MXPA05005388A

MXPA05005388A - Composicion farmaceutica que comprende micro-particulas de octreotida.

Info

Publication number: MXPA05005388A
Application number: MXPA05005388A
Authority: MX
Inventors: Bonny Jean-Daniel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-11-19
Filing date: 2003-11-18
Publication date: 2005-08-03
Also published as: RU2404748C2; ECSP055800A; JP5784402B2; EP2377519A2; US20040097419A1; WO2004045633A2; RU2005119632A; EP1565161A2; AU2011200966A1; WO2004045633A3; NO20052952D0; JP2006514927A; JP2011256185A; AU2008200018A1; CA2501978C; PT2377519E; RU2010144614A; HK1161123A1; CO5690533A2; BR0316421A

Abstract

Una composicion farmaceutica comprende microparticulas de acetato de octreotida de polimero lineal de poli-(lactido-co-glicolido), en donde el polimero contiene por lo menos del 1 por ciento de aceite de silicona o heptano.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE MICRO-PARTÍCULAS DE OCTREOTIDA La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, en particular a micro-partículas de depósito. Las micro-partículas de acetato de octreotida para suspensión inyectable se comercializan como composiciones farmacéuticas bajo el nombre de marca SANDOSTATIN LAR. Estas composiciones farmacéuticas se indican, entre otras cosas, para terapia de mantenimiento a largo plazo en los pacientes a ero m e g á I i co s , y para el tratamiento de diarrea severa y deposición líquida asociada con tumores carcinoides malignos y tumores peptídicos intestinales vasoactivos (tumores de vipoma). Las composiciones farmacéuticas normalmente se administran una vez al mes. La octreotida se presenta como una composición farmacéutica estéril en un frasco que, cuando se mezcla con un vehículo para suspensión, tal como agua estéril, llega a convertirse en una suspensión que se administra mediante una inyección intragluteal. Las micro-partículas de acetato de octreotida se producen a partir de la sal de acetato de octreotida, la cual se distribuye a través de todo un polímero de estrella de poli-(DL-láctido-co-glicólido)-glucosa biodegradable (dado a conocer, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,682, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia). Las micro-partículas de acetato de octreotida se producen de acuerdo con la enseñanza de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,538,739 (cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia), que implica el uso de aceite de silicona y heptano. Se pueden detectar trazas de estos materiales de partida en el producto final. Hasta ahora, no ha llegado al mercado ninguna composición de octreotida basada en poli-(láctido-co-glicólido) lineal en una forma de liberación sostenida para administración parenteral. La presente invención proporciona una formulación de octreotida de liberación sostenida, la cual es menos costosa que aquélla disponible en el mercado y que es más fácil de fabricar. La presente invención proporciona micro-partículas de acetato de octreotida comercialmente aceptables producidas a partir de poli-(láctido-co-glicólido) lineal, referido posteriormente en la presente como PLG, las cuales tienen características farmacocinéticas similares a las de SANDOSTATIN LAR, con una carga de fármaco aceptable, mientras que también son de una alta pureza y pueden estar libres de aceite de silicona y heptano. De conformidad con lo anterior, en un aspecto, la presente invención proporciona: i) una composición farmacéutica que comprende micro-partículas de acetato de octreotida de polímero de poli-(láctido-co-glicólido) lineal, en donde el polímero contiene menos del 1 por ciento en peso/peso de aceite de silicona o heptano, o ¡i) una composición farmacéutica que comprende micro-partículas de acetato de octreotida de polímero de poli-(láctido-co-glicólido) lineal, en donde el polímero está libre de aceite de silicona o heptano (ambos de los cuales son referidos osteriormente en la presente como micro-partículas de la invención). En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de micro-partículas de acetato de octreotida, el cual comprende los pasos de: a) disolver o dispersar acetato de octreotida en dicloruro de metileno que contenga un poli-(láctido-co-glicólido) lineal disuelto, para formar una dispersión o una solución homogénea; b) combinar esta dispersión con una cantidad efectiva de un medio de procesamiento continuo para formar una emulsión que contenga este medio de procesamiento y micro-gotas que comprendan al acetato de octreotida, al solvente, y al poli-(láctido-co-glicólido) lineal; y c) inmediatamente después de la formación de esta emulsión, agregar dicha emulsión toda a la vez a una cantidad efectiva de un medio de extracción para extraer el solvente de las micro-gotas, con el fin de formar las micro-partículas mencionadas. A.- En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de micro-partículas de acetato de octreotida, el cual comprende los pasos de: a) dispersar acetato de octreotida en cloruro de metileno que contenga un poli-(láctido-co-glicólido) lineal disuelto, para formar una dispersión; b) combinar la dispersión con una cantidad efectiva de un medio de procesamiento continuo, con el fin de formar una emulsión que contenga al medio de procesamiento, por ejemplo agua, o de preferencia una solución acuosa regulada con un agente estabilizante, por ejemplo PVA, y micro-gotas que comprendan al acetato de octreotida, al solvente, y al poli-(láctido-co-glicólido) lineal mencionado; c) inmediatamente después de la formación de esta emulsión, agregar dicha emulsión toda a la vez a una cantidad efectiva de un medio de extracción, por ejemplo una fase acuosa, por ejemplo una solución acuosa de un agente estabilizante, por ejemplo poli-alcohol vinílico, con el fin de extraer el solvente de las micro-gotas para formar las micro-partículas mencionadas; y d) recolectar y secar las micro-partículas, por ejemplo secar por congelación o secar al vacío. B.