JP5623406B2 - 医薬組成物および関連する送達方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年9月17日に出願された米国出願番号第61/097,716号、2008年12月31日に出願された米国出願番号第61/141,686号、および2009年3月18日に出願された米国出願番号第61/161,387号の優先権を主張し、それぞれ、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
疎水性媒体および固形形態の混合物を含む、懸濁液を含む組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量の治療薬および中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩を含み、かつ前記中鎖脂肪酸塩は、10重量%以上の量で前記組成物中に存在する、組成物。
(項目2)
前記固形形態は、粒子を含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記粒子は、凍結乾燥または造粒によって生成される、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記固形形態は、結合剤を含む、項目1〜3に記載の組成物。
(項目5)
前記医薬組成物中の含水量は、約6重量%より低い、項目1〜4に記載の組成物。
(項目6)
前記医薬組成物中の含水量は、約2重量%より低い、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記固形形態中の含水量は、約6重量%より低い、項目1〜4に記載の組成物。
(項目8)
前記固形形態中の含水量は、約2重量%より低い、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記中鎖脂肪酸塩は、約6〜約14個の炭素原子の鎖長を有する、項目1〜8に記載の組成物。
(項目10)
前記中鎖脂肪酸塩は、ヘキサン酸ナトリウム、ヘプタン酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、ノナン酸ナトリウム、デカン酸ナトリウム、ウンデカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、トリデカン酸ナトリウム、もしくはテトラデカン酸ナトリウム、または対応するカリウムもしくはリチウムもしくはアンモニウム塩、あるいはそれらの組み合わせである、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記脂肪酸塩は、オクタン酸ナトリウムである、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記中鎖脂肪酸塩は、11重量%〜40重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目1〜11に記載の組成物。
(項目13)
前記中鎖脂肪酸塩は、12重量%〜18重量%、好ましくは、15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記中鎖脂肪酸塩は、50重量%〜90重量%の量で、前記固形形態中に存在する、項目1〜13に記載の組成物。
(項目15)
前記中鎖脂肪酸塩は、70重量%〜80重量%の量で、前記固形形態中に存在する、項目14に記載の組成物。
(項目16)
さらにマトリクス形成ポリマーを含む、項目1〜15に記載の組成物。
(項目17)
前記マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドン(PVP)である、項目16に記載の組成物。
(項目18)
前記ポリビニルピロリドンは、約2重量%〜約20重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記ポリビニルピロリドンは、約5重量%〜約15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記ポリビニルピロリドンは、約10重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記ポリビニルピロリドンは、PVP12である、項目17〜20に記載の組成物。
(項目22)
前記ポリビニルピロリドンは、約3000の分子量を有する、項目17〜20に記載の組成物。
(項目23)
前記組成物は、中鎖アルコールを含まない、項目1〜22に記載の組成物。
(項目24)
前記組成物は、膜流動化剤を含まない、項目1〜22に記載の組成物。
(項目25)
前記疎水性媒体は、ヒマシ油、またはトリカプリル酸グリセリル、あるいはトリブチル酸グリセリル、もしくはそれらの組み合わせである、項目1〜24に記載の組成物。
(項目26)
さらにオクタン酸を含む、項目25に記載の組成物。
(項目27)
前記疎水性媒体の重量による主成分は、ヒマシ油である、項目1〜24に記載の組成物。
(項目28)
前記疎水性媒体は、さらにトリカプリル酸グリセリルを含む、項目27に記載の組成物。
(項目29)
前記疎水性媒体の重量による主成分は、トリカプリル酸グリセリルである、項目1〜24に記載の組成物。
(項目30)
前記疎水性媒体は、さらにヒマシ油を含む、項目29に記載の組成物。
(項目31)
前記疎水性媒体は、脂肪族、オレフィン、環式、または芳香族の化合物を含む、項目1〜24に記載の組成物。
(項目32)
前記疎水性媒体は、脂肪族化合物である、項目31に記載の組成物。
(項目33)
前記疎水性媒体は、鉱物油、パラフィン、オクタン酸等の脂肪酸、モノグリセリド、ジクリセリド、トリグリセリド、エーテル、またはエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、項目1〜24に記載の組成物。
(項目34)
前記トリグリセリドは、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、または短鎖トリグリセリドである、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記トリグリセリドは、長鎖トリグリセリドである、項目34に記載の組成物。
(項目36)
前記長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油、またはヤシ油、あるいはそれらの組み合わせである、項目35に記載の組成物。
(項目37)
前記疎水性媒体中のエステルは、低分子量エステルである、項目33に記載の組成物。
(項目38)
前記低分子量エステルは、イソ吉草酸エチルまたは酢酸ブチルである、項目37に記載の組成物。
(項目39)
前記トリグリセリドは、短鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリド、あるいはそれらの混合物である、項目34に記載の組成物。
(項目40)
前記短鎖トリグリセリドは、トリブチル酸グリセリルであり、かつ前記中鎖トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルである、項目39に記載の組成物。
(項目41)
前記疎水性媒体は、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤をさらに含む、項目1〜40に記載の組成物。
(項目42)
前記界面活性剤は、レシチン、または胆汁塩、あるいは洗剤である、項目41に記載の組成物。
(項目43)
前記界面活性剤は、モノグリセリド、クレモフォール、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Solutol HS15(12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル)、またはポロキサマー、あるいはそれらの組み合わせである、項目41に記載の組成物。
(項目44)
前記モノグリセリドは、モノカプリル酸グリセリル、モノオクタン酸グリセリル、モノデカン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、またはモノオレイン酸グリセリル、あるいはモノステアリン酸グリセリル、もしくはそれらの組み合わせである、項目43に記載の組成物。
(項目45)
前記ソルビタン脂肪酸エステルは、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、またはモノパルミチン酸ソルビタン、あるいはそれらの組み合わせを含む、項目43に記載の組成物。
(項目46)
前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸(Tween80)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸、またはポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸、あるいはそれらの組み合わせを含む、項目43に記載の組成物。
(項目47)
前記組成物は、本質的に、治療薬および中鎖脂肪酸および疎水性媒体で構成される、項目1〜24に記載の組成物。
(項目48)
前記固形粉末は、本質的に、治療薬および中鎖脂肪酸塩で構成される、項目1〜24に記載の組成物。
(項目49)
前記疎水性媒体は、基本的に、トリカプリル酸グリセリルで構成される、項目1〜24に記載の組成物。
(項目50)
前記疎水性媒体は、ヒマシ油および/またはモノカプリル酸グリセリルをさらに含有する、項目49に記載の組成物。
(項目51)
本質的に、疎水性媒体および固形形態の混合物で構成される、懸濁液を含む組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量の治療薬および中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩を含
