JP2022541011A - リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 - Google Patents
リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022541011A JP2022541011A JP2022502172A JP2022502172A JP2022541011A JP 2022541011 A JP2022541011 A JP 2022541011A JP 2022502172 A JP2022502172 A JP 2022502172A JP 2022502172 A JP2022502172 A JP 2022502172A JP 2022541011 A JP2022541011 A JP 2022541011A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- microspheres
- rivastigmine
- release
- sustained
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 title claims abstract description 157
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 title claims abstract description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 224
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 58
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 30
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 30
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 28
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 28
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 11
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 11
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 10
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 6
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 6
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 5
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 13
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 8
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 8
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 3
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229950005216 napadisilate Drugs 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
以下、本発明を下記の実施例によってより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の内容は下記の実施例によって限定されるものではない。
リバスチグミンパモ酸塩を製造するために、パモ酸(製造会社:Acros Organics、ベルギー)4.66gをジメチルスルホキシド(製造会社:Samchun Pure Chemical Co., Ltd.、韓国)100mLに溶かし、この溶液にリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)10.01gを添加した後、50℃で16時間の間攪拌して反応させた。これを常温で冷ました後、超純水600mLにゆっくり滴加して2時間の間攪拌して析出させた。析出された物質を沈殿または濾過し回収して超純水で数回洗浄した。水気を除去して凍結乾燥して試料1-1を製造した。
分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.23gとリバスチグミン酒石酸塩(製造会社:MSN、インド)1.02gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)7.04gおよびN-メチルピロリドン(製造会社:JUNSEI、日本)9.700mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相550mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して比較試料1を製造した。
分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)6.68gとリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)1.18gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)16.68gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相2,502mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料2-1の微粒球を製造した。
分散相は生体適合性高分子のPLAとしてResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.80gと、実施例1による試料1-2 1.20gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)9.51gおよびN-メチルピロリドン(製造会社:JUNSEI、日本)2.400mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1,100mLを調製容器に準備して均質機を連続相に浸漬して設置した。準備された分散相を均質機に注入して微粒球を製造し、調製容器内の微粒球懸濁液は200rpmで攪拌した。均質機および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料3-1の微粒球を製造した。
分散相は生体適合性高分子のResomer RG 858S(IV=1.3-1.7dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.61gとリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)0.76gおよび前記試料1-2 0.89gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)32.82gおよびジメチルスルホキシド(製造会社:Samchun Pure Chemical Co., Ltd.、韓国)1.850mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4,923mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。
前記実施例1で製造されたリバスチグミンパモ酸のリバスチグミンおよびパモ酸の含有量を測定するために、試料10mgをジメチルスルホキシドで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長210nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x250mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH6.0)とアセトニトリルを65:35(v/v)割合で混合して使用した。測定された含有量を表5に示した。
前記実施例および比較例で製造された微粒球のリバスチグミンの含有量を測定するために、微粒球10mgをジメチルスルホキシドで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長210nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x250mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH6.0)とアセトニトリルを65:35(v/v)割合で混合して使用した。測定された封入量を表6に示した。
試料3-3、3-4、および試料2-3で製造された微粒球の形態学的特性を分析するために走査電子顕微鏡観察を実施した。ホルダに炭素テープで微粒球を固定した後、金属コーティング機(Cressington、208HR、英国)を用いて表面を白金コートした。ホルダを走査電子顕微鏡(Hitachi,S4800,日本)に取り付けて加速電圧3.0kVで微粒球の形態学特性を観察した。その結果を図1a~1cに示した。