- La presente invención proporciona un proceso para la producción de micro-partículas de acetato de octreotida mediante un proceso de emulsión múltiple, cuya mejora comprende los pasos de: a) disolver acetato de octreotida en una solución acuosa, por ejemplo agua o una solución acuosa regulada, emulsionar la solución acuosa de acetato de octreotida con cloruro de metüeno que contenga un poli-(láctido-co-glicólido) lineal disuelto para formar una emulsión de agua en aceite; y b) emulsionar dicha emulsión con una solución acuosa, por ejemplo una solución acuosa que contenga un agente estabilizante, por ejemplo poli-alcohol vinílico, y opcionalmente cuando menos una sal reguladora del pH, para formar una doble emulsión de agua en aceite en agua; c) inmediatamente después de la formación de esta doble emulsión, agregar la, doble emulsión toda a la vez a una cantidad efectiva de un medio de extracción, por ejemplo una fase acuosa, por ejemplo una solución acuosa de un agente estabilizante, por ejemplo poli-alcohol vinílico, con el fin de extraer el solvente de las micro-gotas para formar las micro-partículas mencionadas; y d) recolectar y secar las micro-partículas, por ejemplo secar por congelación o secar al vacío. Se puede utilizar una solución acuosa de acetato de octreotida, de preferencia una solución en agua, la cual luego se emulsione con la solución polimérica para formar una emulsión. C- En un proceso para la producción de micro-partículas de acetato de octreotida mediante un proceso de emulsión, la mejora que comprende los pasos de: a) mezclar acetato de octreotida en metanol con cloruro de metileno que contenga un p o I i -( I á ctid o-co -giicóiido) lineal disuelto para formar una solución; y b) emulsionar esta solución con el medio de extracción, por ejemplo agua, o de preferencia una solución acuosa regulada con un estabilizante, por ejemplo PVA; c) inmediatamente después de la formación de esta emulsión, agregar la emulsión toda a la vez a una cantidad efectiva de un medio de extracción, por ejemplo una fase acuosa, por ejemplo una solución acuosa de un agente estabilizante, por ejemplo poli-alcohol vinílico, para extraer el solvente de las micro-gotas con el fin de formar las micro-partículas; y d) recolectar y secar las micro-partículas, por ejemplo secar por congelación o secar al vacío. De acuerdo con este proceso C, el acetato de octreotida de preferencia se disuelve en un solvente orgánico polar miscible con cloruro de metileno, de preferencia m eta n o I . El proceso se puede efectuar como se describe en lo anterior. El medio de procesamiento de los procesos A, B, y C puede ser, por ejemplo, una fase acuosa, por ejemplo una solución acuosa de poli-alcohol vinílico, por ejemplo una solución acuosa de poli-alcohol vinílico, y opcionalmente cuando menos una sal reguladora del pH. El medio de procesamiento puede ser saturado con el mismo solvente orgánico utilizado para disolver el polímero con el objeto de estabilizar la formación de las gotas de emulsión y para evitar una extracción demasiado rápida del solvente de polímero desde las gotas de emulsión. En el paso a) de los procesos A, B, y C, el p o I i -(láctido-co-glicólido) (PLG) se puede disolver en cualquiera de los solventes adecuados para la disolución del p o I i -(láctido-co-glicólido), por ejemplo acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, hexa-f luoro-isopropanol , cloroformo, acetona. Por ejemplo, el p o I i -(láctido-co-glicólido) se puede disolver en cloruro de metileno en una concentración de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento, típicamente de aproximadamente el 2 al 2.5 por ciento en peso/volumen. En los procesos A, B, y C de acuerdo con la invención, cuando el solvente adecuado utilizado para disolver el poli-(láctido-co-glicólido) es miscible con agua, el solvente de polímero adecuado se puede remover mediante extracción desde las micro-partículas con agua o con una solución acuosa como se describe anteriormente. Cuando el solvente adecuado utilizado para disolver el poli-(láctido-co-glicólido) no sea miscible con agua o sea pobremente miscible con agua, entonces el solvente de polímero se puede eliminar por evaporación. El paso a) sería idéntico al descrito en los procesos A, B, y C de la invención. Pero para el paso b), la dispersión o la solución o la emulsión preparada en el paso a), se mezcla con tensión de alto esfuerzo cortante con una cantidad adecuada del medio de procesamiento en la proporción de 1 volumen de la dispersión o solución del paso a) con 10 a 50 volúmenes de un medio continuo. Entonces el paso c) consistiría en endurecer las micro-partículas mediante evaporación del solvente con agitación, por ejemplo 200 revoluciones por minuto a temperatura ambiente con evacuación constante de los vapores del solvente, durante 1 a 10 horas, por ejemplo 5 horas, o p c i o n a I m e n t e con una fase de calentamiento hasta 40°C, de preferencia hasta 52°C; y el paso d) consistiría en lavar las m i c ro -p a rt ícu I a s , por ejemplo en agua, recolectar y secar las micro-partículas, por ejemplo secar por congelación o secar al vacío.

