ES2629131T3 - Composiciones farmacéuticas y métodos de suministro relacionados. - Google Patents

Composiciones farmacéuticas y métodos de suministro relacionados. Download PDF

Info

Publication number
ES2629131T3
ES2629131T3 ES09814164.1T ES09814164T ES2629131T3 ES 2629131 T3 ES2629131 T3 ES 2629131T3 ES 09814164 T ES09814164 T ES 09814164T ES 2629131 T3 ES2629131 T3 ES 2629131T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
composition
glyceryl
fatty acid
octreotide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09814164.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Salama
Roni Mamluk
Karen Marom
Irina Weinstein
Moshe Tzabari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amryt Endo Inc
Original Assignee
Chiasma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41277888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2629131(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiasma Inc filed Critical Chiasma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2629131T3 publication Critical patent/ES2629131T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2214—Motilins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1021—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against cytokines, e.g. growth factors, VEGF, TNF, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1024—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against hormones, hormone-releasing or hormone-inhibiting factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Abstract

Una composición que comprende una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en la que la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en la que la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10 % o más en peso, en donde el agente terapéutico es octreótido.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas y metodos de suministro relacionados.
Reivindicacion de prioridad
La presente solicitud reivindica la prioridad de U.S.S.N. 61/097.716, presentada el 17 de setiembre de 2008, U.S.S.N. 61/141.686, presentada el 31 de diciembre de 2008 y U.S.S.N. 61/161.387, presentada el 18 de marzo de 2009, cada una de estas se incorpora a la presente memoria por referencia en su totalidad.
Campo de la tecnologfa
La presente invencion se refiere, en general, a composiciones farmaceuticas que posibilitan un suministro mejorado, p. ej., suministro oral y metodos para utilizar dichas composiciones.
Antecedentes
Las tecnicas que posibilitan la transferencia eficaz de una sustancia de interes a traves de una barrera biologica suscitan un interes considerable en los campos de la biotecnologfa y medicina. Por ejemplo, dichas tecnicas se pueden utilizar para transportar una variedad de sustancias diferentes a traves de una barrera biologica regulada por uniones estrechas (es decir, el epitelio mucosal, que incluye el epitelio intestinal y respiratorio, y el endotelio vascular, que incluye la barrera hematoencefalica, la membrana nasal, la cornea y otras membranas oculares y las membranas genitourinarias). En particular, existe gran interes en el suministro oral de agentes terapeuticos para evitar el uso de medios de administracion mas invasivos y, de esta forma, mejorar la comodidad y el cumplimiento del paciente.
Se han empleado diversos vehfculos de suministro de farmacos, entre ellos liposomas, nanopartfculas lipfdicas o polimericas y microemulsiones. Estos han mejorado la biodisponibilidad oral de determinados farmacos, principalmente por el efecto protector que ofrecen. Sin embargo, para la mayona de los farmacos relevantes, la biodisponibilidad permanece muy baja y no se alcanzan los objetivos terapeuticos mmimos.
La solicitud de patente de EE. UU. US 2007/0219131 describe composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de una molecula efectora, uno o mas agentes fluidizantes de membrana y un medio hidrofobo, en donde la composicion, cuando se administra a un sujeto, proporciona una translocacion eficaz del efector a traves de la barrera biologica. La solicitud de patente US 2007/0219131 no describe el octreotido como molecula efectora.
Por consiguiente, existe la necesidad de un medio eficaz, espedfico, no invasivo, de bajo riesgo para dirigirse a diversas barreras biologicas para el suministro no invasivo de diversos agentes terapeuticos tales como peptidos y polipeptidos, farmacos de macromoleculas y otros agentes terapeuticos que incluyen moleculas pequenas con baja biodisponibilidad.
Compendio
Los inventores de la presente invencion han descubierto que se puede mejorar la absorcion de determinados agentes terapeuticos en un sujeto cuando se administran en una composicion descrita en la presente memoria. Por ejemplo, un agente terapeutico administrado en una formulacion descrita en la presente memoria exhibe una biodisponibilidad (BD) mejorada con respecto al mismo agente terapeutico administrado a traves de una via similar, pero en una composicion sustancialmente libre del componente de sal de acido graso de cadena media descrito en la presente memoria o que tiene una cantidad mas baja del componente de sal de acido graso de cadena media descrito en la presente memoria. Dicha mejora en la bD relativa puede ser del orden de al menos alrededor de 1,5, 2, 3, 5, 10, 50 o 100 veces. Una composicion descrita en la presente memoria puede mejorar la absorcion en el tracto gastrointestinal (GI) de un agente terapeutico que se caracteriza, en general, por una biodisponibilidad y/o absorcion oral baja o nula. Estos agentes terapeuticos pueden tener una biodisponibilidad baja o nula, p. ej., en disolucion acuosa y en otras formulaciones orales conocidas en la tecnica. Una composicion descrita en la presente memoria puede mejorar la biodisponibilidad al mejorar la permeabilidad de la pared/barrera del GI para las moleculas del farmaco. Por ejemplo, una composicion descrita en la presente memoria puede facilitar la absorcion al permear la pared/barrera del GI principalmente a traves de la separacion de las uniones estrechas entre las celulas epiteliales del GI, aunque tambien puede funcionar mediante absorcion transcelular.
Los presentes inventores han concebido un proceso para producir una composicion farmaceutica (producto farmaceutico a granel) que implica preparar una composicion soluble en agua que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente terapeutico y una sal de acido graso de cadena media (y otros ingredientes - ver mas adelante), secar (p. ej., mediante liofilizacion) la composicion soluble en agua para obtener un polvo solido y suspender el material liofilizado (el polvo solido) en un medio hidrofobo (oleoso), preferiblemente aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo (incluidos otros ingredientes, p. ej., PVP y tensioactivos y modificadores de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
la viscosidad - ver mas adelante), para producir una suspension que contiene en forma solida el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media, de esta manera se produce el producto farmaceutico a granel, que debe contener al menos 10 % en peso de sal de acido graso de cadena media. La forma solida puede comprender una partfcula (p. ej., consiste esencialmente en partfculas o consiste en partfculas. La partfcula se puede producir mediante liofilizacion o mediante granulacion. A continuacion, el producto farmaceutico a granel se puede encapsular en capsulas que se recubriran con un recubrimiento sensible al pH y se puede utilizar para suministro oral. Un proceso para producir una formulacion descrita en la presente memoria se muestra en la Figura 1, donde se toma la insulina como ejemplo del ingrediente farmaceutico activo (IFA) y la sal de acido graso de cadena media es octanoato de sodio (Na-C8), que tambien se denomina caprilato de sodio.
La presente invencion demuestra el suministro del producto al intestino, que es un modelo para el suministro oral, y desde allf hacia el torrente sangumeo con biodisponibilidad elevada.
