KR20050086708A - 옥트레오티드 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

옥트레오티드 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20050086708A
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Abstract

약제학적 조성물은 1％ 미만의 실리콘 오일 또는 헵탄을 함유하는 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 포함한다.

Description

옥트레오티드 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Octreotide Microparticles}
본 발명은 약제학적 조성물, 특히 데포형 마이크로입자에 관한 것이다.
주사용 현탁액을 위한 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자가 상표명 산도스타틴 라르(SANDOSTATIN LAR)로 약제학적 조성물로서 시판된다. 이 약제학적 조성물은 특히, 선단비대증의 환자의 장기 관리 치료, 및 악성 유암종 및 혈관활성 장 펩티드 종양(내분비 종양)과 관련된 심한 설사 및 홍조의 치료에 대한 것이다. 약제학적 조성물은 정상적으로 1달에 1회 투여된다. 옥트레오티드는 무균수와 같은 현탁용 비히클과 혼합 시에, 둔근내 주사에 의해 투여되는 현탁액이 되는 바이얼 내 무균 약제학적 조성물로서 제시된다.
옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자는 생분해성 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)-글루코스 스타 중합체(예컨대, 이 거명을 통해 그 내용이 본원에 포함되는 US 특허 제5,922,682호에 개시됨) 전반에 걸쳐 분포되는 옥트레오티드의 아세테이트 염으로부터 제조된다. 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자는 실리콘 오일 및 헵탄의 사용을 포함하는 US 특허 제5,538,739호(이 거명을 통해 그 내용이 본원에 포함됨)의 교시에 따라 제조된다. 미량의 이 출발 물질은 최종 생성물에서 검출될 수 있다.
지금까지, 비경구 투여를 위한 서방형인 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 기재의 옥트레오티드 조성물은 시판되지 못했다. 본 발명은 시중 입수가능한 것들보다 저렴하면서, 제조가 더욱 용이한 옥트레오티드의 서방성 제형물을 제공한다.
본 발명은 허용가능한 약물 부하량을 가지면서 한편 고순도를 가지며 실리콘 오일 및 헵탄이 없을 수 있는, 산도스타틴 라르와 유사한 약동력학적 특성들을 갖는 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)(이하, PLG라고 칭함)로부터 제조된 시중 입수가능한 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 제공한다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은
i) 1 중량/중량％ 미만의 실리콘 오일 또는 헵탄을 포함하는 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물, 또는
ii) 실리콘 오일 또는 헵탄이 없는 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물(양자 모두, 이하 본 발명의 마이크로입자라고 칭함)
을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 옥트레오티드 아세테이트를, 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 메틸렌 디클로라이드에 용해 또는 분산시켜, 분산액 또는 균질 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 분산액을 유효량의 연속 공정 매질과 조합하여, 상기 공정 매질, 및 상기 옥트레오티드 아세테이트, 상기 용매 및 상기 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 마이크로소적을 함유하는 유화액을 형성하는 단계; 및
c) 상기 유화액을 형성한 직후, 상기 유화액 전부를 유효량의 추출 매질에 한 번에 첨가하여, 상기 용매를 상기 마이크로소적으로부터 추출하고, 이로써 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 형성하는 단계
를 포함하는, 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자의 제조 방법을 제공한다.
<공정 A>
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 옥트레오티드 아세테이트를, 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 메틸렌 클로라이드에 용해시켜, 분산액을 형성하는 단계;
b) 상기 분산액을 유효량의 연속 공정 매질과 조합하여, 상기 공정 매질 (예컨대 물, 또는 바람직하게는 PVA와 같은 안정화제를 함유한 완충 수용액), 및 상기 옥트레오티드 아세테이트, 상기 용매 및 상기 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 마이크로소적을 함유하는 유화액을 형성하는 단계;
c) 상기 유화액을 형성한 직후, 상기 유화액 전부를 유효량의 추출 매질 (예컨대 수성상, 예컨대 폴리비닐알코올과 같은 안정화제의 수용액)에 한 번에 첨가하여, 상기 용매를 상기 마이크로소적으로부터 추출하고, 이로써 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 형성하는 단계; 및
d) 마이크로입자를 수집하여 건조 (예컨대 동결-건조 또는 진공 건조)시키는 단계
를 포함하는, 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자의 제조 방법을 제공한다.
<공정 B>
본 발명은 다중 유화 공정에 의한 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자의 제조 방법으로서,
a) 옥트레오티드 아세테이트를 수용액 (예컨대 물 또는 완충 수용액)에 용해시키고, 옥트레오티드 아세테이트 수용액을, 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 메틸렌 클로라이드로 유화시켜, 유-중-수 유화액을 형성하는 단계;
b) 상기 유화액을 수용액 (예컨대, 폴리비닐 알코올과 같은 안정화제, 및 임의적으로 하나 이상의 완충 염을 함유하는 수용액)으로 유화시켜, 수-중-유-중-수 이중 유화액을 형성하는 단계;
c) 상기 이중-유화액을 형성한 직후, 상기 이중 유화액 전부를 유효량의 추출 매질 (예컨대 수성상, 예컨대 폴리비닐알코올과 같은 안정화제의 수용액)에 한 번에 첨가하여, 상기 용매를 상기 마이크로소적으로부터 추출하고, 이로써 상기 마이크로입자를 형성하는 단계; 및
d) 마이크로입자를 수집하여 건조 (예컨대 동결-건조 또는 진공 건조)시키는 단계
를 포함하는 개선점이 있는 방법을 제공한다.