み、前記中鎖脂肪酸塩は、10重量%以上の量で、前記組成物中に存在する、組成物。
(項目52)
前記疎水性媒体は、基本的に、ヒマシ油、モノオレイン酸グリセリル、およびトリブチル酸グリセリルで構成される、項目51に記載の組成物。
(項目53)
前記疎水性媒体は、基本的に、トリカプリル酸グリセリルおよびモノカプリル酸グリセリルで構成される、項目51に記載の組成物。
(項目54)
前記疎水性媒体は、基本的に、ヒマシ油、トリカプリル酸グリセリル、およびモノカプリル酸グリセリルで構成される、項目51に記載の組成物。
(項目55)
前記疎水性媒体は、トリグリセリドおよびモノグリセリドを含む、項目51に記載の組成物。
(項目56)
前記モノグリセリドは、トリグリセリドと同じ脂肪酸ラジカルを有する、項目55に記載の組成物。
(項目57)
前記トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルであり、かつ前期モノグリセリドは、モノカプリル酸グリセリルである、項目55に記載の組成物。
(項目58)
前記水溶性組成物中の前記中鎖脂肪酸塩は、前記中鎖モノグリセリド、または前記中鎖トリグリセリド、あるいはそれらの組み合わせと同一の脂肪酸ラジカルを有する、項目55に記載の組成物。
(項目59)
前記中鎖脂肪酸塩は、カプリル酸ナトリウム(オクタン酸ナトリウム)であり、前記モノグリセリドは、モノカプリル酸グリセリルであり、前記トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルである、項目58に記載の組成物。
(項目60)
疎水性媒体および固形形態の混合物を含む、懸濁液を含む組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量の治療薬、中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩、およびマトリクス形成ポリマーを含み、前記マトリクス形成ポリマーは、3重量%以上の量で、前記組成物中に存在する、組成物。
(項目61)
前記固形形態は、粒子を含む、項目60に記載の組成物。
(項目62)
前記マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドン(PVP)である、項目60および61に記載の組成物。
(項目63)
前記ポリビニルピロリドンは、約3重量%〜約20重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目62に記載の組成物。
(項目64)
前記ポリビニルピロリドンは、約5重量%〜約15重量%の量で、好ましくは、約10重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目63に記載の組成物。
(項目65)
前記ポリビニルピロリドンは、PVP−12である、項目60〜64に記載の組成物。
(項目66)
前記ポリビニルピロリドンは、約3000の分子量を有する、項目60〜64に記載の組成物。
(項目67)
前記中鎖脂肪酸塩は、約6〜約14個の炭素原子の鎖長を有する、項目60〜66に記
載の組成物。
(項目68)
前記中鎖脂肪酸塩は、ヘキサン酸ナトリウム、ヘプタン酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、ノナン酸ナトリウム、デカン酸ナトリウム、ウンデカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、トリデカン酸ナトリウム、またはテトラデカン酸ナトリウム、あるいは対応するカリウムまたはリチウムもしくはアンモニウム塩、またはそれらの組み合わせである、項目67に記載の組成物。
(項目69)
前記脂肪酸は、オクタン酸ナトリウムである、項目68に記載の組成物。
(項目70)
前記中鎖脂肪酸塩は、11重量%〜40重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目60〜69に記載の組成物。
(項目71)
前記中鎖脂肪酸塩は、12重量%〜18重量%、好ましくは15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目70に記載の組成物。
(項目72)
前記疎水性媒体は、鉱物油、パラフィン、オクタン酸等の脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エーテルまたはエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、項目60〜71に記載の組成物。
(項目73)
本質的に、疎水性媒体および固形形態の混合物で構成される、懸濁液を含む組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量の治療薬、中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩、およびマトリクス形成ポリマーを含み、前記マトリクス形成ポリマーは、3重量%以上の量で前記組成物中に存在する、組成物。
(項目74)
前記固形形態は、粒子を含む、項目73に記載の組成物。
(項目75)
医薬組成物を生成するためのプロセスであって、治療上有効量の少なくとも1つの治療薬および中鎖脂肪酸塩を含む、水溶性組成物を調製することと、前記水溶性組成物を乾燥させて、固形形態粉末を得ることと、前記固形形態粉末を疎水性媒体に懸濁させて、前記治療薬および前記中鎖脂肪酸塩を固形形態で含有する懸濁液を生成し、それによって、前記医薬組成物を生成することを含み、前記医薬組成物は、10重量%以上の中鎖脂肪酸塩を含有する、プロセス。
(項目76)
前記固形形態は、粒子を含む、項目75に記載のプロセス。
(項目77)
前記水溶性組成物は、水溶液である、項目75および76に記載のプロセス。
(項目78)
前記乾燥は、凍結乾燥または造粒によって達成され、任意で、乾燥する前に、結合剤体が前記水溶性組成物に添加される、項目75〜77に記載のプロセス。
(項目79)
前記乾燥ステップは、前記医薬組成物中の前記含水量が、約5重量%より低くなるように十分な水を除去する、項目75〜78に記載のプロセス。
(項目80)
前記乾燥ステップは、前記医薬組成物中の前記含水量が、約2重量%より低くなるように十分な水を除去する、項目79に記載のプロセス。
(項目81)
前記乾燥ステップは、前記固形粉末中の前記含水量が、約6重量%より低くなるような量の水を除去する、項目75〜78に記載のプロセス。
(項目82)
前記乾燥ステップは、前記固形粉末中の前記含水量が、約2重量%より低くなるような量の水を除去する、項目81に記載のプロセス。
(項目83)
前記中鎖脂肪酸塩は、約6〜約14個の炭素原子の鎖長を有する、項目75〜82に記載のプロセス。
(項目84)
前記中鎖脂肪酸塩は、ヘキサン酸ナトリウム、ヘプタン酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、ノナン酸ナトリウム、デカン酸ナトリウム、ウンデカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、トリデカン酸ナトリウム、またはテトラデカン酸ナトリウム、あるいは対応するカリウムもしくはリチウムまたはアンモニウム塩、あるいはそれらの組み合わせである、項目83に記載のプロセス。
(項目85)
前記脂肪酸塩は、オクタン酸ナトリウムである、項目75〜84に記載のプロセス。
(項目86)
前記中鎖脂肪酸塩は、約11重量%〜約40重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目75〜84に記載のプロセス。
(項目87)
前記中鎖脂肪酸塩は、約11重量%〜約28重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目86に記載のプロセス。
(項目88)
前記中鎖脂肪酸塩は、約15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目87に記載のプロセス。
(項目89)
前記中鎖脂肪酸塩は、約50重量%〜約90重量%の量で、前記固形粉末中に存在する、項目75〜84に記載のプロセス。
(項目90)
前記中鎖脂肪酸塩は、約70重量%〜約80重量%の量で、前記固形粉末中に存在する、項目89に記載のプロセス。
(項目91)
前記水溶性組成物は、マトリクス形成ポリマーをさらに含む、項目75〜90に記載のプロセス。
(項目92)
前記マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドン(PVP)である、項目91に記載のプロセス。
(項目93)
前記マトリクス形成ポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、前記ポリビニルピロリドンは、約2重量%〜約20重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目92に記載のプロセス。
(項目94)
前記ポリビニルピロリドンは、約5重量%〜約15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目93に記載のプロセス。
(項目95)
前記ポリビニルピロリドンは、約10重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目94に記載のプロセス。
(項目96)
前記ポリビニルピロリドンは、PVP−12である、項目92〜95に記載のプロセス。
(項目97)
前記ポリビニルピロリドンは、約3000の分子量を有する、項目92〜95に記載のプロセス。
(項目98)
前記組成物は、実質的に中鎖アルコールを含まない、項目75〜97に記載のプロセス。
(項目99)
