CN101742989B - 具有核/壳结构的微球 - Google Patents

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Abstract

本发明公开：具有核/壳结构和球形的微球，其中(a)核包括固态的阿立哌唑，并且(b)壳包被核的全部或大部分表面，并且壳包括可生物降解的聚合物；产生该微球的方法；以及含有该微球的可注射水悬浮剂；等等。

Description

具有核/壳结构的微球
技术领域
本发明涉及含有阿立哌唑(aripiprazole)的微球、制造该微球的方法、以及含有该微球的可注射水悬浮剂。
背景技术
对于诸如阿立哌唑的药物的可控释放，使用由药物和基础聚合物组成的微球。多种常规已知的微球为基质型，其中药物基本上均匀地分布在诸如聚合物的基础基质中。
例如，基材/药物基质型微颗粒通过将基材和药物一起溶解在溶剂中，将如此获得的溶液干燥，然后通过压缩和破碎而获得(专利文件1)。然而，当此基质型微球具有高药物含量，例如，药物与基材的重量比为1或更高(即，药物含量为50wt％或更高)时，药物构成了微球的大部分。因此，大量的药物还存在于微球的表面上。通常认为存在于微球表面上的大量药物使得不能通过基材控制释放。
根据另一已知工艺，药物和基材溶解在诸如二氯甲烷的有机溶剂中，在含水体系中制备O/W乳液，并且蒸发二氯甲烷(专利文件2)。
[专利文件1]US 2004/0247870A1
[专利文件2]WO 94/10982
发明内容
本发明要解决的问题
根据本发明人所进行的研究，当专利文件2中公开的方法用于高药物含量时，特别是具有高阿立哌唑含量时，在乳液中出现药物晶体生长，导致非球形颗粒的产生，但颗粒采取来自药物晶体的形状(例如针状或偏菱形)。因此，该方法不能产生具有球形和核/壳结构的微球(见后面所述的比较例1和2)。
考虑到在生产注射制剂中在灌装期间的可流动性、在注射制剂的给药期间通过注射器的能力(可注射性)、肌内刺激等，微球优选具有球形。
而且，由于阿立哌唑应该以高剂量给药，要给药的可注射悬浮剂含有较多量的颗粒。在注射制剂中含有的较多量的颗粒提高了悬浮液的粘度，导致给药期间可注射性较低。因此，需要诸如聚合物的基材在微球中的比例尽可能地减小，使得微球含有大量的作为活性成分的阿立哌唑。
本发明致力于提供具有高阿立哌唑含量的微球、制造该微球的方法、以及含有该微球的可注射水悬浮剂。
解决问颗的手段
本发明人进行了广泛的研究以解决上述问题并获得以下的发现。
(a)当阿立哌唑和生物相容性的聚合物溶解在有机溶剂中时，在抑制有机溶剂蒸发的条件下，将得到的溶液与水在存在或不存在乳化剂的情况下混合以形成乳液，然后在使阿立哌唑在乳液中以球形颗粒的形式沉淀的条件下，从乳液中至少部分地去除有机溶剂；意外地，产生了具有核/壳结构的球形微球，其中生物相容性的聚合物包被全部或大部分阿立哌唑颗粒的表面。
(b)以此方式获得的具有核/壳结构的微球具有高阿立哌唑含量。
(c)具有核/壳结构和高阿立哌唑含量的微球具有优异的缓释特性。
作为基于这些发现的进一步研究的结果，完成了本发明。本发明提供了具有核/壳结构和高阿立哌唑含量的微球、制造该微球的方法、含有该微球的可注射水悬浮剂等，如下面1-20项所显示。
1.一种微球，其具有核/壳结构和球形，
(a)所述核包括固态的阿立哌唑；并且
(b)所述壳包被所述核的全部或大部分表面，并且所述壳包括可生物降解的聚合物。
2.根据第1项所述的微球，其中所述阿立哌唑的含量为所述微球的总重量的55-95wt％。
3.根据第1或2项所述的微球，其平均粒径为20-150μm。
4.根据第1-3项中任一项所述的微球，其中所述壳的平均厚度为0.5-20μm。
5.根据第1-4项中任一项所述的微球，其中所述可生物降解的聚合物为选自聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物的至少一种。
6.根据第5项所述的微球，其中所述聚乳酸或所述乳酸-乙醇酸共聚物的分子量为5000-200000。
7.一种可注射水悬浮剂，包括根据第1-6项中任一项所述的微球、其载体、和注射用水。
8.根据第7项所述的可注射水悬浮剂，其在注射后在至少1个月的时间内释放阿立哌唑。
9.根据第7或8项所述的可注射水悬浮剂，其中所述载体包括：
(1)一种或多种悬浮剂，
(2)一种或多种等渗剂，和
(3)任选地包括一种或多种pH调节剂。
10.一种制造具有核/壳结构和球形的微球(特别是根据第1项所述的微球)的方法，包括：
(i)制备含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有机溶剂的溶液；
(ii)在抑制所述有机溶剂蒸发的条件下，将步骤(i)中获得的所述溶液与水混合以获得O/W乳液；以及
(iii)在有效地使所述阿立哌唑的球形颗粒沉淀的条件下，至少部分地从所述O/W乳液中去除所述有机溶剂。
11.根据第10项所述的方法，其中在步骤(i)中使用的所述有机溶剂是与水不混溶的有机溶剂。
12.根据第10或11项所述的方法，其中在步骤(ii)中使用的水含有乳化剂。
13.根据第10-12项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括以下子步骤：(a)在存在或不存在乳化剂的情况下将步骤(i)中获得的所述溶液分散在水中以形成O/W乳液，以及(b)在存在或不存在乳化剂的情况下将在子步骤(a)中获得的所述O/W乳液分散在水中以形成O/W乳液。
14.根据第10-13项中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中，所述O/W乳液在有效抑制所述有机溶剂蒸发的低温条件下产生，并且在步骤(iii)中，在步骤(ii)中获得的低温乳液于室温下在开放体系中搅拌以使所述有机溶剂挥发。
15.一种治疗精神分裂症的方法，包括对需要此种治疗的患者施用根据第7-9项中任一项所述的可注射水悬浮剂。
16.根据第7-9项中任一项所述的可注射水悬浮剂在制造用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
17.根据第7-9项中任一项所述的可注射水悬浮剂，用于治疗精神分裂症。
18.一种治疗精神分裂症的方法，包括对需要此种治疗的患者使用第1-6项中任一项所述的微球。
