KR20200099901A - 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물 - Google Patents

피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물로, 피나스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자; 및 현탁 용제를 포함한다.
본 발명의 피하 주사용 조성물에 의하면, 경구 복용 형태가 아닌, 피하 주사가 가능한 제형으로 제공되어, 사용자가 보관할 필요가 없고, 병원에서 직접 투여하는 방식을 통해 피나스테라이드에 의한 탈모 치료 효과를 나타낼 수 있어 보관 및 취급의 용이성이 우수하다.
본 발명의 피하 주사용 조성물을 이용하여, 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여할 경우, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 투여 효과를 유지할 수 있다.
또한, 본 발명은 입자의 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 균일한 크기의 입자로 구성된 주사제에 적용되어 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시킨 주사용 조성물로 제공 가능하다.

Description

피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물{Subcutaneous injection composition containing microparticles comprising finasteride}
본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 피하 주사를 통해, 피나스테라이드를 통한 효과의 장기 지속이 가능한 피하 주사용 조성물에 관한 것이다.
현재 국내에서 사용되고 있는 남성형 탈모치료제에는 경구용 제제로서 피나스테라이드(finasteride)와 두타스테라이드(dutasteride)가 있다. 이들 탈모치료제들은 도 1에 나타낸 작용 기전과 같이, 테스토스테론이 디히드로테스토스테론(DHT)으로 바뀌는데 작용하는 5-α-reductase 저해제를 차단함으로써 강력한 남성호르몬인 DHT생성을 억제하게 되고, 이를 통해 두피에서 DHT에 의한 모근 수축 현상을 억제하여 안드로겐성 탈모를 치료한다.
5-α-reductase 저해제는 Type 1과 Type 2로 나눌 수 있는데 Type 1은 두피와 피지선에 분포하고 있으며 Type 2는 두피와 전립선에 분포하고 있다. 피나스테라이드는 5-α-reductase 저해제의 Type 2만 차단하지만 두타스테라이드는 Type 1, Type 2 모두를 차단한다. 이러한 기전에 의해 두타스테라이드가 피나스테라이드에 비하여 DHT억제효과가 더 강력하다고 알려져 있다. 하지만 복용초기 1년간을 기준으로 했을 때 두타스테라이드의 부작용 발현율이 더 높았고 피나스테라이드는 현재 탈모치료제로서 가장 널리 쓰이고 있으며 유일하게 FDA의 승인을 받았다는 점에서 안전성 면에서 두타스테라이드 보다 장점이 있다.
한국 공개 특허 제10-2016-0002411호와 같은, 기존 경구용 탈모 치료제는 3개월 이상 매일 복용해야 치료 효과를 볼 수 있으며 복용을 중단하였을 시에는 약효가 떨어져 이전 상태로 돌아가는 문제가 있다. 따라서 약효를 지속시켜 탈모 치료 효과를 유지하기 위해서는 매일 일정한 시간에 지속적으로 복용을 해야 하는 문제가 존재하였다.
두타스테라이드 및 피나스테라이드와 같은 탈모 치료제는 남성호르몬과 연관성이 있어 가임기 여성이나 임산부에겐 금기 약물로 지정되어 있고, 탈모 치료제를 가임기 여성이나 임산부에게 노출 시 남성 태아 외부생식기의 비정상을 초래할 수 있어 기형아 출산의 우려가 있으므로 탈모 치료제의 보관이나 취급상에 유의하여 복용해야 한다. 또한, 약물이 피부를 통해서도 흡수되어 태아에 영향을 미칠 수 있으므로 만져서도 안되며 주위에 가임기 여성이나 임산부와 함께 생활하는 복용자는 특히 주의하여 취급해야 하는 문제가 존재하였다.
즉, 종래 두타스테라이드 및 피나스테라이드와 같은 탈모 치료제는 경구 복용을 위한 제형으로만 제공되고 있다.
병원에서 해당 약물에 대한 처방을 받고, 사용자가 약물을 집으로 가져와 보관하며 매일 일정한 시간에 지속적으로 복용을 해야 탈모 치료 효과가 나타난다고 할 것이다.