Por lo tanto, en un aspecto, la invencion presenta una composicion. La composicion incluye un agente terapeutico, que es octreotido y una sal de acido graso de cadena media asociada con un medio sustancialmente hidrofobo, preferiblemente aceite de ricino, en donde el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media de este estan en forma solida, p. ej. en la misma forma solida tal como una partfcula, obtenida mediante secado a partir de un medio acuoso, p. ej. al liofilizar el medio acuoso, y en donde la sal de acido graso de cadena media esta presente al 10 % en peso o, mas preferiblemente 12-15 %, p. ej., alrededor de 12 %, alrededor de 13 %, alrededor de 14 % o alrededor de 15 % o alrededor de 16 % o alrededor de 17 %, y en donde la composicion contiene otros ingredientes (segun se describen en la presente memoria), pero esta sustancialmente libre de un «agente fluidizante de membrana». Los «agentes fluidizantes de membrana» se definen como diversos alcoholes de cadena media lineales, ramificados, aromaticos y dclicos, en particular, geraniol y octanol.
Las presentes composiciones de la invencion no son emulsiones. Casi todas las composiciones presentes son suspensiones oleosas y la cantidad de agua en las composiciones es muy baja; unas pocas de las composiciones presentes que no son suspensiones incorporan una cantidad elevada (alrededor de 78 % de acido octanoico) y son disoluciones.
En las composiciones de la invencion, el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media estan en contacto estrecho con el medio sustancialmente hidrofobo. Por ejemplo, un polvo que comprende el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media se recubre, sumerge o suspende en el medio sustancialmente hidrofobo.
Durante el proceso de produccion, se seca el medio acuoso que contiene el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media y los otros ingredientes (p. ej., mediante liofilizacion) para obtener la fraccion hidrofila que es un polvo (p. ej., una forma solida que comprende una pluralidad de partfculas), y una partfcula en dicho polvo contiene todos los ingredientes, es decir, el agente terapeutico y sal de acido graso de cadena media estan juntos en una unica partfcula. La forma solida puede ser, por ejemplo, una partfcula granulada o una partfcula liofilizada.
Segun la invencion, el agente terapeutico es octreotido.
En algunas realizaciones, la composicion incluye una pluralidad de sales de acido graso de cadena media y derivados de estas. Por ejemplo, la partfcula solida puede incluir, ademas, una pluralidad de sales de acido graso de cadena media y derivados de estas.
En algunas realizaciones, la sal de acido graso de cadena media se selecciona del grupo que consiste en hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio y tetradecanoato de sodio o una combinacion de estos. De acuerdo con una o mas realizaciones, la composicion esta sustancialmente libre de dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio y tetradecanoato de sodio. En algunas realizaciones, el acido graso de cadena media es octanoato de sodio y el octanoato de sodio esta presente a una concentracion por encima de 10 %, p. ej., alrededor de 11 % a alrededor de 50 % peso/peso (p./p.).
En algunas realizaciones, el medio sustancialmente hidrofobo comprende un triglicerido. Por ejemplo, el triglicerido se puede seleccionar del grupo que consiste en tributirato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo.
En algunas realizaciones, el medio sustancialmente hidrofobo comprende aceite mineral, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de mafz, aceite de coco, aceite de mam, aceite de soja, aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo o aceite de colza o combinaciones de estos.
En algunas realizaciones, la composicion soluble en agua contiene una sal de acido graso de cadena media y el medio hidrofobo contiene el acido graso de cadena media correspondiente; en algunas realizaciones espedficas la sal de acido graso de cadena media es una sal de acido octanoico tal como octanoato de sodio y el acido graso de cadena media es acido octanoico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En algunas realizaciones, la composicion soluble en agua contiene una sal de acido graso de cadena media y el medio hidrofobo contiene el monoglicerido de cadena media correspondiente o el triglicerido de cadena media correspondiente o una combinacion de estos; en algunas realizaciones espedficas la sal de acido graso de cadena media es octanoato de sodio y el monoglicerido es monocaprilato de glicerilo y el triglicerido es tricaprilato de glicerilo.
En algunas realizaciones, la composicion incluye, ademas, uno o mas excipientes. Los excipientes pueden ser una sal, p. ej., MgCl2 o un compuesto que contiene amina o manitol. En algunas realizaciones, el excipiente esta en forma solida como el agente terapeutico.
En algunas realizaciones, el excipiente es un estabilizador. Los inventores hallaron de forma inesperada que, aunque la polivinilpirrolidona (PVP), en particular PVP-12, se conoce en la tecnica como un estabilizador, en formulaciones de la invencion sirve para aumentar el efecto del potenciador de permeabilidad sobre la absorbancia del agente terapeutico.
En algunas realizaciones, la composicion incluye, ademas, uno o mas tensioactivos. Por ejemplo, el tensioactivo se puede seleccionar del grupo que consiste en monopalmitato de sorbitan (Span-40®), monooleato de polioxietilensorbitan (Tween80), lecitina y monooleato de glicerilo (GMO, por sus siglas en ingles). En una o mas realizaciones, el tensioactivo comprende de alrededor de 0,1 % a alrededor de 6 % en peso de la composicion.
En realizaciones preferidas, la composicion es una forma de dosificacion oral. Por ejemplo, la composicion se puede cargar en una capsula dura o blanda. En algunas realizaciones, la composicion esta en forma de un supositorio. De acuerdo con una o mas realizaciones, la composicion puede estar en forma de un «fleet» enema.
En algunas realizaciones, la biodisponibilidad del agente terapeutico, cuando se administra a un sujeto, es al menos 1,5-2 % con respecto a la administracion parenteral (subcutanea o intravenosa). En algunas realizaciones, la composicion, cuando se administra a un sujeto, proporciona mas de 2 %, mas de 3 %, mas de 5 %, mas de 10 % o mas de 20 % o mas de 30 % de absorcion del agente terapeutico a traves de una barrera biologica. Los niveles de absorcion alcanzados producen los niveles terapeuticos necesarios para la indicacion relacionada.
En un aspecto, la invencion presenta cualquiera de las composiciones descritas en la presente memoria para uso en el tratamiento de un trastorno en un sujeto.
En algunas realizaciones, la composicion se administra por via oral. En otras realizaciones, la composicion se administra por via rectal, sublingual o mediante administracion bucal.
Tal como se describe en la presente memoria, el trastorno puede ser anemia, osteoporosis, puede ser infertilidad femenina, retraso del crecimiento o deficiencia de hormona del crecimiento, perdida de peso o deterioro progreso relacionado con VIH, acromegalia o diabetes.
Segun la invencion, el agente terapeutico es octreotido y en algunas realizaciones, el trastorno es acromegalia, motilidad anormal del GI, gastroparesia, diarrea o hipertension portal.
En algunas realizaciones, el metodo puede incluir encapsular la suspension para formar una capsula. El metodo, ademas, puede incluir recubrir la capsula.
En algunas realizaciones, el metodo puede incluir proporcionar instrucciones para administrar la capsula a un sujeto. Las instrucciones se pueden relacionar con administrar la capsula a un sujeto para cualquier indicacion descrita en la presente memoria. En un aspecto, la invencion presenta capsulas que se proporcionan con instrucciones relacionadas con administrar la capsula a un sujeto para cualquier indicacion descrita en la presente memoria.
Otros aspectos adicionales, realizaciones y ventajas de estos aspectos y realizaciones de ejemplo se describen en mayor detalle mas adelante. Ademas, se entendera que la informacion precedente y la siguiente descripcion detallada son ejemplos meramente ilustrativos de diversos aspectos y realizaciones y pretenden proporcionar una descripcion general o marco para entender la naturaleza y caracter de los aspectos y realizaciones reivindicados. Los dibujos adjuntos se incluyen para proporcionar una ilustracion y una comprension adicional de los diversos aspectos y realizaciones, y se incorporan y constituyen parte de la presente memoria descriptiva. Los dibujos, junto con el resto de la memoria descriptiva, sirven para explicar los principios y las operaciones de los aspectos y realizaciones descritos y reivindicados.
