CN110996916A - 包含非那斯特莱的微粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含非那斯特莱的微粒，该微粒包含非那斯特莱及可生物降解性高分子，所述微粒是非那斯特莱药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子微粒中的形式，所述微粒的平均粒径为20至70μm。本发明涉及缓释型微粒及其制备方法，随着给药包含非那斯特莱的微粒，可持续保持一个月至三个月的脱发治疗效果。另外，本发明利用通过注射向患者给药包含非那斯特莱的微粒的方式，不同于口服剂型，无需患者亲自保管及处理，因此易于保管及处理，能够保持1个月至3个月的长时间给药效果，同时，通过将平均粒径制备成一定的微米尺寸，减少以注射剂形式向患者给药时的异物感及疼痛，因此易于以注射剂的方式给药。

Description

包含非那斯特莱的微粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含非那斯特莱的微粒及其制备方法，更具体地，涉及一种包含作为生发及养发生理活性物质的非那斯特莱及可生物降解性高分子的微粒及其制备方法。
背景技术
目前韩国所使用的男性脱发治疗剂中，作为口服制剂，有非那斯特莱(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)。这些脱发治疗剂如图1所示的作用机制，阻断作用于睾酮转变为二氢睾酮(DHT)的5-α-还原酶(5-α-reductase)抑制剂，可抑制强效雄性激素DHT的产生，由此抑制头皮中DHT引起的发根收缩来治疗雄激素脱发。
5-α-还原酶(5-α-reductase)抑制剂可分为Type1和Type2，Type1分布在头皮和皮脂腺，Type2分布在头皮和前列腺。非那斯特莱仅阻断5-α-还原酶(5-α-reductase)抑制剂的Type2，但度他雄胺同时阻断Type1、Type2。通过这种机制，已知度他雄胺相比于非那斯特莱具有更强的DHT抑制效果。但，以服用初期1年为基准，度他雄胺的副作用表达率更高，非那斯特莱目前作为脱发治疗剂而被广泛使用，并且是唯一获得FDA批准的产品，在安全性方面优于度他雄胺。
如韩国公开专利第10-2016-0002411号，现有的口服脱发治疗剂只有在每天服用3个月以上才能体现出治疗效果，且在中断服用时，药效降低，难以回到之前的状态。因此，存在的问题在于，需每天在规定时间持续服用，以持续药效并保持脱发治疗效果，。
由于如度他雄胺及非那斯特莱的脱发治疗剂与男性激素相关，被指定为育龄期妇女或孕妇禁忌药物，将脱发治疗剂暴露于育龄期妇女或孕妇时，会导致男性胎儿外部生殖器的异常，具有生出畸形儿的风险，因此服用时需注意脱发治疗剂的保存或处理。另外，药物还可通过皮肤吸收并对胎儿产生影响，因此不得触碰，与育龄期妇女或孕产妇一起生活的服用者需尤其注意。
因此，需利用作为脱发治疗剂被认可稳定性的非那斯特莱，来开发一种能够通过一次给药就能够保持一个月以上的药效且保存及处理简便的脱发治疗剂。
发明内容
发明要解决的问题
本发明涉及包含非那斯特莱的微粒及其制备方法。
本发明的目的在于，提供一种缓释型微粒及其制备方法，与现有的半衰期短，需每日服用的口服剂型不同，给药包含非那斯特莱的微粒时，能够持续保持1个月至3个月的脱发治疗效果。
本发明的另一目的在于，利用通过注射向患者给药包含非那斯特莱的微粒的方式，不同于口服剂型，无需患者亲自保存及处理，因此易于保管及处理。
本发明的又一目的在于，作为包含非那斯特莱的缓释型粒子，能够保持1个月至3个月的长时间给药效果，同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，从而控制药物从微粒释放，能够保持一定的有效的药物浓度，应用于由大小均匀的粒子构成的注射剂时，减少以注射剂形式向患者给药时的异物感及疼痛。
用于解决问题的手段
为了实现上述目的，作为本发明的一具体例，本发明涉及一种包含非那斯特莱的微粒，该微粒包含非那斯特莱及可生物降解性高分子，所述微粒是非那斯特莱药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子微粒中的形状，所述微粒的平均粒径为20至70μm。