19.根据第1-6项中任一项所述的微球在制造用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
20.根据第1-6项中任一项所述的微球，用于治疗精神分裂症。
本发明的效果
(a)本发明的具有核/壳结构的微球具有优异的缓释特性，因为含有阿立哌唑的核的全部或大部分表面被由可生物降解的聚合物制成的壳所包被。
(b)此外，由于微球是球形的，它们在可注射水悬浮剂的生产中在灌装期间具有优异的可流动性，并且在可注射水悬浮剂的给药期间具有优异的通过注射器的能力(可注射性)。
(c)而且，由于微球具有高阿立哌唑含量，注射制剂中甚至小量的颗粒(微球)的给药也能施予高剂量的阿立哌唑。
(d)由于微球是球形的，当它们用于注射制剂中时，悬浮后的结块(由沉降颗粒形成硬层)不太可能发生。因此，即使当微球在注射制剂中分散后沉降时，它们也很容易再分散。
(e)由于在制造本发明的微球期间，阿立哌唑和可生物降解的聚合物在有机溶剂中一次溶解，因此能够过滤灭菌，并且不需要无菌活性成分；因此，在生产中具有极大的优势。
附图说明
图1是在实施例5中获得的微球的电子显微镜图像。
图2是在实施例6中获得的微球的电子显微镜图像。
图3是在参考例1中获得的阿立哌唑球形颗粒的电子显微镜图像。
图4是在实施例2中获得的微球的整个切面的电子显微镜图像，其中两个三角(▲)之间的层是壳。
图5显示在实施例2中获得的微球的部分切面的放大电子显微镜图像，其中两个三角(▲)之间的层是壳。
图6是在实施例5中获得的微球的整个切面的电子显微镜图像，其中两个三角(▲)之间的层是壳。
图7显示在实施例5中获得的微球的部分切面的放大电子显微镜图像，其中两个三角(▲)之间的层是壳。
图8是在实施例5中获得的微球的切面的电子显微镜图像，该微球被切开，浸泡在乙酸溶液(20％)中，洗涤并干燥。
图9是显示在实施例5和6中获得的微球的分解(dissolution)实验的结果的图。
图10是显示关于实验例2的表1和2的结果的图。
图11是比较例1中获得的颗粒的电子显微镜图像。
图12是比较例2中获得的颗粒的电子显微镜图像。
图13是比较例2中获得的颗粒的整个切面的电子显微镜图像。
图14显示比较例2中获得的颗粒的部分切面的放大电子显微镜图像。
具体实施方式
具有核/壳结构的微球
如下面的实施例中获得的微球的电子显微镜图像(图1和2)所示，本发明的具有核/壳结构的微球是球形的。
如下面的实施例中获得的微球的电子显微镜图像(图4-7)所示，具有核/壳结构的微球基本上包括由中央核构成的核和包被核的全部或大部分表面的壳。
微球的平均粒径为约20-150μm，并且优选约30-100μm。
在本说明书中，微球的平均粒径通过将在下面实施例中说明的方法测定。
本发明的微球具有优异的缓释特性。
核
核基本上含有固态的阿立哌唑，具有球形并形成本发明的具有核/壳结构的微球的中央核(参见图4-7)。
通常，核基本上由固态的阿立哌唑组成，但可另外地含有将在下面说明的可生物降解的聚合物。因此，核基本上主要由阿立哌唑或阿立哌唑和可生物降解的聚合物的混合物组成。而且，如后面将要说明的，当在制造期间使用乳化剂时，核有时候可进一步含有乳化剂。
相对于微球的总重量，核中含有的阿立哌唑的量非常高。一般来说，阿立哌唑含量相对于微球的总重量为约55-95wt％，优选约60-90wt％，并且更优选约60-80wt％。
整个微球的阿立哌唑含量通过将在下面实施例中说明的方法测定。
核中包含的固态阿立哌唑的形式不受限制，只要其为固体，但一般来说它是无定形固体(尤其是球形非晶固体)。在某些情况下，阿立哌唑可以以众多细颗粒(初级颗粒)的聚集物、晶体等的形式存在。这些形式的阿立哌唑优选具有球形。
壳
壳基本上包被上述核的整个表面(参见图4-7)。然而，在某些情况下，壳可以包被核的大部分表面，例如，约80-90％的核表面，并且核可以部分地暴露。
壳基本上由可生物降解的聚合物组成。壳可另外地含有少量的上述阿立哌唑。因此，壳基本上主要由可生物降解的聚合物或阿立哌唑和可生物降解的聚合物的混合物组成。而且，如在后面将说明的，当在制造期间使用乳化剂时，壳有时候可进一步含有乳化剂。
然而，一般地，本发明的微球的壳主要由可生物降解的聚合物制成(即，基本上由可生物降解的聚合物组成)，而核主要由阿立哌唑制成(即，基本上由阿立哌唑组成)。
可以适当地调节壳的平均厚度，使得核中含有的阿立哌唑的量相对于微球的总重量为约55-95wt％，优选约60-90wt％，并且更优选60-80wt％，从而获得所需的缓释特性。例如，平均厚度为约0.5-20μm，优选约1-10μm，并且更优选约1-5μm。在图4-7的每张图中，两个三角(▲)之间的距离表示壳的厚度。壳的平均厚度是通过将在下面实施例中说明的方法测定的值。
任何可生物降解的聚合物可用来形成壳，至少它们在机体内逐渐分解以提供所需的缓释特性。可生物降解的聚合物的实例包括聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚柠檬酸、聚苹果酸、乳酸-天冬氨酸共聚物、乳酸-羟基己酸共聚物、乙醇酸-羟基己酸共聚物、聚丙内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚(对二氧环己酮)、聚(α-氰基丙烯酸酯)、聚(β-羟基丁酸)、聚三亚甲基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸乙烯酯、聚-γ-苄基-L-谷氨酸、聚(L-丙氨酸)和聚藻酸、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚(氨基酸)、聚(亚烷基烷基化物)、聚乙二醇、聚氨酯、和类似的均聚物、以及其共聚物。其中，优选聚乳酸和乳酸/乙醇酸共聚物。用于形成壳的这些可生物降解的聚合物可单独使用或者两种或多种组合使用。
当使用聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物时，其分子量可适当地选自宽范围，例如，约5000-200000，优选约20000-150000，并且更有选约50000-120000。
本文中的上述分子量为使用聚苯乙烯作为标准品，通过凝胶渗透色谱(GPC)测定的聚苯乙烯当量数均分子量。
在乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸与乙醇酸的比率(丙交酯∶乙交酯)不受限制，并且可适当地选自宽范围。一般来说，乳酸与乙醇酸的摩尔比(丙交酯∶乙交酯)为约99∶1至50∶50，并且优选约99∶1至75∶25。