옥트레오티드 아세테이트의 수용액, 바람직하게는 물에 용해된 용액을 사용할 수 있고, 이는 이어서 중합체 용액으로 유화되어 유화액을 형성한다.
<공정 C>
유화 공정에 의한 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자의 제조 방법으로서,
a) 메탄올 중 옥트레오티드 아세테이트를, 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 메틸렌 클로라이드와 혼합하여, 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 용액을 추출 매질 (예컨대 물, 또는 바람직하게는 PVA와 같은 안정화제를 함유한 완충 수용액)으로 유화시키는 단계;
c) 상기 유화액을 형성한 직후, 상기 유화액 전부를 유효량의 추출 매질 (예컨대 수성상, 예컨대 폴리비닐알코올과 같은 안정화제의 수용액)에 한 번에 첨가하여, 상기 용매를 상기 마이크로소적으로부터 추출하고, 이로써 상기 마이크로입자를 형성하는 단계; 및
d) 마이크로입자를 수집하여 건조 (예컨대 동결-건조 또는 진공 건조)시키는 단계
를 포함하는 개선점이 있는 방법을 제공한다.
이 공정 C에 따라, 옥트레오티드 아세테이트는 바람직하게 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 메탄올과 혼화가능한 극성 유기 용매 중에 용해되어 있다. 그 공정은 상기한 바와 같이 수행될 수 있다.
공정들 A, B 및 C의 공정 매질은 예컨대, 수성상, 예컨대 PVA의 수용액, 예컨대 PVA 및 임의적으로 하나 이상의 완충 염의 수용액일 수 있다. 공정 매질은 유화액 소적의 형성을 안정화시키고, 유화액 소적으로부터의 중합체 용매의 지나치게 빠른 추출을 피하기 위해 중합체를 용해시키는데 사용되는 유기 용매와 동일한 유기 용매로 포화될 수 있다.
공정들 A, B 및 C의 단계 a)에서, PLG는 PLG 용해에 적당한 용매들, 예컨대 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 헥사플루오로이소프로판올, 클로로포름 및 아세톤 중 임의의 용매에 용해될 수 있다. 예를 들어, PLG는 약 1 내지 약 40중량/체적％, 전형적으로는 약 2 내지 2.5중량/체적％의 농도로 메틸렌 클로라이드 중에 용해될 수 있다.
본 발명에 따른 공정들 A, B 및 C에서, PLG를 용해하는데 사용하기 적당한 용매가 물과 혼화가능한 경우, 적당한 중합체 용매는 물 또는 상기한 바와 같은 수용액을 이용하여 마이크로입자로부터 추출에 의해 제거될 수 있다.
PLG를 용해하는데 사용되는 용매가 물과 비혼화성이거나 극히 낮은 혼화성을 나타낼 때, 중합체 용매는 증발에 의해 제거될 수 있다. 단계 a)는 본 발명의 공정들 A, B 및 C에 기재된 바와 동일하다. 그러나 단계 b)에 있어서, 단계 a)에서 제조된 분산액 또는 용액 또는 유화액은 단계 a)의 상기 분산액 또는 용액 1 체적에 대하여 연속 매질 10 내지 5O 체적의 비로, 적당량의 공정 매질과 고 전단응력으로 혼합된다. 이어서, 단계 c)는 1 내지 10 시간동안, 예컨대 5 시간 동안, 임의적으로 가열 상태를 40℃까지, 바람직하게는 52℃까지 유지하며 용매 증기를 일정하게 배출하면서, 예컨대 200 rpm에서 실온에서 교반하며 용매 증발시킴으로써 마이크로입자를 경화시키는 것을 포함하게 되고; 단계 d)는 마이크로입자를, 예컨대 물로 세척하고, 마이크로입자를 수집하여, 건조, 예컨대 동결-건조 또는 진공 건조시킴을 포함하게 된다.
이러한 공정들은 통상적 방식으로 수행될 수 있고, 예컨대 유화액을 제조하기 위해 고속 교반기를 사용할 수 있다.
극성 유기 용매 또는 수용액 중 옥트레오티드 아세테이트의 농도는 바람직하게는 약 1 내지 약 20중량/체적％, 바람직하게는 약 4 내지 10중량/체적％, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 7중량/체적％, 더욱 더 바람직하게는 약 5중량/체적％이다. 옥트레오티드를 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)와 혼합한 후, 균질 용액을 수득하는 것이 바람직하다. 약 20체적/체적％ 이하의, (i) 메탄올 함유의 용액과, (ii) 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 함유의 메틸렌 클로라이드(예컨대, 유기 용매 중의 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 농도는 20중량/체적％ 이하임)의 혼합물은, 균질 용액, 예컨대 (i) + (ii)의 혼합물 중 용액 (i)이 약 20체적/체적％ 이하인 용액이 다시 수득되도록 할 수 있다. 성분 (i):성분 (ii)의 중량비는 전형적으로 약 1:8이다.
단계 b)에서, 옥트레오티드 아세테이트/PLG-메틸렌 클로라이드 혼합물을 수성 공정 매질에 분산시킴으로써 용액을 제조할 수 있다. 연속상은 바람직하게는 중합체 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드로 포화된다.