이러한 사용법은 가임기 여성이나 임산부에게 노출이 금기 시 되는 탈모 치료제의 사용을 불편하게 하는 문제가 있었다.
이에, 탈모치료제로 보다 안정성이 인정된 피나스테라이드를 이용하고, 한번 투여로 인해 1개월 이상 약효를 유지시킬 수 있고, 경구 복용 형태가 아닌 피하 주사 형태로 투여가 가능한 점에서 보관 및 취급이 간편한 탈모치료제의 개발이 시급한 실정이다.
(특허 문헌 1) KR 10-2016-0002411 A1
본 발명의 목적은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경구 복용 형태가 아닌, 피하 주사가 가능한 제형으로 제공되어, 사용자가 보관할 필요가 없고, 병원에서 직접 투여하는 방식을 통해 피나스테라이드에 의한 탈모 치료 효과를 나타낼 수 있어 보관 및 취급의 용이성이 우수한 피하 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여할 경우, 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 탈모 치료 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피나스테라이드를 포함하는 서방성 입자로, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 균일한 크기의 입자로 구성된 주사제에 적용되어 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시키는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물은 피나스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자; 및 현탁 용제를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며, 상기 마이크로 입자의 입자 직경은 20 내지 150㎛이다.
상기 피하 주사용 조성물은 마이크로 입자가 피하 주사되어, 피나스테라이드를 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출할 수 있다.
상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함할 수 있다.
상기 등장화제는 D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨 (Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol), 염화나트륨(Sodium chloride) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 현탁화제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 녹말(starch), 녹말 유도체, 다가알 콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴 (gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱 스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysine), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스 (agares), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 2:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이다.
상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명에 있어서, 용어 "주사"는 주사기를 사용하여 약액을 피내, 피하, 근육 내 정맥 내 또는 동맥 내 등에 주입하는 것이다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물이 탈모방지 또는 발모촉진 효능을 나타내는 특성상 상기 주사는 피하 주사일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 주사기는 바늘을 통해 약액의 투여가 가능한 일반적인 주사기뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 피하로 투여하기 위해 사용되는 주사기라면 제한없이 사용 가능하다.
상기 피하조직은 진피층 아래쪽에 근육과 뼈사이에 있는 부분으로, 다량의 지방을 포함한 지방세포가 있어 인체에 부드러움을 주고, 윤곽을 갖게 해주며, 에너지로 사용할 수 있다. 또한, 동맥과 림프액이 순환되고 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 등장화제(isotonicity agent)는 생리학적 내성이 있으며 제제와 접촉하는 세포막들을 가로지르는 물의 알짜 흐름을 방해하기 위하여 제제에 적당한 긴장성(tonicity)을 부여하는 화합물이다.
본 발명에 있어서, 투여란 적절한 방법으로 개체에 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 개체에 주사하여 탈모방지 또는 발모촉진 효과를 나타내는 특성상, 상기 투여는 피하조직의 투여일 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물은 피나스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 및 현탁 용제를 포함한다.
보다 구체적으로, 입자의 직경이 20 내지 150㎛인 마이크로 입자를 현탁 용제에 넣고, 이를 균일하게 혼합되도록 현탁시킨 피하 주사용 조성물을 의미한다.
상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이다.
본 발명에 따른 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 이용하여 제조하는 것으로, 생분해성 고분자를 이용하여 구형의 마이크로 입자를 제조할 때, 내부에 피나스테라이드가 포함되어 있는 입자가 아닌, 생분해성 고분자에 균일하게 포함되도록 구성되어, 입자 자체에 피나스테라이드가 균일하게 분포된 것을 특징으로 한다.
이에, 본 발명의 피하 주사용 조성물을 체내에 주입하게 되면, 마이크로 입자 자체가 체내로 투여되고, 상기 마이크로 입자를 구성하는 생분해성 고분자가 시간의 경과에 따라 분해가 됨에 따라, 고르게 분포되어 있던 피나스테라이드가 체내로 방출된다.
이에, 체내로 방출된 피나스테라이드에 의해 탈모방지 또는 발모촉진 효과를 나타낼 수 있다.