适当的聚乳酸可以是聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、和聚(DL-乳酸)中的任何一种，并且优选聚(DL-乳酸)。适当的乳酸-乙醇酸共聚物可以是D-乳酸-乙醇酸共聚物、L-乳酸-乙醇酸共聚物、和DL-乳酸-乙醇酸共聚物中的任何一种，并且优选DL-乳酸-乙醇酸共聚物。
除了上述可生物降解的聚合物以外，壳可任选地含有不可降解的生物相容聚合物。
制造工艺
制造本发明的具有核/壳结构的微球的方法包括以下的步骤：
(i)制备含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有机溶剂的溶液；
(ii)在抑制有机溶剂蒸发的条件下将步骤(i)中获得的溶液与水混合以获得水包油(O/W)乳液；以及
(iii)在有效地使阿立哌唑的球形颗粒沉淀的条件下从O/W乳液中至少部分地去除有机溶剂。
步骤(i)
首先，阿立哌唑和可生物降解的聚合物溶解在有机溶剂中以获得均相溶液。
阿立哌唑的晶体形式不受限制。可用的是一水合物形式(阿立哌唑水合物A)或已知以无水晶体B、无水晶体C、无水晶体D、无水晶体E、无水晶体F、无水晶体G等的形式存在的多种无水形式。这些晶体形式可单独使用或者两种或多种组合使用。
有机溶剂不受限制，只要它可溶解阿立哌唑和可生物降解的聚合物。此类有机溶剂的实例包括氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳、和类似的卤代烃；乙醚、异丙醚、和类似的醚；乙酸乙酯、乙酸丁酯、和类似的脂肪酸酯；苯、甲苯、二甲苯、和类似的芳香烃；乙醇、甲醇、异丙醇、和类似的醇；乙腈和类似的腈；二甲基甲酰胺和类似的酰胺；及其混合物等。其中，优选水不混溶的有机溶剂，尤其是二氯甲烷。
阿立哌唑相对于有机溶剂的浓度通常为约0.1-20％(W/V)、优选约1-10％(W/V)，并且更优选约3-7％(W/V)。作为阿立哌唑的浓度单位，“％(W/V)”指阿立哌唑的重量相对于有机溶剂的体积的百分比。例如，1g阿立哌唑在100ml有机溶剂中表示为1％(W/V)。
可生物降解的聚合物相对于有机溶剂的浓度通常为约0.1-10％(W/V)，优选约0.5-5％(W/V)，并且更优选约1-3％(W/V)。
可适当地调节使用的可生物降解的聚合物的量，使得核的阿立哌唑含量相对于微球的总重量为约55-95wt％，优选约60-90wt％，且更优选60-80wt％；从而获得所需的缓释特性。
步骤(ii)
下一步，在步骤(i)中获得的溶液(含阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有机溶剂)与水混合以获得其中溶液均匀地分散在水中的O/W乳液。
当步骤(i)中使用水不混溶有机溶剂时，步骤(i)中获得的溶液难以与水混溶，并且因此以小液滴的形式分散在水中。
当在步骤(i)中使用水混溶溶剂时，通过使用乳化剂将步骤(i)中获得的溶液分散为微团。
步骤(i)中获得的溶液相对于水的比例不受限制，只要可形成具有所需粒径的O/W乳液。通常，溶液相对于水的量为约0.1-20wt％，优选约0.5-10wt％，并且更优选约1-5wt％。
不管步骤(i)中使用的有机溶剂为水混溶或水不混溶的，都可将乳化剂加入至水中。
可使用任何乳化剂，只要它们可形成O/W乳剂，优选稳定的O/W乳液。此类乳化剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、和类似的阴离子表面活性剂；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，和类似的非离子表面活性剂；聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、透明质酸和类似物。这些乳化剂可单独使用或者两种或多种组合使用。
当使用乳化剂时，浓度不受限制，并且可选自宽范围，例如，相对于水的量为约0.0001-20wt％，优选约0.001-10wt％，并且更优选约0.001-5wt％。
在不使有机溶剂和水冻结以及抑制有机溶剂蒸发的温度条件下形成O/W乳液。合适的温度取决于有机溶剂的类型。例如，在使用二氯甲烷作为有机溶剂的情况下，在大气压下，温度一般为约0-18℃，并且优选约0-15℃。
制备O/W乳液的方法不受限制，并且可使用其中上述溶液(含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有机溶剂)作为合适大小的液滴或微团分散在水中的任何方法。例如，O/W乳液可通过以下方法制备：使用均化器或类似装置以适当的转速将上述溶液和水的混合物搅拌以将溶液在水中碎化，或将上述溶液和水的混合物以固定的速率通过诸如陶瓷滤器的具有小通孔的滤器以使溶液碎化，或将上述溶液以固定的速率通过诸如陶瓷滤器的具有小通孔的滤器以使溶液碎化并且然后将碎化溶液与水混合。
如果需要，可以通过多个子步骤执行步骤(ii)中乳液的形成。例如，当通过两个子步骤执行步骤(ii)时，在子步骤(a)中，在存在或不存在乳化剂的情况下将步骤(i)中获得的溶液分散在水中以形成O/W乳液，并且在子步骤(b)中，在存在或不存在乳化剂的情况下将在得到的O/W乳液进一步分散在水中以形成O/W乳液。而且，如果需要，步骤(ii)可以通过包括这两个子步骤的三个或更多个子步骤来执行。
在通过类似这样的多个子步骤形成O/W乳液的情况下，步骤(i)中获得的溶液相对于子步骤中使用的水的总量的比例不受限制，只要可获得具有所需粒径的O/W乳液即可，并且通常为约0.1-20wt％，优选约0.5-10wt％，更优选约1-5wt％。上面提到的乳化剂可作为乳化剂用于每个子步骤中。
在每个子步骤中乳化剂的浓度不特别地限制，并且可选自宽范围。该浓度一般基于水的量约为0.0001-20wt％，优选约0.001-10wt％，更优选约0.001-5wt％。
当通过此多个子步骤执行步骤(ii)时，在有机溶剂和水不冻结以及抑制有机溶剂蒸发的温度条件下进行每个子步骤。合适的温度取决于有机溶剂的类型。例如，在使用二氯甲烷作为有机溶剂的情况下，在大气压下，温度一般为约0-18℃，并且优选约0-15℃。
可使用多种方法调节在步骤(ii)中获得的O/W乳液中液滴或微团的大小。例如，可通过用上述均化器或类似装置执行高速处理，或通过使其经过具有小孔径的滤器而减小其大小。可通过增加上述有机溶剂中阿立哌唑和可生物降解的聚合物的含量来增加液滴或微团的大小。