PLG/옥트레오티드를 함유하는 혼합물을 공정 매질에 첨가하기 전에, 공정 매질은 바람직하게 중합체, 예컨대 메틸렌 클로라이드의 적당한 용매로 포화되어, 유화액을 형성하는 동안 마이크로소적으로부터의 용매의 추출을 감소시킨다. 이어서, PLG/옥트레오티드 혼합물을 공정 매질에 첨가시키면서, 공정 매질을 호모지나이저, 프로펠러 등과 같은 장치로 기계적으로 교반한다. 공정의 이 단계 동안, 용매는 일반적으로 마이크로소적으로부터 증발되거나 제거되지 않을 수 있다. 유화액이 형성되는 온도는 메틸렌 클로라이드가 비등하는 것을 방지하거나, 공정 매질이 겔화 또는 동결되는 것을 방지하거나, 옥트레오티드 또는 PLG가 분해하는 것을 방지하는 범위 내에 있는 한, 특별히 중요하지 않다. 유화액을 형성하는데 필요한 시간은 매우 짧다. 일반적으로, 유화액은 사용되는 (존재하는 경우) 안정화제 및 공정 매질의 교반 방법에 따라, 30초 내지 5분 내에 형성될 수 있다. 바람직하게는, 안정화제가 존재한다.
바람직하게, 마이크로입자 공정에서 제조되는 유화액을 위한 안정화제는 응집 방지를 위해 존재한다. 존재하는 농도는 마이크로입자의 최종 크기에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 공정 매질 중의 유화액 안정화 부형제의 농도는 사용되는 계면활성제, 중합체 용매 및 공정 매질에 따라, 0.01 내지 약 20중량/체적％일 것이다. 안정화제의 양은 바람직하게는 약 0.025 내지 약 1중량/체적％이다.
적당한 안정화제는 하기 것들을 포함한다:
A) 폴리비닐 피롤리돈: 적당하게 분자량은 2000 내지 20000 달톤 내에서 변화할 수 있다. 적당한 예는 포비돈(Povidone) K12 F(평균 분자량 약 2500 달톤), 포비돈 K15(평균 분자량 약 8000 달톤) 또는 포비돈 K17(평균 분자량 약 10000 달톤)으로 통상 공지된 것들을 포함한다. 바람직하게, 폴리비닐 피롤리돈은 약 0.1 내지 약 20중량/체적％, 예컨대 약 5중량/체적％의 양으로 존재한다.
B) 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨(NaCMC): 바람직하게는 이는 낮은 분자량을 가진다. 점도는 예컨대, 2％ 수용액의 경우, 20 cP 또는 mPa s 이하, 또는 8 내지 25 mPa s일 수 있다. 편의적으로, 치환도는 약 O.5 내지 약 1.45, 예컨대 1.15 내지 약 1.45, 예컨대 0.7이다. 전형적으로 나트륨 함량은 약 5 내지 약 12％, 예컨대 10.5％ 내지 약 12％이다.
C) 폴리비닐 알코올(이하, PVA라고 칭함): 한 실시양태에서, 폴리비닐 알코올은 약 10000 내지 약 150000, 예컨대 약 10000 내지 약 90000 달톤, 예컨대 약 30000 달톤의 분자량을 가진다. 편의적으로, 폴리비닐 알코올은 20℃의 4％ 수용액으로 측정 시에, 또는 DIN 53015에 의해, 약 3 내지 약 9 mPa s의 동점도를 갖는 낮은 점도를 가진다. 적당하게, 폴리비닐 알코올은 폴리비닐 아세테이트를 가수분해함으로써 수득될 수 있다. 바람직하게, 폴리비닐 아세테이트의 함량은 폴리비닐 알코올의 약 10 내지 약 90％이다. 편의적으로 가수분해도는 약 85 내지 약 89％이다. 전형적으로 잔류 아세틸 함량은 약 10 내지 12％이다. 바람직한 상표는 [클라리언트 아게(Clariant AG)(스위스 소재)로부터 입수가능한] 모우이올(Mowiol) 4-88, 모우이올 8-88 및 모우이올 18-88을 포함한다. 바람직하게 폴리비닐 알코올은 약 0.1 내지 약 5중량/체적％, 예컨대 0.5중량/체적％의 양으로 존재한다.
D) 젤라틴: 바람직하게, 젤라틴은 돼지 또는 어류 젤라틴이다. 편의적으로, 젤라틴은 20℃의 10％ 용액에 있어서 약 25 내지 약 35 cps의 점도를 가진다. 전형적으로, 10％ 용액의 pH는 약 6 내지 약 7이다. 적당한 상표는 높은 분자량을 가지며, 그 예는 노르랜드 프로덕츠 인코포레이티드(Norland Products Inc.; 미국 뉴저지주 그랜버리 소재)로부터 수득가능한 노르랜드 고분자량 어류 젤라틴이다. 바람직하게, 젤라틴은 약 0.01 내지 약 5％, 예컨대 0.5％ 또는 0.05％의 양으로 존재한다.
편의적으로, 폴리비닐 알코올이 사용될 수 있다.
단계 c)에서, 유화액의 모두를 큰 체적의 공정 매질 또는 다른 적당한 추출 매질로 즉시 전달하여 용매를 유화액 중 마이크로소적으로부터 즉시 추출함으로써 본 발명의 마이크로입자가 형성된다.