A lo largo de la presente solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones, incluidas patentes de EE. UU., por autor y ano y por el numero de las patentes y solicitudes.
Breve descripcion de los dibujos
A continuacion, se describen diversos aspectos de la presente descripcion con referencia a las Figuras adjuntas. En las figuras, que no se pretendio dibujar a escala, cada componente identico o casi identico que se ilustra en diversas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
figuras se representa con el mismo numeral. Con fines de claridad, no todos los componentes se pueden etiquetar en cada figura. Las Figuras se proporcionan con fines ilustrativos y explicativos y no pretenden ser una definicion de los lfmites de la invencion. En las Figuras:
La Figura 1 presenta un proceso para la produccion de una formulacion de insulina de una composicion, a la cual se hace referencia en los Ejemplos adjuntos;
las Figuras 2-5 presentan datos a los cuales se hace referencia en los Ejemplos 3 a 6 adjuntos; la Figura 6 presenta datos a los cuales se hace referencia en el Ejemplo 8 adjunto;
la Figura 7 presenta datos de permeabilidad de marcador de peso molecular a los cuales se hace referencia en el Ejemplo 33 adjunto;
la Figura 8 presenta datos de permeabilidad en la evolucion temporal a los cuales se hace referencia en el Ejemplo 34 adjunto; y
las Figuras 9 y 10 presentan datos relacionados con la administracion de octreotido a monos, a los cuales se hace referencia en el Ejemplo 35 adjunto.
Descripcion detallada
Las composiciones descritas en la presente memoria se pueden administrar a un sujeto para proporcionar una biodisponibilidad mejorada de un agente terapeutico.
Composiciones farmaceuticas: Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen un agente terapeutico que es octreotido y una sal de acido graso de cadena media en contacto estrecho o asociacion con un medio sustancialmente hidrofobo. Por ejemplo, el agente terapeutico y el acido graso de cadena media o un derivado de este se pueden recubrir, suspender, pulverizar o sumergir en un medio sustancialmente hidrofobo formando una suspension. Las composiciones de la invencion no son emulsiones. Casi todas las composiciones son suspensiones oleosas y la cantidad de agua en las composiciones es muy baja; unas pocas de las composiciones presentes que no son suspensiones incorporan una cantidad elevada (alrededor de 78 % de acido octanoico) y son disoluciones segun el analisis visual. La suspension puede ser una suspension lfquida que incorpora material solido, o una suspension semisolida que incorpora material solido (un unguento).
Muchas de las composiciones descritas en la presente memoria comprenden una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del agente terapeutico y al menos una sal de un acido graso de cadena media, y en donde la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de 10 % o mas en peso. La forma solida puede comprender una partfcula (p. ej., consiste esencialmente en partfculas o consiste en partfculas). La partfcula se puede producir mediante liofilizacion o mediante granulacion. En algunas realizaciones, preferiblemente despues de trituracion, el 90 % (v/v) de las partfculas estan por debajo de 130 micrones y el 50 % (v/v) de las partfculas estan por debajo de 45 micrones.
Un compuesto de carga es un agente terapeutico o un compuesto de prueba (p. ej. dextrano de alto peso molecular) que se formula segun se describe en la presente memoria dentro de las composiciones de la invencion.
Los inventores incluyeron de forma estricta en muchas de las composiciones de la invencion solo excipientes que generalmente se reconocen como seguros, en funcion de los datos disponibles sobre el uso humano, la seguridad animal y las directrices reglamentarias (p. ej., excipientes GRAS [siglas en ingles para «generalmente reconocidos como seguros»]). Algunas composiciones de la invencion pueden tener otros tipos de excipientes (p. ej., que no son GRAS). En algunas realizaciones, las composiciones de la invencion tienen cantidades de excipientes que estan dentro de las dosis diarias maximas, segun se indica en dichos datos disponibles para cada excipiente espedfico.
La sal de acido graso de cadena media, generalmente, puede facilitar o potenciar la permeabilidad y/o absorcion del agente terapeutico. En algunas realizaciones, las sales de acido graso de cadena media incluyen derivados de sales de acido graso de cadena media. El agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media estan en forma solida, por ejemplo, una partfcula solida tal como una partfcula liofilizada, una partfcula granulada, granulo o microesfera. En realizaciones preferidas, el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media estan ambos en la misma forma solida, p. ej., ambos en la misma partfcula. En otras realizaciones, el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media pueden estar ambos en una forma solida diferente, p. ej., en una partfcula distinta. Las composiciones descritas en la presente memoria estan sustancialmente libres de cualesquiera «agentes fluidizantes de membrana» que se definen como alcoholes de cadena media lineales, ramificados, aromaticos y dclicos, en particular, geraniol y octanol. Por ejemplo, las composiciones preferiblemente no incluyen agentes fluidizantes de membrana, pero determinadas realizaciones incluyen, por ejemplo, menos de 1 % o menos de 0,5 % o menos de 0,1 % en peso de agentes fluidizantes de membrana.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A diferencia de las emulsiones, donde el agua es un constituyente esencial de la formulacion, las composiciones descritas en la presente memoria proporcionan una forma solida, tal como una pardcula que contiene el agente terapeutico, que despues se asocia con el medio hidrofobo (oleoso). La cantidad de agua en las composiciones generalmente es inferior a 3 % en peso, normalmente inferior a alrededor de 2 % o alrededor de 1% o menos en peso.
Las composiciones descritas en la presente memoria son suspensiones que comprenden una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y al menos una sal de un acido graso de cadena media. La forma solida puede ser una partfcula (p. ej., consiste esencialmente en partfculas o consiste en pardculas). La partfcula se puede producir mediante liofilizacion o mediante granulacion. La sal de acido graso de cadena media, generalmente, esta presente en la composicion descrita en la presente memoria en una cantidad de 10 % o mas en peso. En determinadas realizaciones, la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de 10 %-50 %, preferiblemente 11 %-18 % o alrededor de 11 %-17 % o 12 %-16 % o 12 %-15 % o 13 %-16 % o 13 %-15 % o 14 %-16 % o 14 %-15 % o 15 %-16 % o mas preferiblemente 15 % o 16 % en peso, y el acido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de alrededor de 6 a alrededor de 14 atomos de carbono, preferiblemente 8, 9 o 10 atomos de carbono.
En algunas realizaciones, en las composiciones descritas anteriormente, la forma solida que incluye el agente terapeutico tambien incluye un estabilizador (p. ej., un estabilizador de estructura proteica). Los estabilizadores de estructura proteica son compuestos que estabilizan la estructura proteica en condiciones acuosas o no acuosas o pueden reducir o prevenir la aglomeracion del agente terapeutico, por ejemplo, durante un proceso de secado, tal como liofilizacion u otra etapa de procesamiento. Los estabilizadores de estructura pueden ser moleculas polianionicas, tales como acido fftico, iones polivalentes tales como Ca, Zn o Mg, sacaridos tales como un disacarido (p. ej., trehalosa, maltosa) o un oligo o polisacarido tal como dextrina o dextrano, o un alcohol de azucar, tal como manitol, o un aminoacido tal como glicina, o moleculas policationicas, tales como espermina, o tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitan (Tween 80) o acido pluronico. Los polfmeros no cargados, tales como manitol, celulosa metflica y alcohol polivimlico son tambien estabilizadores adecuados.