Los procesos se pueden efectuar de una manera convencional, por ejemplo se pueden utilizar agitadores de alta velocidad para producir emulsiones. La concentración del acetato de octreotida en el solvente orgánico polar o en la solución acuosa, de preferencia es de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento en peso/volumen, de preferencia de aproximadamente el 4 al 10 por ciento en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 4 al 7 por ciento en peso/volumen, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente el 5 por ciento en peso/ volumen. Se prefiere tener una solución homogénea después de mezclar la octreotida con el poli-(láctido-co-glicólido) lineal disuelto. La mezcla de hasta aproximadamente el 20 por ciento en volumen/volumen de (i) una solución que contenga metanol con (¡i) cloruro de metileno que contenga un poli-(láctido-co-glicólido) lineal disuelto, por ejemplo siendo la concentración del poli-(láctido-co-glicólido) en el solvente orgánico no mayor al 20 por ciento en peso/ volumen), todavía puede dar como resultado una solución homogénea, por ejemplo hasta aproximadamente el 20 por ciento en volumen/volumen de solución (i) en una mezcla de (i) + (¡i). La proporción en peso del componente (i) al componente (ii) es normalmente de aproximadamente 1:8. En el paso b), la emulsión se puede producir mediante la dispersión de la mezcla de acetato de octreotida/ poli-(láctido-co-glicólido) - cloruro de metileno en un medio de procesamiento acuoso. La fase continua de preferencia está saturada con el solvente de polímero, por ejemplo cloruro de metileno. Antes de la adición de la mezcla que contiene p o I i -( 1 á ct i d o- co -g I i có I id o )/o c t reot i d a al medio de procesamiento, de preferencia se satura el medio de procesamiento con el solvente adecuado del polímero, por ejemplo cloruro de metileno, para reducir la extracción del solvente desde las micro-gotas durante la formación de la emulsión. Entonces se agita mecánicamente el medio de procesamiento con dispositivos tales como homogeneizadores, hélices, o similares, a medida que se agrega la mezcla de poli-(láctido-co-glícólido)/octreotida al medio de procesamiento. Durante este paso del proceso, en general no se puede evaporar ni remover solvente desde las micro-gotas. La temperatura a la cual se forma la emulsión no es particularmente crítica, excepto que puede estar dentro de un intervalo que impida que hierva el cloruro de metileno, o que se gelifique o congele el medio de procesamiento, o que se degrade la octreotida o el poli-(láctido-co-glicólido). El tiempo requerido para formar una emulsión es muy corto. En general, se pueden formar emulsiones dentro de 30 segundos a 5 minutos, dependiendo del agente estabilizante utilizado, en su caso, y del método de agitación del medio de procesamiento. De preferencia está presente un agente estabilizante. De preferencia está presente un agente estabilizante para emulsiones producidas en procesos de micro-partículas para prevenir la aglomeración. La concentración presente puede afectar al tamaño final de las micro-partículas. En general, la concentración del excipiente estabilizante de emulsión en el medio de procesamiento será del 0.01 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento en peso/volumen, dependiendo del tensoactivo, del solvente de polímero, y del medio de procesamiento utilizados. La cantidad de agente estabilizante es de preferencia de aproximadamente el 0.025 a aproximadamente el 1 por ciento en peso/volumen. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen: A) Poll-vinil-pirrolidona: Adecuadamente el peso molecular puede variar entre 2,000 y 20,000 Dáltones. Los ejemplos adecuados incluyen aquéllos comúnmente conocidos como Povidona K12 F (peso molecular promedio de aproximadamente 2,500 Dáltones), Povidona K15 (peso molecular promedio de aproximadamente 8,000 Dáltones), o Povidona K17 (peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 Dáltones). De preferencia, la p o I i - vi n i I - p i rro I i d o n a está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso/volumen, por ejemplo de aproximadamente el 5 por ciento en peso/ volumen . B) Carboxi-metil-celulosa de sodio (NaCMC): De preferencia tiene un peso molecular bajo. La viscosidad puede ser, por ejemplo, de hasta 20 cP ó mPa s para una solución acuosa al 2 por ciento, o una viscosidad de 8 a 25 mPa s. De una manera conveniente, el grado de sustitución es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.45, por ejemplo de 1.15 a aproximadamente 1.45, por ejemplo de 0.7. Normalmente, el contenido de sodio es de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 12 por ciento, por ejemplo del 10.5 por ciento a aproximadamente el 12 por ciento. C) Poli-alcohol vinílico, referido posteriormente en la presente como PVA: En una modalidad, el poli-alcohol vinílico tiene un peso molecular de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 150,000, por ejemplo de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 90,000 Dáltones, por ejemplo de aproximadamente 30,000 Dáltones. De una manera conveniente, el poli-alcohol vinílico tiene una viscosidad baja, teniendo una viscosidad dinámica de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 mPa s, cuando se mide como una solución acuosa al 4 por ciento a 20°C, o de acuerdo con DIN 53015. De una forma adecuada, el poli-alcohol vinílico se puede obtener de la hidrolización de poli-acetato de vinilo. De preferencia, el contenido de poli-acetato de inilo es de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90 por ciento del poli-alcohol vinílico. De manera conveniente, el grado de hidrólisis es de aproximadamente el 85 a aproximadamente el 89 por ciento. Normalmente, el contenido de acetilo residual es de aproximadamente el 10 al 12 por ciento. Las marcas preferidas incluyen owiol 4-88, Mowiol 8-88, y owiol 18-88, disponibles en Clariant AG Suiza. De preferencia, el poli-alcohol vinílico está presente en una cantidad de a roximadamente el 0.1 a aproximadamente el 5 por ciento, por ejemplo del 0.5 por ciento en peso/volumen. D) Gelatina: De preferencia, la gelatina es porcina o gelatina de pescado. De una manera conveniente, la gelatina tiene una viscosidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 cps para una solución al 10 por ciento a 20°C. Normalmente, el pH de una solución al 10 por ciento es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. Una marca adecuada tiene un peso molecular alto, por ejemplo la gelatina de pescado de alto peso molecular Norland que se puede