯共聚物；聚己内酯诸；聚酐；聚癸二酸；聚蓖麻酸；聚富马酸；聚脂肪酸二聚体；聚对苯二酸；聚胺；聚间苯二酸；聚(对-{羧基苯氧基}甲烷)；聚(对-{羧基苯氧基}丙烷)；聚(对-{羧基苯氧基}己烷)；聚氨酯；聚酯酰胺；聚原酸酯；聚对二氧环己酮；聚羟基丁酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚酰胺；聚酯酰胺；聚氨酯；聚缩醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚硅氧烷；聚磷腈；琥珀酸酯；透明质酸；聚苹果酸；聚氨基酸；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚苯乙烯；合成纤维素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羟基纤维素；壳多糖；脱乙酰壳多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基异山梨醇醚；脂质诸如胆固醇、卵磷脂；谷氨酸-谷氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。
11.权利要求10的组合物，其中乳酸基聚合物是聚丙交酯或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物。
12.权利要求11的组合物，其中D，L-丙交酯-乙交酯共聚物具有的乳酸与羟基乙酸的单体比为100∶0到约10∶90并且具有的平均分子量为约1,000到200,000道尔顿。
13.权利要求7的组合物，其中组分1另外包括选自以下的赋形剂：通道形成剂、油性组分、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或其混合物。
14.权利要求13的组合物，其中乳化剂选自：聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚山梨酯；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；明胶；卵磷脂；聚氧化乙烯蓖麻油衍生物；生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；生育酚棕榈酸酯和生育酚醋酸酯；纤维素聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，或其混合物。
15.权利要求13的组合物，其中通道形成剂选自：聚二醇、乙基乙烯基醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、多糖、糖类、糖醇，或其混合物。
16.权利要求7的组合物，其中粘度增强剂选自：纤维素衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物，多糖，蛋白质，聚氧化乙烯，丙烯酰胺聚合物，聚羟基酸，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基，聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二酸酯，聚乙烯醇，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基卤化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纤维素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己内酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。
17.权利要求16的组合物，其中粘度增强剂是羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
18.权利要求7的组合物，其中组分2的液体媒介物是水性媒介物形式，包括水和任选的选自以下的与水能混溶的溶剂：与水能混溶的醇；二甲亚砜；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；NMP，苯甲醇，与水能混溶的醚；与水能混溶的腈；与水能混溶的酮；酰胺；丙二醇；甘油；聚乙二醇400；四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，或其混合物。
19.权利要求18的组合物，其中与水能混溶的溶剂选自甘油、乙醇、丙二醇和聚乙二醇，或其混合物。
20.权利要求7的组合物，其中液体媒介物是包括至少一种选自以下的油性组分的油性媒介物：植物油诸如玉米油、杏仁油、向日葵油、蓖麻油等等；或亲脂性化合物诸如二甲基异山梨醇醚。
21.权利要求7的组合物，其中组分2另外包括一种或多种助表面活性剂、共溶剂、亲水性溶剂、防腐剂、抗氧化剂、消泡剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、渗透压调节剂、等渗剂，或其混合物。
22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中组合物另外包括热胶凝聚合物或水胶凝聚合物。
23.权利要求1-22中任一项的组合物，其可通过以下途径被给药至受试者：肌肉内，皮内，经皮或皮下，腹内，关节内，囊内，子宫颈内，颅内，导管内，硬脑膜内，病灶内，眼内，腔室内，壁内，术中，顶骨内，腹膜内，胸膜内，肺内，脊椎内，胸内，气管内，鼓室内，子宫内或透皮。
24.制备权利要求1的可注射组合物的方法，包括制备坦洛新或来曲唑微米粒子或纳米粒子和任选的液体媒介物，其中所述微米粒子或纳米粒子可在给药前进行重构。
25.制备权利要求1-22中任一项的可注射组合物的方法，包括以下步骤：
i)将坦洛新或来曲唑和生物可降解的聚合物溶解在与水不能混溶的溶剂中并用包含乳化剂的水进行乳化，
ii)除去溶剂，导致微米粒子或纳米粒子的形成，
iii)将步骤(ii)的微米粒子或纳米粒子和任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iv)将液体媒介物和任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需组合物。
26.制备权利要求1-22中任一项的可注射组合物的方法，包括以下步骤：
i)将活性剂和生物可降解的聚合物溶解或分散在与水不能混溶的溶剂中，
ii)用水性乳化剂溶液对步骤(i)的溶液进行均化，蒸发溶剂以形成微米粒子或纳米粒子，洗涤并冷冻干燥微米粒子或纳米粒子，
iii)将步骤(ii)的微米粒子或纳米粒子和任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iv)将与水能混溶的溶剂和任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需的组合物。
27.制备权利要求1-22中任一项的可注射组合物的方法，包括以下步骤：
i)将活性剂和生物可降解的聚合物溶解在适当的溶剂中并喷雾干燥以形成微米粒子或纳米粒子，
ii)将步骤(i)的微米粒子或纳米粒子和任选的粘度增强剂混合以形成组分1，
iii)将与水能混溶的溶剂和任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
iv)在给药前将组分1和组分2混合以获得适当的可注射剂型。
28.在活体内原地形成储库胶凝或移植物的方法，包括制备权利要求1的原地胶凝制剂，将该制剂置于体内并允许液体媒介物分散或消散以产生固体或胶凝移植物。
29.适于在有需要的受试者的体内从权利要求1的新型组合物原地形成生物可降解的储库胶凝或移植物的药物药包，其包括包含坦洛新或来曲唑微米粒子和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置，和包含液体媒介物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置；其中所述装置允许在将两个装置内的内容物给药到受试者体内之前将两个装置内的内容物排出从而使其能够混在一起。
30.权利要求1或2的原地胶凝制剂或移植物组合物在制备用于治疗哺乳动物特别是人中的可用坦洛新或来曲唑治疗的病况的药物中的应用。
31.使用权利要求1或2的坦洛新或来曲唑的组合物的方法，包括对有需要的受试者/患者给药有效量的所述组合物。
32.预防、改善和/或治疗良性前列腺增生的体征和症状的方法，包括对有需要的受试者/患者给药有效量的权利要求1或2的包括坦洛新作为活性剂的组合物。
33.预防、改善和/或治疗激素应答性乳腺癌的方法，包括对有需要的受试者/患者给药有效量的权利要求1或2的包括来曲唑作为活性剂的组合物。
34.权利要求1的包括坦洛新作为活性剂的组合物在制备用于预防、改善和/或治疗良性前列腺增生的中度到重度症状的药物中的应用。
35.权利要求1的包括来曲唑作为活性剂的组合物在制备用于预防、改善和/或治疗激素应答性乳腺癌的药物中的应用。
36.基本上由本文描述的和由实施例说明的药物组合物和制备该药物组合物的方法。
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