유화액이 형성되자마자, 유기 마이크로소적을 함유하는 공정 매질의 모두를 가능한 한 빨리 추출 매질로 전달하여, 용매의 20％ 초과 내지 30％가, 예컨대 3분 이내에 마이크로소적으로부터 즉시 제거될 수 있다. 정상적으로, 물은 추출 매질로 사용되나, 다른 용매 또는 오일도 또한 사용될 수 있다. 게다가, 추출 매질의 이온 강도 또는 pH를 조정하기 위해, 염을 추출 매질에 첨가할 수 있다. 사용된 추출 매질의 양은, 충분한 매질이 용매를 마이크로소적으로부터 대략적으로 즉시 추출할 수 있도록 존재하여야 한다는 점에서 다소 중요할 수 있다. 따라서, 추출 매질의 체적은 벽 물질을 용해시키는데 사용되는 용매, 및 벽 물질의 추출 매질 중의 용해도에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 추출 매질의 체적은 용매의 모두를 마이크로소적으로부터 용해시키는데 필요한 체적 이상, 바람직하게는 10-배 이상의 체적이어야 한다. 한 실시양태에서, 첨가된 물은 pH가 약 7 이상이다. 그러한 pH는 본 발명의 마이크로입자 내의 옥트레오티드의 캡슐화 효율을 증가시키기 위해 조정될 수 있다. 바람직하게, 인산이수소나트륨/인산수소이나트륨 완충 수용액이 존재한다. 마이크로소적으로부터 용매의 모두 또는 거의 모두를, 예컨대 일반적으로 15 내지 30분 이내에 추출한 후, 경화된 마이크로입자를 원심분리, 여과 등에 의해 수집할 수 있다.
한 실시양태에서, 젤라틴은 사용하지 않으며 본 발명의 마이크로입자에 부재한다.
락티드는 D, L 또는 그것의 혼합물, 예컨대 라세미체 DL 락티드일 수 있다. 동종중합체, 예컨대 폴리(DL-락티드) 동종중합체가 존재할 수 있다. 동종중합체의 분자량은 약 7,000 내지 25,000 달톤, 예컨대 18,000 달톤이다. 바람직하게는 사용된 중합체는 폴리(DL-락티드-글리콜리드)(이하, PLG라고 칭함)이다. PLG 내의 락티드:글리콜리드 단위의 비는 넓은 한계치 이내에서 변화할 수 있다. 그러나, 90:10 내지 40:60의 락티드:글리콜리드 단위의 몰비, 예컨대 (i) 50:50 폴리(락티드-글리콜리드) 또는 (ii) 75:25 폴리(락티드-글리콜리드) 또는 (iii) 65:35 폴리(락티드-글리콜리드)의 몰비를 가지는 것이 바람직하다.
중합체는 순수 폴리(락티드-글리콜리드) 중합체, 또는 다른 단위와의 공중합체일 수 있다. 바람직하게는 그것은 순수 폴리(락티드-글리콜리드) 중합체이다.
전형적으로, PLG의 평균 분자량은 약 5,000 내지 약 70,000 달톤, 예컨대 13,000이고, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 70,000 달톤, 특히 약 40,000 내지 약 60,000 달톤, 더욱 특히 약 50,000 달톤이다. PLG의 고유 점도는 넓은 한계치 내에서 변화할 수 있다. 그러나 그것은 표준 조건 하에서, 예컨대 20℃에서 측정 시, 헥사플루오로이소프로판올 또는 바람직하게는 클로로포름 내에서 약 0.1 내지 약 0.8 dL/g, 예컨대 약 0.2 내지 약 0.8 dL/g 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 한 바람직한 예는 클로로포름 내에서 0.45 내지 0.55 dL/g의 점도를 가진다.
바람직하게, 중합체는 비정형이다. 본 발명의 선형 중합체는 스타 중합체가 아니고, 스타 중합체, 예컨대 3개 이상의 히드록실기를 가지고 20,000 이하의 분자량을 갖는 폴리올 또는 그것의 반응 유도체 및 락트산 또는 그것의 반응 유도체 및 글리콜산 또는 그것의 기능적 유도체의 반응 생성물을 5％ 미만 함유하거나, 바람직하게는 함유하지 않는다. 이 스타 중합체 생성물은 예컨대, US 특허 제5,922,682호에 개시되어 있다.
본 발명의 선형 중합체는 통상적 방식으로, 예컨대 다이머의 개환 및 중축합과 같은 통상적 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 그 제조는, 예컨대 US 특허 제3,773,919호(이 거명을 통해 그 내용이 본원에 포함됨)의 교시에 따를 수 있다. 중합체는 락트산 또는 그것의 반응 유도체, 예컨대 D,L-락티드, 및 글리콜산 또는 그것의 기능적 유도체, 예컨대 글리콜리드의 반응 생성물일 수 있다. 선형 중합체의 제조를 위한 적당한 촉매, 예를 들어, 산화아연, 탄산아연, 염기성 탄산아연, 디에틸 아연, 유기주석 화합물, 예를 들어 주석 옥토에이트(주석 2-에틸헥사노에이트), 트리부틸알루미늄, 티탄, 마그네슘 또는 바륨 화합물 또는 일산화납이 존재할 수 있다. 주석 옥토에이트(주석 2-에틸헥사노에이트)가 바람직하다. 중합체는 바람직하게는 버밍검 폴리머즈 인코포레이티드(Birmingham Polymers Inc.; 미국 알라바마주 버밍검 소재)로부터 수득된다.
옥트레오티드 아세테이트는 통상적 방식으로, 예컨대 이 거명을 통해 그 내용이 본원에 포함되는 US 특허 제4,395,403호에 개시된 바대로 제조될 수 있다. 본 발명의 마이크로입자의 제조의 임의의 측면에 관한 한, 본원에 개시되어 있지 않았으나, 그러한 제조 측면은 통상적 방식으로 또는 공지된 방법과 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 표면 상 또는 그 부근의 옥트레오티드의 양, 및 그에 따른 초기 약물 버스트(burst)는 본 발명의 마이크로입자를, 예컨대 5분 동안 pH 4.0의 1/15 몰농도의 아세테이트 완충액을 포함하는 물로 간략히 세척함으로써 감소될 수 있다.