obtener en Norland Products Inc., Cranbury, Nueva Jersey, E.U.A. De preferencia, la gelatina está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 5 por ciento, por ejemplo del 0.5 por ciento o del 0.05 por ciento . De una manera conveniente, se puede utilizar el poli-alcohol vinílico. En el paso c), la transferencia de toda la emulsión inmediatamente a un gran volumen de medio de procesamiento u otro medio de extracción adecuado para extraer inmediatamente el solvente de las micro-gotas en la emulsión, forma las micro-partículas de la invención. Tan pronto como se forma una emulsión, se transfiere todo el medio de procesamiento que contenga las micro-gotas orgánicas, tan rápidamente como sea posible, a un medio de extracción, de modo que se pueda remover inmediatamente más del 20 por ciento al 30 por ciento del solvente desde las micro-gotas, por ejemplo dentro de 3 minutos. Normalmente, se utiliza agua como el medio de extracción, pero también se pueden utilizar otros solventes o aceites. En adición, se pueden agregar sales al medio de extracción con el fin de ajustar su concentración iónica o su pH. La cantidad de medio de extracción utilizada puede ser un poco crítica, porque debe haber medio suficiente presente para permitir una extracción aproximadamente inmediata del solvente desde las micro-gotas. De conformidad con lo anterior, el volumen del medio de extracción dependerá del solvente utilizado para disolver el material de pared y su solubilidad en el medio de extracción. En general, el volumen del medio de extracción debe ser cuando menos el volumen necesario para disolver todo el solvente desde las micro-gotas, de preferencia un volumen de 10 veces o más alto. En una modalidad, el agua agregada está a un pH de aproximadamente 7 o más alto. Este pH puede ajustarse para aumentar la eficiencia de encapsulacion de la octreotida en las micro-partículas de la invención. De preferencia, está presente una solución reguladora acuosa de fosfato diácido de sodio/fosfato ácido de disodio. Después de la extracción de todo o casi todo el solvente desde las micro-gotas, por ejemplo en general dentro de 15 a 30 minutos, se pueden recolectar las micro-partículas endurecidas mediante centrifugación, filtración, o similar. En una modalidad, no se utiliza gelatina y está ausente en las micro-partículas de la invención. El láctido puede ser D, L, o mezclas de los mismos, por ejemplo láctido DL racémico. Se pueden utilizar homopolímeros, por ejemplo homopolímeros de poli-(DL-láctido). El peso molecular de los homopolímeros es de aproximadamente 7,000 a 25,000 Dáltones, por ejemplo de 18,000 Dáltones. De preferencia, el polímero utilizado es poli-(DL- láctido-glicólido), referido posteriormente en la presente como PLG. La proporción de las unidades de láctido a las unidades de glicólido en el poli-(DL-láctido-gllcólido) puede variar dentro de amplios límites. Sin embargo, se prefiere tener una proporción molar de 90 a 10 a 40:60 de unidades de láctido a unidades de glicólido, por ejemplo, (i) 50:50 de poli-(láctido-glicólido), ó (ii) 75:25 de poli-(láctido-glicólido), o ( i i i ) 65:35 de p o I i - ( I á c t i d o - g l i c ó li d o ) . Los polímeros pueden ser polímeros de p o I i -(láctido-glicólido) puros, o copolímeros con otras unidades. De preferencia son polímeros de poli-(láctido-glicólido) puros. Normalmente, el peso molecular promedio del p o I i -(DL-láctido-glicólido) es de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 70,000 Dáltones, por ejemplo 13,000, de preferencia es de 30,000 a aproximadamente 70,000 Dáltones, en especial de aproximadamente 40,000 a aproximadamente 60,000 Dáltones, más especialmente de aproximadamente 50,000 Dáltones. La viscosidad inherente del poli-(DL-láctido-glicólido) puede variar entre amplios límites. Sin embargo, se prefiere que esté en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.8 decilitros/gramo, por ejemplo de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.8 decilitros/gramo en hexa-fluoro-isopropanol, o de preferencia en cloroformo, al medirse bajo condiciones convencionales, por ejemplo a 20°C. Un ejemplo preferido tiene una viscosidad de 0.45 a 0.55 decilitros/gramo en cloroformo. De preferencia, el polímero es amorfo. El polímero lineal de la invención no es un polímero de estrella, y contiene menos del 5 por ciento, o de preferencia está libre de, polímeros de estrella, por ejemplo un producto de reacción de un poliol que contenga cuando menos 3 grupos hidroxilo y que tenga un peso molecular de hasta 20,000, o un derivado reactivo del mismo, y ácido láctico o un derivado reactivo del mismo, y ácido glicólico o un derivado funcional del mismo. Estos productos de polímeros de estrella se dan a conocer, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,922,682. Los polímeros lineales de la invención se pueden producir de una manera convencional, por ejemplo empleando técnicas convencionales, tales como poli-condensación o abertura de anillo de dímeros. La producción puede ser, por ejemplo, de acuerdo con las enseñanzas de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,773,919 (cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia). El polímero puede ser un producto de reacción de ácido láctico o un derivado reactivo del mismo, por ejemplo D,L-láctido, y ácido glicólico o un derivado funcional del mismo, por ejemplo glicólido. Puede haber un catalizador adecuado presente para la producción de polímeros lineales, por ejemplo óxido de zinc, carbonato de zinc, carbonato de zinc básico, dietil-zinc, compuestos de organoestaño, por ejemplo octoato estanoso (2-etil-hexanoato estanoso), tributil-aluminio, titanio, magnesio, o compuestos de bario, o litharge. Se prefiere el octoato estanoso (2-etil-hexanoato estanoso). El polímero de preferencia se obtiene en Birmingham Polymers Inc., Birmingham, Alabama, E.U.A. El acetato de octreotida se puede producir de una manera convencional, por ejemplo como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,395,403, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Hasta donde no se dé a conocer en la presente cualquier aspecto de producción de las micro-partículas de la invención, este aspecto de producción se puede efectuar de una manera convencional, o de una manera análoga a los métodos conocidos. La cantidad de octreotida sobre o cerca de la superficie, y por lo tanto la carga inicial de fármaco, se puede reducir lavando brevemente las micro-partículas de la invención con agua, por ejemplo incluyendo un regulador de acetato 1/15 molar a un pH de 4.0 durante 5 minutos.