前記各実施例および比較例で製造された微粒球でのリバスチグミンの体外(in vitro)放出率を測定するために、次の実験を行った。微粒球10mgをHDPE広口ボトルに入れて放出試験液(pH7.4)10mLを埋めた後37℃培養器に保管する。検液は上層液0.2mLを取って確保し、新しい放出試験液0.2mLを広口ボトルに追加する。定められた時間に検体を採取して実験例1と分析条件でHPLCを用いて含有量および放出率を分析した。
前記試料4-1、4-2、4-3、4-4および4-5と試料2-2で製造された微粒球のリバスチグミンの含有量を測定するために、微粒球10mgをDMSOで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長271nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x150mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH5.0)とアセトニトリルを6:4比率(v/v)で混合して使用した。測定された封入量を表8に示した。
前記表8の結果によれば、リバスチグミンと共に添加剤として脂肪酸をさらに含む微粒球の場合、脂肪酸を含まない微粒球に比べてより卓越したリバスチグミン封入率を示すことを確認することができた。
製造された微粒球の平均粒度、分布および均一性を定量的に測定するためにレーザ回折法を用いて微粒球の粒度分析を実施した。試料2-1、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-9、3-11、3-12および4-1と比較試料1および2で製造された微粒球100mgを9%(w/v)Tween 20水溶液1mLと混合してピペットして分散させた。製造された微粒球分散液を粒度分析装置(CILAS、990L、フランス)に入れて10秒間測定した。
本発明によるリバスチグミン含有徐放性微粒球の徐放性治療剤として可能性を評価するためにラット血中のリバスチグミン濃度を次のような方法によって測定した。実験のために使用された微粒球は試料3-7、3-8および3-9で製造された微粒球である。
Claims (23)
- 難溶性有効成分および生分解性高分子を含む注射製剤用徐放性微粒球であって、前記有効成分はリバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる1種以上であり、前記有効成分としてリバスチグミンが全体微粒球重量に対して7重量%以上で含む、注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩はリバスチグミンパモ酸塩である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記リバスチグミンパモ酸塩中のリバスチグミン:パモ酸のモル比は1:0.3~1:1である、請求項2に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸をさらに含む、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記リバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分の含有量は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 有効成分としてリバスチグミン難溶性塩を含み、前記リバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分の含有量および前記放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸の含有量の合計は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、請求項4に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 有効成分としてリバスチグミンを含み、前記放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸の含有量の合計が全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、請求項4に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記脂肪酸はブチル酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸およびアラキドン酸からなる群より選ばれる一つ以上である、請求項4に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記生分解性高分子は固有粘度が0.16~1.9dL/gの生分解性高分子である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記生分解性高分子はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)グルコース、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、またはこれらの混合物;ポリグリコリド、ポリラクチドおよびグリコリド・ラクチド共重合体からなる群より選ばれる少なくとも一つである、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記ポリグリコリドとポリラクチド共重合体のラクチド対グリコリドのモル比が40:60~90:10である、請求項10に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記リバスチグミン難溶性塩は凍結乾燥粉末、減圧乾燥粉末または熱風乾燥粉末である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記生分解性高分子の重量平均分子量が4,000~240,000である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 微粒球の平均粒度が10μm以上である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- (a)リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる1種以上の有効成分、および1種以上の生分解性高分子を1種以上の有機溶媒に溶解させてリバスチグミン-高分子溶液(分散相)を製造する工程、
(b)前記工程(a)で製造されたリバスチグミン-高分子溶液を界面活性剤を含有した水溶液相(連続相)に添加してエマルションを製造する工程、
(c)前記工程(b)で製造されたエマルション中の分散相から有機溶媒を連続相として抽出および蒸発させて微粒球を形成させる工程、および、
(d)前記工程(c)の連続相から微粒球を回収してリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球を製造する工程を含む、請求項1ないし14のいずれか一項による、注射製剤用徐放性微粒球の製造方法。 - 前記有効成分と生分解性高分子の重量比(有効成分:生分解性高分子)は1:9~3:1である、請求項15に記載の製造方法。
- 前記工程(a)で使用されるリバスチグミンの薬学的に許容可能な塩は凍結乾燥、減圧乾燥または熱風乾燥されたものである、請求項15に記載の製造方法。
- 前記工程(a)で放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を追加で前記有機溶媒に溶解させる、請求項15に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群より選ばれた1種以上の溶媒である、請求項15に記載の製造方法。
- 前記工程(c)と工程(d)の間に篩過工程をさらに含む、請求項15に記載の製造方法。
- 前記工程(b)の界面活性剤はメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれる1種以上である、請求項15に記載の製造方法。
- 前記工程(b)の連続相は水;または水およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選ばれる1種以上の混合溶媒である、請求項15に記載の製造方法。
- 請求項1ないし14のいずれか一項による微粒球を含む、アルツハイマー病の予防または治療用注射製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023192384A JP2024010233A (ja) | 2019-07-12 | 2023-11-10 | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20190084775 | 2019-07-12 | ||
KR10-2019-0084775 | 2019-07-12 | ||
PCT/KR2020/009221 WO2021010719A1 (ko) | 2019-07-12 | 2020-07-13 | 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023192384A Division JP2024010233A (ja) | 2019-07-12 | 2023-11-10 | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022541011A true JP2022541011A (ja) | 2022-09-21 |
JP7437074B2 JP7437074B2 (ja) | 2024-02-22 |
Family
ID=74211043