Aunque la polivinilpirrolidona (PVP) se conoce en la tecnica como estabilizador, los inventores hallaron de forma inesperada que, en composiciones de la invencion descritas en la presente memoria, PVP, en particular PVP-12, sirve para aumentar el efecto de potenciador de permeabilidad de forma sinergica; ademas, aumentar el nivel de PVP-12 hasta el 10 % aumento la absorcion del agente terapeutico en la sangre debido a la actividad mejorada de las formulaciones. Los inventores demostraron que el dextrano terna un efecto similar (pero mas bajo) al de PVP. Otros polfmeros formadores de matrices tienen un efecto similar.
En algunas realizaciones, se puede agregar un agente de estabilizacion, por ejemplo, manitol o glicina.
En realizaciones de las composiciones descritas en la presente memoria, el agente terapeutico es octreotido.
En una realizacion espedfica de las composiciones descritas en la presente memoria, la sal del acido graso es octanoato de sodio y el medio hidrofobo es aceite de ricino; en otra realizacion espedfica, la composicion comprende, ademas, monooleato de glicerilo y monopalmitato de sorbitan o monocaprilato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo y monooleato de polioxietilensorbitan; en otra realizacion espedfica, la composicion, comprende, ademas tributirato de glicerilo, lecitina, isovalerato de etilo y al menos un estabilizador. En todas las realizaciones, el agente terapeutico es octreotido.
Agentes terapeuticos:
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica incluye una pluralidad de agentes terapeuticos (efectores) que incluyen octreotido. Los agentes terapeuticos pueden estar en la misma forma solida (p. ej., en la misma partfcula), o los agentes terapeuticos pueden estar cada uno en una forma solida independiente (p. ej., cada uno en partfculas diferentes. En algunas realizaciones, el agente terapeutico esta en forma de partfcula, por ejemplo, una partfcula granulada o solida. La partfcula esta asociada o esta en contacto estrecho con un medio sustancialmente hidrofobo, por ejemplo, un medio hidrofobo descrito en la presente memoria.
Los agentes terapeuticos que se pueden utilizar en las composiciones descritas en la presente memoria incluyen cualquier molecula o compuesto que sirve como, por ejemplo, agente biologico, terapeutico, farmaceutico o de diagnostico incluido un agente para formacion de imagenes. Los agentes terapeuticos incluyen farmacos y otros agentes que incluyen, pero no se limitan a, aquellos indicados en la Farmacopea de los Estados Unidos y en otras farmacopeas conocidas. Los agentes terapeuticos se incorporan en las formulaciones de la invencion sin ninguna modificacion qrnmica. Los agentes terapeuticos incluyen proternas, polipeptidos, peptidos, polinucleotidos, polisacaridos y moleculas pequenas.
Se entendera que el termino «molecula pequena» hace referencia a un compuesto organico de bajo peso molecular que se puede producir sinteticamente u obtener a partir de fuentes naturales y tfpicamente tiene un peso molecular
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de menos de 2000 Da, o menos de 1000 Da o incluso menos 600 Da, p. ej., menos de o alrededor de 550 Da o menos de o alrededor de 500 Da o menos de o alrededor de 400 Da; o alrededor de 400 Da a alrededor de 2000 Da; o alrededor de 400 Da a alrededor de 1700 Da. Los ejemplos de moleculas pequenas son ergotamina (peso molecular =582 Da), fondaparinux (peso molecular = 1727 Da), leuprolido (peso molecular = 1209 Da), vancomicina (peso molecular = 1449 Da), gentamicina (peso molecular = 478 Da) y doxorrubicina (peso molecular =544).
El termino «polinucleotido» hace referencia a cualquier molecula compuesta por nucleotidos de ADN, nucleotidos de ARN o una combinacion de ambos tipos, que comprende dos o mas de las bases guanidina, citosina, timidina, adenina, uracilo o inosina, inter alia. Un polinucleotido puede incluir nucleotidos naturales, nucleotidos modificados qmmicamente y nucleotidos sinteticos, o analogos qmmicos de estos y puede ser monocatenario o bicatenario. El termino incluye «oligonucleotidos» y abarca «acidos nucleicos».
Se entiende por «ARN interferente pequeno» (ARNip) una molecula de ARN (ribonucleotido) que disminuye o silencia (evita) la expresion de un gen/ARNm de su contraparte endogena o celular. Se entendera que el termino abarca «ARN interferente» (ARNi) y «ARN bicatenario» (ARNbc).
Se entiende por «polipeptido», una molecula compuesta por aminoacidos enlazados covalentemente y el termino incluye peptidos, polipeptidos, protemas y peptidomimeticos. Un peptidomimetico es un compuesto que contiene elementos estructurales no peptfdicos, que es capaces de imitar la accion o acciones biologicas de un peptido primario natural. Algunos de las caractensticas peptfdicas clasicas, tales como los enlaces peptfdicos escindibles enzimaticamente no estan presentes normalmente en un peptidomimetico. El termino «aminoacido» hace referencia a una molecula que consiste en uno cualquiera de los 20 aminoacidos de origen natural, aminoacidos que han sido modificados qmmicamente o aminoacidos sinteticos.
Se entiende por «polisacarido» un polfmero lineal o ramificado compuesto por monosacaridos enlazados covalentemente; la glucosa es el monosacarido mas comun y existen normalmente al menos ocho unidades de monosacarido en un polisacarido y habitualmente muchas mas. Los polisacaridos tienen una formula general de Cx(H2O)y donde x es habitualmente un numero alto entre 200 y 2500. Si se toman en consideracion que las unidades repetitivas en la estructura polimerica a menudo son monosacaridos de seis carbonos, la formula general tambien se puede representar como (C6H10O5)n, donde 40<n<3000, es decir, normalmente hay entre 40 y 3000 unidades de monosacarido en un polisacarido.
Un «glicosaminoglicano» es un polisacarido que contiene azucares que contienen amino. El octreotido es un octapeptido dclico.
En algunas realizaciones, la composicion puede incluir una pluralidad de agentes terapeuticos (farmacos de combinacion).
En algunas realizaciones de las composiciones descritas en la presente memoria, la composicion incluye una combinacion de una protema o peptido con moleculas pequenas que tienen o no tienen buena absorcion o biodisponibilidad. Por ejemplo, una composicion puede incluir al menos un agente terapeutico que generalmente se puede caracterizar como poco absorbible o poco biodisponible. La composicion tambien se puede utilizar para la administracion de agentes terapeuticos que se absorben en el estomago y/o intestino, pero provocan irritacion en el estomago y/o intestina y, por lo tanto, son diffciles de tolerar. En esta situacion, un sujeto se podna beneficiar si se potenciara la biodisponibilidad del agente terapeutico o si se absorbiera mas agente terapeutico directamente en el torrente sangmneo; si se administra menos agente terapeutico, habra claramente menos posibilidades de irritacion en el estomago y/o intestino. Por lo tanto, se contempla que las composiciones de la invencion comprendan dentro de las mismas dos o mas agentes terapeuticos.