Las micro-partículas de la invención se pueden secar, por ejemplo para remover el agua y otros volátiles como cloruro de metileno. En el paso de secado, las micro-partículas de la invención se pueden someter, por ejemplo, a: 1) un proceso de secado por congelación, o 2) vacío de 1 O"2 a 50 milibars, por ejemplo 30 milibars o 0.1 mbar, 3) adición de manitol en polvo a las micro-partículas filtradas en una volteadora, al vacío como en el proceso de secado 2), y calentamiento de 45°C a 55°C, de preferencia de 48°C a 54°C, más preferiblemente de 50°C a 52°C. El solvente volátil, por ejemplo cloruro de metileno, alternativamente se puede remover de las micro-partículas en suspensión en solución acuosa, de preferencia una solución de agua regulada, por ejemplo fosfato de potasio/sodio, de manera opcional bajo las condiciones de vacío del proceso de secado 2. De preferencia, las micro-partículas de la invención se pueden calentar, por ejemplo de 25°C a 55°C, de preferencia de 48°C a 54°C. La duración del período de secado puede ser, por ejemplo, de 2 horas a 5 días. Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para la producción de micro-partículas de acetato de octreotida mediante un proceso de emulsión, el cual comprende el paso de remover los solventes volátiles, por ejemplo cloruro de metileno. Las m i ero- p a rt íc u I a s resultantes pueden ser polvos de flujo libre de partículas esféricas. Las micro-partículas de la invención contienen de preferencia menos del 1 por ciento de aceite de silicona, por ejemplo menos del 0.5 ó del 0.1 por ciento, de preferencia menos del 0.05 por ciento, en especial menos del 0.01 por ciento de aceite de silicona. Las m i c ro- p a rt ícu I a s de la invención incluyen, por ejemplo, menos del 0.5 por ciento, por ejemplo menos del 0.2 por ciento, de preferencia menos del 0.1 por ciento de cloruro de metileno. Las micro-partículas de la invención incluyen, por ejemplo, menos del 0.05 por ciento, por ejemplo menos del 0.03 por ciento, de preferencia menos del 0.01 por ciento, en especial menos del 0.005 por ciento ó del 0.001 por ciento de m eta n o I . Las micro-partículas de la invención incluyen, por ejemplo, menos del 3 por ciento, por ejemplo menos del 1 por ciento, menos del 0.1 por ciento, de preferencia menos del 0.05 ó del 0.01 por ciento, en especial menos del 0.005 por ciento de poli-alcohol vinílico. Las micro-partículas de la invención incluyen, por ejemplo, menos del 2 por ciento, por ejemplo menos del 1 ó 2 por ciento, de preferencia menos del 0.1 por ciento de heptano, en especial menos del 0.01 por ciento ó del 0.005 por ciento de heptano. Las micro-partículas de esta invención pueden tener, por ejemplo, un intervalo de tamaños de aproximadamente 1 a 250, de preferencia de 10 a 200, en especial de 10 a 130 mieras de diámetro. Los diámetros promedio pueden ser, por ejemplo, de 30 a 100 mieras, por ejemplo de 30 a 90 mieras, por ejemplo de 80 a 100 mieras. La distribución de tamaños de las micro-partículas de la invención de preferencia tiene cuando menos una de las siguientes características de diámetro promedio: 99 por ciento o más, menores de 130 mieras 90 por ciento o más , menores de 90 mieras, 80 por ciento o más, menores de 70 mieras, 95 por ciento o más, mayores de 10 mieras, basándose en la distribución de tamaños promedio medida mediante métodos convencionales de dispersión de luz. Se prefiere tener una distribución de tamaños amplia de las micro-partículas de la invención. Las micro-partículas de la invención pueden exhibir una superficie lisa a rugosa. Se prefiere tener una superficie lisa en las micro-partículas de la invención. Lo liso se puede determinar de una manera convencional, por ejemplo mediante determinación visual por medio de microscopía de electrones. Las micro-partículas de la presente invención normalmente se forman de partículas de una configuración esférica, aunque las micro-partículas pueden tener una forma irregular. De preferencia, el área superficial varía por aproximadamente el 5 por ciento del área superficial correspondiente de una esfera. Ad i ci o n a I m e nte , la uniformidad de contenido de una dosis unitaria es excelente. Se pueden producir dosis unitarias que varíen desde aproximadamente el 85 hasta aproximadamente el 115 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente el 90 hasta aproximadamente el 110 por ciento, o desde aproximadamente el 95 hasta aproximadamente el 105 por ciento de la dosis teórica. De preferencia, las micro-partículas de la invención son densas en lugar de porosas. La porosidad se puede determinar de una manera convencional, por ejemplo mediante determinación visual por medio de porosimetría BET-sorción de nitrógeno/Hg o microscopía de electrones, por ejemplo mediante la observación del diámetro y la extensión de los canales en una micro-partícula cortada. De preferencia, las micro-partículas de la invención contienen menos del 4 por ciento, en especial menos del 3 por ciento, y de preferencia menos del 2 por ciento de los productos de degradación totales de octreotida. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende las micro-partículas de la invención. La composición farmacéutica puede estar en el estado seco. De preferencia, la composición farmacéutica contiene un vehículo para facilitar la reconstitución. En una modalidad, el vehículo de preferencia comprende de aproximadamente el 1 por ciento al 40 por ciento de la composición farmacéutica. En otra modalidad de la invención, las micro-partículas de la invención pueden comprender de aproximadamente cuando menos el 90 por ciento de la composición farmacéutica. Junto con la composición farmacéutica, se puede proporcionar un vehículo para facilitar la reconstitución. El vehículo para reconstitución se puede proporcionar, por ejemplo, en un frasco o ampolleta separada, o en una cámara separada de una jeringa de dos cámaras, por ejemplo una jeringa de dos cámaras consistente en un compartimiento que contenga a las micro-partículas y opcionalmente un agente isotonizante, y opcionalmente un tensoactivo, y opcionalmente un agente incrementador de viscosidad, por ejemplo recubierto sobre las micro-partículas o presente como una capa en el compartimiento que contenga a las micro- partículas, y un compartimiento que contenga al vehículo o una fase acuosa, por ejemplo agua para inyecciones, una solución regulada, por ejemplo una solución regulada con fosfato de baja molaridad a un pH fisiológico, si todos los excipientes del vehículo ya están en la cámara junto con las micro-partículas, para la suspensión de las micro-partículas. Las micro-partículas de la invención son hidrofóbicas. Cuando se utiliza agua como un vehículo, las micro-partículas de la invención no se suspenderán, y flotarán encima de la fase acuosa. Por consiguiente, el problema es encontrar un vehículo para suspender las micro-partículas de la invención y que sea adecuado para inyección. Con el fin de mejorar la posibilidad de humectación de las micro-partículas de la invención, se puede incluir un agente humectante en el vehículo para mejorar la capacidad de las micro-partículas de la invención para ser suspendidas en un medio acuoso. Sin embargo, mediante el aumento de su posibilidad de humectación, entonces las micro-partículas tienen el inconveniente de que se sedimentan. El vehículo puede contener excipientes, por ejemplo un agente incrementador de viscosidad y/o un agente humectante. Un vehículo para suspensión puede comprender un agente incrementador de viscosidad y/o un agente humectante como se mencionó anteriormente, y adicional- mente agua. Un agente anti-aglomerante adecuado incluye manitol. El manitol también puede servir como un agente isotonizante adecuado. Si se desea, la composición farmacéutica en el estado seco puede comprender un agente anti-aglomerante, tal como manitol. De preferencia, éste está presente en de aproximadamente el 2 al 10 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 2 al 5 por ciento, por ejemplo en el 4 por ciento en peso/peso de las micro-partículas en el estado seco de la composición farmacéutica. La concentración total del agente isotonizante corresponde a la concentración del agente isotonizante cuando las micro-esferas están en suspensión en el vehículo. La concentración total de agente isotonizante puede ser de 1 a 50 miligramos/mililitro, por ejemplo de 4 a 10 miligramos/ mililitro, por ejemplo de 5 a 8 miligramos/mililitro, por ejemplo de 6 miligramos/mililitro. Se puede utilizar un agente anti-aglomerante en la composición farmacéutica, es decir, el agente anti-aglomerante puede estar presente en el estado seco con las micro-esferas, o puede estar presente sobre la superficie de las micro-esferas. Si el agente anti-aglomerante se puede utilizar como un agente isotonizante, entonces la concentración de este agente isotonizante en el vehículo se calcula de tal manera que la concentración total de agente isoton i zante/ant i - aglomerante en el vehículo con las micro- partículas en suspensión en este vehículo pueda estar en el intervalo de 1 a 50 miligramos/mililitro, por ejemplo de 4 a 10 miligramos/mililitro, por ejemplo de 5 a 8 miligramos/mililitro, por ejemplo de 6 miligramos/mililitro. Un agente incrementador de viscosidad adecuado incluye carboxi-metil-celulosa de sodio, referida posteriormente en la presente como NaCMC. La carboxi-metil-celulosa de sodio tiene una baja viscosidad. Las modalidades pueden ser como se describen en lo anterior. Normalmente, la carboxi-metil-celulosa de sodio tiene un alto peso molecular. La viscosidad puede ser de aproximadamente 1 a 30 mPa s, por ejemplo de 10 a aproximadamente 15 mPa s, al medirse como una solución acuosa al 1 por ciento (peso/volumen) a 25°C en un viscómetro Brookfield LVT con un huso de 1 a 60 revoluciones por minuto. De una manera conveniente, el grado de sustitución de la carboxi-metil-celulosa de sodio es de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1.45, por ejemplo de aproximadamente 1.15 a aproximadamente 1.45. Típicamente, el contenido de sodio de la carboxi-metil-celulosa de sodio es de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 12 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 10.5 por ciento a aproximadamente el 12 por ciento. La carboxi-metil-celulosa de sodio puede estar presente en de aproximadamente el 0.1 al 1 por ciento, por ejemplo en el 0.5 por ciento en peso/volumen de la composición de vehículo.