作为本发明的一具体例，本发明的微粒可以以4:1至15:1的重量比率包含可生物降解性高分子及非那斯特莱。
作为本发明的一具体例，本发明的微粒可持续释放1个月至3个月的非那斯特莱。
作为本发明的一具体例，本发明的可生物降解性高分子可选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合构成的组，优选为聚丙交酯-乙交酯(PLGA)，但不局限于所述示例子。
作为本发明的一具体例，本发明的微粒利用微通道制备，所述通道截面的宽度(w)相对于微粒的平均直径(d’)处于0.7至1.3的比率范围。
作为本发明的一具体例，本发明的微粒利用微通道制备，所述通道截面的高度(d)相对于微粒的平均直径(d’)处于0.7至1.3的比率范围。
作为本发明的一具体例，本发明的治疗、预防脱发及生发促进用组合物包含所述微粒。
作为本发明的一具体例，本发明涉及一种包含非那斯特莱的微粒的制备方法，包括：1)将可生物降解性高分子及非那斯特莱溶于有机溶剂以制备第一混合物的步骤，2)将表面活性剂溶于水以制备第二混合物的步骤，3)将所述1)步骤的第一混合物注入到直线方向的微通道，使其流动的步骤，4)将所述2)步骤的第二混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道并使其流动，使得能够与所述3)步骤的沿着直线方向流有第一混合物的微通道形成交叉点，所述第一混合物的直线方向流和第二混合物流交叉，以制备非那斯特莱均匀分布在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒的步骤，5)收集在所述4)步骤的交叉点中生成的微粒的步骤，6)搅拌在所述5)步骤中收集的微粒，以蒸发并去除存在于所述微粒中的有机溶剂的步骤，及7)洗涤并干燥所述6)步骤的微粒的步骤；所述微粒的平均粒径为20至70μm。
作为本发明的一具体例，本发明的所述1)步骤的第一混合物可以以10至20重量％包含可生物降解性高分子。
作为本发明的一具体例，本发明的所述1)步骤的第一混合物可以以4:1至15:1的重量比率包含可生物降解性高分子及非那斯特莱。
作为本发明的一具体例，本发明的所述可生物降解性高分子可选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合构成的组，优选为聚丙交酯-乙交酯(PLGA)，但不局限于所述示例子。
作为本发明的一具体例，本发明的所述1)步骤的有机溶剂可以是选自由二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷及其混合物构成的组中的任意一种以上。
作为本发明的一具体例，本发明的所述2)步骤的第二混合物可以以0.2重量％至0.3重量％包含表面活性剂。
作为本发明的一具体例，本发明的所述2)步骤的表面活性剂可以是选自由非离子性表面活性剂、负离子性表面活性剂、正离子性表面活性剂及其混合物构成的组中的任意一种以上。
作为本发明的一具体例，本发明的所述3)步骤可以将第一混合物以600至1000mbar的压力注入到直线方向的微通道中。
作为本发明的一具体例，本发明的所述4)步骤将第二混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道，以与流有第一混合物的直线方向的微通道形成交叉点，所述第二混合物可以以1200至1600mbar的压力注入。
作为本发明的一具体例，本发明的所述5)步骤可在装有包含0.2重量％至0.3重量％的表面活性剂的混合溶液的水槽内收集微粒。
作为本发明的一具体例，本发明的所述6)步骤可包括：6-1)在14至16℃下，以800至1200rpm的速度第一次搅拌1至2小时的步骤；6-2)所述第一次搅拌步骤之后，在19至21℃下，以800至1200rpm的速度第二次搅拌0.5至1.5小时的步骤；及6-3)所述第二次搅拌步骤之后，在24至26℃下，以800至1200rpm的速度第三次搅拌0.5至1.5小时的步骤。
作为本发明的一具体例，本发明的所述3)步骤及4)步骤的微通道形成在晶片的表面，所述微通道的平均直径为40至100μm，优选为40至60μm，更优选为50μm，但不局限于所述示例。
发明效果
本发明涉及一种缓释型微粒及其制备方法，包含非那斯特莱的微粒及其制备方法，随着给药包含非那斯特莱的微粒，可持续保持一个月至三个月的持续脱发治疗效果。
