KR102031740B1 - 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법

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KR102031740B1
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Abstract

본 발명은 피나스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 입자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자에 관한 것이다.
본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여함에 따라, 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 탈모 치료 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이며,
또한, 본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 주사를 통해 환자에게 투여하는 방식으로 이용하여, 경구형 제형과 달리, 환자가 직접 보관 및 취급을 하지 않아도 됨에 따라, 보관 및 취급의 용이하며, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시켜, 주사제로의 투여를 용이하게 할 수 있다.

Description

피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법{MICROPARTICLES CONTAINING FINASTERIDE AND METHOD FOR MANUFACTURING SAME}
본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 발모 및 육모 생리활성 물질인 피나스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
현재 국내에서 사용되고 있는 남성형 탈모치료제에는 경구용 제제로서 피나스테라이드(finasteride)와 두타스테라이드(dutasteride)가 있다. 이들 탈모치료제들은 도 1에 나타낸 작용 기전과 같이, 테스토스테론이 디히드로테스토스테론(DHT)으로 바뀌는데 작용하는 5-α-reductase 저해제를 차단함으로써 강력한 남성호르몬인 DHT생성을 억제하게 되고, 이를 통해 두피에서 DHT에 의한 모근 수축 현상을 억제하여 안드로겐성 탈모를 치료한다.
5-α-reductase 저해제는 Type 1과 Type 2로 나눌 수 있는데 Type 1은 두피와 피지선에 분포하고 있으며 Type 2는 두피와 전립선에 분포하고 있다. 피나스테라이드는 5-α-reductase 저해제의 Type 2만 차단하지만 두타스테라이드는 Type 1, Type 2 모두를 차단한다. 이러한 기전에 의해 두타스테라이드가 피나스테라이드에 비하여 DHT억제효과가 더 강력하다고 알려져 있다. 하지만 복용초기 1년간을 기준으로 했을 때 두타스테라이드의 부작용 발현율이 더 높았고 피나스테라이드는 현재 탈모치료제로서 가장 널리 쓰이고 있으며 유일하게 FDA의 승인을 받았다는 점에서 안전성 면에서 두타스테라이드 보다 장점이 있다.
한국 공개 특허 제10-2016-0002411호와 같은, 기존 경구용 탈모 치료제는 3개월 이상 매일 복용해야 치료 효과를 볼 수 있으며 복용을 중단하였을 시에는 약효가 떨어져 이전 상태로 돌아가는 문제가 있다. 따라서 약효를 지속시켜 탈모 치료 효과를 유지하기 위해서는 매일 일정한 시간에 지속적으로 복용을 해야 하는 문제가 존재하였다.
두타스테라이드 및 피나스테라이드와 같은 탈모 치료제는 남성호르몬과 연관성이 있어 가임기 여성이나 임산부에겐 금기 약물로 지정되어 있고, 탈모 치료제를 가임기 여성이나 임산부에게 노출 시 남성 태아 외부생식기의 비정상을 초래할 수 있어 기형아 출산의 우려가 있으므로 탈모 치료제의 보관이나 취급상에 유의하여 복용해야 한다. 또한, 약물이 피부를 통해서도 흡수되어 태아에 영향을 미칠 수 있으므로 만져서도 안되며 주위에 가임기 여성이나 임산부와 함께 생활하는 복용자는 특히 주의하여 취급해야 하는 문제가 존재하였다.
이에, 탈모치료제로 보다 안정성이 인정된 피나스테라이드를 이용하여, 한번 투여로 인해 1개월 이상 약효를 유지시킬 수 있고, 보관 및 취급이 간편한 탈모치료제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 종래 반감기가 짧아, 매일 복용해야 했던 경구형 제형과 달리, 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여할 경우, 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 탈모 치료 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 주사를 통해 환자에게 투여하는 방식으로 이용함에 따라, 경구형 제형과 달리, 환자가 직접 보관 및 취급을 하지 않아도 됨에 따라, 보관 및 취급의 용이성을 다른 목적으로 한다.
본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 서방성 입자로, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 균일한 크기의 입자로 구성된 주사제에 적용되어 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시키는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 피나스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자이며, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 4:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 피나스테라이드를 1 개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 탈모 치료, 예방 및 발모 촉진용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함한다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 1) 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 피나스테라이드가 고르게 분포되어 있는 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자를 10 내지 20 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 4:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 2) 단계의 제2 혼합물은 계면활성제를 0.2 중량% 내지 0.3 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 2) 단계의 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 3) 단계는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널에 600 내지 1000 mbar의 압력으로 주입할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 4) 단계는 제2 혼합물을 제1 혼합물이 흐르는 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에에 형성된 마이크로 채널로 주입하며, 상기 제2 혼합물은 1200 내지 1600 mbar의 압력으로 주입할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 5) 단계는 0.2 중량% 내지 0.3 중량%의 계면활성제를 포함하는 혼합 용액이 담긴 수조 내에 마이크로 입자를 수집할 수있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 6) 단계는, 6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 3) 단계 및 4) 단계의 마이크로 채널은 웨이퍼의 표면에 형성된 것으로, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여함에 따라, 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 탈모 치료 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 주사를 통해 환자에게 투여하는 방식으로 이용함에 따라, 경구형 제형과 달리, 환자가 직접 보관 및 취급을 하지 않아도 됨에 따라, 보관 및 취급의 용이하며, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 유지시켜 제조함에 따라, 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시켜, 주사제로의 투여를 용이하게 할 수 있다.
도 1은 탈모 치료제의 작용 기전이다.
도 2는 본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
도 3은 본 발명의 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율에 따른 약물 방출 기간에 대한 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 8은 마이크로 입자의 평균 직경 및 마이크로 채널 단면과의 관계에 관한 도면이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
도 2는 본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
상기의 순서도에 따르면, 본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조는 1) 제1 혼합물을 제조하는 단계(S100); 2) 제2 혼합물을 제조하는 단계(S200); 3) 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S300); 4) 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S40O); 5) 마이크로 입자를 수집하는 단계(S500); 6) 수집한 마이크로 입자를 교반하는 단계(S600); 및 7) 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계(S700)의 순으로 진행된다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
1) 단계(S100)는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 1) 단계(S100)는 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 용해시킨 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 피나스테라이드 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다. 완전 용해시킨 후, 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 4:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함한다.
생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율이 4:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 피나스테라이드의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 피나스테라이드가 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율이 15:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 마이크로 입자 내 피나스테라이드 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 10 내지 20 중량% 포함하며, 바람직하게는 15 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계(S200)는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