예컨대, 물 및, 메틸렌 클로라이드와 같은 기타 휘발 물질을 제거하기 위해, 본 발명의 마이크로입자를 건조시킬 수 있다. 건조 단계에서, 본 발명의 마이크로입자에 대해, 예컨대
1) 동결-건조 공정 또는
2) 10-2 내지 50 밀리바, 예컨대 30 밀리바 또는 0.1 밀리바의 진공 처리,
3) 건조 공정 2)에서와 같이 진공 하에, 텀블러에서 여과된 마이크로입자에 대한 분말 내 만니톨의 첨가, 및 45℃ 내지 55℃, 바람직하게는 48 내지 54℃, 가장 바람직하게는 50 내지 52℃에서의 가열을 수행할 수 있다. 대안적으로 휘발성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드는 수용액, 바람직하게는 완충 물 중 용액, 예컨대 인산칼륨/나트륨 내에 현탁되어 있는 마이크로입자로부터, 임의적으로 건조 공정 2의 진공 조건 하에서 제거될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 마이크로입자는 질소 또는 기타 불활성 기체로 퍼징될 수 있다. 원할 경우, 본 발명의 마이크로입자는 예컨대, 25 내지 55℃, 바람직하게는 48 내지 54℃에서 가열될 수 있다. 건조 시간은, 예컨대 2시간 내지 5일일 수 있다. 그러므로, 본 발명은 유화 공정에 의한 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자의 제조 방법으로서, 휘발성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드를 제거하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 수득된 마이크로입자는 구형 입자의 자유 유동 분말일 수 있다. 본 발명의 마이크로입자는 바람직하게는 1％ 미만의 실리콘 오일, 예컨대 0.5 또는 0.1％ 미만, 바람직하게는 0.05％ 미만, 특히 0.01％ 미만의 실리콘 오일을 함유한다. 본 발명의 마이크로입자는 예를 들어 0.5％ 미만, 예컨대 0.2％ 미만, 바람직하게는 0.1％ 미만의 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 본 발명의 마이크로입자는 예를 들어 0.05％ 미만, 예컨대 0.03％ 미만, 바람직하게는 0.01％ 미만, 특히 0.005％ 또는 0.001％ 미만의 메탄올을 포함한다. 본 발명의 마이크로입자는 예를 들어 3％ 미만, 예컨대 1％ 미만, 0.1％ 미만, 바람직하게는 0.05 또는 0.01％ 미만, 특히 0.005％ 미만의 폴리비닐 알코올을 포함한다. 본 발명의 마이크로입자는 예를 들어 2％ 미만, 예컨대 1 또는 2％ 미만, 바람직하게는 0.1％ 미만의 헵탄, 특히 0.01％ 또는 0.005％ 미만의 헵탄을 포함한다.
본 발명의 마이크로입자는 예컨대, 직경이 약 1 내지 250, 바람직하게는 10 내지 200, 특히 10 내지 130 마이크론인 크기 범위를 가질 수 있다. 평균 직경은, 예컨대 30 내지 100 마이크론, 예컨대 30 내지 90 마이크론, 예컨대 80 내지 100 마이크론일 수 있다.
본 발명의 마이크로입자의 크기 분포는 바람직하게 하기 평균 직경 특성들 중 하나 이상을 가진다:
통상적 광산란법에 의해 측정된 평균 크기 분포에 기초하여,
130 마이크론 미만은 99％ 이상이고,
90 마이크론 미만은 90％ 이상이고,
70 마이크론 미만은 80％ 이상이고,
10 마이크론 초과는 95％ 이상임. 본 발명의 마이크로입자의 넓은 크기 분포를 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 마이크로입자는 평활한 표면 내지 거친 표면을 나타낼 수 있다. 본 발명의 마이크로입자에서 평활한 표면을 가지는 것이 바람직하다. 평활도는 통상적 방식으로, 예컨대 전자현미경분석에 의한 시각적 결정에 의해 구해질 수 있다. 본 발명의 마이크로입자는, 마이크로입자가 불규칙한 모양을 가질 수 있으나, 주로 구형 모양의 입자들로 구성된다. 바람직하게는 표면적은 구형의 상응하는 표면적으로부터 약 5％로 변화한다. 부가적으로, 단위 분량의 함량 균일성은 우수하다. 이론적 투여량의 약 85 내지 약 115％, 예컨대 약 90 내지 약 110％, 또는 약 95 내지 약 105％에서 변화하는 단위 분량이 이루어질 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 마이크로입자는 다공성이기보다 조밀하다. 다공도는 통상적 방식으로, 예컨대 BET-질소-흡착/Hg-다공도측정 또는 전자현미경분석에 의한 시각적 결정에 의해, 예컨대 절단 마이크로입자에서 채널의 직경 및 정도를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 마이크로입자는 4％ 미만, 특히 3％ 미만, 바람직하게는 2％ 미만의 총 옥트레오티드 분해 생성물을 함유한다.
본 발명은 또한 본 발명의 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 건조 상태일 수 있다. 바람직하게, 약제학적 조성물은 재구성을 용이하게 하기 위해 비히클을 함유한다. 한 실시양태에서, 비히클은 바람직하게는 약제학적 조성물의 약 1％ 내지 40％를 구성한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로입자는 약제학적 조성물의 약 90％ 이상을 포함할 수 있다.