En general, la composicion puede incluir de alrededor de 0,01 % a alrededor de 50 % en peso del agente terapeutico, p. ej., de alrededor de 0,01, 0,02, 0,05, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 % en peso. El maximo incluido en la composicion a menudo esta en el intervalo de alrededor de 6 %-33 % en peso del agente terapeutico.
En algunas realizaciones de las composiciones descritas en la presente memoria, la forma solida que incluye el agente terapeutico tambien incluye un estabilizador (p. ej., un estabilizador de estructura proteica). Los estabilizadores de estructura proteica son compuestos que estabilizan la estructura proteica en condiciones acuosas o no acuosas o pueden reducir o prevenir la aglomeracion del agente terapeutico, por ejemplo, durante un proceso de secado, tal como liofilizacion u otra etapa de procesamiento. Los estabilizadores de estructura pueden ser moleculas polianionicas, tales como acido fftico, iones polivalentes tales como Ca, Zn o Mg, sacaridos tales como un disacarido (p. ej., trehalosa, maltosa) o un oligo o polisacarido tal como dextrina o dextrano, o un alcohol de azucar, tal como manitol, o un aminoacido tal como glicina, o moleculas policationicas, tales como espermina, o tensioactivos tales como Tween 80 o Span 40 o acido pluronico. Los polfmeros no cargados, tales como celulosa metilica y alcohol polivimlico son tambien estabilizadores adecuados.
Sal de acido graso de cadena media:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Las composiciones descritas en la presente memoria incluyen la sal de un acido graso de cadena media o un derivado de esta en forma solida. Por ejemplo, la sal del acido graso de cadena media esta en forma de partfcula, tal como una partfcula solida. En algunas realizaciones, la partfcula puede caracterizarse como una partfcula granulada. En al menos algunas realizaciones, la forma solida, generalmente, puede resultar de un secado por pulverizacion o proceso de evaporacion. En realizaciones preferidas, la sal del acido graso de cadena media esta en la misma partfcula que el agente terapeutico. Por ejemplo, el agente terapeutico y la sal del acido graso de cadena media se pueden preparar juntos al preparar primero una disolucion, tal como una disolucion acuosa, que comprende el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media y coliofilizar la disolucion para proporcionar una forma solida o partfcula que comprende el agente terapeutico y la sal del acido graso de cadena media (y otros ingredientes). Tal como se describio anteriormente, las partfculas solidas resultantes se asocian con un medio hidrofobo. Por ejemplo, las partfculas solidas se pueden suspender o sumergir en un medio hidrofobo.
En diferentes realizaciones de las composiciones descritas en la presente memoria, la sal de acido graso de cadena media puede estar en la misma partfcula o en una partfcula diferente que la del IFA. Se hallo que la biodisponibilidad de un compuesto de carga era mas baja si el acido graso de cadena media estaba en una partfcula diferente que el agente terapeutico, es decir, habfa mejor biodisponibilidad si la sal de acido graso de cadena media y el compuesto de carga se secaban despues de la solubilizacion juntos en la fraccion hidrofila. Se cree que, si la sal de acido graso de cadena media y el compuesto de carga se secan despues de la solubilizacion juntos en la fraccion hidrofila, estaran en la misma partfcula en el polvo final.
Las sales de acido graso de cadena media incluyen aquellas que tienen una longitud de cadena de carbono de alrededor de 6 a alrededor de 14 atomos de carbono. Los ejemplos de sales de acido graso son hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio (tambien denominado caprilato de sodio), nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio y tetradecanoato. En algunas realizaciones, la sal de acido graso de cadena media contiene un cation seleccionado del grupo que consiste en potasio, litio, amonio y otros cationes monovalentes, p. ej., la sal de acido graso de cadena media se selecciona de octanoato de litio u octanoato de potasio u octanoato de arginina u otra sal monovalente del acido graso de cadena media. Los inventores hallaron que elevar la cantidad de sal de acido graso de cadena media aumentaba la biodisponibilidad de la formulacion resultante. En particular, elevar la cantidad de sal de acido graso de cadena media, en particular, octanoato de sodio, por encima de 10 % hasta un intervalo de alrededor de 12 % a 15 % aumentaba la biodisponibilidad de los agentes terapeuticos en las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria.
En general, la cantidad de sal de acido graso de cadena media en las composiciones descritas en la presente memoria puede ser de 10 % hasta alrededor de 50 % en peso de la composicion farmaceutica a granel. Por ejemplo, la sal de acido graso de cadena media puede estar presente en una cantidad de alrededor de 10 %-50 %, preferiblemente, alrededor de 11 %-40 %, mas preferiblemente, alrededor de 11 %-28 % en peso, por ejemplo, alrededor de 12 %-13 %, 13 %-14 %, 14 %-15 % , 15 %-16 %, 16 %-17 %, 17 %-18 %, 18 %-19 %, 19 %-20 %, 20 %-21 %, 21 %-22 %, 22 %-23 %, 23 %-24 %, 24 %-25 %, 25 %-26 %, 26 %-27 % o 27 %-28 % en peso de la composicion farmaceutica a granel. En otras realizaciones, la sal de acido graso de cadena media puede estar presente en una cantidad de al menos alrededor de 11 %, al menos alrededor de 12 %, al menos alrededor de 13 %, al menos alrededor de 14 %, al menos alrededor de 15 %, al menos alrededor de 16 %, al menos alrededor de 17 %, al menos alrededor de 18 %, al menos alrededor de 19 %, al menos alrededor de 20 %, al menos alrededor de 21 %, al menos alrededor de 22 %, al menos alrededor de 23 %, al menos alrededor de 24 %, al menos alrededor de 25 %, al menos alrededor de 26 %, al menos alrededor de 27 %, al menos alrededor de 28 % en peso de la composicion farmaceutica a granel. En realizaciones espedficas la sal de acido graso de cadena media (sal de sodio, potasio, litio o amonio o una mezcla de estas) esta presente en alrededor de 12 %-21 % en peso de la composicion farmaceutica a granel, preferiblemente 11 %-18 % o alrededor de 11 %-17 % o 12 %-16 % o 12 %-15 % o 13 %-16 % o 13 %-15 % o 14 %-16 % o 14 %-15 % o 15 %-16 % o mas preferiblemente 15 % o 16 %. En realizaciones espedficas la sal de acido graso de cadena media (que tiene una longitud de cadena de carbono de alrededor de 6 a alrededor de 14 atomos de carbono, particularmente 8, 9 o 10 atomos de carbono) esta presente en alrededor de 12 %-21 % en peso de la composicion farmaceutica a granel, preferiblemente 11 %-18 %, alrededor de 11 %-17 % o 12 %-16 % o 12 %-15 % o 13 %-16 % o 13 %-15 % o 14 %-16 % o 14 %-15 % o 15 %-16 % o mas preferiblemente 15 % o 16 %. En realizaciones espedficas la sal de acido graso de cadena media (por ejemplo, sales de acido octanoico, sales de acido suberico, sales de acido geranico) esta presente en alrededor de 12 %-21 % en peso de la composicion farmaceutica a granel, preferiblemente 11 %-18 %, alrededor de 11 %-17 % o 12 %-16 % o 12 %-15 % o 13 %-16 % o 13 %-15 % o 14 %-16 % o 14 %-15 % o 15 %-16 % o mas preferiblemente 15 % o 16 %. En determinadas realizaciones, la sal de acido graso de cadena media esta presente en el polvo solido en una cantidad de 50 % a 90 %, preferiblemente, en una cantidad de 70 % a 80 %.