또한, 상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 채널의 평균 직경이 40μm 이하인 경우 제조되는 마이크로 입자의 직경이 20μm 이하로 작은 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 인체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이를 통해 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 채널의 평균 직경이 100μm 이상인 경우 제조된 마이크로 입자의 크기가 70μm 이상의 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 주사제 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어렵다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 도 8과 같이, 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계(S300)는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 것이며, 상기 4) 단계(S400)는 제2 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 형성된 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 마이크로 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 마이크로 채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에서 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하는 마이크로 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 600 내지 1000mbar이며, 바람직하게는 800mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 피나스테라이드가 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 피나스테라이드가 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계(S500)는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계(S500)는 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계(S500)의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 6) 단계(S600)는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다. 교반 속도는 800 내지 1200 rpm이며, 바람직하게는 1000rpm이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 입자를 교반하는 교반 속도는 1, 2, 3차 교반 모두 동일하게 유지하지만, 온도를 서서히 상승시키며 교반시키는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 6) 단계(S600)는, 1차로 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하며, 바람직하게는 15℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이후 2차로 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후 3차로 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 25℃에서 1시간 동안 교반을 진행한다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 14 내지 16℃이며, 바람직하게는 15℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 14 내지 16℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 상기 7) 단계(S700)는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛이고, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함한다. 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 20 ㎛ 미만인 경우, 인체 내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이에 따라, 약물의 입자로부터의 방출과 생체 내 흡수에 영향을 줄 수 있으며, 입자의 평균 직경이 70㎛를 초과하는 경우, 주사제에 포함되는 투여 받는 환자에게 굵은 게이지의 주사기 바늘 사용으로 약물 투여 시 통증이 증가할 수 있다.
마이크로 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
실시예 1
피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 피나스테라이드를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 4:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 800mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 15℃에서 1.5시간 동안 1000rpm의 속도로 1차 교반하고, 20℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 상승시키고, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
실시예 2
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 9:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 3
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 2:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 12:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 15:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 6
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 20:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 7 내지 실시예 11
실시예 1과 동일하게 제조하였으나, 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집한 이후, 교반 조건을 하기 표 1과 같은 조건으로 교반 공정을 진행하였다.
교반 조건 교반 온도 교반 시간 교반 속도
실시예 7 1 15℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
실시예 8 1 20℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
실시예 9 1 25℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
실시예 10 1 15℃ 1.5시간 800rpm
2 20℃ 1시간
3 25℃ 1시간
실시예 11 1 15℃ 1.5시간 1200rpm
2 20℃ 1시간
3 25℃ 1시간
[실험예 1: 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 약물 방출 실험]
1. In-vivo PK
실시예 1 내지 6의 마이크로 입자 약 100 mg을 내용량 120 mL의 유리제 시험용기에 넣고 방출시험액을 100 mL를 채운다. 약물 방출에 대한 가속 실험 조건으로서 45℃ 수욕조에 넣고, 진폭 4 cm 및 진탕 횟수 120회/분 왕복하여 약물 방출 실험을 진행한다. 검체 채취 시, 병을 잘 흔들어 섞은 후 1 mL를 취한다. 13,000 rpm, 3분간 원심분리 후, 상층액을 취하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
약물 방출 실험 결과는 하기 표 2 및 도 3과 같다.
day 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
0 0 0 0 0 0 0
0.02 32.60 27.85 35.00 16.40 15.30 5.49
0.04 38.83 30.73 40.3 18.6 17.32 6.53
0.06 44.97 39.6 47.1 20.4 20.6 7.49
0.08 42.47 23.4 50.3 21.6 21.7 8.51
0.10 46.80 28.80 50.40 22.00 21.90 8.70
0.13 50.53 32.53 53.70 24.50 23.70 9.42
0.17 47.03 33.67 65.80 22.80 22.75 10.42
0.25 62.60 29.53 70.60 25.00 24.64 12.24
0.33 50.93 29.03 76.30 21.60 25.86 12.12
0.50 35.67 17.27 65.20 20.70 26.75 13.24
1.00 23.40 12.38 51.80 18.40 23.46 11.05
7 33.27 9.13 35.70 16.70 22.45 15.64
14 20.50 25.73 25.73 14.90 20.71 16.50
21 24.00 33.63 0.00 15.40 20.66 20.21
28 2.78 20.03 0.00 13.90 18.21 31.62
35 0.00 16.50 0.00 16.42 17.55 24.34
42 0.00 15.80 0.00 17.56 17.21 25.71
49 0.00 10.47 0.00 15.63 16.43 26.46
56 0.00 9.51 0.00 13.85 14.59 22.43
63 0.00 8.71 0.00 13.54 13.84 20.87
70 0.00 8.59 0.00 10.63 12.54 20.67
77 0.00 6.53 0.00 8.21 10.62 18.51
84 0.00 5.49 0.00 7.58 8.53 17.05
91 0.00 1.54 0.00 6.42 6.19 15.59
(단위 ng/ml)
도 3 및 표 2에 따르면, 실시예 3의 경우에 실시예 3의 경우에는 초반에 약물 방출의 양이 너무 많고, 14일 이후에는 방출이 거의 완료되어, 장 시간 약물 방출 효과를 나타내기에는 어려운 문제가 있다. 뿐만 아니라, 실시예 6의 경우에는 초기 약물 방출 양이 너무 미비하여, 피나스테라이드 약물의 치료 효과가 미비한 문제가 있다.
반면, 실시예 1의 경우에는 1달 동안 피나스테라이드 약물이 지속적으로 방출되는 것을 확인하였으며, 실시예 2, 4 및 5의 경우에는 최대 3개월까지 피나스테라이드 약물이 지속적으로 방출되는 것을 확인하였다.
[실험예 2: 마이크로 입자의 성상 검토]
교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상을 검토하기 위하여, 실시예 1 및 실시예 5 내지 10의 조건 하에서 제조된 마이크로 입자의 성상을 SEM 사진을 통해 검토하였다.
결과는 하기 표 3과 같다.
교반 조건에 따른 실험 마이크로 입자의 제조결과
실시예 7 △
실시예 8 △
실시예 9 △
실시예 10 ○
실시예 11 ○
실시예 1 ○
△는 도 4 및 도 5의 SEM 사진과 같이, 잔류 용매의 영향으로 마이크로 입자의 뭉침 현상이 발생하고, 마이크로 입자의 성상이 고르지 못한 것을 의미한다.
반면, 실시예 1, 실시예 10 및 실시예 11의 경우에는 도 6 및 도 7의 SEM 사진과 같이, 마이크로 입자의 성상이 고르게 형성되고, 뭉침 현상이 발생하지 않는 것을 확인하였다.
즉, 교반 시, 온도 조건에 따라, 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생에 영향을 미침을 확인하였다.