통상적으로 피나스테라이드는 경구 복용을 위한 고형 경구 제형으로 구성되어 있어, 사용자는 피나스테라이드 제형을 매일 일정한 시간에 복용해야되고, 복용을 위해 집에서 해당 약품을 보관해야 되는 문제가 존재하였다.
앞서 설명한 바와 같이, 피나스테라이드는 남성호르몬과 연관성이 있어 가임기 여성이나 임산부에겐 금기 약물로 지정되어 있고, 탈모 치료제를 가임기 여성이나 임산부에게 노출 시 남성 태아 외부생식기의 비정상을 초래할 수 있어 기형아 출산의 우려가 있으므로 탈모 치료제의 보관이나 취급상에 유의하여 복용해야 하는 불편이 존재하였다.
이에, 본 발명에서는 피나스테라이드를 주사 제형으로 제공하여, 고형 경구 제형으로 제공 시, 보관 및 취급상의 문제를 해결하고자 한다.
뿐만 아니라, 1회 주사 투여를 통해, 1개월 내지 3개월 동안 체내에서 피나스테라이드가 지속적으로 방출됨에 따라, 매일 복용해야되는 문제를 해결하여 사용자의 편의성을 높일 수 있다.
본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물은 마이크로 입자를 현탁 용제에 균일하게 현탁 시킨 것으로, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자로 구성되며, 상기 구형의 생분해성 고분자에 피나스테라이드가 고르게 분포된 형상이다.
상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 등장화제는 D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨(Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol), 염화나트륨(Sodium chloride) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 D-만니톨이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 현탁화제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 녹말(starch), 녹말 유도체, 다가알 콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴 (gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱 스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysine), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스 (agares), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 폴리소르베이트 80이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 용제는 주사용수(Injection water)를 이용할 수 있으며, 주사용수로 사용가능한 용제는 제한 없이 모두 사용 가능하다.
이하, 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자에 대해 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조는 1) 제1 혼합물을 제조하는 단계(S100); 2) 제2 혼합물을 제조하는 단계(S200); 3) 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S300); 4) 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S40O); 5) 마이크로 입자를 수집하는 단계(S500); 6) 수집한 마이크로 입자를 교반하는 단계(S600); 및 7) 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계(S700)의 순으로 진행된다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
1) 단계(S100)는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 1) 단계(S100)는 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 용해시킨 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 피나스테라이드 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다. 완전 용해시킨 후, 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 2:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함한다.
생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율이 2:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 피나스테라이드의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 피나스테라이드가 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율이 15:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 마이크로 입자 내 피나스테라이드 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 10 내지 20 중량% 포함하며, 바람직하게는 15 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계(S200)는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
또한, 상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 채널의 평균 직경이 40μm 이하인 경우 제조되는 마이크로 입자의 직경이 20μm 이하로 작은 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 인체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이를 통해 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 채널의 평균 직경이 100μm 이상인 경우 제조된 마이크로 입자의 크기가 150μm 이상의 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 주사제 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어렵다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 도 8과 같이, 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계(S300)는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 것이며, 상기 4) 단계(S400)는 제2 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 형성된 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 마이크로 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 마이크로 채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에서 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하는 마이크로 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 500 내지 1500mbar이며, 바람직하게는 1100mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1500 내지 2500mbar이며, 바람직하게는 2200mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 피나스테라이드가 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 피나스테라이드가 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계(S500)는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계(S500)는 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계(S500)의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 6) 단계(S600)는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 15 내지 20℃에서 0.5 내지 1.5 시간 동안 100 내지 500 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 및 상기 1차 교반 단계 이후, 20 내지 30℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 200 내지 800 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 35 내지 45℃에서 2.0 내지 6.0시간 동안 300 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다.
상기 교반 속도는 1차 및 2차 교반 단계에서 교반 속도를 차이나게 교반을 진행하며, 1차 교반 공정보다 2차 교반 공정에서 보다 빠른 속도를 이용하여 교반 공정을 진행한다.