前記組成物は、実質的に膜流動化剤を実質的に含まない、項目75〜97に記載のプロセス。
(項目100)
前記疎水性媒体は、ヒマシ油、またはトリカプリル酸グリセリル、あるいはトリブチル酸グリセリル、もしくはそれらの組み合わせを含む、項目75〜97に記載のプロセス。
(項目101)
さらに、オクタン酸を含む、項目100に記載のプロセス。
(項目102)
前記疎水性媒体の重量による主成分は、ヒマシ油である、項目75〜101に記載のプロセス。
(項目103)
前記疎水性媒体は、さらにトリカプリル酸グリセリルを含む、項目102に記載のプロセス。
(項目104)
前記疎水性媒体の重量による主成分は、トリカプリル酸グリセリルである、項目75〜101に記載のプロセス。
(項目105)
前記疎水性媒体は、さらにヒマシ油を含む、項目104に記載のプロセス。
(項目106)
前記疎水性媒体は、脂肪族、オレフィン、環式、または芳香族化合物を含む、項目75〜99に記載のプロセス。
(項目107)
前記疎水性媒体は、脂肪族化合物を含む、項目106に記載のプロセス。
(項目108)
前記疎水性媒体は、鉱物油、パラフィン、オクタン酸等の脂肪酸、モノグリセリド、ジクリセリド、トリグリセリド、エーテルまたはエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、項目75〜99に記載のプロセス。
(項目109)
前記トリグリセリドは、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、または短鎖トリグリセリドである、項目108に記載のプロセス。
(項目110)
前記トリグリセリドは、長鎖トリグリセリドである、項目109に記載のプロセス。
(項目111)
前記長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油またはヤシ油、あるいはそれらの組み合わせである、項目110に記載のプロセス。
(項目112)
前記疎水性媒体中の前記エステルは、低分子量エステルである、項目108に記載のプロセス。
(項目113)
前記低分子量エステルは、イソ吉草酸エチルまたは酢酸ブチルである、項目112に記載のプロセス。
(項目114)
前記トリグリセリドは、短鎖トリグリセリド、または中鎖トリグリセリド、あるいはそれらの組み合わせである、項目109に記載のプロセス。
(項目115)
前記短鎖トリグリセリドは、トリブチル酸グリセリルであり、前記中鎖トリグリセリドは
、トリカプリル酸グリセリルである、項目114に記載のプロセス。
(項目116)
前記疎水性媒体は、イオン性界面活性剤または非イオン性海面活性剤をさらに含む、項目75〜115に記載のプロセス。
(項目117)
前記界面活性剤は、レシチン、または胆汁塩、あるいは洗剤である、項目116に記載のプロセス。
(項目118)
前記界面活性剤は、モノグリセリド、クレモフォール、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Solutol HS15(12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル)、またはポロキサマー、あるいはそれらの組み合わせである、項目116に記載のプロセス。
(項目119)
前記モノグリセリドは、モノカプリル酸グリセリル、モノオクタン酸グリセリル、モノデカン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、またはモノオレイン酸グリセリル、あるいはモノステアリン酸グリセリル、もしくはそれらの組み合わせである、項目118に記載のプロセス。
(項目120)
前記ソルビタン脂肪酸エステルは、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、またはモノパルミチン酸ソルビタン、あるいはそれらの組み合わせを含む、項目118に記載の組成物。
(項目121)
前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸(Tween80)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸、またはポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸、あるいはそれらの組み合わせを含む、項目118に記載の組成物。
(項目122)
前記固形粉末は、基本的に、治療薬および中鎖脂肪酸塩で構成される、項目75〜99に記載のプロセス。
(項目123)
前記疎水性媒体は、基本的に、トリカプリル酸グリセリルで構成される、項目75〜99に記載のプロセス。
(項目124)
前記疎水性媒体は、さらにヒマシ油および/またはモノカプリル酸グリセリルを含有する、項目123に記載のプロセス。
(項目125)
項目74〜124に記載のプロセスによって生成される、医薬組成物。
(項目126)
前記治療薬は、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、多糖類、小分子またはポリヌクレオチドである、項目125に記載の組成物。
(項目127)
前記治療薬は、インスリン、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、テリパラチド、インターフェロン−α、低分子量ヘパリン、ロイプロリド、フォンダパリヌクス、オクトレオチド、エキセンナチド、バンコマイシン、またはゲンタマイシンである、項目125に記載の組成物。
(項目128)
前記治療薬は、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、多糖類、小分子、またはポリヌクレオチドである、項目1〜74に記載の組成物。
(項目129)
前記治療薬は、インスリン、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、テリパラチド、インターフェロン−α、低分子量ヘパリン、ロイプロリド、フォンダパリヌクス、オクトレオチド、エキセンナチド、バンコマイシン、またはゲンタマイシンである、項目1〜74に記載の組成物。
(項目130)
項目1〜74および125〜129に記載の組成物を含む、経口投与形態。
(項目131)
さらに腸溶性コーティングされる、項目130に記載の経口投与形態。
(項目132)
項目1〜73および125〜129に記載の前記組成物を含む、直腸投与形態。
(項目133)
使用説明書および項目130〜132に記載の投与形態を含む、キット。
(項目134)
項目130に記載の組成物を含有する、カプセル。
(項目135)
前記カプセルは、ハードゲルまたはソフトゲルカプセルである、項目134に記載のカプセル。
(項目136)
前記カプセルは、腸溶性コーティングされる、項目134〜135に記載のカプセル。
(項目137)
医薬組成物を生成するためのプロセスであって、治療上有効量の少なくとも1つの治療薬の固形粉末と、中鎖脂肪酸塩を含む固形粉末とを提供することと、前記固形粉末を疎水性媒体中に懸濁させて、前記治療薬および前記中鎖脂肪酸塩を固形形態で含有する、懸濁液を生成し、それによって、前記医薬組成物を生成することと、を含み、前記医薬組成物は、10重量%以上の中鎖脂肪酸塩を含有する、プロセス。
(項目138)
前記水溶性組成物は、さらにマトリクス形成ポリマーを含む、項目137に記載のプロセス。
(項目139)
前記マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドン(PVP)である、項目138に記載のプロセス。
(項目140)
前記マトリクス形成ポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、前記ポリビニルピロリドンは、約2重量%〜約20重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目139に記載のプロセス。
(項目141)
前記ポリビニルピロリドンは、約5重量%〜約15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目140に記載のプロセス。
(項目142)
前記ポリビニルピロリドンは、約10重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目141に記載のプロセス。
(項目143)
前記ポリビニルピロリドンは、PVP−12である、項目139〜142に記載のプロセス。
(項目144)
前記ポリビニルピロリドンは、約3000の分子量を有する、項目139〜142に記載のプロセス。
(項目145)
項目144に記載のプロセスによって生成される、医薬組成物。
(項目146)
本質的に、疎水性媒体および固形形態の混合物で構成される、懸濁液を含む、組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量の治療薬および中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩を含み、前記中鎖脂肪酸塩は、ナトリウム塩ではない、組成物。
(項目147)
前記中鎖脂肪酸塩は、リチウム、カリウム、またはアンモニウム塩であり、好ましくは、アンモニウム塩である、項目95に記載の組成物。
(項目148)
血糖代謝異常、前糖尿病、または代謝症候群を罹患する披験者を治療する方法であって、項目130〜131に記載の組成物を前記披験者に投与することを含み、前記治療薬は、前記疾患を治療するために十分な量のインスリンである、方法。
(項目149)
前記疾患を治療するために十分なインスリンの量は、低用量のインスリンである、項目148に記載の方法。
(項目150)
肝腎症候群、出血性食道静脈瘤、または門脈圧亢進症を罹患する披験者を治療する方法であって、項目1〜73、125〜126、または145〜147に記載の組成物を前記披験者に投与することを含み、前記治療薬は、前記疾患を治療するために十分な量のバソプレッシンまたは他のバソプレッシン類似体である、方法。
(項目151)
II型糖尿病または肥満を罹患する披験者を治療する方法であって、項目1〜73、125〜126、または145〜147に記載の組成物を前記披験者に投与することを含み、前記治療薬は、前記疾患を治療するために十分な量のエクセナチドである、方法。
(項目152)
慢性C型肝炎または慢性B型肝炎、あるいは癌を罹患する披験者を治療する方法であって、項目1〜74、125〜126、または145〜147に記載の組成物を前記披験者に投与することを含み、前記治療薬は、前記疾患を治療するために十分な量のインターフェロン−αである、方法。
(項目153)
多発性硬化症を罹患する披験者を治療する方法であって、項目1〜73、125〜126、または145〜147に記載の組成物を前記披験者に投与することを含み、前記治療薬は、前記疾患を治療するために十分な量の酢酸ガラティラメルである、方法。
(項目154)
末端肥大症、カルチノイド症候群に関連するフラッシング発作、門脈圧亢進症、肝腎症候群、下痢、膵臓漏出、または膵偽嚢胞を罹患する披験者を治療する方法であって、項目1〜74、125〜126、または145〜147に記載の組成物を前記披験者に投与することを含み、前記治療薬は、前記疾患を治療するために十分な量のオクトレオチドまたはソマトスタチンの別の類似体である、方法。
(項目155)
前記治療薬はオクトレオチドである、項目154に記載の方法。
(項目156)
感染を罹患する披験者を治療する方法であって、項目1〜74、125〜126、または145〜147に記載の組成物を前記披験者に投与することを含み、前記治療薬は、前記疾患を治療するために十分な量のバンコマイシンである、方法。
(項目157)
医薬組成物を生成するためのプロセスであって、治療上有効量の少なくとも1つの治療薬および中鎖脂肪酸塩を含む、水溶性組成物を調製すること、前記水溶性組成物を乾燥させて固形粉末を得ることと、本質的にオクタン酸で構成される溶液に前記固形粉末を溶解させ、それによって、前記医薬組成物を生成することと、を含む、プロセス。
(項目158)
前記脂肪酸塩は、オクタン酸ナトリウムである、項目157に記載のプロセス。
(項目159)
前記中鎖脂肪酸塩は、約11重量%〜約40重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目157〜158に記載のプロセス。
(項目160)
前記中鎖脂肪酸塩は、約11重量%〜約28重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目159に記載のプロセス。
(項目161)
前記中鎖脂肪酸塩は、約15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目160に記載のプロセス。
(項目162)
前記水溶性組成物は、さらにマトリクス形成ポリマーを含む、項目157〜161に記載のプロセス。
(項目163)
前記マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドン(PVP)である、項目162に記載のプロセス。
(項目164)
前記マトリクス形成ポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、前記ポリビニルピロリドンは、約2重量%〜約20重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目163に記載のプロセス。
(項目165)
前記ポリビニルピロリドンは、約5重量%〜約15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目164に記載のプロセス。
(項目166)
前記ポリビニルピロリドンは、約10重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目165に記載のプロセス。
(項目167)
前記ポリビニルピロリドンは、PVP−12である、項目163〜166に記載のプロセス。
(項目168)
前記ポリビニルピロリドンは、約3000の分子量を有する、項目163〜166に記載のプロセス。
(項目169)
前記オクタン酸は、約60〜約90%のレベルで、前記組成物中に存在する、項目163〜168に記載のプロセス。
(項目170)
前記オクタン酸は、約70〜85%のレベルで、前記組成物中に存在する、項目169に記載のプロセス。
(項目171)
前記オクタン酸は、約78%のレベルで、前記組成物中に存在する、項目170に記載のプロセス。
(項目172)
項目157〜171に記載のプロセスによって生成される、医薬組成物。
(項目173)
項目172に記載の前記組成物を含む、経口投与形態。
(項目174)
さらに腸溶性コーティングされる、項目173に記載の経口投与形態。
(項目175)
本質的にオクタン酸を含む溶液に溶解される、治療薬および中鎖脂肪酸塩を含む、組成物。
(項目176)
治療薬および中鎖脂肪酸塩を含む組成物であって、前記治療薬および中鎖脂肪酸塩は、本質的に前記中鎖脂肪酸塩と同一の脂肪酸ラジカルを有する中鎖脂肪酸を含む溶液に溶解される、組成物。
(項目177)
疎水性媒体および固形形態の混合物を含む、懸濁液を含む組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量のオクトレオチドおよび中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩を含む、組成物。
(項目178)
前記固形形態は、好ましくは、凍結乾燥または造粒によって生成される、粒子を含む、項目177に記載の組成物。
(項目179)
前記中鎖脂肪酸塩は、10重量%以上、好ましくは、15重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目178に記載の組成物。
(項目180)
前記水溶性組成物は、さらにマトリクス形成ポリマーを含む、項目175〜179に記載の組成物。
(項目181)
前記マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドン(PVP)である、項目180に記載の組成物。
(項目182)
前記マトリクス形成ポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、前記ポリビニルピロリドンは、約2重量%〜約20重量%、好ましくは、約10重量%の量で、前記組成物中に存在する、項目181に記載の組成物。
(項目183)
前記ポリビニルピロリドンは、PVP−12であり、および/または約3000の分子量を有する、項目181〜182に記載の組成物。
(項目184)
前記疎水性媒体は、トリカプリル酸グリセリルを含み、前記固形形態は、さらに、PVP−12およびオクタン酸ナトリウムで構成される、項目177〜183に記載の組成物。
(項目185)
前記疎水性媒体は、追加として、本質的に、ヒマシ油またはモノカプリル酸グリセリル、あるいはそれらの組み合わせ、および海面活性剤で構成される、項目184に記載の組成物。
(項目186)
前記疎水性媒体は、トリカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸(Tween80)で構成される、項目185に記載の組成物。
(項目187)
前記固形形態は、基本的に、活性オクトレオチド、PVP−12、およびオクタン酸ナトリウムで構成される、項目186に記載の組成物。
(項目188)
約41%のトリカプリル酸グリセリル、約27%のヒマシ油、約4%のグリセリルモノカプリル酸、約2%のTween80、約15%のオクタン酸ナトリウム、約10%のPVP−12、約1%の水、および約0.058%のオクトレオチドを含有する、項目187に記載の組成物。
(項目189)
約68%のトリカプリル酸グリセリル、約4%のモノカプリル酸グリセリル、約2%のTween80、約15%のオクタン酸ナトリウム、約10%のPVP−12、約1%の水、および約0.058%のオクトレオチドを含有する、項目187に記載の組成物。
(項目190)
末端肥大症、異常胃腸運動、カルチノイド症候群に関連するフラッシング発作、門脈圧亢進症、内分泌腫瘍、胃不全まひ、下痢、膵臓漏出、または膵偽嚢胞を罹患する披験者を治療する方法であって、前記疾患を治療するために十分な量で、項目177〜189に記載の組成物を前記披験者に投与することを含む、方法。
(項目191)
披験者の静脈瘤出血を防ぐ方法であって、前記出血を防ぐために十分な量で、項目177〜189に記載の組成物を前記披験者に投与することを含む、方法。
(項目192)
前記披験者は、門脈圧亢進症を罹患する、項目191に記載の方法。
(項目193)
疾患または疾病を治療する際に使用するための、項目125または145あるいは172に記載の組成物。
(項目194)
末端肥大症、異常胃腸運動、カルチノイド症候群に関連するフラッシング発作、門脈圧亢進症、内分泌腫瘍、胃不全まひ、下痢、膵臓漏出、または膵偽嚢胞を治療する際に使用するための、項目177〜189に記載の組成物。
(項目195)
披験者の静脈瘤出血を予防する際に使用するための、項目177〜189に記載の組成物。
本明細書に記載される医薬組成物は、多様な治療薬剤(医薬品有効成分=APIとも呼ばれる)と併用することができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、多数の治療薬剤(エフェクタ)を含む。治療薬剤は、同一の固形形態(例えば、同一の粒子内)であり得るか、または治療薬剤は、それぞれ独立した固形形態(例えば、それぞれ異なる粒子内)であり得る。一部の実施形態において、治療薬剤は、粒子、例えば、顆粒化粒子または固形形態粒子の形態である。該粒子は、実質的に疎水性の媒体、例えば、本明細書に記載される疎水性媒体と混合されるか、または密接している。
本明細書に記載される組成物は、中鎖脂肪酸の塩またはその誘導体を固形形態で含む。例えば、中鎖脂肪酸の塩は、固形粒子等の粒子の形態である。一部の実施形態において、粒子は、顆粒化粒子として特徴付けられ得る。少なくとも一部の実施形態において、固形形態は、一般に、噴霧乾燥または蒸発プロセスから生じる。好適な実施形態において、中鎖脂肪酸の塩は、治療薬剤と同様に同一の粒子内にある。例えば、治療薬剤および中鎖脂肪酸の塩は、最初に治療薬剤および中鎖脂肪酸の塩の両方を含む水溶液等の溶液を調製し、この溶液を共凍結乾燥させることによってともに調製し、治療薬剤および中鎖脂肪酸の塩(および他の成分)の両方を含む固形形態または粒子を提供することができる。上述のとおり、得られる固形粒子は、疎水性媒体と混合される。例えば、固形粒子は、疎水性媒体に懸濁または浸漬され得る。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、疎水性媒体と固形形態の混合物を含む懸濁液を含み、固形形態は、治療上有効量の治療薬剤、中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩、およびマトリクス形成ポリマーを含み、マトリクス形成ポリマーは、3重量%以上の量で組成物中に存在する。特定の実施形態において、組成物は、本質的に疎水性媒体と固形形態の混合物で構成される懸濁液を含む組成物を含み、固形形態は、治療上有効量の治療薬剤、中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩、およびマトリクス形成ポリマーを含み、マトリクス形成ポリマーは、3重量%以上の量で組成物中に存在する。特定の実施形態において、マトリクス形成ポリマーは、デキストランまたはポリビニルピロリドン(PVP)である。特定の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、組成物中に、約2重量%〜約20重量%の量、好ましくは約3重量%〜約18重量%の量、より好ましくは約5重量%〜約15重量%の量、最も好ましくは約10重量%で存在する。ある特定の実施形態において、ポリビニルピロリドンはPVP−12であり、および/または約3000の分子量を有する。他のマトリクス形成ポリマーは、本発明の組成物において類似作用を有し、そのようなマトリクス形成ポリマーは、イオン多糖類(例えば、アルギニン酸およびアルギネート)または中性多糖類(例えば、デキストランおよびHPMC)、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸誘導体、および高分子量有機アルコール(例えば、ポリビニルアルコール)を含む。
タンパク質、ポリペプチド、およびペプチドの送達技術分野において、プロテアーゼ阻害剤は、通常、APIの分解を防ぐために製剤に添加しなければならないことは一般に認められている。しかしながら、本発明の製剤において、プロテアーゼ阻害剤を添加する必要はない。本発明の製剤は、活性の時間枠内で、プロテアーゼ分解に対する治療薬剤の安定性を付与すると思われ、すなわち、本発明の製剤は、一見したところ、酵素活性の環境阻害である。さらに、発明者らは、プロテアーゼ阻害剤アプロチニンを製剤に添加する実験を行ったところ、活性に対する有益な影響はなかった。プロテアーゼ阻害剤εアミノカプロン酸を製剤に添加する類似実験を行ったところ、これも活性に対する有益な影響はなかった。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、実質的にプロテアーゼ阻害剤を含まない。
本発明の実施形態において、治療薬剤および中鎖脂肪酸塩を含む上記化合物を水性媒体に溶解し、次に乾燥させて粉末を生成する。この乾燥プロセスは、例えば、凍結乾燥または顆粒化によって達成され得る。得られる粉末は、「親水性画分」と呼ばれる。親水性画分において、水は、通常、6%未満の量で存在する。
油:上述のとおり、本明細書に記載される本明細書の組成物において、治療薬剤および中鎖脂肪酸塩は、疎水性媒体と密接しているか、または混合していれる。例えば、一方または両方をコーティング、懸濁、浸漬してもよく、または他の方法で疎水性媒体と混合してもよい。適切な疎水性媒体は、例えば、脂肪族、環状、または芳香族分子を含み得る。適切な脂肪族疎水性媒体の実施例には、鉱物油、脂肪酸モノグリセリド、ジクリセリド、トリグリセリド、エーテル、エステル、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸の実施例は、オクタン酸、デカン酸、およびドデカン酸であり、またC7およびC9脂肪酸、および二酸性酸、例えば、セバシン酸およびスベリン酸、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。トリグリセリドの実施例には、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、および短鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油またはココナッツ油、あるいはオリーブ油であり得、短鎖トリグリセリドは、トリブチル酸グリセリルであってもよく、また中鎖トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルであり得る。モノグリセリドは、界面活性剤であると考えられ、以下に記載される。例示的なエステルには、イソ吉草酸エチルおよび酢酸ブチルを含む。適切な環状疎水性媒体の実施例は、テルペノイド、コレステロール、コレステロール誘導体(例えば、硫酸コレステロール)、および脂肪酸のコレステロールエステルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族疎水性媒体の非限定実施例には、安息香酸ベンジルが挙げられる。
本発明には、本明細書に記載される組成物を生成する方法も含まれる。したがって、本発明の一実施形態は、治療上有効量の少なくとも1つの治療薬剤および中鎖脂肪酸塩(上述のとおり)を含む水溶性組成物を調製することと、水溶性組成物を乾燥させて固形粉末を得ることと、固形粉末を疎水性媒体に溶解して、治療薬剤および中鎖脂肪酸塩を固形形態で含有する懸濁液を生成することと、を含む、医薬組成物を生成するためのプロセスであり、医薬組成物は、10重量%以上の中鎖脂肪酸塩を含有する。
実施例1:製剤
A.インスリン製剤の組成物
表1Aは、1つもしくは複数の実施形態に従う組成物の実施例を提示する。より具体的には、本組成物は、インスリン製剤である。インスリンはDiosynth Biotechnologyから、オクタン酸ナトリウムおよびNaOHはMerckから、MgCl2、MC400、Span40、レクチンおよびヒマシ油は、Spectrumから、PVP−12はBASFから、イソ吉草酸エチルはMerck/Sigmaから、トリブチル酸グリセリルはAcros/Pentaから、およびモノオレイン酸グリセロールはAbitec Corp.から入手した。
表1Cは、1つもしくは複数の実施形態に従う、APIの組成物の実施例を提示する。より具体的には、本組成物は、デキストランの製剤(FD4)である。FD4は、4.4kDaのMW(Sigma,FD4)を伴うFITC標識デキストランであり、これは、特に明記されない限り、実施例全体で使用されるデキストランである。この特定製剤は、GTBの代わりにココナッツ油(Sigma)を含有する。
図1は、1つもしくは複数の実施形態に従って、組成物を生成する方法を説明する。例えば、本方法を実施して、実施例1において上述される組成物を形成することができる。
図3は、ラットに対するインスリン溶液および製剤中のインスリンの直腸投与後の血清インスリン値および血中グルコース値に関連するデータを提示する。ラットに麻酔をかけ、328μg/ラット(9IU/ラット)のインスリン用量を含有する100μLの試験物質(製剤中のインスリンまたはPBS中のインスリン)を投与した。投与から0、3、6、10、15、25、30、40、60、および90分後に血液試料を採取した。グルコメータを用いてグルコース値を即時に決定し、ラットインスリンとヒトインスリンとの間の交差反応性のない免疫検定キットによって、ヒトインスリンを決定するために血清を調製した。
図4は、インスリン溶液のSC(皮下)投与(20μg/ラット)および製剤中のインスリンの直腸投与(328μg/ラット)後の血中グルコースおよび血清インスリン濃度の変化に関連するデータを提示する。直腸投与から0、3、6、10、15、25、30、40、60、および90分後、SC投与から0、15、30、45、60、90分後、2、3、および4時間後に血液試料を採取した。グルコメータを用いてグルコース、および免疫検定キットによってインスリンを即時に決定した。グルコースレベルは、投与前(時間0)に測定した基本レベルからのパーセンテージとして提示される。図4のデータは、平均±SD、n=5として提示される。
血流へのインスリン浸透は、わずかな時間中、一般に、製剤中のインスリンの直腸投与から約10分以内に発生した。血清インスリンレベルは、血中グルコースレベルの低下と平行して上昇する。
本発明の経口投与プラットフォームの吸収標的部位は、一般に小腸である。ラット腸におけるインスリン製剤の活性を試験するために、2つの主要な課題に対処した。1.ラット用の腸溶コーティングしたカプセルは入手できないため、直接空腸内投与を可能にする胃バイパスが必要である。2.インスリンは、肝臓によって広範に代謝され、ヒトにおいて、膵臓β細胞によって分泌される、内因性インスリンの50〜80%は、肝臓によって隔離されるため、全身の血液循環に検出することはできない。腸内血流は、肝臓に直接つながる門静脈に流れ込まれるため、腸経路を介して(インスリン製剤によって)投与されるインスリンは、インスリンの内因性経路を模倣する。したがって、インスリン吸収を決定するために、血液試料を門静脈(肝臓の前、門脈循環)ならびに頸静脈(肝臓後、全身循環)から採取する必要がある。
表3Aは、以下の実施例に記載のとおり調製した一連のデキストラン製剤の化合物について詳述する。カプリル酸ナトリウムは、Fluka/Sigmaから、オリーブ油はFlukaから、オクタン酸はSigmaから、鉱物油はAcrosから入手した。
カーゴ化合物としてデキストラン(平均MW=4.4kDa、FITC標識)、および異なる用量のNa−Cを含有する製剤、つまり、表3Aの製剤A(12重量%のオクタン酸ナトリウムを含有する)およびそれぞれ異なるNa−C8用量(9%、6%、および3%)を含有する類似デキストラン製剤を使用して、製剤の活性に対する製剤中のオクタン酸ナトリウム(Na−C8)量の増加の影響を試験した。
2−空腸投与に続いて投与されるデキストランの全身レベルを決定するための頸静脈カニューレ
研究前に4日間ラットを回復させ、研究の開始前18時間断食させた。
デキストランを含有する製剤(平均MW=4.4kDa、FITC標識)をカーゴとして使用し、親水性画分と疎水性媒体との間の比率(重量/重量)を変更することの、製剤活性に及ぼす影響を試験した(表3Aの製剤AおよびB)。説明される製剤の活性を比較するために、実施例8に説明される生体内無麻酔ラットモデルを使用した。
製剤プラットフォームの能力を試験するために、3つの異なる動物モデル(無麻酔ラットに対する空腸投与、麻酔ラットに対する直腸投与、および無麻酔ブタに対する空腸投与)において、3つの異なるカーゴ化合物(API)を含有する製剤の活性を試験した。表5は、上述した3つの異なる動物モデルにおいて、異なるAPIを含有する製剤のバイオアベイラビリティを試験する、代表的な実験の結果をまとめたものである。
表5−IIIは、実施例8に前述のとおり、無麻酔ラットへのロイプロリド溶液(75μg/Kg)のIV(静脈内)投与および製剤中のロイプロリド(450μg/Kg、製剤K、表3B)の空腸投与後の、ロイプロリド%aBAに関連する代表的な研究から得たデータを提示する。
B.ラットへの製剤中のテリパラチドの空腸投与後のテリパラチド吸収
表5−Iは、実施例8に前述のとおり、無麻酔ラットへのテリパラチド溶液(85μg/製剤)のSC(皮下)投与および製剤中のテリパラチド(550μg/Kg、製剤I、表3B)の空腸投与後の、血漿テリパラチド濃度−時間プロファイルに関連する代表的な研究から得たデータを提示する。空腸投与から3、6、10、25、60、および90分後、SC投与から3、10、30、60、90分後、2および3時間後に、頸静脈から血液試料を採取し、血漿を調製し、各試料においてテリパラチドのレベルを決定した。全身循環するテリパラチドレベルは、製剤中のテリパラチドの空腸投与後に劇的に上昇した。テリパラチドレベルは、投与後3分でピークに達した。製剤中のテリパラチドの空腸投与後に達成される平均rBAを、上記実施例に記載のとおり計算したところ、14.0%であった。対照実験において、生理食塩水中のテリパラチドの空腸投与は、血流への浸透を示さなかった。
表5−IIは、無麻酔ラットへのてテリパラチド溶液(10.65μg/Kg)のSC投与および製剤中のテリパラチド(100μg/Kg、製剤I、表3B)の空腸投与後の、血漿テリパラチド濃度−時間プロファイルに関連する、代表的な研究からから得たデータを提示する。
2−空腸投与に続いて投与されるカーゴの全身レベルを決定するための頸静脈カテーテル法
実験前に7日間ブタを回復させ、実験開始前に18〜20時間断食させた。
表5−IVは、麻酔ラットへの、hGH溶液(81μg/Kg)のSC投与および製剤中のhGH(800μg/Kg、製剤P、表3C)の直腸投与後の、血漿hGH濃度−時間プロファイルに関連する、代表的な研究からから得たデータを提示する。
親水性画分の生成:200mLの水に、以下の成分:172mgのテリパラチド、200mgのMgCl2、4.0gのPVP−12、17.52gのオクタン酸ナトリウム、および1gのMC−400粉末を、50mLの水に60±2℃で混合しながら添加して調製した10.0gの2%MC−400水溶液を1つずつ徐々に添加した(各成分の添加中に2〜3分混合)。5分間の混合後、透明な溶液が得られるまでビーカーを氷に移した。
製剤活性に及ぼす、(疎水性媒体中の)製剤に組み込まれた油の種類の影響を試験した。デキストランをカーゴ化合物として含有する製剤(平均MW=4.4kDa、FITC標識)および疎水性媒体中の異なる種類の油(表3Aの製剤E、F、およびG)をラットにおいて試験した。
2−空腸投与後に、投与したデキストランの全身レベルを決定するための頸静脈カニューレ
研究前に4日間、ラットを回復させ、研究の開始前18時間、断食させた。
親水性画分の生成:プラスチックバッグに、以下の成分:1.00gのPVP−30、6.70gのオクタン酸ナトリウム、および結合剤として13.00gのラクトース一水和物を添加した。5分間混合した後、すべての粉末を乳鉢および乳棒に移した。
個別の3種類の溶液(上記実施例に記載されるような疎水性媒体、イソ吉草酸エチル単独、および以下の界面活性剤(レシチン、Span40、およびモノオレイン酸グリセリル)のそれぞれを5%含有するイソ吉草酸エチルを使用して、インビトロ実験を行った。3種類の密閉していないカプセル、ゼラチン、スターチおよびHPMCを、それぞれこれらの溶液のそれぞれで充填した。次に、充填したカプセルを、インビトロで29日間、22±2℃、30〜50%相対湿度で維持した。ゼラチンおよびHPMCカプセルは、最善の結果をもたらした。つまり、カプセルの変形はなかった。
12%オクタン酸ナトリウム(0.722M)を、等モル濃度のオクタン酸リチウムまたはオクタン酸カリウムあるいはオクタン酸アルギニン(最後はアンモニウム塩のモデルとして)に置換することを除いて、表3Aの製剤Aに類似するデキストラン(FD4)を用いて、製剤を調製した。これらの製剤を以下の表7Aに示す。
以下の表8に示される成分を使用して、ゲラニオール(BASF)およびオクタノール(Spectrum/MP)を含有する製剤を上述のとおり調製した。ドデカン酸ナトリウムをSpectrum/Acrosから入手した。
本質的に実施例11に記載されるように、表9において以下に示されるようなバルク薬剤の成分を用いて、ゲンタマイシンおよびRNAの製剤を調製した。ゲンタマイシンは、Applichemから入手し、RNAは、ポリイノシン−ポリシチジル酸ナトリウム塩(Sigma)であった。
デキストラン(平均MW=4.4kDa、FITC標識)を含有する製剤をカーゴ(表3Aにおける製剤AおよびH)として使用し、疎水性媒体から界面活性剤を引き出す製剤活性に対する影響を試験した。
デキストランを含有する製剤(平均MW=4.4 kDa、FITC標識)をカーゴとして含有する製剤を使用し、親水性画分から中鎖脂肪酸(MCFA)を引き出す製剤活性に対する影響を試験した。
デキストラン(平均MW=4.4kDa、FITC標識)またはオクトレオチド(Novetide)をカーゴとして含有する製剤を使用して、製剤を簡素化することの製剤活性に対する影響を試験した。上記実施例に記載の基本製剤(例えば、A、I、およびPと指定した製剤)は、MgCl2およびMC400を親水性画分に添加しないこと、およびSpan40、レシチン、およびイソ吉草酸エチルを疎水性媒体に添加しないことによって簡素化した。疎水性媒体に添加されるモノオレイン酸グリセリル(界面活性剤)およびトリブチル酸グリセリルの量は、付随して増加する。そのような製剤は、以下の表12Aに示される。これらの簡素化製剤は、実質的にまったく沈殿を示さないが、粒子は顕微鏡的に可視であり、すなわち、それらは安定した懸濁液である。
デキストランを含有する製剤をカーゴとして使用し、ヒマシ油(およびトリブチル酸グリセリルとイソ吉草酸エチル)をオクタン酸(Aldritch)に置換することの製剤活性に及ぼす影響を試験した。これは、C8モチーフを製剤に維持するために行った。すなわち、親水性画分中のC8塩に加えて、疎水性媒体中にC8酸を有することが有利となり得ると考えられた。
A.オクトレオチド製剤:オクトレオチド含有する製剤をカーゴとして使用し、オクタン酸の量を変えることの製剤活性に及ぼす影響を試験した。以下の表17に示されるように、0%、5%、10%、または15%オクタン酸を使用して、4つのオクトレオチド製剤を調製した。これらの製剤は、本質的に、上述のとおり調製した基本オクトレオチド製剤であり、オクタン酸の量は記載のとおり変化したものであり、疎水性媒体(イソ吉草酸エチルおよびトリブチル酸グリセリル)中の他の成分の量は、付随して減少させた(これらの製剤において、親水性画分を簡素化し、MgCl2およびMC400を省略した)。
A.セバシン酸ナトリウム(デカン二酸の二ナトリウム塩):デキストラン製剤中のオクタン酸ナトリウムをセバシン酸ナトリウム(C10二ナトリウム塩)に置換することの製剤活性に及ぼす影響を試験した。セバシン酸ナトリウムは、セバシン酸(Aldrich)および水酸化ナトリウムからin situで調製した。生成された製剤は、以下の表20に記載する。本製剤は、本質的に上述のとおり調製したが、12%オクタン酸ナトリウムを、オクタン酸ナトリウムと同一モル濃度でセバシン酸ナトリウムに置換、すなわち、等モル量のセバシン酸ナトリウムを使用した(つまり、0.72M)。
オクトレオチド含有製剤を調製し、12%オクタン酸ナトリウムを、C8塩である、等モル量(0.72M)のスベリン酸モノナトリウムまたはスベリン酸二ナトリウムと置換した。これらのナトリウム塩は、スベリン酸(Tokyo Chemical Industry Co.)および水酸化ナトリウムからin situで調製した。
2つのオクトレオチド含有製剤は、本質的に上述のとおり調製し、12%オクタン酸ナトリウムは、18%ゲラン酸ナトリウム塩(0.95M)および14.6%(0.77M)ゲラン酸ナトリウム塩に置換し、これは3,7−ジメチル−2,6−オクタジエン酸(SAFC)から入手)である。生成された製剤を以下の表22Bに記載する。
エクセナチドを含有する製剤をカーゴとして使用し、PVP−12をマンニトール(Sigma)に置換することの製剤活性に及ぼす影響を試験した。当然のことながら、当該技術分野において、PVP−12は安定剤であり、製剤中でマンニトール等の別の安定剤に置換することができる。以下の表23に示される製剤を調製した。本製剤は、本質的に、上述されるとおり調製した基本エクセナチド製剤であるが、PVP−12は、マンニトールに置換する。
オクトレオチドを含有する製剤をカーゴとして使用し、オクタン酸ナトリウムを他の中鎖脂肪酸ナトリウム塩と置換することの製剤活性に及ぼす影響を試験した。3つのオクトレオチド製剤は、以下の表29に示されるとおり調製した。これらはすべて、本質的に、上述のとおり調製した基本製剤であり、親水性画分を簡素化して、MgCl2およびMC400を省略し、中鎖脂肪酸塩は、等モル量のオクタン酸ナトリウム、ノナン酸ナトリウム、またはデカン酸ナトリウムである。
表31に示される製剤を形成することによって、12%、15%、および18%におけるオクタン酸ナトリウムの用量反応を試験した。これらはすべて、本質的に上述のとおり調製した基本製剤であり、親水性画分を簡素化して、MgCl2およびMC400を省略し、カーゴ化合物は、オクトレオチドであった。さらに、本製剤を粘度に対して修正し、すなわち、3つの製剤すべてに対して同一または類似粘度を維持し、これは、ヒマシ油およびトリブチル酸グリセリルの量を変えることによって達成した。
以下の表33は、様々なオクトレオチド製剤を説明する。第1のコラム、製剤(a)は、本質的に、上述のとおり調製した基本製剤であり、親水性画分を簡素化して、MgCl2およびMC400を省略し、カーゴ化合物は、オクトレオチドである。界面活性剤は、Span40、レシチン、およびモノオレイン酸グリセリルであり、計算によって、HLBは約5〜6である。他の製剤において(製剤b、c、およびd)、Span40およびレシチンを置換し、Tween80の量を変え、モノオレイン酸グリセリルの量を変えることによって、示されるように(3.5、6.7、および14に)HLBを変更した。
PVP−12用量反応結果を含む上述の結果、オクタン酸ナトリウム用量反応結果および特に界面活性剤結果の蓄積に基づいて、10%PVP−12および15%オクタン酸ナトリウムを使用し、トリカプリル酸対ヒマシ油の比率を変えることによって、一連のオクトレオチド製剤を調製した。さらに、モノオレイン酸グリセリルおよびトリブチル酸グリセリルを、モノカプリル酸グリセリルおよびトリカプリル酸グリセリル(いずれもAbitecにより供給される)に置換した(使用される場合)。これは、C8モチーフを製剤内に維持することである。したがって、親水性画分は、C8酸(オクタン酸)の塩を含有し、疎水性媒体は、同一のC8酸を組み込むモノグリセリドおよびトリグリセリドを含有する。発明者らは、親水性画分および疎水性媒体の両方におけるC8化合物の使用は、バイオアベイラビリティに有利であり得ると考える。これらの製剤中でTween80およびモノカプリル酸グリセリルの量も異なった。これらの製剤は、以下の表35Aに示されるように調製した。製剤I、II、V、およびVIは、半固形(一見したところ懸濁液)であり、製剤IIIおよびIVは、通常の液体懸濁液であった。
実施例28におけるオクトレオチド製剤(表6、第1コラム)は、本質的に、上記実施例に記載のとおり調製した。以下は、本製剤の詳細な生成プロセスである。
150mLの水に、以下の成分:24.05gのオクタン酸ナトリウム、16.04gのPVP−12、および92.4gの10mg/mLオクトレオチド水溶液を徐々に添加して混合した。得られる溶液を凍結乾燥させた。
3.25gTween80、6.47gのモノカプリル酸グリセリル、65.25gのトリカプリル酸グリセリル、および43.50gのヒマシ油を一緒に混合した。
混合しながら、26.08gの親水性画分を73.92gの疎水性媒体に20±2℃で徐々に添加した。親水性画分全体を添加した後、混合速度を増加させた。次に、真空による脱気を適用し、得られる懸濁液を2〜8℃で保存した。
カプセルで投与した場合の本発明の製剤の活性を試験するために、ブタ(家畜ブタ)へのカプセル投与を可能にする動物モデルを確立した。胃をバイパスして、カプセルをブタの小腸に直接投与することを可能にするために、十分に確立されたイヌモデル(″Nipple Valve model″;Wilsson−Rahmberg&O.Jonsson,Laboratory Animals(1997),31,231−240)を商業用ブタに適合させた。
実施例24におけるPVP結果に加えて、改良製剤におけるPVP−12の量を増加させることの活性に及ぼす影響を試験した。本質的に上述のとおり形成した改良製剤は、以下の表39に示されるように、オクトレオチドをカーゴ化合物として含み、かつ異なる用量のPVP−12を含有した。試験したPVP−12用量は、7.5%、10.0%、および15.0%PVP−12であった。10%および15.0%PVPを含有する製剤は、半固形であり、すなわち、それらは一見したところ半固形懸濁液であり、7.5%PVPを含有する製剤は、粘性懸濁液であった。
本質的に上述のとおり、3つの異なるカーゴ化合物の3つの異なる基本製剤(デキストラン、ゲンタマイシン、およびエクセナチド)を調製した(基本製剤は、基本非簡素化親水性画分である)。これら3つの製剤のそれぞれを、無麻酔ラットの空腸に直接投与し、製剤投与後に血漿カーゴ値を測定した。暴露値、AUCをこれらの製剤に対して決定した。さらに、非関連カーゴ化合物(模擬製剤)を用いて類似製剤を調製した。別に、水溶液中のデキストラン、ゲンタマイシン、またはエクセナチドに付随して、模擬製剤を投与し、暴露値、AUCを決定した。水溶液中のカーゴを投与し、その直後に空腸移植カニューレを介して(胃バイパス)模擬製剤を投与することによって、付随投与を達成した。各化合物の場合、製剤カーゴの投与後の暴露を、非製剤カーゴ(付随)の投与後の暴露と比較した。比較結果を以下の表41に示す。結果は、3つの例すべてにおいて、非製剤(付随)と比較して、カーゴを製剤化する場合、活性(バイオアベイラビリティ)が高まること、およびエクセナチドは、製剤に起因する活性の最大増加を示したことを示す。デキストランおよびゲンタマイシンは、プロテアーゼ分解に敏感でない化合物であるが、ペプチドであるエクセナチドは、腸内酵素によって分解されやすいことに留意されたい。非製剤エクセナチドと比較して、製剤エクセナチドの活性における大きな差異は、分解に対する製剤の保護効果に起因し得る。
A.サイズ制限:上述の技術および製剤は、腸の透過性を増強することを目的とし、この壁を通過するるタンパク質、ペプチド、および他の不透過性分子の特定送達を可能にする。ある程度の腸含有物の非特定透過は、この特定透過性の増強の副作用として生じ得る。異なる分子サイズマーカーを使用して、非特定様式で腸を透過する可能性のある分子のサイズを評価した。
上記実施例における研究に加えて、デキストランを透過性マーカーとして使用し、本発明の製剤により増加した腸性透過性の経時変化、および本プロセスの可逆性を定義するために、研究を設計した。
サルへのオクトレオチド製剤の経口投与後のオクトレオチドの薬物動態を試験するために、オクトレオチドの改良ヒマシ油製剤を含有するカプセル(表35の製剤Iに類似するが、オクトレオチドの負荷が高い)を、5匹のカニクイザルに経口投与した。使用したカプセルは、6.7% Acryl−EZE(登録商標)腸溶コーティングで被覆されたサイズ1ゼラチンカプセルであり、このコーティングは、胃におけるカプセルの分解を防ぎ、投与した動物の小腸におけるカプセルの開放を可能にする。使用したオクトレオチド用量は、5mg/カプセルであった。
本発明の基本および改良オクトレオチド製剤は、両方とも4℃および25℃で維持し、定期的にオクトレオチド含有量を試験した。いずれの製剤も安定であることがわかった。
A.バンコマイシン:以下の表43は、親水性画分中に10%PVPおよび15%オクタン酸ナトリウムを含有し、疎水性媒体の主成分としてトリカプリル酸グリセリルを含有する、バンコマイシン改良製剤を説明する。バンコマイシンは、Gold Biotechnologyから入手した。
オクトレオチドの最もよく特徴付けられる影響の1つは、成長ホルモン放出の阻害である。本発明のオクトレオチド製剤が成長ホルモン阻害に及ぼす有効性を試験するために、ラットモデルを使用し、オクトレオチド製剤を(上述の)無麻酔ラットモデルの空腸に投与した後、内因性成長ホルモン(rGH)値を監視した。ラットの空調への基本オクトレオチド製剤(12%オクタン酸ナトリウムを含有)の投与は、生理食塩水対照の投与と比較して、rGH値を87.4%減少させることを示した。この結果は、本明細書に記載されるオクトレオチド製剤は、オクトレオチドをその活性形態で、腸内腔から血流の中への送達を可能にすることを証明する。
製剤対照(賦形剤のみ、カーゴなし)の28日毒物投与研究をウィスター系ラットにおいて行った。試験群の動物に、実行可能な最大用量の製剤(100μL/動物/日)を28日連続して直腸的に連日投与した。試験群を2つの対照群:ナイーブ群(非処置)および生理食塩水投与群(n=15/群)と比較した。
Claims (49)
- 疎水性媒体および固形形態の混合物を含む、懸濁液を含む医薬組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量のオクトレオチドおよび中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩、およびデキストランもしくはポリビニルピロリドン(PVP)から選択されるマトリクス形成ポリマーを含み、かつ前記中鎖脂肪酸塩は、10重量%以上の量で前記組成物中に存在する、医薬組成物。
- 疎水性媒体および固形形態の混合物を含む、懸濁液を含む医薬組成物であって、前記固形形態は、治療上有効量のオクトレオチド、中鎖脂肪酸の少なくとも1つの塩、およびデキストランもしくはポリビニルピロリドン(PVP)から選択されるマトリクス形成ポリマーを含み、前記マトリクス形成ポリマーは、3重量%以上の量で、前記組成物中に存在し、かつ前記中鎖脂肪酸塩は、10重量%以上の量で前記組成物中に存在する、医薬組成物。
- 前記固形形態は、粒子および/または粉末を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記粒子は、凍結乾燥または造粒によって生成される、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物中の含水量は、約6重量%より低い、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物中の含水量は約2重量%より低い、請求項5に記載の組成物。
- 前記固形形態中の含水量は約6重量%より低い、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記固形形態中の含水量は約2重量%より低い、請求項7に記載の組成物。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、約6〜約14個の炭素原子の鎖長を有するか、または
前記中鎖脂肪酸塩は、ヘキサン酸ナトリウム、ヘプタン酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、ノナン酸ナトリウム、デカン酸ナトリウム、ウンデカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、トリデカン酸ナトリウム、もしくはテトラデカン酸ナトリウム、または対応するカリウムもしくはリチウムもしくはアンモニウム塩、あるいはそれらの組み合わせである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記中鎖脂肪酸塩は、11重量%〜40重量%の量で、前記組成物中に存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、12重量%〜18重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項10に記載の組成物。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、50重量%〜90重量%の量で前記固形形態中に存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、70重量%〜80重量%の量で前記固形形態中に存在する、請求項12に記載の組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンは、約2重量%〜約20重量%の量で、前記組成物中に存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンは、5重量%〜15重量%の量で、前記組成物中に存在する、請求項14に記載の組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンは、約10重量%の量で、前記組成物中に存在する、請求項14に記載の組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンは、PVP−12である、および/または前記ポリビニルピロリドンは、約3000の分子量を有する、請求項14〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記疎水性媒体は、ヒマシ油、またはトリカプリル酸グリセリル、もしくはトリ酪酸グリセリル、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記疎水性媒体の重量による主成分は、トリカプリル酸グリセリルであるか、または前記疎水性媒体はトリカプリル酸グリセリルから本質的になる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記疎水性媒体は、脂肪族、オレフィン、環式、または芳香族の化合物を含むか、あるいは
前記疎水性媒体は、鉱物油、パラフィン、脂肪酸を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記脂肪酸は、オクタン酸、モノグリセリド、ジクリセリド、トリグリセリド、エーテル、またはエステル、あるいはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記トリグリセリドは、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、短鎖トリグリセリドもしくはそれらの組み合わせである、請求項21に記載の組成物。
- 前記疎水性媒体は、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤は、レシチン、または胆汁酸塩、あるいは洗剤であるか、あるいは
前記界面活性剤は、モノグリセリド、クレモフォール、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Solutol HS15(12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル)、またはポロキサマー、あるいはそれらの組み合わせである、請求項23に記載の組成物。 - 前記モノグリセリドは、モノカプリル酸グリセリル、モノオクタン酸グリセリル、モノデカン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、またはモノオレイン酸グリセリル、もしくはモノステアリン酸グリセリル、あるいはそれらの組み合わせである、請求項24に記載の組成物。
- 前記ソルビタン脂肪酸エステルは、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、またはモノパルミチン酸ソルビタン、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween80)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、またはポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記疎水性媒体は、ヒマシ油および/またはモノカプリル酸グリセリルをさらに含有する、請求項19に記載の組成物。
- 医薬組成物を生成するためのプロセスであって、治療上有効量のオクトレオチドの固形粉末と、中鎖脂肪酸塩を含む固形粉末とを提供することと、前記固形粉末を、デキストランもしくはポリビニルピロリドン(PVP)から選択されるマトリクス形成ポリマーを含む疎水性媒体中に懸濁させて、前記オクトレオチドおよび前記中鎖脂肪酸塩を固形形態で含有する、懸濁液を生成し、それによって、前記医薬組成物を生成することと、を含み、前記医薬組成物は、10重量%以上の中鎖脂肪酸塩を含有する、プロセス。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、11重量%〜40重量%の量で、前記組成物中に存在する、請求項29に記載のプロセス。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、12重量%〜18重量%の量で、前記組成物中に存在する、請求項29に記載のプロセス。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、50重量%〜90重量%の量で、前記固形形態中に存在する、請求項29に記載のプロセス。
- 請求項1または2に記載の組成物であって、前記固形形態は、約10〜20%の中鎖脂肪酸塩を含む、組成物。
- 前記固形形態は、15%の中鎖脂肪酸塩を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記中鎖脂肪酸塩は、オクタン酸ナトリウムである、請求項33または34に記載の組成物。
- 前記固形形態は、約5〜10%のPVP−12を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記固形形態は、10%のPVP−12を含む、請求項36に記載の組成物。
- 前記疎水性媒体は、約20〜80%のトリグリセリドもしくはヒマシ油またはそれらの組み合わせと、約3〜10%の界面活性剤と、約1%の水とを含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記疎水性媒体は、約30〜70%のトリグリセリドもしくはヒマシ油またはそれらの組み合わせと、約3〜10%の界面活性剤と、約1%の水とを含む、請求項38に記載の組成物。
- 前記トリグリセリドは、トリカプリル酸グリセリルもしくはトリ酪酸グリセリルである、請求項38〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、6%のモノカプリル酸グリセリルおよびTween 80である、請求項38〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記オクトレオチドは、33%未満の量で存在する、請求項33〜41のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記オクトレオチドは、25%未満の量で存在する、請求項42に記載の組成物。
- 前記オクトレオチドは、10%未満の量で存在する、請求項42に記載の組成物。
- 前記オクトレオチドは、1%未満の量で存在する、請求項42に記載の組成物。
- 前記オクトレオチドは、0.1%未満の量で存在する、請求項42に記載の組成物。
- 経口投与されることを特徴とする、請求項1〜28または33〜46のいずれか1項に記載の組成物を含む、カプセル。
- ハードゲルもしくはソフトゲルのカプセルである、請求項47に記載のカプセル。
- 腸溶コーティングされる、請求項47または48のいずれか1項に記載のカプセル。
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