Este agente ¡ncrementador de viscosidad adecuado puede estar presente en una concentración de 1 a 30 miligramos/ mililitro en el vehículo, por ejemplo de 7 miligramos/ mililitro o de 10 miligramos/mililitro. De preferencia está presente un agente humectante. Estos agentes humectantes incluyen de preferencia tensoactivos no iónicos. a) Poloxámeros, también conocidos como copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno. De preferencia los poloxámeros de la invención son sólidos. En una modalidad, el peso molecular es de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 8,000 Dáltones. El grado de polimerización de la fracción de etileno es normalmente de 80 a aproximadamente 110 unidades. El grado de polimerización de la fracción de propileno es típicamente de 20 a aproximadamente 60 unidades. Los ejemplos de los compuestos adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención son aquéllos conocidos y comercialmente disponibles, por ejemplo bajo el nombre comercial Pluronic F 68 disponible en BASF Alemania. El Pluronic F 68 puede estar presente en una composición de vehículo en una concentración de 0.1 miligramos/mililitro a 5 miligramos/mililitro. b) Esteres de ácidos grasos de sorbitán de p o I i -oxietileno, por ejemplo mono- y tri-lauril-, palmitil-, estearil-, olei l-ésteres , por ejemplo del tipo conocido comercialmente disponible bajo el nombre comercial TWEEN: 20 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)], 40 [monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20)], 60 [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20)], 80 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20)], 65 [triestearato de sorbitán de polioxietileno (20)], 85 [trioleato de sorbitán de pol ioxietileno (20)], 21 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (4)], 61 [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (4)], y 81 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (5)].