另外，本发明利用通过注射向患者给药包含非那斯特莱的微粒的方式，不同于口服剂型，无需患者亲自保管及处理，因此易于保管及处理，能够保持1个月至3个月的长时间给药效果，同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，减少以注射剂形式向患者给药时的异物感及疼痛，因此易于以注射剂的方式给药。
附图说明
图1是脱发治疗剂的作用机制。
图2是关于本发明的包含非那斯特莱的微粒的制备方法的顺序图。
图3是根据本发明的可生物降解性高分子及非那斯特莱的重量比率的药物释放期间的结果图表。
图4是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的SEM照片。
图5是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的SEM照片。
图6是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的SEM照片。
图7是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的SEM照片。
图8是关于微粒的平均直径及微通道截面的关系的图。
具体实施方式
根据本发明的一实施例，本发明涉及一种包含非那斯特莱的微粒，该微粒包含非那斯特莱及可生物降解性高分子，所述微粒是非那斯特莱药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子微粒中的形状，所述微粒的平均粒径为20至70μm。
根据本发明的另一实施例，本发明涉及一种包含非那斯特莱的微粒的制备方法，包括：1)将可生物降解性高分子及非那斯特莱溶于有机溶剂以制备第一混合物的步骤，2)将表面活性剂溶于水以制备第二混合物的步骤，3)将所述1)步骤的第一混合物注入到直线方向的微通道，使其流动的步骤，4)将所述2)步骤的第二混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道并使其流动，使得能够与所述3)步骤的沿着直线方向流有第一混合物的微通道形成交叉点，所述第一混合物的直线方向流和第二混合物流交叉，以制备非那斯特莱均匀分布在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒的步骤，5)收集在所述4)步骤的交叉点中生成的微粒的步骤，6)搅拌在所述5)步骤中收集的微粒，以蒸发并去除存在于所述微粒中的有机溶剂的步骤，及7)洗涤并干燥所述6)步骤的微粒的步骤；所述微粒的平均粒径为20至70μm。
以下，详细说明本发明的实施例，以使本发明所属技术领域的普通技术人员易于实施。然而，本发明可以以各种不同的形式实现，并且不限于本文说明的实施例。
图2是关于本发明的包含非那斯特莱的微粒的制备方法的顺序图。
根据所述顺序图，本发明的包含非那斯特莱的微粒的制备按照如下顺序进行：1)制备第一混合物的步骤(S100)；2)制备第二混合物的步骤(S200)；3)将第一混合物注入到直线方向的微通道的步骤(S300)；4)将第二混合物注入到两侧面或一侧面的微通道的步骤(S400)；5)收集微粒的步骤(S500)；6)搅拌所收集的微粒的步骤(S600)；及7)洗涤及干燥微粒的步骤(S700)。
更具体地说明本发明的一实施例的包含非那斯特莱的微粒的制备方法则如下。
1)步骤S100作为制备第一混合物的步骤，是将可生物降解性高分子及非那斯特莱溶于有机溶剂中以制备第一混合物的步骤，所述可生物降解性高分子可选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合物构成的组，优选为聚丙交酯-乙交酯(PLGA)，但不局限于所述示例。
另外，所述有机溶剂不与水混合，例如，是选自由氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷及其混合物构成的组中的一种以上，优选为二氯甲烷，但不局限于示例，只要是能够溶解可生物降解性高分子及非那斯特莱的有机溶剂，则不限于所述示例，本领域技术人员能够容易选择的有机溶剂均可使用。