当减小液滴或微团的大小以获得具有较小粒径的微球时，较大的比表面积增加了壳材料的需要量，使得壳更薄。液滴或微团中可生物降解的聚合物的比例越大，则壳越厚。可通过适当地调节溶液中的阿立哌唑含量、乳液中液滴或微团的大小(微球的大小)等来调节核的大小。
步骤(iii)
从步骤(ii)中获得的O/W乳液中至少部分地去除有机溶剂，得到具有核/壳结构的微球的水悬浮液，在该微球中阿立哌唑的全部或大部分表面由可生物降解的聚合物包被。
可通过多种方法至少部分地去除有机溶剂，例如，通过将上述乳液在大气压下加热，或通过将乳液置于室温下。在这些方法中，使用的有机溶剂的沸点优选低于水的沸点。
在步骤(iii)中，在有效地使阿立哌唑以球形颗粒的形式沉淀的条件下执行从O/W乳液中去除至少一部分有机溶剂是很重要的。
有效地使阿立哌唑的球形颗粒沉淀的条件可通过使有机溶剂逐渐挥发而去除至少一部分有机溶剂来实现。据推测，以此方式通过逐渐去除至少一部分有机溶剂，在每个液滴中以较高浓度存在的阿立哌唑优先地作为球形颗粒沉淀，然后可生物降解的聚合物沉积在阿立哌唑的球形颗粒的表面上，从而由此形成微球的核/壳结构。
使有机溶剂逐渐挥发的一种典型方式是在大气压下并在室温下搅拌步骤(ii)中获得的低温O/W乳液，从而使O/W乳液达到室温，从而使至少一部分有机溶剂逐渐挥发。
从步骤(iii)中的O/W乳液迅速去除有机溶剂导致阿立哌唑和可生物降解的聚合物同时沉淀，从而形成阿立哌唑和可生物降解的聚合物的基质，或导致阿立哌唑晶体生长。
在步骤(iii)中，去除有机溶剂直至产生本发明的微球。例如，在大气压下，在使用二氯甲烷作为有机溶剂的情况下，执行搅拌，一般1-24小时，优选2-12小时。
注意，步骤(ii)和步骤(iii)可作为一系列步骤执行。例如，在步骤(ii)中，步骤(i)中获得的有机溶剂溶液与水在抑制溶剂蒸发的条件下(一般在低温下)混合以获得其中溶剂均匀分散的低温O/W乳液；然而，不需要保证O/W乳液的均匀度，并且可使用不十分均匀的乳液开始在室温下的搅拌。在这种情况下，有机溶剂的挥发和均匀乳液的形成同时进行。
由于步骤(iii)中获得的微球存在于水中，因此它们可通过使用适当的方法分离微球，例如过滤，然后将获得的微球进行风干、减压干燥、冻干或类似处理而分离。干燥的微球可根据需要被筛分以具有所需的平均粒径。
在本发明的制造工艺中，由于阿立哌唑和可生物降解的聚合物在上面的步骤(i)中在有机溶剂中一次溶解，因此能够过滤灭菌，使得允许使用未灭菌的散装阿立哌唑粉。因此，生产工艺具有极大的优势。
可注射水悬浮剂
如从下面的实验例很清楚地看到，本发明的具有核/壳结构的微球具有优异的缓释特性。此外，由于微球为球形，因此在生产注射制剂中在灌装期间它们具有优异的可流动性，并且在注射制剂的给药期间具有优异的可注射性。而且，由于微球具有高阿立哌唑含量，注射制剂中少量颗粒(本发明的微球)的给药就能够施予高剂量的阿立哌唑。
因此，本发明提供一种治疗精神分裂症的方法，包括向需要此治疗的患者施用本发明的微球。本发明还提供本发明的微球在制造用于治疗精神分裂症的药物中的应用。本发明进一步提供用于治疗精神分裂症的微球。
此外，本发明的具有核/壳结构的微球可适当地用于可注射水悬浮剂中。
本发明的可注射水悬浮剂含有本发明的微球、其载体和注射用水。
可注射水悬浮剂中微球的量不受限制，只要微球分散在注射制剂中即可。例如，注射制剂的微球含量为约5-50wt％，优选约10-40wt％，且更优选约10-30wt％。
本发明的可注射水悬浮剂中含有的载体含有：
(a)至少一种悬浮剂，
(b)至少一种等渗剂，和
(c)任选地含有至少一种pH调节剂。
(a)悬浮剂
可注射水悬浮剂中含有的悬浮剂的实例包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和类似物。
适合在用于本发明的微球的载体中使用的其他悬浮剂的实例包括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产品、和表面活性剂(包括非离子和离子表面活性剂)，诸如十六烷基氯化吡啶鎓、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷酯类)、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇(cetostearylalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙醇醚，如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售的Tweens(注册商标)，如Tween 20(注册商标)和Tween 80(注册商标)(ICI SpecialtyChemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowaxs 3350(注册商标)和1450(注册商标)、和Carbopol 934(注册商标)(Union Carbide))，十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸铝镁盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为四丁酚醛、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，PluronicsF68(注册商标)和F108(注册商标)，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic 908(注册商标)，也称为Poloxamine 908(注册商标)，其是由环氧丙烷和环氧乙烷顺序地加成至乙二胺上得到的四官能化嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))；带电荷的磷脂，诸如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)；Tetronic 1508(注册商标)(T-1508)(BASFWyandotte Corporation)、磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如，Aerosol OT(注册商标)，其是磺基琥珀酸钠的二辛基酯(American Cyanamid))；Duponol P(注册商标)，其是十二烷基硫酸钠(DuPont)；Tritons X-200(注册商标)，其是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas)；CrodestasF-110(注册商标)，其是蔗糖硬脂酸酯与蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称为Olin-10G(注册商标)或Surfactant 10-G(注册商标)(Olin Chemicals，Stamford，Conn.)