Una realizacion de la invencion comprende una composicion que comprende una suspension que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida, en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y al menos una sal de un acido graso de cadena media, y en donde la sal de acido graso de cadena media no es una sal de sodio. La sal puede ser la sal de otro cation, p. ej., litio, potasio o amonio; se prefiere una sal de amonio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
PoKmero formador de matrices:
En determinadas realizaciones, la composicion de la invencion comprende una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida, en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del agente terapeutico, al menos una sal de un acido graso de cadena media y un polfmero formador de matrices, y en donde el polfmero formador de matrices esta presente en la composicion en una cantidad de 3 % o mas en peso. En determinadas realizaciones, la composicion comprende una suspension que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida, en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del agente terapeutico, al menos una sal de un acido graso de cadena media y un polfmero formador de matrices, y en donde el polfmero formador de matrices esta presente en la composicion en una cantidad de 3 % o mas en peso. En realizaciones espedficas, el polfmero formador de matrices es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP). En realizaciones espedficas, la polivinilpirrolidona esta presente en la composicion en una cantidad de alrededor de 2 % a alrededor de 20% en peso, preferiblemente en una cantidad de alrededor de 3 % a alrededor de 18 % en peso, mas preferiblemente, en una cantidad de alrededor de 5 % a alrededor de 15 % en peso, lo mas preferiblemente, en una cantidad de alrededor de 10 % en peso. En determinadas realizaciones espedficas, la polivinilpirrolidona es PVP- 12 y/o tiene un peso molecular de alrededor de 3000. Otros polfmeros formadores de matrices tienen un efecto similar en las composiciones de la invencion; dichos polfmeros formadores de matrices incluyen polisacaridos ionicos (por ejemplo, acido algmico y alginatos) o polisacaridos neutros (por ejemplo, dextrano y HPMC), acido poliacnlico y derivados de acido polimetacnlico y alcoholes organicos de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol polivimlico).
Inhibidores de proteasa:
Se acepta, en general, en la tecnica del suministro de protemas, polipeptidos y peptidos que normalmente se deben agregar inhibidores de proteasa a la formulacion para prevenir la degradacion del IFA. Sin embargo, en las formulaciones de la presente invencion no es necesario agregar inhibidores de proteasa. Las formulaciones de la invencion parecen conferir estabilidad al agente terapeutico para la degradacion de proteasa dentro del marco temporal de actividad, es decir, las formulaciones de la invencion son aparentemente inhibidoras del entorno para la actividad enzimatica. Ademas, los inventores llevaron a cabo un experimento en donde se agrego el inhibidor de proteasa aprotinina a una formulacion y este no tuvo ningun efecto beneficioso sobre la actividad. Se llevo a cabo un experimento similar donde se agrego el inhibidor de proteasa acido £-aminocaproico a una formulacion y este tampoco tuvo ningun efecto beneficioso sobre la actividad. Por lo tanto, en algunas realizaciones, una composicion farmaceutica descrita en la presente memoria esta sustancialmente libre de un inhibidor de proteasa.
Fraccion hidrofila:
En realizaciones de la invencion, los compuestos mencionados anteriormente, que incluyen el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media se solubilizan en un medio acuoso y despues se secan para producir un polvo. El proceso de secado se puede lograr, por ejemplo, mediante liofilizacion o granulacion. El polvo obtenido se denomina «fraccion hidrofila». En la fraccion hidrofila el agua esta normalmente presente en una cantidad inferior al 6 %.
La liofilizacion se puede llevar a cabo como se muestra en los Ejemplos en la presente memoria y mediante metodos conocidos en la tecnica, p. ej., como se describe en Lyophilization: Introduction and Basic Principles, Thomas Jennings, publicado por Interpharm/CRC Press Ltd. (1999, 2002). El liofilizado, opcionalmente, se puede triturar (p. ej., por debajo de 150 micrones) o moler en un mortero. Durante la produccion industrial, el liofilizado preferiblemente se tritura antes de mezclar la fraccion hidrofila y el medio hidrofobo, a efectos de producir una reproducibilidad lote a lote.
La granulacion se puede llevar a cabo como se muestra en los Ejemplos en la presente memoria y mediante los metodos conocidos en la tecnica, p. ej., como se describe en Granulation, Salman et al., eds, Elsevier (2006) y en Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2a edicion, Dilip M. Parikh, ed., (2005
Se pueden utilizar diversos aglutinantes en el proceso de granulacion, tales como celulosas (incluidas celulosas microcristalinas), lactosas (p. ej., monohidrato de lactosa), dextrosas, almidon y manitol y otros aglutinantes, como se describen en las dos referencias anteriores.
Medio hidrofobo:
Aceite: Tal como se describio anteriormente, en las composiciones de la invencion descritas en la presente memoria, el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media estan en contacto estrecho o asociacion con un medio hidrofobo. Por ejemplo, uno o ambos se pueden recubrir, suspender, sumergir o de otra forma poner en asociacion con un medio hidrofobo. Los medios hidrofobos adecuados pueden contener, por ejemplo, moleculas alifaticas, dclicas o aromaticas. Los ejemplos de un medio hidrofobo alifatico adecuado incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monogliceridos, digliceridos, trigliceridos, eteres, esteres de acido graso y combinaciones de estos. Los ejemplos de un acido graso adecuado son acido octanoico, acido decanoico y acido dodecanoico, tambien acidos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
grasos de C7 y C9 y acidos diacidos, tales como acido sebacico y acido suberico y derivados de estos. Los ejemplos de trigliceridos incluyen, pero no se limitan a, trigliceridos de cadena larga, trigliceridos de cadena media y trigliceridos de cadena corta. Por ejemplo, el triglicerido de cadena larga puede ser aceite de ricino o aceite de coco o aceite de oliva, y el triglicerido de cadena corta puede ser tributirato de glicerilo y el triglicerido de cadena media puede ser tricaprilato de glicerilo. Los monogliceridos se consideran tensioactivos y se describen mas adelante. Los esteres de ejemplo incluyen isovalerato de etilo y acetato de butilo. Los ejemplos de un medio hidrofobo dclico adecuado incluyen, pero no se limitan a, terpenoides, colesterol, derivados de colesterol (p. ej., sulfato de colesterol) y esteres acidos grasos de colesterol. Un ejemplo no limitante de un medio hidrofobo aromatico incluye benzoato de bencilo.
En algunas realizaciones de las composiciones descritas en la presente memoria, se desea que el medio hidrofobo incluya una pluralidad de moleculas hidrofobas. En algunas realizaciones de las composiciones descritas en la presente memoria, el medio hidrofobo tambien incluye uno o mas tensioactivos (ver mas adelante).
En algunas realizaciones de las composiciones descritas en la presente memoria, el medio hidrofobo tambien incluye uno o mas polfmeros adhesivos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipolimetilcelulosa (HPMC) o derivado de poli(acrilato) Carbopol®934P (C934P). Dichos polfmeros adhesivos pueden auxiliar en la consolidacion de la formulacion y/o ayudar en su adherencia a las superficies mucosales.
Agentes tensioactivos (tensioactivos): Las composiciones de la presente invencion descrita en la presente memoria pueden incluir, ademas, un agente tensioactivo. Por ejemplo, el agente tensioactivo puede ser un componente del medio hidrofobo, tal como se describio anteriormente, y/o el agente tensioactivo puede ser un componente de una forma solida, tal como se describio anteriormente, por ejemplo, en la forma solida o partfcula que incluye el agente terapeutico.
Los agentes tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos ionicos y no ionicos. Los ejemplos de tensioactivos ionico son lecitina (fosfatidilcolina), sales biliares y detergentes. Los ejemplos de tensioactivos no ionicos incluyen monogliceridos, cremophore, un eter de alcohol graso de polietilenglicol, un ester de acido graso de sorbitan, un ester de acido graso de polioxietilensorbitan, Solutol HS 15 o un poloxamero o una combinacion de estos. Los ejemplos de monogliceridos son monocaprilato de glicerilo (tambien denominado monooctanoato de glicerilo), monodecanoato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo y monooleato de glicerilo. Los ejemplos de esteres de acido graso de sorbitan incluyen monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan y monopalmitato de sorbitan (Span 40) o una combinacion de estos. Los ejemplos de esteres de acido graso de polioxietilensorbitan incluyen monooleato de polioxietilensorbitan (Tween 80), monoestearato de polioxietilensorbitan, monopalmitato de polioxietilensorbitan o una combinacion de estos. Las preparaciones comerciales de monogliceridos que se utilizaron tambien contienen diversas cantidades de digliceridos y trigliceridos.
Las composiciones descritas en la presente memoria que incluyen un agente tensioactivo generalmente incluyen menos de alrededor de 12 % en peso del agente tensioactivo total (p. ej., menos de alrededor de 10 %, menos de alrededor de 8 %, menos de alrededor de 6 %, menos de alrededor de 4 %, menos de alrededor de 2 % o menos de alrededor de 1 %). En realizaciones espedficas de la invencion, la suma total de todos los tensioactivos es alrededor de 6 %.
Metodos para preparar composiciones farmaceuticas y las composiciones producidas:
Tambien se incluyen en la invencion metodos para producir las composiciones descritas en la presente memoria. Por lo tanto, una realizacion de la invencion es un proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende preparar una composicion soluble en agua que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente terapeutico y una sal de acido graso de cadena media (segun se describio anteriormente), secar la composicion soluble en agua para obtener un polvo solido y suspender el polvo solido en un medio hidrofobo para producir una suspension que contiene en forma solida el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media, de esta manera se produce la composicion farmaceutica, en donde la composicion farmaceutica contiene 10 % o mas en peso de sal de acido graso de cadena media.
Una realizacion es un proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende proporcionar un polvo solido de una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente terapeutico y un polvo solido que comprende una sal de acido graso de cadena media, y suspender los polvos solidos en un medio hidrofobo para producir una suspension que contiene en forma solida el agente terapeutico y la sal de acido graso de cadena media, de esta manera se produce la composicion farmaceutica, en donde la composicion farmaceutica contiene 10 % o mas en peso de sal de acido graso de cadena media.
En una realizacion de los procesos y composiciones descritos en la presente memoria, la composicion soluble en agua es una disolucion acuosa. En determinadas realizaciones, el secado de la composicion soluble en agua se logrado mediante liofilizacion o mediante granulacion. En el proceso de granulacion se puede agregar un aglutinante a la composicion soluble en agua antes del secado. En determinadas realizaciones, la etapa de secado extrae
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
suficiente agua de manera que el contenido de agua en la composicion farmaceutica es inferior a alrededor de 6 % en peso, alrededor de 5 % en peso, alrededor de 4 % en peso, alrededor de 3 % o alrededor de 2 % o alrededor de 1 % en peso. En determinadas realizaciones de los procesos y composiciones descritas en la presente memoria, la etapa de secado extrae una cantidad de agua de manera que el contenido de agua en el polvo solido es inferior a 6 % o 5 % o 4 % o 3 % o, preferiblemente, inferior a 2 % en peso. El contenido de agua es normalmente bajo y el agua se adsorbe en la fase solida durante la liofilizacion, es decir, el agua se puede retener mediante enlaces intermoleculares. En determinadas realizaciones, la composicion soluble en agua comprende, ademas, un estabilizador, por ejemplo, metilcelulosa. En realizaciones preferidas de los procesos y composiciones descritos en la presente memoria, el medio hidrofobo es aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o una combinacion de estos y puede contener, ademas, acido octanoico; en determinadas realizaciones, el medio hidrofobo comprende un compuesto alifatico, olefmico, dclico o aromatico, un aceite mineral, una parafina, un acido graso, tal como acido octanoico, un monoglicerido, un diglicerido, un triglicerido, un eter o un ester, o una combinacion de estos. En determinadas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en la presente memoria, el triglicerido es un triglicerido de cadena larga, un triglicerido de cadena media, preferiblemente, tricaprilato de glicerilo o un triglicerido de cadena corta, preferiblemente, tributirato de glicerilo y el triglicerido de cadena larga es aceite de ricino o aceite de coco o una combinacion de estos. En determinadas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en la presente memoria, el medio hidrofobo comprende aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o una combinacion o mezcla de estos y puede comprender, ademas, acido octanoico. En determinadas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en la presente memoria, el medio hidrofobo comprende tricaprilato de glicerilo o un ester de bajo peso molecular, por ejemplo, isovalerato de etilo o acetato de butilo. En determinadas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en la presente memoria, el principal componente en peso del medio hidrofobo es aceite de ricino y adicionalmente puede comprender tricaprilato de glicerilo. En determinadas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en la presente memoria, el principal componente en peso del medio hidrofobo es tricaprilato de glicerilo y adicionalmente puede comprender aceite de ricino.
Una formulacion basica se proporciona como una realizacion, en donde el medio hidrofobo consiste esencialmente en aceite de ricino, monooleato de glicerilo y tributirato de glicerilo; en una realizacion adicional de la formulacion basica, la fraccion hidrofila consiste esencialmente en agente terapeutico, PVP-12 y octanoato de sodio.
Una formulacion espedfica se proporciona como una realizacion, en donde el medio hidrofobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo, aceite de ricino, monocaprilato de glicerilo y Tween 80 y la fraccion hidrofila consiste esencialmente en agente terapeutico (p. ej., octreotido), PVP-12 y octanoato de sodio. Otra formulacion espedfica se proporciona como una realizacion, en donde el medio hidrofobo comprende tricaprilato de glicerilo, aceite de ricino, monocaprilato de glicerilo y Tween 80 y la fraccion hidrofila comprende agente terapeutico (p. ej., octreotido), PVP-12 y octanoato de sodio. En determinadas realizaciones, el medio hidrofobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo y en determinadas realizaciones contiene, adicionalmente, aceite de ricino y/o monocaprilato de glicerilo.
