CN1965839A - 非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球，其制备方法及其应用。该注射用缓释微球包含占微球重量5～80％的非那雄胺及其类似物和占微球重量95～20％生物降解聚合物。制备方法可采用乳化分散法(油/水法或油/油法)－液中干燥法，也可采用喷雾干燥法制备。该新剂型延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度。

Description

非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的说，涉及非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球、其制备方法及其应用。

背景技术

非那雄胺是一种4-氮甾体激素，它是一种5-α还原酶特异抑制剂。5-α还原酶能将睾酮代谢成更强效的雄激素双氢睾酮，后者是前列腺生长所依赖的物质。非那雄胺能抑制双氢睾酮的合成而使前列腺消肿。临床用于良性前列腺增生的治疗。

非那雄胺口服的生物利用度为63～80％。(张石革，孙定人主编，新药临床药理与应用手册，化学工业出版，北京2001年p421)国外一资料报道，895例良性前列腺增生患者口服本品，一日5mg，连续一年，血浆双氢睾酮水平下降70％，前列腺体积缩小19％，尿流量峰值增加1.6％，(NEng J Med 1992年)。另一报道，2902例患者口服本品，一日5mg，连续二年，前列腺体积缩小15.3％，尿流量峰值增加1.5％(Urology，1998年)。国内报道，1645例良性前列腺增生患者一日口服5mg，连续一年治疗，症状和尿流率有明显改善者占1/3左右(中华泌尿外科杂志，1992年)。本品口服主要不良反应为乳房增大和压痛，偶见性功能障碍和皮疹，口唇肿胀等过敏反应。

本品市售制剂为片剂，商品名保列治(Troscar)，剂量5mg。尽管口服非那雄胺对治疗前列腺增生有肯定疗效，但必须坚持每日用药。这对患者，特别是老年患者存在着顺应性问题，另外口服制剂由于肝的首过效应往往存在生物利用度低的缺陷。

发明内容

鉴于口服制剂的上述缺陷，我们利用微囊化技术成功研究了一种可在体内缓释一个月的注射用非那雄胺生物降解微球。该微球可经皮下注射埋植于体内，药物可通过微球骨架材料缓慢释放，骨架材料在体内可逐渐降解成无毒小分子物质(CO₂和水)，最后排出体外。微球每注射一次可在体内维持一个月疗效。由于注射剂不像口服制剂要经过肝首过效应，所以生物利用度高。在我们的动物药效学研究中，采用口服28天总剂量的80％药物量的微球进行对照试验，发现两组动物药效基本相同。微球在体内可维持平稳的血药浓度，这对保持疗效，减少不良反应是有利的。

本发明所要解决的技术问题是提供一种非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球的制备方法。

本发明所要解决的再一个技术问题是提供另一种非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球的制备方法。

本发明所要解决的最后一个技术问题是非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球用于制备治疗前列腺增生的长效制剂。

本发明所述的非那雄胺微球包含占其重量5～80％(w/w)的非那雄胺及其类似物和占其重量95～20％的分子量为5000～300000道尔顿的生物降解聚合物。生物降解聚合物可选自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚羟基乙酸，聚β-羟基丁酸酯，聚乳酸羟乙酸，聚原酸酯，聚己内酯，聚酸酐，聚磷酸酯，聚磷腈，聚氰基丙烯酸酯，聚酰胺。优选聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚乳酸羟乙酸。分子量优选10,000-300,000道尔顿。共聚物中两者单体克分子比为15∶85～85∶15，优选25∶75～75∶25。

本发明所述的非那雄胺类似物包括依立雄胺(Epristeride)和度他雄胺(Dutasteride)。

本发明的非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球采用乳化分散-液中干燥法制备，包括下列步骤：

a)将生物降解聚合物和药物溶解在合适有机溶媒中后，作为分散相；

b)将分散相滴入不断搅拌的加有乳化剂的连续相中，有机溶媒逐渐挥发，析出微球；

c)微球混悬液经离心分离；

d)经减压干燥或冷冻干燥制得微球；

e)微球无菌粉末混悬于药学可接受溶液中，摇匀即得。

将分散相加入正在搅拌的连续相，搅拌速度是控制微球粒径很重要的参数，搅拌器采用垂直式三叶不锈钢搅拌浆，转速500～8000rpm。用本发明制备的微球粒径分布范围为10～200μm，筛选20μm～130μm粒径为注射用微球。微球混悬液经离心分离，收集上清液，微球用蒸馏水少量多次淋洗，于室温下减压干燥或冷冻干燥即得。

非那雄胺注射用微球可以采用油/水(O/W)乳化-液中干燥法制备。将生物降解聚合物溶解在合适有机溶媒中后，加入药物溶解作油相，油相滴入正在搅拌的表面活性剂水溶液中(水相)使成O/W乳剂。在恒定温度下使上述有机溶剂逐渐挥发，析出载药微球，离心分离，洗涤干燥即得。

油/水(O/W)乳化-液中干燥法的分散相挥发性溶媒可用二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、DMSO和苯的单一组分或两种或两种以上组分结合而成。连续相以水为介质，介质中应有表面活性剂，如PVPk-30、明胶、CMC-Na、低黏度HPMC、HPC或PVA的单一组分或其中两种或两种以上组分的混合物，首选PVPk-30和PVA。表面活性剂加入量为连续相体积的0.2-8.0％，首选0.3～2.0％。本发明中，聚合物溶媒品种，首选二氯甲烷或醋酸乙酯的单一组分或两组分的混合物。聚合物浓度为1～50％(w/v)药物占微球重量的百分比为5～80％，分散相与连续相体积比为1/20～1/5，首选1/10～1/5。

非那雄胺微球也可采用油/油(O/O)乳化-液中干燥法制备。采用O/O乳化法制备微球，溶解聚合物和非那雄胺的乳剂分散相(内相)有机溶媒可采用丙酮、乙腈或醋酸乙酯，连续相可采用矿油，如液状石蜡，硅油或二甲硅油。植物油如花生油，棉子油，麻油，茶油和豆油。为了使分散相能更好的分散在连续相中，后者应加入低HLB值非离子表面活性剂，其HLB值在1.8～4.8之间为宜。优选Span80或Span85。微球制备可将分散相滴入搅拌着的连续相中。上述系统在一恒定温度中，在恒定搅拌速度下，分散相中有机溶媒逐渐蒸发，载药微球析出。混悬液离心分离，去上清液，微球经滤膜减压分离而得。用己烷或环己烷少量多次淋洗，去微球表面油迹。室温减压干燥或冷冻干燥而得。

非那雄胺微球也可采用喷雾干燥法制备。采用喷雾干燥制备微球时，生物降解聚合物被有机溶媒溶解后，加入非那雄胺或其类似物，搅拌使其成澄清溶液，过滤，滤液经喷雾干燥制成微球。分散相有机溶媒可采用二氯甲烷，氯仿，醋酸乙酯，二氧六环，丙酮，四氢呋喃中的一种或其任意混合物。

本发明所述的非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球长效制剂是将制好的微球无菌粉末混悬于0.3-0.6％羧甲基纤维素钠水溶液中，振摇均匀，作皮下注射。该新剂型延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度。

以下通过实施例进一步说明本发明所述的非那雄胺微球及其制备方法，释药模式和对动物前列腺增生的治疗作用。

附图说明

图1为非那雄胺微球体外累计释药曲线图。

具体实施方式

实施例1

将100mg聚丙交酯溶于0.6ml二氯甲烷中，加入100mg非那雄胺，搅拌溶解使成澄清溶液。在一装有搅拌桨平底烧杯中加入0.5％PVA(05-88)水溶液，恒温(25℃)，后于搅拌下将上述聚合物溶液滴入其中，以2000rpm搅拌形成乳剂，再加入大量蒸馏水，维持200rpm，使o/w乳剂中有机溶剂逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察多阶段微球形成过程。

上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。

实施例2

将160mg聚DL丙交酯-乙交酯溶于醋酸乙酯中，加入40mg非那雄胺，搅拌成澄明溶液。在一装有搅拌桨平底烧杯中加入分散相体积10倍的1％PVPk-30水溶液，恒温(25℃)后，搅拌下将上述聚合物溶液滴入其中，以2000rpm搅拌形成乳剂，再加入大量蒸馏水，维持200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察多阶段微球形成过程。

上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。

实施例3

将800mg聚乳酸-羟乙酸溶于2.5ml乙腈中，加入非那雄胺200mg。搅拌使其溶解。作为O1相；在30ml液状石蜡中，加入1.5％Span85，混匀后作为O2相。在3000rpm转速下，将O1滴入O2中，使成O1/O2乳剂。控制系统温度，恒温在30℃，使分散相中有机溶媒逐渐蒸发至干，混悬液进行离心分离，去上清液，微球用己烷少量多次洗净，于室温减压干燥即得。

实施例4

将聚DL丙交酯-乙交酯10g溶解于二氯甲烷中，加入非那雄胺2.0g，搅拌使其溶解。过滤，滤液待用。喷雾干燥过程调节进口气流温度40±2℃，出口温度35±1℃，聚合物溶液进料速度2.5ml/min。收集器中微球呈白色粉末状，粒径在3-10μm间。

实施例5

将157mg聚乳酸羟乙酸溶于0.5ml二氯甲烷中，加入38mg非那雄胺，搅拌溶解使成澄明溶液。在一装有搅拌桨平底烧杯中加入0.5％PVA(05-88)水溶液，恒温(25℃)，后于搅拌下将上述聚合物溶液滴入其中，以2000rpm搅拌形成乳剂，再加入大量蒸馏水，维持200rpm，使o/w乳剂中有机溶剂逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察多阶段微球形成过程。

上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。

实施例6

取例1微球(粒径20-130μm)39.1mg，置于100ml含增溶剂的PH7.4PBS盐水瓶中，于37℃摇床中，以110rpm转速振摇，定时取样检测不同时间药物累计释放率(％)，原瓶中补充同体积介质水溶液。其样品释药曲线见表1。

表1.非那雄胺微球体外累计释药曲线

时间	1小时	1天	2天	4天	7天	11天	17天	27天
									累积释药(％)	6.49	11.11	16.05	18.44	19.99	31.29	59.78	94.40

由表1制得非那雄胺微球体外累计释药曲线图，见附图图1所示。

从图1可见，本发明制备的非那雄胺微球，释放呈3相模式。第一相为首日突释效应，释药量为11.1％，第二相在第2-7d之间，微球以较小的释放速度(1.48％/日)释放药物；第三相在第7-27天之间，释药以近乎0级模式(r＝0.994)以3.72％/日速度释药。本载药微球与一般微球释药相比有以下特点：

(1)一般载药微球首日突释效应往往在20-40％之间，首日较高的突释剂量对治疗并不是有益，相反将导致毒副作用。

(2)对PLGA/PLA微球，由于其本体降解机理，溶出的第一周往往有一释药停滞期(lag time)，本发明通过分子量及聚合物单体筛选，挑出的聚合物一定程度的减少这段时间药物释放的停滞状态，促进整个过程释药的均匀性。

(3)从第7天开始，微球以零级释放速率(3.72％/日)释药，至27天，将绝大多数药物均匀释放完全。

所以，微球的上述释药模式能较好的符合治疗需要。

实施例7

采用实施例1制得的非那雄胺微球进行SD大鼠前列腺增生治疗试验。试验分丙酸睾丸酮模型组，非那雄胺片口服组和非那雄胺微球组，每组动物均为6只。丙酸睾丸组采用2.5mg/kg皮下注射给药，非那雄胺组采用2.5mg/kg口服灌胃；上述两组每日给药，连续28天。非那雄胺微球每28日给药一次。采用总剂量(2.5mg/kg×28)的80％，即2.5×28×0.8/微球药物含量，皮下注射给药。各组于28日处死动物，解剖，观察前列腺重量，前列腺体积，计算前列腺指数和前列腺组织含水量，其试验结果如下：

表2.SD大鼠药效学试验结果

组别	体重(g)	前列腺重(g)	前列腺指数(％)	前列腺体积(ml)	组织含水量(％)
						丙酸睾丸组	377.2±13.2	1.29±0.14	0.34±0.03	1.16±0.10	79.3±2.0
非那雄胺组	408.0±60.1	0.93±0.21**	0.24±0.09*	0.89±0.07**	76.5±2.4
						非那雄胺微球组	372.7±8.3	1.01±0.16**	0.27±0.04**	0.83±0.16**	72.3±3.3**