；Crodestas SL-40(注册商标)(Croda，Inc.)；和SA90HCO，其是C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；n-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基-β-D-麦芽苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基-β-D-硫葡糖苷；n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；和类似物。
这些悬浮剂的大多数是已知的药物赋形剂，并且在例如，由TheAmerican Pharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society ofGreat Britain联合出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(The Pharmaceutical Press，1986)中详细说明。
这些悬浮剂是市售的，并且可通过本领域中公知的技术制造。这些悬浮剂可单独使用或者两种或多种组合使用。
悬浮剂的量不受限制，只要其在注射制剂中使用是可接受的，并且可被调节至足以在可注射水悬浮剂中悬浮本发明的微球的量。其量一般为每100重量份的包含在本发明的注射制剂中的注射用水，0.01-20重量份，优选0.1-10重量份。
(b)等渗剂
本发明的可注射水悬浮剂中含有的等渗剂不受限制，只要它可使注射制剂等渗。此类等渗剂的实例包括甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇、福寿糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、以及类似的多元醇；甲醇、乙醇、异丙醇、和类似的一元醇；阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖、和类似的单糖；蔗糖、麦芽糖、乳糖、纤维二糖、海藻糖、和类似的二糖；麦芽三糖、棉子糖、水苏糖、和类似的低聚糖；甘氨酸、亮氨酸、精氨酸、和类似的氨基酸；或其衍生物。
这些等渗剂可单独使用或者两种或多种组合使用。
等渗剂的量不受限制，只要其在注射制剂中使用是可接受的，并且可被调节为足以使可注射水悬浮剂与体液等渗的量。该量一般为每100重量份的包含在本发明的注射制剂中的注射用水，0.1-20重量份，优选0.5-15重量份。
(c)pH调节剂
可注射水悬浮剂可任选地含有pH调节剂，其用量可有效地将水悬浮液的pH调节至约2-12的范围，且优选约为7。
pH调节剂可以是酸或碱，取决于可注射水悬浮剂的pH需要被提高还是降低以达到所需的约为7的中性pH。
当pH需要降低时，适当的pH调节剂可以是，例如，盐酸、乙酸、和类似的酸性pH调节剂；其中优选盐酸。
当pH需要提高时，适当的pH调节剂可以是，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁、和类似的碱性pH调节剂；其中优选氢氧化钠。
本发明的可注射水悬浮剂用于治疗人类患者的精神分裂症和相关的障碍，诸如双相障碍和痴呆症。注射制剂以单次注射或多次注射给药，其中在一次给药后，基本上至少1个月内不需要另外再次给药。注射制剂优选经肌内给药，尽管皮下注射也是可接受的。可注射水悬浮剂的每次给药剂量为约0.1-5ml，且优选约0.5-3ml。
由此，本发明提供一种治疗精神分裂症的方法，包括向需要此治疗的患者施用可注射水悬浮剂。本发明还提供可注射水悬浮剂在制造用于治疗精神分裂症的药物中的应用。本发明进一步提供用于治疗精神分裂症的可注射水悬浮剂。
[实施例]
将在下面参照实施例、参考例、比较例和实验例更详细地说明本发明。除非另外指明，在实施例、参考例、比较例和实验例中，“％”指“wt％”。
在实施例、参考例和比较例中，根据下列方法测定物理性能。
可生物降解的聚合物的分子量
可生物降解的聚合物的分子量是使用聚苯乙烯作为标准品，通过凝胶渗透色谱(GPC)测定的聚苯乙烯当量数均分子量。
微球的平均粒径
采用激光衍射粒径分析仪(SALD-3000J，由Shimadzu Corp.制造)测定平均粒径。在下列的实施例中，对获得的微球所测量的平均粒径均在20-150μm的范围内。
微球的阿立哌唑含量
微球溶解在丙酮中并充满HPLC流动相，通过HPLC测定阿立哌唑的量。通过将1.59g无水硫酸钠溶解在560ml水中，并将该溶液与330mL乙腈和110mL甲醇混合而制备流动相。
壳的平均厚度
微球包埋在石蜡中，并在滑动切片机(SM2000R，由LEICA制造)上切片以在电子显微镜下观察。在电子显微镜图像中，在壳的5个任意位置处测量厚度，以计算平均值作为壳的平均厚度。
实施例1
(i)阿立哌唑水合物(100mg)和约66mg的聚乳酸(分子量：20,000)溶解在2ml二氯甲烷中。
(ii)将二氯甲烷溶液加入至20mL 1％聚乙烯醇(PVA)水溶液中，同时用冰冷却，并且混合物使用均化器(商品名：Polytron HomogenizerPT3000，由KINEMATICA制造)以2000rpm乳化1分钟，以获得O/W乳液。
将得到的O/W乳液加入至以400rpm搅拌的80mL 1％PVA水溶液(约10℃)中，以获得O/W乳液。
(iii)将获得的O/W乳液(约10℃)置于200mL玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液搅拌过夜。结果，确认有颗粒的沉淀。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为38.0μm，且微球的阿立哌唑含量为57.8％。