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022502172A Active JP7437074B2 (ja) | 2019-07-12 | 2020-07-13 | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 |
JP2023192384A Pending JP2024010233A (ja) | 2019-07-12 | 2023-11-10 | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023192384A Pending JP2024010233A (ja) | 2019-07-12 | 2023-11-10 | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220257518A1 (ja) |
EP (1) | EP3998065A4 (ja) |
JP (2) | JP7437074B2 (ja) |
KR (4) | KR20210007924A (ja) |
CN (1) | CN114126592A (ja) |
AU (1) | AU2020312361B2 (ja) |
BR (1) | BR112022000413A2 (ja) |
CA (1) | CA3143471C (ja) |
MX (1) | MX2022000489A (ja) |
WO (1) | WO2021010719A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202201465B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210158232A (ko) * | 2020-06-23 | 2021-12-30 | 주식회사 아울바이오 | 치매치료를 위한 장기지속형 주사제 |
WO2022199707A1 (zh) * | 2021-03-26 | 2022-09-29 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 |
CN113877000B (zh) * | 2021-10-13 | 2023-01-24 | 科笛生物医药(无锡)有限公司 | 注射用微球组合物及其应用 |
WO2023249465A1 (ko) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | 주식회사 지투지바이오 | 엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법 |
WO2023249464A1 (ko) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | 주식회사 지투지바이오 | 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101708164A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-05-19 | 苏州大学 | 一种卡巴拉汀缓释微球及其制备方法 |
WO2012087062A2 (en) * | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Sustained-release polymeric microparticles containing poorly water-soluble drug and method for preparing the same |
JP2013531061A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-08-01 | エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド | 高分子微小球の製造方法及びその方法により製造された高分子微小球(Methodforpreparingmicrospheresandmicrospheresproducedthereby) |
KR101307729B1 (ko) * | 2012-11-19 | 2013-09-11 | 에스케이케미칼주식회사 | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 |
JP2016515612A (ja) * | 2013-04-03 | 2016-05-30 | ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ドネペジルを含む非経口投与用の医薬組成物 |
US20160310411A1 (en) * | 2011-11-29 | 2016-10-27 | Zi-Qiang Gu | Rivastigmine pamoate, memantine pamoate, methods of preparation and uses thereof |
WO2018135839A1 (ko) * | 2017-01-17 | 2018-07-26 | 한국화학연구원 | 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법 |
WO2019108030A1 (ko) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | 주식회사 지투지바이오 | 안정성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0669128T3 (da) * | 1992-11-17 | 2000-06-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Sustained-release mikrosfære indeholdende antipsykotikum og fremgangsmåde til at fremstille samme |
CN101563068B (zh) * | 2006-12-18 | 2013-03-20 | 武田药品工业株式会社 | 缓释组合物和其制备方法 |
KR101961848B1 (ko) * | 2016-08-25 | 2019-03-25 | 영진약품 주식회사 | C18:1, c18:1(oh) 또는 c18:2의 장쇄 지방산이 포함된 오일류를 포함한 방출억제제를 적용한 서방출성 마이크로스피어 및 이의 제조방법 |
-
2020
- 2020-07-13 JP JP2022502172A patent/JP7437074B2/ja active Active
- 2020-07-13 MX MX2022000489A patent/MX2022000489A/es unknown
- 2020-07-13 US US17/625,831 patent/US20220257518A1/en active Pending
- 2020-07-13 CA CA3143471A patent/CA3143471C/en active Active
- 2020-07-13 KR KR1020200086399A patent/KR20210007924A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-07-13 WO PCT/KR2020/009221 patent/WO2021010719A1/ko unknown
- 2020-07-13 AU AU2020312361A patent/AU2020312361B2/en active Active
- 2020-07-13 BR BR112022000413A patent/BR112022000413A2/pt unknown
- 2020-07-13 EP EP20840297.4A patent/EP3998065A4/en active Pending
- 2020-07-13 CN CN202080050894.9A patent/CN114126592A/zh active Pending
-
2021
- 2021-05-27 KR KR1020210068590A patent/KR20210065921A/ko active Application Filing
-
2022
- 2022-02-01 ZA ZA2022/01465A patent/ZA202201465B/en unknown
- 2022-03-30 KR KR1020220039981A patent/KR20220044921A/ko not_active Application Discontinuation
- 2022-08-03 KR KR1020220096873A patent/KR20220112737A/ko not_active Application Discontinuation
-
2023
- 2023-11-10 JP JP2023192384A patent/JP2024010233A/ja active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101708164A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-05-19 | 苏州大学 | 一种卡巴拉汀缓释微球及其制备方法 |
JP2013531061A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-08-01 | エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド | 高分子微小球の製造方法及びその方法により製造された高分子微小球(Methodforpreparingmicrospheresandmicrospheresproducedthereby) |