所述1)步骤S100是制备溶解可生物降解性高分子及非那斯特莱的第一混合物的步骤，溶剂使用如上所述的有机溶剂。这是利用非那斯特莱及可生物降解性高分子的溶解特性，使用有机溶剂并完全溶解。完全溶解后，第一混合物以4:1至15:1的重量比率包含可生物降解性高分子及非那斯特莱。
当可生物降解性高分子及非那斯特莱的重量比率低于4:1时，即，将可生物降解性高分子以低于所述重量比率包含时，相比于非那斯特莱的重量，可生物降解性高分子的重量比率低，发生难以制备非那斯特莱以均匀分布的方式包含在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒的问题，当可生物降解性高分子及非那斯特莱的重量比率超过15:1时，即，将可生物降解性高分子以超过所述重量比率包含时，由于微粒内非那斯特莱含量少，为给药所需浓度的药物，会发生需给药大量的微粒的问题。
更具体地，所述第一混合物内的可生物降解性高分子包含10至20重量％，优选为15重量％，但不局限于所述示例。
所述2)步骤S200是制备第二混合物的步骤，将表面活性剂溶于水中以制备第二混合物。所述表面活性剂只要能够有助于可生物降解性高分子溶液形成稳定的乳液，则没有限制。具体地，是选自由非离子性表面活性剂、负离子性表面活性剂、正离子性表面活性剂及其混合物构成的组中的任意一种以上，更具体地，是选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、酯胺、线性二胺、环状胺及其混合物构成的组中的任意一种以上，优选为聚乙烯醇，但不局限于示例。
所述3)步骤S300及4)步骤S400是在形成于晶片上的微通道注入第一混合物及第二混合物并使其流动的步骤。
更具体地，在硅晶片利用电子束蒸镀机(e-beam evaporator)蒸镀铝，并利用光刻技术(photolithography)用光致抗蚀剂(photoresist)在铝上进行构图。之后，将光致抗蚀剂用作掩膜并蚀刻(etching)铝，去除光致抗蚀剂后，将铝用作掩膜并以深反应离子蚀刻(deep ion reactive etching，DRIE)蚀刻硅，去除铝后，在晶片上正极结合玻璃并密封，以制备所述微通道。
另外，所述微通道的平均直径为40至100μm，优选为40至60μm，更优选为50μm，但不局限于示例。当微通道的平均直径为40μm以下时，存在所制备的微粒被制备成直径小于20μm以下的小微粒的可能性，注入到人体内后，被巨噬细胞吞噬的可能性加大，由此会影响有效的药物释放及生物体吸收。另外，当通道的平均直径为100μm以上时，存在所制备的微粒被制备成大小为70μm以上的微粒的可能性，在以注射剂的方式给药时，异物感及疼痛增加，所制备的粒子的粒度分布增大，难以制备粒度均匀的微粒。
另外，所述微通道的截面宽度(w)及截面的高度(d)与所制备的微粒的平均直径(d’)有着密切的关联。如图8所示，所述微通道截面的宽度(w)相对于微粒的平均直径(d’)处于0.7至1.3的比率范围，微通道截面的高度(d)相对于微粒的平均直径(d’)处于0.7至1.3的比率范围。
即，确定了所要制备的微粒的平均直径(d’)时，由此，只有将微通道截面的宽度(w)及高度(d)的长度设为d’的0.7至1.3的比率范围，才能够制备所需大小的微粒。
所述3)步骤S300是将第一混合物注入到直线方向的微通道并使其流动的步骤，所述4)步骤S400是将第二混合物注入到形成为与直线方向的微通道形成交叉点的两侧面或一侧面的微通道并使其流动的步骤。
即，第一混合物沿直线方向的微通道流动，第二混合物沿基于所述直线方向的微通道在两侧面或一侧面与直线方向的微通道形成交叉点的微通道流动，并与第一混合物流交汇。
此时，将第一混合物注入到直线方向的微通道时，以一定的压力条件注入，并使其以一定的流速流动，此时的压力条件为600至1000mbar，优选为800mbar，但不局限于示例。另外，将第二混合物注入到两侧面或一侧面的微通道时，以一定的压力条件注入，并使其能够以一定的流速流动，此时的压力条件为1200至1600mbar，优选为1400mbar，但不局限于示例。
即，为了使与第一混合物流形成交叉点的第二混合物流以相比于注入到直线方向的微通道的第一混合物流更快的流速流动，在更高的压力条件下，使第二混合物流动。