实施例2
将阿立哌唑水合物(100mg)和约25mg的聚乳酸(分子量：约100,000)溶解在2ml二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液加入至以400rpm搅拌的100mL 1％PVA水溶液(约10℃)中，以获得O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于200mL玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液搅拌过夜。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒(本发明的微球)。得到的微球的阿立哌唑含量为72.7％。
为了观察颗粒的内部，获得的微球被包埋在石蜡中，并在滑动切片机上切片以便在电子显微镜下观察。获得的电子显微镜图像显示在图4和5中。结果，在表面上观察到厚度为几微米的层(壳)。在图4和5中，两个三角(▲)之间的距离表示壳的厚度。
实施例3
将阿立哌唑水合物(100mg)和约66mg的聚乳酸(分子量：约100,000)溶解在2ml二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液加入至以400rpm搅拌的100mL 1％PVA水溶液(约10℃)中，以获得O/W乳液。获得的O/W乳液(约10℃)置于200mL玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液搅拌过夜。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒(本发明的微球)。得到的微球的阿立哌唑含量为56.9％。
实施例4
将阿立哌唑水合物(100mg)和约11mg的聚乳酸(分子量：约100,000)溶解在2ml二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液加入至以400rpm搅拌的100mL 1％PVA水溶液(约10℃)中，以获得O/W乳液。获得的O/W乳液(约10℃)置于玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液搅拌过夜。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒(本发明的微球)。得到的微球的阿立哌唑含量为89.6％。
实施例5
将阿立哌唑水合物(100mg)和约25mg的聚乳酸(分子量：约100,000)溶解在2ml二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液加入至20mL 1％PVA水溶液中，同时用冰冷却，并且混合物使用Polytron均化器以2000rpm搅拌1分钟。将得到的液体加入至以400rpm搅拌的80mL 1％PVA溶液(约10℃)中，以获得O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于200mL玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液搅拌过夜。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒(本发明的微球)。得到的颗粒的平均粒径为64.9μm，且微球的阿立哌唑含量为79.7％。
得到的颗粒的电子显微镜图像显示在图1中。从图1清楚地看出，获得的颗粒(本发明的微球)是球形的。
下一步，为了观察颗粒的内部，将获得的微球被包埋在石蜡中，并在滑动切片机上切片以便在电子显微镜下观察。电子显微镜图像显示在图6和7中。结果，如图6和7所示，在表面上观察到厚度为几微米的层(壳)。在图6和7中，两个三角(▲)之间的距离表示壳的厚度。
此外，将切下的颗粒在不溶解聚乳酸但仅溶解阿立哌唑的乙酸溶液(20％)中浸泡1小时，用纯净水洗涤，并在电子显微镜下观察。电子显微镜图像显示在图8中。结果，从图8清楚地看出，仅核被溶解，而壳没有溶解。这表明，在本发明的微球中，壳主要由聚乳酸组成，而核主要由阿立哌唑组成。
实施例6
将阿立哌唑水合物(100mg)和约25mg的聚乳酸(分子量：约100,000)溶解在2ml二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液加入至20mL 1％PVA水溶液中，同时用冰冷却，并且混合物使用Polytron均化器以2000rpm搅拌1分钟。将得到的液体加入至以400rpm搅拌的80mL 1％PVA水溶液(约10℃)中，以获得O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于200mL玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液搅拌4小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。得到的颗粒的平均粒径为55.1μm。
得到的颗粒的电子显微镜图像显示在图2中。从图2清楚地看出，颗粒(本发明的微球)是球形的。
实施例7
将阿立哌唑水合物(400mg)和约125mg的聚乳酸(分子量：约100,000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通过孔径为10μm的shirasu多孔玻璃滤器，并与500mL 1％PVA水溶液(约10℃)混合以制备O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于1L玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液以400rpm搅拌4小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为78.4μm。
实施例8