注：(*)表示P＜0.05，(**)表示P＜0.01

上述试验结果表明，非那雄胺微球对丙酸睾酮引起的大鼠前列腺增生有明显的抑制作用。

Claims (24)

1.一种非那雄胺及其类似物的注射用缓释微球，其特征在于它包含下列组分：占微球重量5～80％的非那雄胺及其类似物和占微球重量95～20％的生物降解聚合物。

2.按照权利要求1所述的注射用缓释微球，其中生物降解聚合物的分子量为5000～300000道尔顿。

3.按照权利要求1所述的注射用缓释微球，其中非那雄胺类似物包括依立雄胺Epristeride和度他雄胺Dutasteride。

4.按照权利要求1至3中任一权利要求所述的注射用缓释微球，其中生物降解聚合物选自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚羟基乙酸，聚β-羟基丁酸酯，聚乳酸羟乙酸，聚原酸酯，聚己内酯，聚酸酐，聚磷酸酯，聚磷腈，聚氰基丙烯酸酯，聚酰胺中的一种或任意混合物。

5.按照权利要求4所述的注射用缓释微球，其中生物降解聚合物选自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯或聚乳酸羟乙酸。

6.按照权利要求5所述的注射用缓释微球，其中聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚乳酸羟乙酸的分子量为10000～30000道尔顿。

7.按照权利要求5或6所述的注射用缓释微球，其聚丙交酯-乙交酯或聚乳酸羟乙酸两聚合单体克分子比为15∶85～85∶15。

8.按照权利要求7所述的注射用缓释微球，其聚丙交酯-乙交酯或聚乳酸羟乙酸两聚合单体克分子比为25∶75～75∶25。

9.权利要求1的注射用缓释微球的制备方法，采用乳化分散-液中干燥法制备，包括下列步骤：

a)将生物降解聚合物和药物溶解在合适有机溶媒中后，作为分散相；

b)将分散相滴入不断搅拌的加有乳化剂的连续相中，有机溶媒逐渐挥发，析出微球；

c)微球混悬液经离心分离；

d)经减压干燥或冷冻干燥制得微球；

e)微球无菌粉末混悬于药学可接受溶液中，摇匀即得。

10.按照权利要求9的制备方法，其中步骤b)的搅拌速度为500～8000rpm。

11.按照权利要求9的制备方法，其中乳化分散-液中干燥法包括油/水乳化分散法或油/油乳化分散法。

12.按照权利要求11的制备方法，其中油/水乳化分散法中，分散相中有机溶媒为二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO和苯的单一组分或其任意混合物。

13.按照权利要求11的制备方法，其中油/水乳化分散法中，连续相介质为水。

14.按照权利要求11的制备方法，其中油/水乳化分散法中，乳化剂为PVPk-30、明胶、CMC-Na、低黏度HPMC、HPC或PVA的单一组分或其任意混合物。

15.按照权利要求14的制备方法，其中乳化剂为PVPk-30或PVA。

16.按照权利要求11的制备方法，其中油/油乳化分散法中，分散相有机溶媒为丙酮，乙腈或醋酸乙酯。

17.按照权利要求11的制备方法，其中油/油乳化分散法中，连续相为矿油或植物油。

18.按照权利要求17的制备方法，其中矿油为液态石蜡，硅油或二甲硅油。

19.按照权利要求17的制备方法，其中植物油为花生油，棉子油，麻油，茶油或豆油。

20.按照权利要求11的制备方法，其中油/油乳化分散法中，乳化剂为HLB值1.8-4.8之间的非离子表面活性剂。

21.按照权利要求20的制备方法，所述的非离子表面活性剂为Span80或Span85。

22.权利要求1的注射用缓释微球的制备方法，采用喷雾干燥法制备，生物降解聚合物被有机溶媒溶解后，加入非那雄胺或其类似物，搅拌使其成澄清溶液，过滤，滤液经喷雾干燥制成微球，微球无菌粉末混悬于药学可接受载体中，摇匀即得。

23.按照权利要求22的制备方法，所述的有机溶媒为二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、二氧乙环、丙酮、四氢呋喃中的一种或其任意混合物。

24.权利要求1的注射用缓释微球用于制备治疗前列腺增生的长效制剂。