Los productos preferidos de esta clase para utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la invención son los productos anteriores TWEEN 20, TWEEN 40, y TWEEN 80. Los agentes humectantes de preferencia están presentes en de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 1 por ciento en peso/volumen, por ejemplo en el 0.1 por ciento en peso/volumen de la composición farmacéutica. Estos agentes humectantes pueden estar presentes en de aproximadamente 0.01 a 5 miligramos/mililitro del vehículo, por ejemplo en 2 miligramos/mililitro. La composición farmacéutica se puede almacenar bajo condiciones asépticas, por ejemplo en un frasco. Todos los pasos convenientemente se efectúan baj'o condiciones estériles utilizando un material estéril, por ejemplo producido empleando filtros estériles. Las micro-partículas de la presente invención se pueden almacenar en la forma de un polvo. Si se desea, una composición farmacéutica seca y un vehículo de medio acuoso para reconstitución, se pueden guardar por separado en una jeringa de doble cámara. Para la administración como inyección, las micro-partículas se suspenden en un vehículo adecuado para suspensión, por ejemplo antes de administrarse al paciente. La cantidad de vehículo líquido para suspensión de preferencia es de aproximadamente 0.5 a 5 mililitros, por ejemplo de 1 a 5 mililitros, por ejemplo de 1 mililitro por dosis, o de 2 mililitros por dosis. El líquido se puede mezclar con la composición farmacéutica seca justo antes de su administración. El vehículo de acuerdo con la presente invención comprende un agente humectante en una concentración de 0.1 miligramos/mililitro a 5 miligramos/mililitro, y/o un agente incrementador de viscosidad presente en una concentración de 1 a 30 miligramos/mililitro. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende micro-partículas de acetato de octreotida de un polímero lineal de poli-(láctido-co-glicólido) mezcladas o en asociación con un tensoactivo no iónico (en la presente, estas composiciones también son referidas como las composiciones de la invención). En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden utilizar los excipientes dados a conocer en la literatura, como por ejemplo los componentes de las composiciones de la invención pueden estar descritos en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" , Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4a. Edición revisada y expandida (1996) Alemania, y "Handbook of P h arm a c e u ti ca I Excipiente" , Editado por A. H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Tercera Edición (2000), así como en los folletos del fabricante, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Todos los porcentajes utilizados en la presente son en peso por peso (peso/peso), excepto en donde se especifique de otra manera. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante inyección intragluteal, intramuscular, o subcutánea. Las composiciones farmacéuticas de la invención administradas mediante inyección, proporcionan un tratamiento efectivo de las enfermedades durante un período prolongado, por ejemplo de más de 2 semanas a 6 meses, por ejemplo de más de 2 semanas a 8 meses, por ejemplo de más de 2 a 6 semanas. Las micro-partículas permiten tener una liberación controlada de octreotida mediante difusión y, por consiguiente, se obtienen niveles de estado continuo del fármaco durante un período prolongado. Las micro-partículas de la invención se pueden utilizar para las mismas indicaciones que las micro-partículas de acetato de octreotida conocidas. La dosis exacta de octreotida dependerá de un número de factores, incluyendo la condición que se vaya a tratar, la severidad de la condición que se vaya a tratar, el peso del sujeto, y la duración de la terapia. La dosis exacta de las m i c ro - pa rt í c u I as de la invención empleada dependerá de un número de factores, incluyendo la velocidad de liberación de octreotida y la duración deseada del tratamiento. Las cantidades se pueden determinar empleando pruebas animales y clínicas convencionales, por ejemplo pruebas de biodisponibilidad empleando conejos, utilizando SANDOSTATIN LAR como un estándar. Los niveles de octreotida se pueden determinar empleando métodos convencionales, por ejemplo cromatografía de gases o cromatografía de líquidos de alto desempeño. Normalmente, para SANDOSTATIN LAR en seres humanos, se ve una carga inicial del fármaco, declinando hasta un nadir en los siguientes pocos días, seguido por una fase de planicie durante 2 a 3 semanas después de la inyección. Por ejemplo, con la dosis de octreotida de 20 miligramos, se pueden alcanzar concentraciones en suero máximas de aproximadamente 800 nanogramos/litro desde el día 21 y durante 4 semanas. Si se desea, se pueden emplear pruebas in vi tro convencionales. En una de estas pruebas, con SANDOSTATIN LAR en regulador de acetato a un pH de 4 y a 0.1 m M , se observa un perfil de liberación continua. De preferencia se utiliza agua pura. Las características de liberación de la octreotida pueden ser cualquiera de las siguientes: No más del 1.5 por ciento de la dosis de octreotida en una hora, por ejemplo, cuando menos el 0.2 por ciento; No más del 4 por ciento de la dosis de octreotida en 4 horas; ó No más del 7 por ciento de la dosis de octreotida en 24 horas. Se prefiere utilizar una sola administración de las micro-partículas de la invención durante 30 días. Las composiciones farmacéuticas de la invención de preferencia incluyen 10, 20, ó 30 miligramos de octreotida.