WO2012087062A2 (en) * | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Sustained-release polymeric microparticles containing poorly water-soluble drug and method for preparing the same |
JP2014501253A (ja) * | 2010-12-24 | 2014-01-20 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | 水難溶性薬物含有徐放性微小粒子及びその製造方法 |
US20160310411A1 (en) * | 2011-11-29 | 2016-10-27 | Zi-Qiang Gu | Rivastigmine pamoate, memantine pamoate, methods of preparation and uses thereof |
KR101307729B1 (ko) * | 2012-11-19 | 2013-09-11 | 에스케이케미칼주식회사 | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 |
JP2016515612A (ja) * | 2013-04-03 | 2016-05-30 | ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ドネペジルを含む非経口投与用の医薬組成物 |
WO2018135839A1 (ko) * | 2017-01-17 | 2018-07-26 | 한국화학연구원 | 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법 |
WO2019108030A1 (ko) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | 주식회사 지투지바이오 | 안정성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20210065921A (ko) | 2021-06-04 |
WO2021010719A1 (ko) | 2021-01-21 |
KR20210007924A (ko) | 2021-01-20 |
CA3143471C (en) | 2023-10-31 |
MX2022000489A (es) | 2022-02-03 |
EP3998065A1 (en) | 2022-05-18 |
AU2020312361B2 (en) | 2024-05-09 |
CN114126592A (zh) | 2022-03-01 |
ZA202201465B (en) | 2023-11-29 |
CA3143471A1 (en) | 2021-01-21 |
KR20220044921A (ko) | 2022-04-12 |
JP2024010233A (ja) | 2024-01-23 |
US20220257518A1 (en) | 2022-08-18 |
BR112022000413A2 (pt) | 2022-03-03 |
EP3998065A4 (en) | 2023-07-12 |
KR20220112737A (ko) | 2022-08-11 |
JP7437074B2 (ja) | 2024-02-22 |
AU2020312361A1 (en) | 2022-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7437074B2 (ja) | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 | |
Parent et al. | PLGA in situ implants formed by phase inversion: Critical physicochemical parameters to modulate drug release | |
CN101742989B (zh) | 具有核/壳结构的微球 | |
Ribeiro-Costa et al. | In vitro and in vivo properties of usnic acid encapsulated into PLGA-microspheres | |
JP7038741B2 (ja) | 放出制御が容易な徐放性薬物微粒子の製造方法 | |
Cai et al. | Huperzine A–phospholipid complex-loaded biodegradable thermosensitive polymer gel for controlled drug release | |
Kim et al. | Characteristics of felodipine-located poly (ε-caprolactone) microspheres | |
CA2665101A1 (en) | Injectable depot composition and it's process of preparation | |
WO2019108029A1 (ko) | 도네페질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법 | |
WO2010118639A1 (zh) | 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 | |
WO2010119455A2 (en) | An injectable sustained release pharmaceutical composition | |
Koocheki et al. | Development of an enhanced formulation for delivering sustained release of buprenorphine hydrochloride | |
JP2023506175A (ja) | カリプラジン放出製剤 | |
KR102235011B1 (ko) | 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법 | |
RU2563997C2 (ru) | Наночастицы оксалиплатина и способ их получения | |
Domb et al. | Lipospheres for controlled delivery of substances | |
Li et al. | In vitro and in vivo studies of cyclosporin A-loaded microspheres based on copolymers of lactide and ɛ-caprolactone: Comparison with conventional PLGA microspheres | |
KR102223812B1 (ko) | 난용성 약물 서방출용 미립구의 제조방법 | |
EP3705116A2 (en) | Microspherical sustained-release injection containing escitalopram and method for preparing same | |
RU2799939C1 (ru) | Лекарственная форма длительного действия, содержащая ривастигмин, и способ ее изготовления | |
Zhang | Biodegradable microparticles and in situ forming implants/microparticles containing drugs in different physical states | |
KR20240000404A (ko) | 도네페질과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 | |
Barros et al. | Polyacrylate nanoparticles mediated cytotoxic process in breast cancer 4T1 cell line | |
JP2023122702A (ja) | 注射剤及び注射剤の製造のための粒子の使用 | |
Alamoudi et al. | Fabrication and Evaluation of Poloxamer Facilitated, Glyceryl Monooleate based 5-Fluorouracil Cubosomes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230502 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20231114 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20231205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240109 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240202 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7437074 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |