PT2377519E - Composição farmacêutica compreendendo micropartículas de octreotido - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO MICROPARTÍCULAS DE OCTREOTIDO" A presente invenção relaciona-se com composiçõesfarmacêuticas, em particular com depósitos de micropar-ticulas.

Microparticulas de acetato de octreotido parasuspensão injectável são comercializadas como composiçõesfarmacêuticas sob a denominação comercial SANDOSTATIN LAR.Estas composições farmacêuticas são indicadas para, interalia, terapia, de manutenção a longo prazo em doentes comacromegalia, e tratamento da diarreia grave e ruborassociado com tumores carcinóides malignos e tumoresprodutores do peptídeo intestinal vasoactivo (tumores vipoma). As composições farmacêuticas são normalmenteadministradas uma vez por mês. 0 octreotido está presentecomo uma composição farmacêutica estéril num pequeno frascode vidro que quando misturada com um veiculo para suspensãotal como água estéril torna-se numa suspensão que éadministrada por uma injecção intraglútea.

As microparticulas de acetato de octreotido sãoproduzidas a partir de sal acetato de octreotido que édistribuído ao longo de um polimero biodegradável em estrela poli (DL-láctido-co-glicólido)-glucose (revelado eme.g. Patente US 5.922.682, os conteúdos da qual são aquiincorporados por referência). As micropartícuias de acetatode octreotido são produzidas de acordo com os ensinamentosda Patente US 5.538.739 (os conteúdos da qual sãoincorporado aqui por referência) envolvendo a utilização deóleo de silicone e heptano. Traços destes materiais departida podem ser detectados no produto final.

Até agora, nenhuma composição de octreotidobaseada no poli(láctido-co-glicólido) linear na forma delibertação sustentada para administração parentérica chegouao mercado. A presente invenção fornece uma formulação delibertação sustentada de octreotido que é menos dispendiosado que a disponível no mercado e que é mais fácil defabricar. A presente invenção fornece processos para ofabrico de micropartícuias de acetato de octreotido comer¬cialmente aceitáveis produzidas a partir de poli(láctido-co-glicólido) linear, a partir daqui referido como PLG, quetêm características farmacocinéticas semelhantes aoSANDOSTATIN LAR com concentração de fármaco aceitávelapresentando também pureza elevada e que podem estar livresde óleo de silicone e heptano.

Num processo para a produção de micropartícuiasde acetato de octreotido por um processo de emulsão, comodefinido pela reivindicação 1 e também referido comoprocesso C, a melhoria compreende os passos de: a) mistura de acetato de octreotido em metanolcom cloreto de metileno contendo um poli(láctido-co-glicólido) linear dissolvido para formar uma solução; e b) emulsificação da referida solução com o meiode extracção, e.g. água ou preferencialmente uma soluçãoaguosa tamponada com um estabilizante, e.g. PVA; c) imediatamente após a formação da referida emulsão, a adição toda de uma vez da referida emulsão a umaguantidade eficaz de um meio de extracção, e.g. uma faseaguosa, e.g. uma solução aguosa de um agente de estabilização, e.g. álcool polivinílico, para extrair oreferido solvente das referidas microgotas para formar asreferidas microparticulas; e d) recolha e secagem das microparticulas, e.g.liofilização ou secagem sob vácuo.

De acordo com este processo C, o acetato deoctreotido é preferencialmente dissolvido num solventeorgânico polar miscivel com cloreto de metileno, preferen¬cialmente metanol. 0 processo pode ser levado a cabo comodescrito acima. 0 meio do processo do processo C pode ser, e.g. uma fase aquosa, e.g. uma solução aquosa de PVA, e.g. umasolução aquosa de PVA e opcionalmente pelo menos um saltamponador. 0 meio do processo pode ser saturado com omesmo solvente orqânico como utilizado para dissolver opolímero de modo a estabilizar a formação da emulsão degotículas e evitar uma extracção demasiado rápida dosolvente do polímero da emulsão de gotículas.

No passo a) do processo C, o PLG pode serdissolvido em qualquer um dos solventes adequados para adissolução de PLG, e.g. acetato de etilo, tetrahidrofurano,acetonitrilo, cloreto de metileno, hexafluoroisopropanol,clorofórmio, acetona. Por exemplo, o PLG pode ser dissol¬vido em cloreto de metileno a uma concentração desde cercade 1% até cerca de 40%, tipicamente cerca de 2-2,5% p/v.

Nos processos de acordo com a invenção, quando osolvente adequado utilizado para dissolver PLG é miscívelcom água, o solvente de polímero adequado pode ser removidopor extracção das micropartí cuias com água ou com umasolução aquosa como descrito acima. Quando o solventeadequado utilizado para dissolver o PLG é não ou fracamentemiscível com água então o solvente do polímero pode sereliminado por evaporação. Neste processo de acordo com ainvenção, definido pela reivindicação 2, o passo a) seriaidêntico como descrito no processo C da invenção. Mas parao passo b), a dispersão ou a solução ou a emulsão preparadano passo a) é misturada com uma tensão de cisalhamentoelevada com uma quantidade adequada de até 50 volumes de meio em continuo. Em seguida o passo c) consistiria noendurecimento das microparticulas por evaporação desolvente sob agitação, e.g. 200 rpm à temperatura ambientecom a eliminação constante dos vapores de solvente, durante1 até 10 horas, e.g. 5 horas opcionalmente com uma faseaquecimento até 40°C, preferencialmente até 52°C; e passo d) consistiria na lavagem das micro¬particulas, e.g. em água, na recolha e secagem dasmicroparticulas, e.g. liofilização ou secagem sob vácuo.

Os processos podem ser levados a cabo de um modotradicional, e.g. agitadores de rotação elevada podem serutilizados para formar emulsões. A concentração de acetato de octreotido emsolvente orgânico polar ou em solução aquosa épreferencialmente a partir de cerca de 1% até cerca de 20%p/v, preferencialmente cerca de 4 até 10% p/v, maispreferencialmente cerca de 4 até 7% p/v, ainda maispreferencialmente cerca de 5% p/v. É preferido ter umasolução homogénea após a mistura do octreotido com opoli(láctido-co-glicólido) linear dissolvido. A mistura deaté cerca de 20% v/v de (i) uma solução contendo metanolcom (ii) cloreto de metileno contendo um poli(láctido-co-glicólido) linear dissolvido, e.g. com a concentração depoli(láctido-co-glicólido) no solvente orgânico a não ser superior a 20% p/v), pode ainda resultar numa soluçãohomogénea, e.g. até cerca de 20% v/v da solução (i) numamistura de (i) + (ii). A razão em peso do componente (i) emrelação ao componente (ii) é habitualmente cerca de 1:8.

No passo b) pode ser produzida uma emulsão pordispersão do acetato da mistura de octreotido/PLG - cloretode metileno num meio de processo aquoso. A fase continuaque é preferencialmente saturada com o solvente dopolimero, e.g. cloreto de metileno.

Antes da adição de uma mistura contendo oPLG/octreotido ao meio do processo, o meio do processo épreferencialmente saturado com o solvente do polimeroadequado, e.g. cloreto de metileno para reduzir extracçãodo solvente das goticulas durante a formação da emulsão. Omeio do processo é então agitado mecanicamente comequipamentos tal como homogeneizadores, hélices ou outrossemelhantes, enquanto a mistura PLG/octreotido é adicionadaao meio do processo. Durante este passo do processo,geralmente nenhum solvente pode ser evaporado ou removidodas goticulas. A temperatura à qual a emulsão é formada nãoé particularmente critica, excepto que tem de estar dentrode uma gama em seja que seja evitada a ebulição do cloretode metileno ou a gelificação ou congelação do meio doprocesso ou a degradação do octreotido ou do PLG. O temponecessário para formar uma emulsão é bastante curto.Geralmente, as emulsões podem formar-se entre 30 segundos e5 minutes, dependendo do agente de estabilização, se existe, utilizado e do método de agitação do meio doprocesso. Preferencialmente, está presente um agente deestabilização.

Preferencialmente, um agente de estabilizaçãopara emulsões produzidas em processos de microparticulasestá presente para evitar a aglomeração. A concentraçãopresente pode afectar o tamanho final das microparticulas.Geralmente, a concentração do excipiente estabilizante daemulsão no meio do processo será desde cerca de 0,01% atécerca de 20% p/v dependendo do tensioactivo, do solvente dopolimero, e do meio do processo utilizado. A quantidade doagente de estabilização é preferencialmente desde cerca de0,025 até cerca de 1 %p/v.

Agentes de estabilização adequados incluem: A) polivinilo pirrolidona: O peso molecular adequado pode variar entre 2000 e 20000 daltons. Exemplos adequadosincluem os habitualmente conhecidos como Povidona K12 F(peso molecular médio cerca de 2500 daltons), Povidona K15(peso molecular médio cerca de 8000 daltons) ou PovidonaK17 (peso molecular médio cerca de 10000 daltons).Preferencialmente, a polivinilo pirrolidona está presentenuma quantidade desde cerca de 0,1 até cerca de 20% p/v,e.g. cerca de 5% p/v. B) carboximetilcelulose sódica (NaCMC): Preferencial¬ mente tem um peso molecular baixo. A viscosidade pode ser, e.g. até 20 cP ou mPa para uma solução aquosa a 2% ou umaviscosidade desde 8 até 25 mPa. Convenientemente o grau desubstituição é desde cerca de 0,5 até cerca de 1,45, e.g.1,15 até cerca de 1,45, e.g. 0,7. Habitualmente o conteúdoem sódio é cerca de 5 até cerca de 12%, e.g. 10,5% atécerca de 12%. C) álcool polivinílico, a partir daqui referido comoPVA: Numa forma de realização, o álcool polivinílico tem umpeso molecular desde cerca de 10000 até cerca de 150000,e.g. desde cerca de 10000 até cerca de 90000 daltons, e.g.cerca de 30000 daltons. Convenientemente, o álcoolpolivinílico tem uma viscosidade baixa tendo sido medidauma viscosidade dinâmica desde cerca de 3 até cerca de 9mPa para uma solução aquosa a 4% a 20°C ou por DIN 53015.De modo adequado, o álcool polivinílico pode ser obtido porhidrólise do acetato polivinílico. Preferencialmente, oconteúdo de acetato polivinílico é desde cerca de 10 atécerca de 90% do álcool polivinílico. Convenientemente ograu de hidrólise é desde cerca de 85 até cerca de 89%.Habitualmente o conteúdo em acetilo residual é cerca de 10a 12 %. Marcas preferidas incluem Mowiol 4-88, Mowiol 8-88e Mowiol 18-88 disponíveis de Clariant AG Switzerland.

Preferencialmente o álcool polivinílico está presentenuma quantidade desde cerca de 0,1 até cerca de 5%, e.g.0,5% p/v. D) gelatina: Preferencialmente, a gelatina é gelatina de porco ou de peixe. Convenientemente, a gelatina tem umaviscosidade de cerca de 25 a cerca de 35 cps para umasolução a 10% a 20°C.

Habitualmente, o pH de uma solução a 10% é desdecerca de 6 até cerca de 7. Uma marca adequada tem um pesomolecular elevado, e.g. gelatina de peixe Norland de pesomolecular elevado disponível da Norland Products Inc,Cranbury New Jersey USA. Preferencialmente, a gelatina estápresente numa quantidade desde cerca de 0,01 até cerca de5%, e.g. 0,5 % ou 0,05%.

Convenientemente, o álcool polivinilico pode ser utilizado.

No passo c) a transferência de toda a emulsãoimediatamente para um grande volume do meio do processo ououtro meio de extracção adequado para imediatamente extrairo solvente das goticulas na emulsão forma as micropar-ticulas da invenção.

Logo que se forma uma emulsão, todo o meio doprocesso contendo as microgoticulas orgânicas é transfe¬rido, tão rapidamente quanto possível, para um meio deextracção de tal que mais do que 20% a 30% do solvente podeser imediatamente removido das microgoticulas, e.g. em 3minutes. Normalmente, é utilizada água como o meio deextracção mas outros solventes ou óleos podem também serutilizados. Para além disso, podem ser adicionados sais ao meio de extracção para ajustar a sua força iónica ou pH. Aquantidade de meio de extracção utilizada pode ser de algummodo critica na medida em que deve estar presente meiosuficiente para permitir a extracção aproximadamenteimediata do solvente das microgoticulas. Assim, o volume domeio de extracção irá depender do solvente utilizado paradissolver a parede do material e da sua solubilidade nomeio de extracção. Geralmente, o volume do meio de extracção deve ser pelo menos o volume necessário paradissolver todo o solvente retirado das microgoticulas,preferencialmente um volume 10 vezes maior ou superior.

Numa forma de realização, a água adicionada estáa um pH de cerca de 7 ou superior. Este pH pode ser ajustado para aumentar a eficácia da encapsulação dooctreotido nas microparticulas da invenção.

Preferencialmente, uma solução tampão aquosa dedihidrogenofosfato de sódio/hidrogenofosfato dissódico estápresente. Após a extracção da totalidade ou quase a totalidade do solvente das microgoticulas, e.g. geralmenteem 15 até 30 minutes, as microparticulas endurecidas podemser recolhidas por centrifugação, filtração, ou outrosemelhante.

Numa forma de realização, não é utilizada gelatina e está ausente nas microparticulas da invenção. O láctido pode ser D, L ou uma mistura destes, e.g. láctido DL racémico. Homopolímeros, e.g. homopolímerosde poli(DL-láctido), podem ser utilizados. 0 peso moleculardos homopolímeros é desde cerca de 7.000 até 25.000daltons, e.g. 18 000 daltons.

Preferencialmente o polímero utilizado é poli (DL-láctido-glicólido), a partir daqui referido como PLG. Arazão das unidades de láctido para glicólido no PLG podevariar dentro de limites alargados. É no entanto preferidoter uma molar razão de desde 90 para 10 a 40:60 unidades deláctido para glicólido, e.g. (i) 50:50 poli(láctido-glicólido) ou (ii) 75:25 poli(láctido-glicólido) ou (iii)65:35 poli(láctido-glicólido).

Os polímeros podem ser polímeros de poli(láctido-glicólido) puro ou copolímeros com outras unidades.Preferencialmente são polímeros de poli(láctido-glicólido)puro.

Tipicamente, o peso molecular médio do PLG édesde cerca de 5.000 até cerca de 70.000 daltons, e.g. 13000, preferencialmente é desde cerca de 30.000 até cerca de 70.000 daltons, especialmente desde cerca de 40.000 atécerca de 60.000 daltons, mais especialmente cerca de 50.000daltons. A viscosidade inerente do PLG pode variar entrelimites alargados. É no entanto preferido que esteja nagama desde cerca de 0,1 até cerca de 0,8 dL/g, e.g. desde cerca de 0,2 até cerca de 0,8 dL/g em hexafluoroisopropanolou preferencialmente clorofórmio quando medido em condiçõespadrão, e.g. 20°C. Um exemplo preferido tem uma viscosidadede 0,45-0,55 dL/g em clorofórmio. Preferencialmente, opolimero é amorfo. O polimero linear da invenção não é umpolimero em estrela e contém menos de 5%, ou preferen¬cialmente está livre de, polímeros em estrela, e.g. umproduto reaccional de um poliol contendo pelo menos 3grupos hidroxilo e tendo um peso molecular de até 20.000 ouum derivado reactivo deste e ácido láctico ou um derivadoreactivo deste e ácido glicólico ou um derivado funcionaldeste. Estes produtos poliméricos em estrela são revelados,e.g.

Os polímeros lineares da invenção podem serproduzidos de um modo convencional, e.g. utilizandotécnicas convencionais tal como condensação polimérica eabertura de anel de dimeros. A produção pode ser, e.g. deacordo os ensinamentos da Patente US 3 773.919. O polimeropode ser um produto reaccional do ácido láctico ou um seuderivado reactivo, e.g. D,L-láctido, e ácido glicólico ouum seu derivado funcional, e.g. glicólido. Pode estarpresente um catalisador adequado para a produção depolímeros lineares por exemplo óxido de zinco, carbonato dezinco, carbonato de basic zinco básico, dietilato de zinco,compostos organoestânicos, por exemplo octoato estanoso (2-etilhexanoato estanoso), tributilaluminio, compostos detitânio, magnésio ou bário ou litargirio. O octoatoestanoso (2-etilhexanoato estanoso) é preferido. 0 polímero é preferencialmente obtido deBirmingham Polymers Inc., Birmingham, Alabama, USA. 0acetato de octreotido pode ser produzido de um modoconvencional, e.g. como revelado na Patente US 4.395.403.Na medida em que nem todos os aspectos da produção dasmicroparticuias da invenção são aqui revelado, taisaspectos da produção podem ser levados a cabo de um modoconvencional ou de um modo análogo a métodos conhecidos. A quantidade de octreotido sobre ou perto dasuperfície e portanto a libertação inicial de fármaco podeser reduzida por uma breve lavagem das micropartícuias dainvenção com água, e.g. incluindo um tampão de acetato 1/15molar a pH 4,0 durante 5 minutos.

As micropartícuias da invenção podem ser secas,e.g. para remover água e outros voláteis tal como cloretode metileno.

No passo de secagem, as micropartícuias dainvenção pode ser submetidas, e.g. a: 1) um processo de liofilização ou 2) vácuo desde IO-2 até 50 milibares, e.g. 30milibares ou 0,1 mbar 3) adição de manitol em pó às micropartícuias filtradas num tambor, sob vácuo como no processo de secagem2) e aquecimento de 45°C até 55°C, preferencialmente 48 até54°C, mais preferencialmente 50 até 52°C. O solvente volátil, e.g. cloreto de metileno,pode alternativamente ser removido das microparticulas emsuspensão em suspensão aquosa preferencialmente uma soluçãoem água tamponada, e.g. fosfato de potássio/sódio,opcionalmente sob condições de vácuo do processo de secagem2. Preferencialmente, as microparticulas da invenção podemser purgadas com azoto ou outro gás inerte. Se desejado asmicroparticulas da invenção podem ser aquecidas, e.g. desde25 até 55°C, preferencialmente desde 48 até 54°C. A duraçãodo periodo de secagem pode ser, e.g. desde 2 horas até 5dias.

Portanto, a presente invenção fornece umprocesso para a produção de microparticulas de acetato deoctreotido por um processo de emulsão, que compreende opasso de remoção dos solventes voláteis, e.g. cloreto demetileno.

As microparticulas resultantes podem ser pósfluidos de partículas esféricas.

As microparticulas da invenção contêm preferen¬cialmente menos de 1% de óleo de silicone, e.g. menos de0,5 ou 0,1%, preferencialmente menos de 0,05%, especial¬mente menos de 0,01% de óleo de silicone.

As microparticuias da invenção incluem por exemplo menos de 0,5%, e.g. menos de 0,2%, preferen¬cialmente menos de 0,1% de cloreto de metileno.

As microparticulas da invenção incluem por exemplo menos de 0,05%, e.g. menos de 0,03%, prefe¬rencialmente menos de 0,01% especialmente menos de 0,005%ou 0,001% de metanol.

As microparticulas da invenção incluem por exemplo menos de 3%, e.g. menos de 1%, menos de 0,1%preferencialmente menos de 0,05 ou 0,01%, especialmentemenos de 0,005% de álcool polivinilico. As microparticulasda invenção incluem por exemplo menos de 2%, e.g. menos de1 ou 2%, preferencialmente menos de 0,1 % heptano, especialmente menos de 0,01% ou 0,005% de heptano.

As microparticulas desta invenção podem ter, e.g.uma gama de tamanho desde cerca de 1 até 250, preferen¬cialmente 10 até 200, especialmente 10 até 130 microns dediâmetro. O diâmetro médio pode ser, e.g. desde 30 até 100microns, e.g. desde 30 até 90 microns, e.g. 80 até 100microns. A distribuição de tamanho das microparticulas dainvenção tem preferencialmente pelo menos uma das seguintescaracteristicas de diâmetro médio: 99% ou mais inferior a 130 microns 90% ou mais inferior a 90 microns 80% ou mais inferior a 70 microns 95% ou mais superior a 10 microns com base na distribuição do tamanho médio como medido pormétodos de dispersão de luz convencionais. É preferido ter uma distribuição alargada dotamanho das microparticulas da invenção.

As microparticulas da invenção podem apresentaruma superfície suave a áspera. É preferido ter umasuperfície suave nas microparticulas da invenção. Asuavidade pode ser determinada de um modo convencional,e.g. por determinação visual por microscopia electrónica.

As microparticulas da corrente invenção são usu¬almente constituídas por partículas com uma forma esférica,embora as microparticulas possam ter uma forma irregular.

Preferencialmente a área superficial varia emcerca de 5% da área de uma esfera correspondente.

Para além disso a uniformidade de conteúdo de umadose unitária é excelente. Doses unitárias podem serproduzidas variando desde cerca de 85 até cerca de 115%,e.g. desde cerca de 90 até cerca de 110%, ou desde cerca de95 até cerca de 105%, da dose teórica. Preferencialmente asmicroparticulas da invenção são mais densas do que porosas.A porosidade pode ser determinada de um modo convencional, e.g. por determinação visual por BET-adsorção de azoto/po-rosimetria de Hg ou microscopia electrónica, e.g. porobservação do diâmetro e extensão dos canais numamicroparticula cortada.

Preferencialmente as microparticulas da invençãocontêm menos de 4%, especialmente menos de 3% e preferen¬cialmente menos de 2% do total de produtos degradação deoctreotido. A presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo microparticulas da invenção. A composição farmacêutica pode estar num estadoseco. Preferencialmente, a composição farmacêutica contémum veiculo para facilitar a reconstituição. Numa forma derealização o veiculo compreende preferencialmente desdecerca de 1% até 40% da composição farmacêutica. Noutraforma de realização da invenção as microparticulas dainvenção podem compreender desde cerca de pelo menos 90 %da composição farmacêutica.

Um veiculo para facilitar a reconstituição podeser fornecido em conjunto com a composição farmacêutica. Oveiculo para reconstituição pode ser fornecido, e.g. numpequeno frasco de vidro ou ampola separada ou numa câmaraseparada de uma seringa com duas câmaras, e.g. uma seringade duas câmaras constituída por um compartimento contendoas microparticulas e opcionalmente um agente de isoto- nicidade, e opcionalmente um tensioactivo e opcionalmenteuma agente de aumento de viscosidade , e.g. revestindo asuperfície das microparticulas ou presente como a camada nocompartimento que contém as microparticulas e umcompartimento contendo o veiculo ou uma fase aquosa, e.g.água para injecção, uma solução tamponada, e.g. uma soluçãode fosfato de baixa molaridade tamponada ao pH fisiológico,se todos os excipientes do veiculo já estão na câmara emconjunto com as microparticulas, para suspensão dasmicroparticulas.

As microparticulas da invenção são hidrofóbicas.Quando se utiliza água como um veiculo, as microparticulasda invenção não irão formar uma nova suspensão e irãoflutuar na parte de cima da fase aquosa. Assim o problema éencontrar um veiculo que forme uma suspensão dasmicroparticulas da invenção e que seja adequado parainj ecção.

Para melhorar a molhabilidade das microparticulasda invenção, um agente molhante pode ser incluido noveiculo para melhorar a capacidade das microparticulas dainvenção de formarem suspensão num meio aquoso. No entanto,por aumento da sua molhabilidade, as microparticulas passama ter o inconveniente de sedimentarem. 0 veiculo pode conter excipientes, e.g. umaagente de aumento de viscosidade e/ou um agente molhante.Um veiculo para suspensão pode compreender um agente de aumento de viscosidade e/ou um agente molhante como men¬cionado acima e para além disso água. Um agente anti-aglomeração adequado inclui manitol. 0 manitol pode tambémservir como um agente de isotonicidade adequado. Sedesejado a composição farmacêutica seca pode compreender umagente anti-aglomeração tal como manitol. Preferencial¬mente, este está presente em cerca de 2 até 10%, e.g. cercade 2-5%, e.g. 4% peso/peso de microparticulas numacomposição farmacêutica seca. A concentração total do agente de isotonicidadecorresponde à concentração do agente de isotonicidadequando as microesferas estão em suspensão no veiculo. Aconcentração total do agente de isotonicidade pode variardesde 1 até 50 mg/mL, e.g. 4 até 10 mg/mL, e.g. 5 até 8mg/mL, e.g. 6 mg/mL. Um agente anti-aglomeração pode serutilizado na composição farmacêutica, i.e. o agente anti-aglomeração pode estar presente seco com as microesferas oupode estar presente sobre a superfície das microesferas. Seo agente de aglomeração pode ser utilizado como um agentede isotonicidade então a concentração do referido agente deisotonicidade no veículo é calculada de modo a que aconcentração total de agente de isotonicidade/agente anti-aglomeração no veículo com as microparticulas em suspensãono referido veículo pode variar na gama desde 1 até 50mg/mL, e.g. 4 até 10 mg/mL, e.g. 5 até 8 mg/mL, e.g. 6mg/mL.

Um agente de aumento de viscosidade adequado inclui carboximetilcelulose sódica, a partir de aquireferido como NaCMC. NaCMC tem uma viscosidade baixa. Asformas de realização podem ser como descrito acima.Tipicamente, NaCMC tem um peso molecular elevado. Aviscosidade pode variar desde cerca de 1 até 30 mPa, e.g.desde 10 até cerca de 15 mPa quando medida como uma soluçãoaquosa a 1% (p/v) a 25°C num viscosimetro Brookfield LVTcom um spindle de 1 até 60 rpm. Convenientemente, o grau desubstituição do NaCMC é desde cerca de 0,7 até cerca de1,45, e.g. desde cerca de 1,15 até cerca de 1,45.Tipicamente o conteúdo em sódio do NaCMC é desde cerca de 5até cerca de 12%, e.g. cerca de 10,5% até cerca de 12%. ONaCMC pode estar presente em cerca de 0,1-1%, e.g. 0,5% p/vda composição do veiculo. O referido agente de aumento deviscosidade adequado pode estar presente na concentraçãode 1 até 30 mg/mL no veiculo, e.g. 7 mg/mL, 10 mg/mL.

Preferencialmente um agente molhante está pre¬sente. Estes agentes molhantes incluem preferencialmentetensioactivos não iónicos. a) Poloxâmeros também conhecidos como copolimerosde blocos de polioxietileno polioxipropileno. Preferen¬cialmente, os poloxâmeros da invenção são sólidos.

Numa forma de realização o peso molecular é desdecerca de 2000 até cerca de 8000 daltons. O grau depolimerização da metade etileno é tipicamente 80 atécerca de 110 unidades. O grau de polimerização dametade propileno é tipicamente de 20 até cerca de 60 unidades. Exemplos destes compostos adequados parautilização de acordo com a presente invenção são osconhecidos e comercialmente disponível, e.g. sob adesignação comercial Pluronic F 68 disponível a partirde BASF Alemanha. 0 Pluronic F 68 pode estar presentena composição do veiculo numa concentração desde 0,1mg/mL até 5 mg/mL.

b) Ésteres do ácido gordo polioxietileno-sorbi-tano e.g. ésteres mono- e tri-laurilico, palmitilico,estearilico e oleico e.g. do tipo conhecido e comer¬cialmente disponível sob a designação comercial TWEEN 20 [monolaurato de polioxietileno (20) sor- bitano], 40 [monopalmitato de polioxietileno (20) sor- bitano], 60 [monostearato de polioxietileno (20) sor- bitano], 80 [monooleato de polioxietileno (20) sorbitano], 65 [tri-estearato de polioxietileno (20) sor¬ bitano] , 85 [trioleato de polioxietileno (20) sorbitano], 21 [monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano], 61 [monoestearato de polioxietileno (4)sorbitano], e 81 [monooleato de polioxietileno (5) sorbitano].

Produtos especialmente preferidos desta classepara utilização nas composições farmacêuticas da invenção são os produtos TWEEN 20, TWEEN 40 e TWEEN 80 anteriores.Estes agentes molhantes estão preferencialmente presentesem cerca de 0,01 até cerca de 1% p/v, e.g. 0,1% p/v dacomposição farmacêutica. O referido agente molhantes podeestar presente em cerca de 0,01 até 5 mg/mL do veiculo,e.g. 2 mg/mL. A composição farmacêutica pode ser armazenada sobcondições assépticas, e.g. num pequeno frasco de vidro.Todos os passos são convenientemente levados a cabo emcondições estéreis utilizando material esterilizado, e.g.produzidos utilizando filtros esterilizados. As micropar-ticulas da presente invenção podem ser armazenadas na formade um pó. Se desejado uma composição farmacêutica seca e ummeio aquoso veiculo para reconstituição podem serarmazenados separadamente numa seringa de câmara dupla.Para administração como injecção as microparticulas sãosuspensas num veiculo para suspensão adequado, e.g. antesda administração ao paciente. A quantidade do veiculo liquido para suspensão épreferencialmente cerca de 0,5 até 5 mL, e.g. 1 até 5 mL,e.g. 1 mL por dose, 2 mL por dose. O liquido pode sermisturado com a composição farmacêutica seca só antes daadministração. O veiculo de acordo com a presente invençãocompreende um agente molhante numa concentração de 0,1mg/mL até 5 mg/mL e/ou um agente de aumento de viscosidadepresente numa concentração de 1 até 30 mg/mL e

Num outro aspecto a invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo microparticulas depolímero poli(láctido-co-glicólido) de acetato deoctreotido linear em mistura ou em associação comtensioactivos não iónicos (aqui essas composições sãotambém referidas como composições da invenção).

Excipientes revelados na literatura, como porexemplo os componentes das composições da invenção podesser descritos em Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio CantorVerlag Aulendorf, Aulendorf, 4a edição revista e expandida(1996) Alemanha e "Handbook of Pharmaceuticals Excipients",Editado por A.H. Kibbe, American PharmaceuticalAssociation, Terceira Edição (2000), assim como brochurasdos fabricantes, podem ser utilizados nas composiçõesfarmacêuticas de acordo com a invenção.

As composições farmacêuticas da invenção podemser administradas por injecção intraglútea, intramuscularou subcutânea. As composições farmacêuticas da invençãoadministradas por injecção fornecem um tratamento eficaz dedoenças ao longo de um período prolongado, e.g. ao longo de2 semanas até 6 meses, e.g. ao longo de 2 semanas até 8semanas, e.g. ao longo de 2 até 6 semanas. As micro-partículas permitem uma libertação controlada de octreotidopor difusão e assim os níveis de estado estacionário dofármaco são obtidos ao longo do período prolongado.

As microparticuias da invenção podem serutilizadas para as mesmas indicações das micropartícuias deacetato de octreotido conhecidas. A dose exacta de octreotido irá depender devários factores, incluindo a condição a ser tratada, agravidade da condição a ser tratada, o peso do sujeito e aduração da terapia. A dose exacta de microparticulas da invençãoutilizada irá depender de vários factores, incluindo a taxade libertação de octreotido e a duração desejada dotratamento.

As quantidades podem ser determinadas utilizandotestes em animal e clinicos habituais, e.g. testes de bio-disponibilidade utilizando coelhos, utilizando SANDOSTATINLAR como um padrão. Os niveis de octreotido podem serdeterminados utilizando métodos convencionais, e.g. croma-tografia gasosa ou cromatografia liquida de alta resolução.Tipicamente para o SANDOSTATIN LAR em humanos é observadauma libertação inicial de fármaco, diminuindo para um valormais baixo nos dias seguintes, seguido por uma fase depatamar durante 2 a 3 semanas após a injecção. Por exemplopara a dose de 20 mg de octreotido concentrações séricasmáximas de cerca de 800 ng/L podem ser atingidas a partirdo dia 21 e mantêm-se 4 semanas.

Se desejado podem ser utilizados testes in vitro convencionais. Nesse teste o SANDOSTATIN LAR em tampãoacetato de pH 4 a 0,1 mM é observado um perfil delibertação continua. Preferencialmente é utilizada águapura. As caracteristicas de libertação de octreotido podemser qualquer uma das seguintes: Não mais de 1,5% da dose de octreotido em umahora, e.g. pelo menos 0,2% não mais de 4% da dose de octreotido em 4 horas; ou não mais de 7% da dose de octreotido em 24 horas. É preferido utilizar administração única dasmicroparticulas da invenção ao longo de 30 dias. octreotido.

Convenientemente a quantidade de octreotido nasmicroparticulas da invenção é desde cerca de 1 até cerca de50 %, e.g. 1 até cerca de 50%, e.g. 1 até 7%, e.g. desdecerca de 3 até cerca de 7%, tipicamente 4 até 6 %, e.g. 5%.

As composições farmacêuticas da invenção sãoúteis para o tratamento de uma doença tratável pelooctreotido, e.g. acromegalia. A presente revelação também se relaciona com: a) Utilização do octreotido para o fabrico demicroparticulas ou composições farmacêuticas da invenção a serem administradas a um paciente para o tratamento de umadoença tratável por octreotido, e.g. acromegalia. b) Um método de administração do octreotido, e.g.para o tratamento de acromegalia, o referido métodocompreendendo a administração de microparticulas ou umacomposição farmacêutica da invenção a um paciente quenecessita de terapia por octreotido. A seguir está uma descrição como meio de exemploapenas de formulações de depósito desta invenção.

Exemplo 1: Microparticulas

Passo a): Aproximadamente 2,5 g de poli(DL- láctido-co-glicólido) [polimero] são dissolvido em 25 g decloreto de metileno para preparar uma solução 9 %p depolimero. Após o polimero estar completamente dissolvido,188 mg acetato de octreotido [fármaco] em 3,7 g metanol sãoadicionadas e deixa-se dissolver.

Passo b) : Esta solução polimero/fármaco é então despejada num recipiente de 1 L contendo 400 g de álcoolpolivinilico (PVA) 5,0 %p. O PVA é agitado a cerca de 750rpm com um agitador de hélice de 2,5 polegadas (e.g. TEFLONaccionado por um motor Fisher Stedi-speed). O PVA é tambémsaturado com 7 mL de cloreto de metileno antes da adição dasolução polimero/fármaco. A emulsão resultante é deixada aagitar durante 7 min.

Passo c) : Os conteúdos do recipiente são transferidos todos de uma vez para 12,0 litros de águadesionizada em agitação. As micropartículas são agitadas emágua desionizada durante aproximadamente 30 min e foram deseguida recolhidas sobre peneiros de aço inoxidável de umarede de 45ym de tamanho de malha e 212 ym de tamanho demalha dispostos em serie. As micropartículas são lavadascom mais água desionizada e deixou-se secar ao ar.

As micropartículas da invenção obtidas têm ascaracteristicas descritas acima.

Exemplo 2

Composição do veículo

As micropartícuias do exemplo 1 são misturadascom manitol e de modo asséptico são introduzidas numaseringa de duas câmara (TCS) constituída por um compar¬timento contendo as micropartículas e o manitol e umcompartimento contendo o veículo para suspensão dasmicropartículas.

Composição do veículo:

mg/mL mg/mL

Pluronic F68 2,0 2,0

Carboximetilcelulose sódica 10,0 10,0 (Blanose 7LFD)

Manitol 6,0 12,0 Água para injecções 2,0 mL ad 2,0 mL ad

Os componentes do veículo são misturados em conjunto sob atmosfera inerte, e.g. azoto. 0 veículo para uma dose de 10 mg de octreotido nas micropartículas dainvenção para uma composição farmacêutica seca. Sãofornecidos 2 ml de veículo.

Exemplo 3: Veículo em ampola e micropartículas em pequenosfrascos de vidros: 480 mg de micropartículas correspondendo a umadose de 20 mg de acetato de octreotido com uma concentraçãode 5 % do exemplo 1 são suspensas em 2,0 mL de um composição do veículo A abaixo em pequeno frasco de vidros6R. A suspensão é homogeneizada por agitação durante cercade 30 segundos. A suspensão reconstituída pode serinjectada sem quaisquer inconvenientes utilizando uma agulha 20 Gauge.

Composição do veículo A: mg

Pluronic F68 2,0

Carboximetilcelulose sódica 7,0 (Blanose 7LFD)

Manitol 45,0 Água para injecções 1,0 mL ad

Exemplo 4: Micropartículas e veículo no DCS 240 mg de micropartículas do exemplo 1 sãoreconstituídas em 1 mL da composição do veículo B, homogeneizadas com um misturador de hélice a 400 rpmdurante 1 a 12 horas e são transferidas de modo assépticopara uma seringa de câmara dupla depois liofilizadas. A reconstituição das microparticulas liofilizadascom 1 mL de água pura (WBU) origina uma humidif icaçãorápida e correcta das microparticulas que podem serinjectadas sem quaisquer inconvenientes utilizando umaagulha 20 Gauge.

Composição do veículo B: mg

Pluronic F68 2,0

Carboximetilcelulose sódica 17,5 (Blanose 7LFD)

Manitol 36,0 Água para injecções 1,0 mL ad

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo para a produção de micropartículas deacetato de octreotido compreendendo os passos de: a) mistura de acetato de octreotido em metanolcom cloreto de metileno contendo um poli(láctido-co-glicólido) linear dissolvido para formar uma solução; e b) formação de uma emulsão da referida soluçãocom o meio de extracção, em que o referido meio de extrac-ção é água ou uma solução aquosa tamponada com umestabilizante; c) imediatamente após a formação da emulsão, aadição toda de uma vez da referida emulsão a uma quantidadeeficaz de um meio de extracção para extrair metileno paraformar as referidas micropartículas, em que o referido meiode extracção é água ou uma fase aquosa; e d) recolha e secagem das micropartículas, e.g.liofilização ou secagem sob vácuo.
2. 2. Processo para a produção de micropartículas deacetato de octreotido compreendendo os passos de: a) mistura de acetato de octreotido em metanolcom cloreto de metileno contendo um poli(láctido-co-glicólido) linear dissolvido para formar uma solução; e b) mistura da referida solução com tensão decisalhamento elevada com uma quantidade adequada do meio doprocesso na razão de 1 volume da referida solução do passoa) com desde 10 até 50 volumes do meio do processo, em queo referido meio do processo é uma fase aquosa; c) endurecimento das microparticulas por eva¬poração de solvente sob agitação; e d) lavagem, recolha e secagem das micro¬particulas .
3. 3. Processo da reivindicação 1 ou 2 em que omeio de processo ou de extracção compreende um agente deestabilização.
4. 4. Processo da reivindicação 3, em que o agentede estabilização é álcool polivinílico, polivinilo pirro-lidona, ou carboximetilcelulose sódica (NaCMC).
5. 5. Processo da reivindicação 3, em que o agentede estabilização é álcool polivinilico.
6. 6. Processo de qualquer uma das reivindicações 3a 5, em que o agente de estabilização no meio do processoou de extracção é desde 0,01% até cerca de 20% p/v.
7. 7. Processo da reivindicação 6, em que o agentede estabilização no meio do processo ou de extracção édesde 0,025 até cerca de 1% p/v.
8. 8. Processo de qualquer uma das reivindicações 2a 7, em que o meio do processo é saturado por cloreto demetileno. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas paraconveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patenteEuropeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar asreferências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEPdeclina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US A * yS3?73§t§Â * US 5538ns A * LíS 43SS4Õ3 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição Kssmtft V^«â§Auíw· '