교반 속도뿐 아니라, 온도 조건 역시, 1차 교반 공정에 비해 2차 교반 공정에서 온도를 상승시키 교반시키는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 15 내지 20℃이며, 바람직하게는 17℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 15 내지 20℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 상기 7) 단계(S700)는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 마이크로 입자의 입자 직경은 20 내지 150㎛이고, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 2:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함한다. 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 20 ㎛ 미만인 경우, 인체 내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이에 따라, 약물의 입자로부터의 방출과 생체 내 흡수에 영향을 줄 수 있으며, 입자의 평균 직경이 150㎛를 초과하는 경우, 주사제에 포함되는 투여 받는 환자에게 굵은 게이지의 주사기 바늘 사용으로 약물 투여 시 통증이 증가할 수 있다.
마이크로 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물에 의하면, 경구 복용 형태가 아닌, 피하 주사가 가능한 제형으로 제공되어, 사용자가 보관할 필요가 없고, 병원에서 직접 투여하는 방식을 통해 피나스테라이드에 의한 탈모 치료 효과를 나타낼 수 있어 보관 및 취급의 용이성이 우수하다.
본 발명의 피하 주사용 조성물을 이용하여, 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여할 경우, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 투여 효과를 유지할 수 있다.
또한, 본 발명은 입자의 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 균일한 크기의 입자로 구성된 주사제에 적용되어 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시킨 주사용 조성물로 제공 가능하다.
도 1은 탈모 치료제의 작용 기전이다.
도 2는 본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
도 3은 본 발명의 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율에 따른 약물 방출 기간에 대한 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 8은 마이크로 입자의 평균 직경 및 마이크로 채널 단면과의 관계에 관한 도면이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
[제조예: 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물의 제조]
1. 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조(실시예 1)
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 피나스테라이드를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 2:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 1,100mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,200mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 1시간 동안 200 내지 400rpm의 속도로 1차 교반하고, 25℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 300 내지 600rpm의 속도로 2차 교반하고, 43℃로 온도를 상승시켜 4시간 동안 300 내지 800 rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
실시예 2
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 9:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 3
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 1:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 12:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 15:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 6
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 20:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 7 내지 실시예 11
실시예 1과 동일하게 제조하였으나, 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집한 이후, 교반 조건을 하기 표 1과 같은 조건으로 교반 공정을 진행하였다.
교반 조건 교반 온도 교반 시간 교반 속도
실시예 7 1 17℃ 1시간 200~400rpm
2 1시간 300~600rpm
3 4시간 300~800rpm
실시예 8 1 25℃ 1시간 200~400rpm
2 1시간 300~600rpm
3 4시간 300~800rpm
실시예 9 1 43℃ 1시간 200~400rpm
2 1시간 300~600rpm
3 4시간 300~800rpm
실시예 10 1 17℃ 1시간 200~400rpm
2 25℃ 1시간
3 43℃ 4시간
실시예 11 1 17℃ 1시간 300~600rpm
2 25℃ 1시간
3 43℃ 4시간
실시예 12 1 17℃ 1시간 300~800rpm
2 25℃ 1시간
3 43℃ 4시간
2. 피하 주사용 조성물의 제조
상기 실시예 1 내지 12로 제조된 마이크로 입자는 1바이알(84.0mg)을 기준으로, 2.0ml의 현탁 용제에 가한 후, 균일하게 현탁시켜 피하 주사용 조성물로 제조하였다.
상기 현탁 용제는 하기 표 2와 같은 조성으로 구성하였다.
함량기준 배합목적 성분명 분량 단위
2.0 mL 등장화제 D-만니톨
(D-Mannitol)		 100.0 mg
현탁화제 카르복시메틸셀룰로오스나트륨
(Soduim Carboxymethylcellulose)		 10.0 mg
현탁화제 폴리소르베이트80(Polysorbate 80) 10.0 mg
용제 주사용수(Injection water) 나머지
[실험예 1: 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 약물 방출 실험]
실시예 1 내지 6의 마이크로 입자 약 100 mg을 내용량 120 mL의 유리제 시험용기에 넣고 방출시험액을 100 mL를 채운다. 약물 방출에 대한 가속 실험 조건으로서 45℃ 수욕조에 넣고, 진폭 4 cm 및 진탕 횟수 120회/분 왕복하여 약물 방출 실험을 진행한다. 검체 채취 시, 병을 잘 흔들어 섞은 후 1 mL를 취한다. 13,000 rpm, 3분간 원심분리 후, 상층액을 취하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
약물 방출 실험 결과는 하기 표 3 및 도 3과 같다.