将阿立哌唑水合物(400mg)和约125mg的聚乳酸(分子量：100,000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通过孔径为20μm的shirasu多孔玻璃滤器，并与500mL 1％PVA水溶液(约10℃)混合以制备O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于1L玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液以400rpm搅拌4小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为129.3μm。
实施例9
将阿立哌唑水合物(400mg)和约125mg的聚乳酸(分子量：100,000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通过孔径为15μm的shirasu多孔玻璃滤器，并与500mL 1％PVA水溶液(约10℃)混合以制备O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于1L玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液以400rpm搅拌4小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为125.5μm。
实施例10
将阿立哌唑水合物(400mg)和约125mg的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸＝75/25(摩尔比)，分子量：约63,800)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通过孔径为10μm的shirasu多孔玻璃滤器，并与500mL 1％PVA水溶液(约10℃)混合以制备O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于1L玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液以400rpm搅拌3小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒在40℃下真空干燥以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为69.3μm，且微球的阿立哌唑含量为72.0％。
实施例11
将阿立哌唑水合物(500mg)和约125mg的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸＝75/25(摩尔比)，分子量：约63,800)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通过孔径为10μm的shirasu多孔玻璃滤器，并与500mL 1％PVA水溶液(约10℃)混合以制备O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于1L玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液以400rpm搅拌3小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒在40℃下真空干燥并用150μm筛进行筛分以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为85.5μm，且微球的阿立哌唑含量为75.2％。
实施例12
将阿立哌唑水合物(500mg)和约125mg的聚乳酸(分子量：100,000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通过孔径为10μm的shirasu多孔玻璃滤器，并与500mL 1％PVA水溶液(约10℃)混合以制备O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于1L玻璃烧杯中。然后玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液以400rpm搅拌3小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒在40℃下真空干燥以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为89.2μm，且微球的阿立哌唑含量为75.8％。
实施例13
将阿立哌唑水合物(500mg)和约125mg的聚乳酸(分子量：100,000)溶解在10mL二氯甲烷中。二氯甲烷溶液以25mL/min通过孔径为10μm的shirasu多孔玻璃滤器，并与500mL 1％PVA水溶液(约10℃)混合以制备O/W乳液。将获得的O/W乳液(约10℃)置于1L玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液在室温下以400rpm搅拌3小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒在40℃下真空干燥并用150μm筛进行筛分以获得干燥的颗粒。得到的颗粒(本发明的微球)的平均粒径为78.1μm，且微球的阿立哌唑含量为75.6％。
参考例1
将阿立哌唑水合物(100mg)溶解在2ml二氯甲烷中，并且将该溶液逐滴加入至以400rpm搅拌的100mL 1％PVA水溶液(约10℃)中，以获得O/W乳液(约10℃)。将获得的O/W乳液(约10℃)置于200mL玻璃烧杯中。烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液搅拌过夜。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。得到的颗粒的电子显微镜图像显示在图3中。从图3清楚地看出，阿立哌唑颗粒是球形的。
实验例1
根据日本药典，使用桨法(paddle method)进行分解实验。具体地，测量出约50mg实施例5和6的微球(以阿立哌唑酸酐计算)，并加入至900mL 0.5％十二烷基硫酸钠水溶液中，使用桨法以100rpm进行分解实验。
结果显示在图9中。从图9清楚地看出，实施例5和6的微球显示分解至少两个月。
实验例2