재구성을 용이하게 하는 비히클은 약제학적 조성물과 함께 제공될 수 있다. 재구성을 위한 비히클은 별도의 바이얼 또는 앰플 내에, 또는 2개 체임버 주사기, 예컨대 마이크로입자 및, 임의적으로 등장화제, 임의적으로 계면활성제, 및 임의적으로 점도증진제(이들은 예컨대, 마이크로입자 상에 코팅되거나, 마이크로입자를 함유하는 구획 내의 층으로서 존재함)를 함유하는 하나의 구획, 및 비히클 또는 수성상, 예컨대 주사용 수, 완충 용액, 예컨대 생리학적 pH의 저 몰랄 농도의 인산염 완충 용액을 함유하는 하나의 구획(비히클의 모든 부형제들은 마이크로입자의 현탁을 위해 마이크로입자와 함께 체임버에 이미 있는 경우)으로 구성된 2개 체임버의 별도의 체임버에 제공될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자는 소수성이다. 물을 비히클로서 사용하는 경우, 본 발명의 마이크로입자는 재현탁되지 않을 것이며, 그것은 수성상의 상단에 부유할 것이다. 그러므로 문제는 본 발명의 마이크로입자를 현탁하기 위한 비히클로서, 주사하기에 적당한 비히클을 찾는 것이다.
본 발명의 마이크로입자의 습윤성을 향상시키기 위해, 비히클에 습윤제를 포함시켜, 수성 매질 내에 현탁되는 본 발명의 마이크로입자의 용량을 향상시킬 수 있다. 그러나, 습윤성을 증가시킴으로써, 마이크로입자는 이에 따라 침전하는 결점을 가진다. 비히클은 부형제, 예컨대 점도증진제 및(또는) 습윤제를 함유할 수 있다. 현탁을 위한 비히클은 상기 언급된 점도증진제 및(또는) 습윤제, 및 부가적으로 물을 포함할 수 있다. 적당한 응집방지제는 만니톨을 포함한다. 만니톨은 또한 적당한 등장화제로서 작용할 수 있다. 원할 경우, 건조 상태의 약제학적 조성물은 만니톨과 같은 응집방지제를 포함할 수 있다. 바람직하게, 이는 건조 상태의 약제학적 조성물 내의 마이크로입자의 약 2 내지 10중량/중량％, 예컨대 약 2 내지 5중량/중량％, 예컨대 4중량/중량％로 존재한다.
미소구가 비히클 내에 현탁되어 있을 때, 등장화제의 총 농도는 등장화제의 농도에 상응한다. 등장화제의 총 농도는 1 내지 50 mg/ml, 예컨대 4 내지 10 mg/ml, 예컨대 5 내지 8 mg/ml, 예컨대 6 mg/ml일 수 있다. 응집방지제가 약제학적 조성물 내에 사용될 수 있고, 즉 응집방지제는 미소구와 함께 건조 상태로 존재할 수 있거나, 미소구의 표면 상에 존재할 수 있다. 응집제를 등장화제로 사용할 경우, 상기 비히클 내에 현탁되어 있는 마이크로입자와 함께 비히클 내의 등장화/응집방지제의 총 농도가 1 내지 50 mg/ml, 예컨대 4 내지 10 mg/ml, 예컨대 5 내지 8 mg/ml 범위, 예컨대 6 mg/ml이 되도록 비히클 내의 상기 등장화제의 농도를 계산한다.
적당한 점도증진제는 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨(이하, NaCMC라고 칭함)을 포함한다. NaCMC는 낮은 점도를 가진다. 실시양태는 상기 기재한 바와 같을 수 있다. 전형적으로, NaCMC는 높은 분자량을 가진다. 점도는 60 rpm의 스핀들 1을 이용하여 브루크필드(Brookfield) LVT 점도계로 25℃의 1중량/체적％ 수용액으로서 측정 시에, 약 1 내지 30 mPa s, 예컨대 10 내지 약 15 mPa s일 수 있다. 편의적으로, NaCMC의 치환도는 약 0.7 내지 약 1.45, 예컨대 약 1.15 내지 약 1.45이다. 전형적으로 NaCMC의 나트륨 함량은 약 5 내지 약 12％, 예컨대 약 10.5％ 내지 약 12％이다. NaCMC는 비히클 조성물의 약 0.1 내지 1중량/체적％, 예컨대 0.5중량/체적％로 존재할 수 있다. 상기 적당한 점도증진제는 비히클 내에 1 내지 30 mg/ml, 예컨대 7 mg/ml, 10 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
바람직하게는 습윤제가 존재한다. 그러한 습윤제는 바람직하게는 비이온성 계면활성제를 포함한다.
a) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로도 알려진 폴리옥사머. 바람직하게, 본 발명의 폴리옥사머는 고체이다.
한 실시양태에서, 분자량은 약 2000 내지 약 8000 달톤이다. 에틸렌 부분기의 중합도는 전형적으로 80 내지 약 110 단위이다. 프로필렌 부분기의 중합도는 전형적으로 20 내지 약 60 단위이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적당한 상기 화합물의 예는, 공지되어 있고 예컨대, 상표명 플루로닉(Pluronic) F 68(독일 BASF사로부터 입수가능함)로 시중 입수가능한 것들이다. 플루로닉 F 68은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 농도로 비히클 조성물 내에 존재할 수 있다.
b) 예컨대, 공지되고 상표명 트윈(TWEEN)
20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],
40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],
60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],
80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트],
65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],
85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트],
21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],
61[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노스테아레이트], 및
81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트]로 시중 입수가능한 유형의 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 예컨대, 모노- 및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 상기 부류의 제품은 상기 제품 트윈 20, 트윈 40 및 트윈 80이다. 그러한 습윤제는 바람직하게 약제학적 조성물의 약 0.01 내지 약 1중량/체적％, 예컨대 0.1중량/체적％로 존재한다. 상기 습윤제는 비히클의 약 0.01 내지 5 mg/ml, 예컨대 2 mg/ml로 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 무균 조건 하에, 예컨대 바이얼 내에서 저장될 수 있다. 모든 단계들은 무균 물질, 예컨대 무균 필터를 이용하여 제조된 무균 물질을 이용하여 무균 조건 하에 편의적으로 수행된다. 본 발명의 마이크로입자는 분말의 형태로 저장될 수 있다. 원할 경우, 건조 약제학적 조성물 및, 재구성을 위한 수성 매질 비히클을 이중 체임버 주사기에 별도로 둘 수 있다. 주사제로 투여하기 위해, 마이크로입자를 현탁을 위한 적당한 비히클에, 예컨대 환자에게 투여하기 전에 현탁시킬 수 있다.