day 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
0 0 0 0 0 0 0
0.02 32.60 27.85 35.00 16.40 15.30 5.49
0.04 38.83 30.73 40.3 18.6 17.32 6.53
0.06 44.97 39.6 47.1 20.4 20.6 7.49
0.08 42.47 23.4 50.3 21.6 21.7 8.51
0.10 46.80 28.80 50.40 22.00 21.90 8.70
0.13 50.53 32.53 53.70 24.50 23.70 9.42
0.17 47.03 33.67 65.80 22.80 22.75 10.42
0.25 62.60 29.53 70.60 25.00 24.64 12.24
0.33 50.93 29.03 76.30 21.60 25.86 12.12
0.50 35.67 17.27 65.20 20.70 26.75 13.24
1.00 23.40 12.38 51.80 18.40 23.46 11.05
7 33.27 9.13 35.70 16.70 22.45 15.64
14 20.50 25.73 25.73 14.90 20.71 16.50
21 24.00 33.63 0.00 15.40 20.66 20.21
28 2.78 20.03 0.00 13.90 18.21 31.62
35 0.00 16.50 0.00 16.42 17.55 24.34
42 0.00 15.80 0.00 17.56 17.21 25.71
49 0.00 10.47 0.00 15.63 16.43 26.46
56 0.00 9.51 0.00 13.85 14.59 22.43
63 0.00 8.71 0.00 13.54 13.84 20.87
70 0.00 8.59 0.00 10.63 12.54 20.67
77 0.00 6.53 0.00 8.21 10.62 18.51
84 0.00 5.49 0.00 7.58 8.53 17.05
91 0.00 1.54 0.00 6.42 6.19 15.59
(단위 ng/ml)
도 3 및 표 3에 따르면, 실시예 3의 경우에는 초반에 약물 방출의 양이 너무 많고, 14일 이후에는 방출이 거의 완료되어, 장 시간 약물 방출 효과를 나타내기에는 어려운 문제가 있다. 뿐만 아니라, 실시예 6의 경우에는 초기 약물 방출 양이 너무 미비하여, 피나스테라이드 약물의 치료 효과가 미비한 문제가 있다.
반면, 실시예 1의 경우에는 1달 동안 피나스테라이드 약물이 지속적으로 방출되는 것을 확인하였으며, 실시예 2, 4 및 5의 경우에는 최대 3개월까지 피나스테라이드 약물이 지속적으로 방출되는 것을 확인하였다.
[실험예 2: 마이크로 입자의 성상 검토]
교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상을 검토하기 위하여, 실시예 1 및 실시예 7 내지 12의 조건 하에서 제조된 마이크로 입자의 성상을 SEM 사진을 통해 검토하였다.
결과는 하기 표 4와 같다.
교반 조건에 따른 실험 마이크로 입자의 제조결과
실시예 7 △
실시예 8 △
실시예 9 △
실시예 10 △
실시예 11 △
실시예 1 ○
△는 도 4 및 도 5의 SEM 사진과 같이, 잔류 용매의 영향으로 마이크로 입자의 뭉침 현상이 발생하고, 마이크로 입자의 성상이 고르지 못한 것을 의미한다.
반면, 실시예 1의 경우에는 도 6 및 도 7의 SEM 사진과 같이, 마이크로 입자의 성상이 고르게 형성되고, 뭉침 현상이 발생하지 않는 것을 확인하였다.
즉, 교반 시, 온도 조건에 따라, 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생에 영향을 미침을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (10)

  1. 피나스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자; 및
    현탁 용제를 포함하며,
    상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며,
    상기 마이크로 입자의 입자 직경은 20 내지 150㎛인
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 피하 주사용 조성물은 마이크로 입자가 피하 주사되어, 피나스테라이드를 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출하는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함하는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 등장화제는 D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨 (Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol), 염화나트륨(Sodium chloride) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 현탁화제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 녹말(starch), 녹말 유도체, 다가알 콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴 (gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱 스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysine), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스 (agares), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 2:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함하는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)인
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
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