将微球施予兔子，并测定阿立哌唑的血浓度。更具体地，将实施例11中获得的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球(此后称为PLGAMS)和实施例13中获得的聚乳酸(PLA)微球(此后称为PLA MS)分别分散在含有0.75％氯化钠的1.5％羧甲基纤维素钠水溶液中，使得阿立哌唑含量变为10％(W/V)。
获得的悬浮液以如下方式皮下注射至每只兔子的颈后区中：阿立哌唑的剂量为25mg/kg。在给药后收集84天的兔血样。测定阿立哌唑血浓度(均数和标准差(S.D.))。表1显示对于“PLA MS”的结果，表2显示对于“PLGAMS”的结果。
Figure G2008800215858D00221
图10显示表1和2的数据的图。
如图10中所示，在84天内兔血中的阿立哌唑浓度始终较高。血浓度在第84天没有降低，并且据推测，血浓度在3个月或更长的时间内仍将保持在高水平。
比较例1
将阿立哌唑水合物(约100mg)和约66mg的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸＝50/50(摩尔比)，分子量：约20,000)溶解在2mL二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液加入至以400rpm搅拌的100mL 1％聚乙烯醇(PVA)水溶液(23℃)中，以制备O/W乳液(约23℃)。
将获得的O/W乳液(约23℃)置于玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将乳液以400rpm搅拌32小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。
如图11所示，得到的颗粒具有不规则的形状，诸如盘状等。因此该方法不能获得球形微球。
比较例2
将阿立哌唑水合物(约190mg)和约1.2g的乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸＝50/50(摩尔比)，分子量：约20,000)溶解在4mL二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液加入至100mL 1％聚乙烯醇(PVA)水溶液(23℃)中，并且混合物使用均化器(产品名：Polytron HomogenizerPT3000，由Kinematica制造)以2000rpm匀化1分钟以制备O/W乳液(约23℃)。将得到的O/W乳液(约23℃)加入至以400rpm搅拌的900mL 1％PVA水溶液(约23℃)中。将获得的混合物置于玻璃烧杯中。玻璃烧杯在室温下置于开放体系中，并且将其中的混合物搅拌32小时。
随后，用10μm过滤器进行过滤，并且过滤器上的颗粒被风干以获得干燥的颗粒。
如图12所示，获得的颗粒为球形。然后将微球包埋在石蜡中，并用滑动切片机切片。用电子显微镜观察切下的颗粒，如图13和14所示。从与图6和7的比较清楚地看出，在这些颗粒中，没有观察到核/壳结构。因此上述方法不能获得具有核/壳结构的微球。
工业实用性
本发明的具有核/壳结构的微球具有高阿立哌唑含量，并且相应地，甚至小量的颗粒(微球)的给药就能够给予高剂量的阿立哌唑。此外，本发明的具有核/壳结构的微球具有优异的缓释特性，因为含有阿立哌唑的核被由可生物降解的聚合物制成的壳包被。而且，本发明的微球是球形的，并且因此在注射制剂的生产中在灌装期间具有优异的可流动性，并且在注射制剂的给药期间具有优异的可注射性。

Claims (13)

1.一种微球，其具有核/壳结构和球形，
(a)所述核包括固态的阿立哌唑；并且
(b)所述壳包被所述核的全部或大部分表面，并且所述壳包括可生物降解的聚合物，
其中所述阿立哌唑的含量为所述微球的总重量的55-95wt％，
所述微球的平均粒径为20-150μm，
所述壳的平均厚度为0.5-20μm。
2.根据权利要求1所述的微球，其中所述可生物降解的聚合物为选自聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物的至少一种。
3.根据权利要求2所述的微球，其中所述聚乳酸或所述乳酸-乙醇酸共聚物的分子量为5000-200000。
4.一种可注射水悬浮剂，包括根据权利要求1所述的微球、其载体、和注射用水。
5.根据权利要求4所述的可注射水悬浮剂，其在注射后在至少1个月的时间内释放阿立哌唑。
6.根据权利要求4所述的可注射水悬浮剂，用于治疗精神分裂症。
7.根据权利要求4或5所述的可注射水悬浮剂，其中所述载体包括：
(1)一种或多种悬浮剂，
(2)一种或多种等渗剂，和
(3)任选地包括一种或多种pH调节剂。
8.一种制造根据权利要求1所述的微球的方法，所述微球具有核/壳结构和球形，所述方法包括：
(i)制备含有阿立哌唑、可生物降解的聚合物和有机溶剂的溶液；
(ii)在有效抑制所述有机溶剂蒸发的条件下，将步骤(i)中获得的所述溶液与水混合以获得O/W乳液；以及
(iii)在有效地使所述阿立哌唑以球形颗粒形式沉淀的条件下，至少部分地从所述O/W乳液中去除所述有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(i)中使用的所述有机溶剂是与水不混溶的有机溶剂。
10.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(ii)中使用的水含有乳化剂。
11.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(ii)包括以下子步骤：(a)在存在或不存在乳化剂的情况下将步骤(i)中获得的所述溶液分散在水中以形成O/W乳液，以及(b)在存在或不存在乳化剂的情况下将在子步骤(a)中获得的所述O/W乳液分散在水中以形成O/W乳液。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，在步骤(ii)中，所述O/W乳液在有效抑制所述有机溶剂蒸发的低温条件下产生，并且在步骤(iii)中，在步骤(ii)中获得的低温乳液于室温下在开放体系中搅拌以使所述有机溶剂挥发。
13.根据权利要求4所述的可注射水悬浮剂在制造用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
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