현탁을 위한 액체 비히클의 양은 투여량 당, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 ml, 예컨대 1 내지 5 ml, 예컨대 1 ml이다. 액체는 투여하기 직전에 건조 약제학적 조성물과 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 비히클은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 농도의 습윤제 및(또는) 1 내지 30 mg/ml의 농도로 존재하는 점도증진제를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비이온성 계면활성제와 혼합되거나 연합된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물(본원에서, 이 조성물을 또한 본 발명의 조성물이라 칭함)을 제공한다.
문헌들에 개시된 부형제들, 예컨대 본 발명의 조성물의 성분에서와 같이, [Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 제4 개정확장판(1996) 독일, 및 "약제학적 부형제의 편람(Handbook of Pharmaceutical Excipients)", A.H. Kibbe 편저, American Pharmaceutical Association, 제3판(2000), 및 제조자의 브로셔(이들의 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)]에 기재되어 있을 수 있는 부형제들이 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 모든 퍼센티지는 달리 특정되지 않는 한, 중량 기준(중량/중량)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 둔근내, 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사에 의해 투여되는 본 발명의 약제학적 조성물은 확장 기간에 걸쳐, 예컨대 2주 내지 6개월, 예컨대 2주 내지 8주, 예컨대 2 내지 6주에 걸쳐 질병을 효과적으로 치료할 수 있도록 한다. 마이크로입자는 확산에 의해 옥트레오티드의 방출가 제어되도록 하고, 이로써 확장된 기간에 걸쳐 약물의 정상(steady-state) 수준이 수득된다. 본 발명의 마이크로입자는 공지된 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자와 동일한 조치(indication)에 대해 사용될 수 있다.
옥트레오티드의 정확한 투여량은 치료 상태, 치료 상태의 심각도, 대상의 체중 및 치료 기간을 비롯한 수많은 인자들에 의해 좌우된다.
사용된 본 발명의 마이크로입자의 정확한 투여량은 옥트레오티드의 방출 속도 및 원하는 치료 기간을 비롯한 수많은 인자들에 의해 좌우될 것이다.
그 양은 표준 동물 및 임상 시험, 예컨대 표준으로서 산도스타틴 라르를 이용하여, 토끼를 이용한 생체이용율 시험을 이용함으로써 결정될 수 있다. 옥트레오티드 수준은 통상적 방법, 예컨대 기체 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 결정될 수 있다. 인간 내 산도스타틴 라르에 대해 전형적으로는, 초기 약물 버스트가 관찰되는데, 이 때 그 다음 수일동안 나디르로 기울어진 후, 주사후 2 내지 3주동안 평평한 상이 이어진다. 예를 들어, 20 mg의 옥트레오티드 투여량에서, 약 800 ng/ℓ의 최대 혈청 농도가 21일째부터 도달되어, 4주간 지속될 수 있다. 원할 경우, 통상적 생체외 시험을 사용할 수 있다. 그러한 한 시험에서, 0.1 mM의 아세테이트 완충액(pH 4) 내 산도스타틴 라르에 있어, 연속적 방출 프로파일이 관찰된다. 바람직하게는 순수 물이 사용된다. 옥트레오티드의 방출 특성은 하기 것들 중 임의의 것일 수 있다:
1시간에 1.5％ 이하의 옥트레오티드 투여량, 예컨대 0.2％ 이상;
4시간에 4％ 이하의 옥트레오티드 투여량; 또는
24시간에 7％ 이하의 옥트레오티드 투여량. 30일에 거친 본 발명의 마이크로입자의 단일 투여를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 10, 20 또는 30 mg의 옥트레오티드를 포함한다.
편의적으로, 본 발명의 마이크로입자에 있어 옥트레오티드의 부하량은 약 1 내지 약 50％, 예컨대 1 내지 약 50％, 예컨대 1 내지 7％, 예컨대 약 3 내지 약 7％, 전형적으로 4 내지 6％, 예컨대 5％이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 옥트레오티드에 의해 치료가능한 질병, 예컨대 선단비대증의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한
a) 옥트레오티드에 의해 치료가능한 질병, 예컨대 선단비대증을 치료하기 위해 환자에게 투여하기 위한 본 발명의 마이크로입자 또는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 옥트레오티드의 용도,
b) 예컨대 선단비대증의 치료를 위한, 옥트레오티드의 투여 방법으로서, 옥트레오티드 치료가 필요한 환자에 대해 본 발명의 마이크로입자 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법
을 제공한다.
하기는 단지 본 발명의 데포형 제형물을 예로 한 기재이다.
실시예 1: 마이크로입자
단계 a): 약 2.5 g의 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) [중합체]를 25 g의 메틸렌 클로라이드에 용해시켜, 9 중량％의 중합체 용액을 제조한다. 중합체가 완전히 용해된 후, 3.7 g의 메탄올 중 188 mg의 옥트레오티드 아세테이트 [약물]를 첨가하여 용해되도록 한다.