De una manera conveniente, la carga de octreotida en las micro-partículas de la invención es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50 por ciento, por ejemplo del 1 a aproximadamente el 50 por ciento, por ejemplo del 1 al 7 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 7 por ciento, típicamente del 4 al 6 por ciento, por ejemplo del 5 por ciento. Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad que pueda ser tratada por octreotida, por ejemplo acromegalia. La presente invención también proporciona: a) El uso de octreotida para la fabricación de micro-partículas o com osiciones farmacéuticas de la invención, para administrarse a un paciente para el tratamiento de una enfermedad que pueda ser tratada por octreotida, por ejemplo acromegalia. b) Un método para administrar la octreotida, por ejemplo para el tratamiento de acromegalia, comprendiendo este método administrar a un paciente que necesite terapia con octreotida, micro-partículas o una composición farmacéutica de la invención.

En seguida está una descripción a manera ejemplo solamente, de las formulaciones de depósito de invención.

Ejemplo 1: Micro-partículas. Paso a): Aproximadamente 2.5 gramos de poli-(DL-láctido-co-glicólido) [polímero] se disuelven en 25 gramos de cloruro de metileno, para preparar una solución polimérica al 9 por ciento en peso. Después de que se disuelve completamente el polímero, se agregan 188 miligramos de acetato de octreotida [fármaco] en 3.7 gramos de metanol, y se dejan disolver. Paso b): Luego se vierte esta solución de polímero/fármaco en un recipiente de 1 litro conteniendo 400 gramos de poli-alcohol vinílico al 5.0 por ciento en peso (PVA). El poli-alcohol vinílico se agita a aproximadamente 750 revoluciones por minuto mediante una hélice de 6.35 centímetros (por ejemplo TEFLON impulsada por un motor de velocidad Fisher Stedi). El poli-alcohol vinílico también se satura con 7 mililitros de cloruro de metileno antes de la adición de la solución de polímero/fármaco. La emulsión resultante se deja agitándose durante 7 minutos. Paso c): El contenido del recipiente se transfiere todo a la vez a 12.0 litros de agua desionizada agitada. Las micro-partículas se agitan en el agua desionizada durante aproximadamente 30 minutos, y luego se recolectan sobre un medidor de tamaños de malla de 45 mieras y tamices de acero inoxidable de un tamaño de malla de 212 mieras configurados en serie. Las micro-partículas se enjuagan con agua desionizada adicional y se dejan secar al aire. Las micro-partículas de la invención obtenidas tienen las características descritas anteriormente.

Ejemplo 2. Composición del vehículo. Las micro-partículas del Ejemplo 1 se mezclan con manitol y se rellenan asépticamente en una jeringa de dos cámaras (TCS) consistente en un compartimiento que contiene a las m i ero- p a rt í c u I a s y el manitol, y un compartimiento que contiene al vehículo para la suspensión de las micro-partículas. Composición del vehículo: mg/ml mg/ml Pluronic F68 2.0 2.0 Carboxi-metil-celulosa de sodio (Blanose 7LFD) 10.0 10.0 Manitol 6.0 12.0 Agua para inyecciones hasta 2.0ml hasta 2.0ml Los componentes del vehículo se mezclan entre sí bajo una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno. El vehículo es para una dosis de 10 miligramos de octreotida en las micro-partículas de la invención, para una composición farmacéutica seca. Se proporcionan 2 mililitros de vehículo.

Ejemplo 3: Vehículo en ampolleta y micro-partículas en frascos . Los 480 miligramos de micro-partículas correspondientes a una dosis de 20 miligramos de acetato de octreotida con una carga del 5 por ciento del Ejemplo 1, se suspenden en 2.0 mililitros de un vehículo de la composición A que se encuentra más adelante, en frascos 6R. La suspensión se homogeneiza sacudiendo durante aproximadamente 30 segundos. La suspensión reconstituida se puede inyectar sin problemas utilizando una aguja Calibre 20. Composición de vehículo A mg Pluronic F68 2.0 Carboxi-metil-celulosa de sodio (Blanose 7LFD) 7.0 Manitol 45.0 Agua para inyecciones hasta 1.0 mi Ejemplo 4: Micro-partículas y vehículo en la jeringa de doble cámara. 240 miligramos de las m i ero- p a rt í c u I as del Ejemplo 1 se reconstituyen en 1 mililitro de la composición de vehículo B, se homogeneizan con un mezclador de hélice a 400 revoluciones por minuto durante 1 a 12 horas, y se rellenan asépticamente en la jeringa de doble cámara, y luego se seca por congelación. La reconstitución de los liofilizados de micro-partículas con 1 mililitro de agua pura (WBU) dio como resultado una humectación rápida y buena de las micro-partículas, que se pueden inyectar sin problemas utilizando una aguja Calibre 20. Composición de vehículo B mg Pluronic F68 2.0 Carboxi-met i l-celulosa de sodio (Blanose 7LFD) 17.5 Manitol 36.0 Agua para inyecciones hasta 1.0 mi

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende micro-partículas de acetato de octreotida de polímero lineal de poli-(láctido-co-glicólido), en donde el polímero contiene menos del 1 por ciento de aceite de siiicona o heptano, y de preferencia está libre de aceite de siiicona o heptano.

2. Una composición farmacéutica que comprende micro-partículas de acetato de octreotida de polímero lineal de poli-(láctido-co-glicólido), mezcladas o en asociación con un vehículo, el cual comprende un tensoactivo no iónico.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, la cual comprende además un agente anti-aglomerante.

4. Un proceso para la producción de micro-partículas de acetato de octreotida, el cual comprende los pasos de: a) disolver o dispersar acetato de octreotida en cloruro de metileno que contenga un poli-(láctido-co-glicólido) lineal disuelto, para formar una dispersión; b) combinar esta dispersión con una cantidad efectiva de un medio de procesamiento continuo para formar una emulsión que contenga este medio de procesamiento y micro-gotas que comprendan al acetato de octreotida, al solvente, y al po I i -( I á ct i d o-co-g I i có I i d o ) lineal; y c) inmediatamente después de la formación de esta emulsión, agregar dicha emulsión toda a la vez a una cantidad efectiva de un medio de extracción para extraer el solvente de las micro-gotas, con el fin de formar las micro-partículas mencionadas.

5. En un proceso para la producción de micro-partículas de acetato de octreotida, mediante un proceso de emulsión múltiple, la mejora que comprende los pasos de: a) disolver acetato de octreotida en agua, emulsionar la solución acuosa de acetato de octreotida con cloruro de metileno que contenga un poli-(láctido-co-glicólido) lineal disuelto, para formar una emulsión de agua en aceite; y b) emulsionar esta emulsión con agua.

6. Micro-partículas de acetato de octreotida de polímero lineal de poli-(láctido-co-glicólido), que se pueden obtener mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3, la cual comprende micro-partículas de acuerdo con la reivindicación 6, junto con un vehículo que comprende un agente humectante y un agente i n ere m e n tad o r de viscosidad.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente humectante del vehículo es Pluronic F 68.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el vehículo comprende además un agente isotonizante.

10. Un paquete comercial, el cual comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1,