Claims (19)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 1) 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계;
    4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며,
    상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 피나스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형태인 마이크로 입자를 제조하는 단계;
    5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계;
    6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및
    7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며,
    상기 6) 단계는,
    6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계;
    6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및
    6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함하며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자를 10 내지 20 중량% 포함하는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 피나스테라이드를 4:1 내지 15:1의 중량 비율로 포함하는
    피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  13. 제 9항에 있어서,
    상기 1) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄(dichloromethane)인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  14. 제 9항에 있어서,
    상기 2) 단계의 제2 혼합물은 계면활성제를 0.2 중량% 내지 0.3 중량% 포함하는 것인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  15. 제 9항에 있어서,
    상기 3) 단계는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널에 600 내지 1000 mbar의 압력으로 주입하는 것인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  16. 제 9항에 있어서,
    상기 4) 단계는 제2 혼합물을 제1 혼합물이 흐르는 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하며,
    상기 제2 혼합물은 1200 내지 1600 mbar의 압력으로 주입하는 것인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  17. 제 9항에 있어서,
    상기 5) 단계는 제2 혼합물이 담긴 수조 내에 마이크로 입자를 수집하는 것인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  18. 삭제
  19. 제 9항에 있어서,
    상기 3) 단계 및 4) 단계의 마이크로 채널은 웨이퍼의 표면에 형성된 것으로,
    상기 마이크로 채널의 평균 직경은 40 내지 100㎛인 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
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