단계 b): 이어서, 이 중합체/약물 용액을 400 g의 5.0중량％ 폴리비닐 알코올(PVA)을 함유하는 1-L 용기에 붓는다. PVA를 2.5 인치 임펠러(예컨대, 피셔 스테디-스피드 모터(Fisher Stedi-speed motor)에 의해 구동되는 테플론(TEFLON))에 의해 약 750 rpm로 교반한다. 중합체/약물 용액을 첨가하기 전에, PVA를 또한 7 ml의 메틸렌 클로라이드로 포화시킨다. 수득된 유화액을 7분간 교반시킨다.
단계 c): 용기 내용물을 한번에 12.0 리터의 교반된 탈이온수에 한 번에 옮긴다. 마이크로입자를 약 30분간 탈이온수 중에 교반한 후, 직렬로 정렬된 45-㎛ 메쉬 크기 미터 및 212-㎛ 메쉬 크기 스테인레스 강의 메쉬 강 체 상에 수집한다. 마이크로입자를 부가적 탈이온수로 헹구어, 송풍 건조시킨다.
수득된 본 발명의 마이크로입자는 상기 특성들을 가진다.
실시예 2
비히클 조성물
실시예 1의 마이크로입자를 만니톨과 혼합하여, 마이크로입자 및 만니톨을 함유하는 하나의 구획 및 마이크로입자의 현탁을 위한 비히클을 함유하는 하나의 구획으로 이루어진 2개 체임버 주사기(TCS)에 무균 충전한다.
비히클 조성:
mg/ml mg/ml
플루로닉 F68 2.0 2.0
나트륨-카르복시메틸셀룰로스
(블라노즈(Blanose) 7LFD) 10.0 10.0
만니톨 6.0 12.0
주사용 수 적량 2.0 ml 적량 2.0 ml
비히클의 성분들을 불활성 대기, 예컨대 질소 하에서 함께 혼합한다. 건조 약제학적 조성물에 있어 본 발명의 마이크로입자 내의 10 mg 투여량의 옥트레오티드를 위한 비히클로서, 2 ml의 비히클이 제공된다.
실시예 3: 앰플 내의 비히클 및 바이얼 내의 마이크로입자:
실시예 1에서 5％ 부하량으로 20 mg 투여량의 옥트레오티드 아세테이트에 상응하는 480 mg의 마이크로입자를 6R 바이얼 내 하기 조성 A의 비히클 2.0 ml에 현탁시킨다. 현탁액을 약 30초간 진탕시켜 균질화한다. 재구성된 현탁액은 20 게이지 니들을 이용하여 어떠한 문제없이 주사될 수 있다.
비히클 조성 A:
mg
플루로닉 F68 2.0
나트륨-카르복시메틸셀룰로스(블라노즈 7LFD) 7.0
만니톨 45.0
주사용 수 적량 1.0 ml
실시예 4: DCS 내의 마이크로입자 및 비히클
실시예 1의 240 mg의 마이크로입자를 1 ml의 비히클 조성물 B에서 재구성하고, 1 내지 12시간동안 400 rpm로 프로펠러 믹서를 이용하여 균질화하며, 이중 체임버 주사기에 무균 충전한 후, 동결건조시킨다.
마이크로입자 동결건조물의 1 ml의 순수 물(WBU)을 이용한 재구성은 20 게이지 니들을 이용하여 어떠한 문제없이 주사될 수 있는 마이크로입자의 빠르고 양호한 습윤을 초래한다.
비히클 조성 B
mg
플루로닉 F68 2.0
나트륨-카르복시메틸셀룰로스(블라노즈 7LFD) 17.5
만니톨 36.0
주사용 수 적량 1.0 ml

Claims (10)

  1. 실리콘 오일 또는 헵탄을 1％ 미만으로 함유하거나, 바람직하게는 실리콘 오일 또는 헵탄을 함유하지 않는 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥트레오티드(octreotide) 아세테이트 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 비이온성 계면활성제를 포함하는 비히클과 혼합되거나 연합된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 응집방지제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  4. a) 옥트레오티드 아세테이트를, 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 메틸렌 클로라이드에 용해 또는 분산시켜, 분산액을 형성하는 단계;
    b) 상기 분산액을 유효량의 연속 공정 매질과 조합하여, 상기 공정 매질, 및 상기 옥트레오티드 아세테이트, 상기 용매 및 상기 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 마이크로소적을 함유하는 유화액을 형성하는 단계; 및
    c) 상기 유화액을 형성한 직후, 상기 유화액 전부를 유효량의 추출 매질에 한 번에 첨가하여, 상기 용매를 상기 마이크로소적으로부터 추출하고, 이로써 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자를 형성하는 단계
    를 포함하는, 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자의 제조 방법.
  5. a) 옥트레오티드 아세테이트를 물에 용해시키고, 옥트레오티드 아세테이트 수용액을, 용해된 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 메틸렌 클로라이드로 유화시켜, 유-중-수 유화액을 형성하는 단계; 및
    b) 상기 유화액을 물로 유화시키는 단계
    를 포함하는 개선점이 있는, 다중 유화 공정에 의한 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자의 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 따른 방법에 의해 수득가능한 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥트레오티드 아세테이트 마이크로입자.
  7. 제1항, 제2항 및 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제 및 점도증진제를 포함하는 비히클과 함께 제6항에 따른 마이크로입자를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 비히클의 습윤제가 플루로닉(Pluronic) F 68인 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 비히클이 등장화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 시판용 팩키지.
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