如上所述，使第一混合物及第二混合物的流速不同，并使第二混合物的流速快于第一混合物的流速，在第一混合物流和第二混合物流交汇的地点，具有相对更快的流速的第二混合物会压缩第一混合物，此时，由于第一混合物及第二混合物的排斥力，第一混合物内的可生物降解性高分子及非那斯特莱生成球状的微粒，更具体地，形成非那斯特莱均匀分布在球形的可生物降解性高分子中的形式的微粒。
所述5)步骤S500是收集微粒的步骤，在装有第二混合物的水槽内收集微粒，以防止初期生成的微粒间的聚集现象(aggregation)。
所述5)步骤S500利用在所述2)步骤S200中制备的第二混合物，即表面活性剂及水的混合溶液，在所述2)步骤S200中制备第二混合物后，一部分注入到微通道，另一部分移动至5)步骤S500的水槽中，用于防止所收集的微粒间的聚集现象。
所述6)步骤S600是在水槽内搅拌所收集的微粒的步骤，将微粒以一定的温度条件及搅拌速度搅拌，蒸发并去除存在于微粒的表面的有机溶剂。此时，按照如下搅拌条件以如下顺序进行：在14至16℃下，以800至1200rpm的速度第一次搅拌1至2小时的步骤；所述第一次搅拌步骤之后，在19至21℃下，以800至1200rpm的速度第二次搅拌0.5至1.5小时的步骤；及所述第二次搅拌步骤之后，在24至26℃下，以800至1200rpm的速度第三次搅拌0.5至1.5小时的步骤。搅拌速度为800至1200rpm，优选为1000rpm，但不局限于示例。搅拌微粒的搅拌速度在第一、第二、第三次搅拌中均保持相同，但以逐渐提升温度并搅拌为特征，随着阶段性上升温度，能够调节存在于微粒的表面的有机溶剂的蒸发速度。即，逐渐蒸发存在于微粒的表面的有机溶剂，从而能够制备具有光滑的表面的微粒。
更具体地，在所述6)步骤S600中，第一次在14至16℃下搅拌1至2小时，优选为在15℃下搅拌1.5小时。之后，第二次在19至21℃下搅拌0.5至1.5小时，优选为在20℃下搅拌1小时。之后，第三次在24至26℃下搅拌0.5至1.5小时，优选为在25℃下搅拌1小时。
第一混合物及第二混合物经由微通道时的温度同样为14至16℃，优选为15℃。即，在微通道流动并形成交叉点，以生成微粒后，直至第一次搅拌所收集的微粒时，将温度保持在14至16℃的一定的低温。只有在微粒的制备过程中保持低温，才能够制备及保持球形的粒子。即，在非低温条件的情况下，会发生难以制备一定球状的粒子的问题。
最后，所述7)步骤S700是洗涤及干燥微粒的步骤，用经过除菌过滤的纯净水洗涤多次通过搅拌完全去除表面的有机溶剂的微粒，以去除残留在微粒中的表面活性剂，之后冻结干燥。
最终生成的微粒是非那斯特莱药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子微粒中的形式，微粒的平均粒径为20至70μm，以3:1至9:1的重量比率包含可生物降解性高分子及非那斯特莱。当所述微粒的平均直径低于20μm时，注入到人体内后，被巨噬细胞吞噬的可能性加大，由此，会影响从药物粒子的释放和生物体内吸收，当粒子的平均直径超过70μm时，对接受包含在注射剂中的药物的患者需使用粗口径注射器针头，会增加给药时的疼痛感。
包含在微粒内的可生物降解性高分子及非那斯特莱的重量比率和第一混合物中的重量比率相同，这随着制备微粒并完全蒸发去除有机溶剂，能够以与第一混合物内的重量比率相同的比率来制备含有可生物降解性高分子及非那斯特莱的微粒。
实施例1
包含非那斯特莱的微粒的制备
将聚丙交酯-乙交酯(PLGA)及非那斯特莱溶于二氯甲烷(dichloromethane)以制备第一混合物。此时，以15重量％的比率包含第一混合物内的聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯-乙交酯及非那斯特莱的重量比率为4:1。
将作为表面活性剂的聚乙烯醇混合到水中，以制备包含0.25重量％的聚乙烯醇的第二混合物。
将所述第一混合物及第二混合物注入到形成在硅晶片上的微通道并使其流动。此时，为了使第一混合物及第二混合物以一定的流速流动，使第一混合物在800mbar的压力条件下流动，且使第二混合物在1400mbar的压力条件下流动。温度条件保持在15℃。
在装有第二混合物的水槽内收集在所述第一混合物流及第二混合物流交汇的交叉点中生成的微粒。将在所述水槽内收集的微粒在15℃下以1000rpm的速度第一次搅拌1.5小时，并将温度上升至20℃，以1000rpm的速度第二次搅拌1小时，之后将温度上升至25℃，以1000rpm的速度第三次搅拌1小时。
用经过除菌过滤的纯净水洗涤多次完成搅拌的微粒，并冻结干燥，从而制备微粒。
实施例2
除聚丙交酯-乙交酯及非那斯特莱的重量比率为9:1之外，以与实施例1相同的方法进行制备。
实施例3
除聚丙交酯-乙交酯及非那斯特莱的重量比率为2:1之外，以与实施例1相同的方法进行制备。
实施例4
除聚丙交酯-乙交酯及非那斯特莱的重量比率为12:1之外，以与实施例1相同的方法进行制备。
实施例5
除聚丙交酯-乙交酯及非那斯特莱的重量比率为15:1之外，以与实施例1相同的方法进行制备。
实施例6
除聚丙交酯-乙交酯及非那斯特莱的重量比率为20:1之外，以与实施例1相同的方法进行制备。
实施例7至实施例11
虽然以与实施例1相同的方法制备，在装有第二混合物的水槽内收集微粒后，以如下表1所示的搅拌条件进行搅拌工序。
【表1】
Figure BDA0002385749310000121
[实验例1：包含非那斯特莱的微粒的药物释放实验]
1.体内(In-vivo)PK
将实施例1至6的微粒约100mg放入容量为120mL的玻璃制实验容器后添加100mL的释放实验溶液。作为药物释放的加速实验条件，放入45℃水浴槽中，以4cm振幅及120次/分钟振荡次数重复，进行药物释放实验。采样时，将瓶摇匀并取1mL。以13000rpm转速离心3分钟后，取上清液并通过高效液相色谱法分析。
药物释放实验结果如下表2及图3。
【表2】
Figure BDA0002385749310000131
Figure BDA0002385749310000141
(单位：ng/ml)根据图3及表2，就实施例3而言，初期药物释放的量过多，14天之后释放基本完成，存在难以体现出长时间药物释放效果的问题。除此之外，就实施例6而言，初期药物释放量及其甚微，存在非那斯特莱药物的治疗效果微弱的问题。
相反，就实施例1而言，确认了非那斯特莱药物持续释放1个月，就实施例2、4及5而言，确认了非那斯特莱药物持续释放最长3个月。
[实验例2：微粒的性状研究]
为研究根据搅拌条件的微粒的性状，通过SEM照片研究了在实施例1及实施例5至10的条件下制备的微粒的性状。
结果如下表3。
【表3】
根据搅拌条件的实验 微粒的制备结果
实施例7 △
实施例8 △
实施例9 △
实施例10 ○
实施例11 ○
实施例1 ○
△指，如图4及图5的SEM照片所示，由于残留溶剂的影响，发生微粒的聚集现象且微粒的性状不均匀。相反，就实施例1、实施例10及实施例11而言，如图6及图7的SEM照片所示，确认了微粒的性状均匀，且未发生聚集现象。
即，确认了搅拌时，根据温度条件，会影响微粒的性状及聚集现象的发生。
工业上利用可能性
本发明涉及包含非那斯特莱的微粒及其制备方法。
本发明的目的在于，提供缓释型微粒及其制备方法，其与现有的半衰期短，需每日服用的口服剂型不同，给药包含非那斯特莱的微粒时，可持续保持一个月至三个月的脱发治疗效果。
本发明的另一目的在于，利用通过注射向患者给药包含非那斯特莱的微粒的方式，不同于口服剂型，无需患者亲自保管及处理，因此易于保管及处理。
本发明的又一目的在于，作为包含非那斯特莱的缓释型粒子，能够保持1个月至3个月的长时间给药效果，同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，从而控制药物从微粒释放，能够保持一定的有效的药物浓度，应用于由大小均匀的粒子构成的注射剂时，减少以注射剂形式向患者给药时的异物感及疼痛。

Claims (19)

1.一种包含非那斯特莱的微粒，其中，
包含非那斯特莱及可生物降解性高分子的微粒，
所述微粒是非那斯特莱药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子微粒中的形状，
所述微粒的平均粒径为20至70μm。
2.根据权利要求1所述的包含非那斯特莱的微粒，其中，
所述微粒以4:1至15:1的重量比率包含可生物降解性高分子及非那斯特莱。
3.根据权利要求1所述的包含非那斯特莱的微粒，其中，
所述微粒持续释放1个月至3个月的非那斯特莱。
4.根据权利要求1所述的包含非那斯特莱的微粒，其中，
所述可生物降解性高分子选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合构成的组。
5.根据权利要求4所述的包含非那斯特莱的微粒，其中，
所述可生物降解性高分子是聚丙交酯-乙交酯。
6.根据权利要求1所述的包含非那斯特莱的微粒，其中，
所述微粒利用微通道制备，
所述通道截面的宽度相对于微粒的平均直径处于0.7至1.3的比率范围。
7.根据权利要求1所述的包含非那斯特莱的微粒，其中，
所述微粒利用微通道制备，
所述通道截面的高度相对于微粒的平均直径处于0.7至1.3的比率范围。
8.一种包含权利要求1所述的微粒的治疗、预防脱发及生发促进用组合物。
9.一种包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
包括：
1)将可生物降解性高分子及非那斯特莱溶于有机溶剂以制备第一混合物的步骤，
2)将表面活性剂溶于水以制备第二混合物的步骤，
3)将所述1)步骤的第一混合物注入到直线方向的微通道，使其流动的步骤，
4)将所述2)步骤的第二混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道并使其流动，使得能够与所述3)步骤的沿着直线方向流有第一混合物的微通道形成交叉点，
所述第一混合物的直线方向流和第二混合物流交叉，以制备非那斯特莱均匀分布在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒的步骤，
5)收集在所述4)步骤的交叉点中生成的微粒的步骤，
6)搅拌在所述5)步骤中收集的微粒，以蒸发并去除存在于所述微粒中的有机溶剂的步骤，及
7)洗涤并干燥所述6)步骤的微粒的步骤；
所述微粒的平均粒径为20至70μm。
10.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述1)步骤的第一混合物以10至20重量％包含可生物降解性高分子。
11.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述1)步骤的第一混合物以4:1至15:1的重量比率包含可生物降解性高分子及非那斯特莱。
12.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述可生物降解性高分子选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合构成的组。
13.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述1)步骤的有机溶剂是二氯甲烷。
14.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述2)步骤的第二混合物以0.2重量％至0.3重量％包含表面活性剂。
15.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述3)步骤将第一混合物以600至1000mbar的压力注入到直线方向的微通道。
16.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述4)步骤将第二混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道，以与流有第一混合物的直线方向的微通道形成交叉点，
所述第二混合物以1200至1600mbar的压力注入。
17.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述5)步骤在装有第二混合物的水槽内收集微粒。
18.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述6)步骤，包括：
6-1)在14至16℃下，以800至1200rpm的速度第一次搅拌1至2小时的步骤；
6-2)所述第一次搅拌步骤之后，在19至21℃下，以800至1200rpm的速度第二次搅拌0.5至1.5小时的步骤；及
6-3)所述第二次搅拌步骤之后，在24至26℃下，以800至1200rpm的速度第三次搅拌0.5至1.5小时的步骤。
19.根据权利要求9所述的包含非那斯特莱的微粒的制备方法，其中，
所述3)步骤及4)步骤的微通道形成在晶片的表面，
所述微通道的平均直径为40至100μm。
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