En determinadas realizaciones, la composicion comprende una suspension que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida, en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y al menos una sal de un acido graso de cadena media, y en donde la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de 10 % o mas en peso. En determinadas realizaciones, el medio hidrofobo consiste esencialmente en aceite de ricino, monooleato de glicerilo y tributirato de glicerilo; o el medio hidrofobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo; o el medio hidrofobo consiste esencialmente en aceite de ricino, tricaprilato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo. En determinadas realizaciones, el medio hidrofobo comprende un triglicerido y un monoglicerido, y en determinadas realizaciones espedficas, el monoglicerido tiene el mismo radical acido graso que el triglicerido. En algunas de estas realizaciones, el triglicerido es tricaprilato de glicerilo y el monoglicerido es monocaprilato de glicerilo. En determinadas realizaciones, la sal de acido graso de cadena media en la composicion soluble en agua tiene el mismo radical acido graso que el monoglicerido de cadena media o que el triglicerido de cadena media o una combinacion de estos. En algunas de estas realizaciones, la sal de acido graso de cadena media es caprilato de sodio (octanoato de sodio) y el monoglicerido es monocaprilato de glicerilo y el triglicerido es tricaprilato de glicerilo.
Muchas de las composiciones descritas en la presente memoria comprenden una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y al menos una sal de un acido graso de cadena media, y en donde la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de 10 % o mas en peso. La forma solida puede ser una partfcula (p. ej., consiste esencialmente en partfculas o consiste en partfculas). La partfcula se puede producir mediante liofilizacion o mediante granulacion.
En una realizacion espedfica, la formulacion consiste esencialmente en una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y alrededor de 10-20 %, preferiblemente, 15 % de sal de acido graso de cadena media,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
preferiblemente, octanoato de sodio y alrededor de 5-10 %, preferiblemente, 10 % de PVP-12; y en donde el medio hidrofobo comprende alrededor de 20-80 %, preferiblemente, 30-70 % de triglicerido, preferiblemente, tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o aceite de ricino o una mezcla de estos, alrededor de 3-10 % de tensioactivos, preferiblemente, alrededor de 6 %, preferiblemente, monocaprilato de glicerilo y Tween 80 y alrededor de 1 % de agua; en realizaciones espedficas, el agente terapeutico esta presente en una cantidad de menos de 33 %, o menos de 25 %, o menos de 10 %, o menos de 1 % o menos de 0,1 % . La forma solida puede ser una partfcula (p. ej., consiste esencialmente en partfculas o consiste en pardculas). La partfcula se puede producir mediante liofilizacion o mediante granulacion. En una realizacion espedfica, la forma solida puede ser una partfcula y se puede producir mediante liofilizacion o mediante granulacion.
En una realizacion adicional, la formulacion consiste esencialmente en una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y alrededor de 10-20 %, preferiblemente, 15 % de sal de acido graso de cadena media, preferiblemente, octanoato de sodio y alrededor de 5-10 %, preferiblemente, 10 % de PVP-12; y en donde el medio hidrofobo comprende alrededor de 20-80 %, preferiblemente, 30-70 % de triglicerido de cadena media o corta, preferiblemente, tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo, alrededor de 0-50 %, preferiblemente 0-30 % de aceite de ricino, alrededor de 3-10 % de tensioactivos, preferiblemente, alrededor de 6 %, preferiblemente, monocaprilato de glicerilo y Tween 80 y alrededor de 1 % de agua; en realizaciones espedficas, el agente terapeutico esta presente en una cantidad de menos de 33 %, o menos de 25 %, o menos de 10 %, o menos de 1 % o menos de 0,1 % .
En una realizacion espedfica, la formulacion consiste esencialmente en una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y alrededor de 15 % de octanoato de sodio y alrededor de 10 % de PVP-12; y en donde el medio hidrofobo comprende alrededor de 41 % de tricaprilato de glicerilo, alrededor de 27 % de aceite de ricino, alrededor de 4 % de monocaprilato de glicerilo y alrededor de 2 % de Tween 80, alrededor de 1 % de agua y 1 % o menos de agente terapeutico, cuando el agente terapeutico es octreotido esta presente a alrededor de 0,058 %.
En otra realizacion espedfica, la formulacion consiste esencialmente en una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida, en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y alrededor de 15 % de octanoato de sodio y alrededor de 10 % de PVP- 12; y en donde el medio hidrofobo comprende alrededor de 68 % de tricaprilato de glicerilo, alrededor de 4 % de monocaprilato de glicerilo y alrededor de 2 % de Tween 80, alrededor de 15 % de octanoato de sodio, alrededor de 10 % PVP-12, alrededor de 1 % de agua y menos de 1 % de agente terapeutico; cuando el agente terapeutico es octreotido esta presente a alrededor de 0,058 %.
Una realizacion es una composicion que comprende una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma solida, en donde la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de octreotido y al menos una sal de un acido graso de cadena media; en una realizacion adicional, la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de 10 % o mas en peso, preferiblemente 15 % en peso; en una realizacion adicional, la forma solida comprende, ademas, un polfmero formador de matrices. En una realizacion adicional, el polfmero formador de matrices es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP). En una realizacion espedfica, el polfmero formador de matrices es polivinilpirrolidona y la polivinilpirrolidona esta presente en la composicion en una cantidad de alrededor de 2 % a alrededor de 20 % en peso, preferiblemente, alrededor de 10 % en peso. En una realizacion espedfica, la polivinilpirrolidona es PVP- 12 y/o la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de alrededor de 3000. En realizaciones espedficas, el medio hidrofobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo y la forma solida consiste adicionalmente en PVP-12 y octanoato de sodio. En realizaciones mas espedficas, el medio hidrofobo consiste adicionalmente en aceite de ricino o monocaprilato de glicerilo o una combinacion de estos y un tensioactivo. En realizaciones espedficas adicionales, el medio hidrofobo consiste en tricaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y monooleato de polioxietilensorbitan (Tween 80). En una realizacion adicional, la forma solida consiste esencialmente en octreotido, PVP-12 y octanoato de sodio. En una realizacion espedfica, la composicion contiene alrededor de 41 % de tricaprilato de glicerilo, alrededor de 27 % de aceite de ricino, alrededor de 4 % de monocaprilato de glicerilo, alrededor de 2 % de Tween 80, alrededor de 15 % de octanoato de sodio, alrededor de 10 % de PVP- 12, alrededor de 1 % de agua y alrededor de 0,058 % de octreotido. En otra realizacion espedfica, la composicion contiene alrededor de 68 % de tricaprilato de glicerilo, alrededor de 4 % de monocaprilato de glicerilo, alrededor de 2 % de Tween 80, alrededor de 15 % de octanoato de sodio, alrededor de 10 % de PVP-12, alrededor de 1 % de agua y alrededor de 0,058 % de octreotido.
En todas las formulaciones mencionadas anteriormente, los porcentajes indicados son peso/peso y la forma solida puede ser una partfcula (p. ej., consiste esencialmente en partfculas o consiste en partfculas). Las partfculas se pueden producir mediante liofilizacion o mediante granulacion.
En condiciones de almacenamiento normales, el agente terapeutico dentro de las formulaciones de la invencion es estable durante un penodo de tiempo extendido. El estado qrnmico y ffsico de la formulacion es estable. Luego de que se administra al intestino, el agente terapeutico esta protegido contra el dano por el entorno del GI dado que las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
formulaciones estan basadas en aceite y, por lo tanto, se crea un entorno local separado en el intestino donde el agente terapeutico queda contenido en gotas de aceite, lo cual confiere estabilidad in vivo.
En determinadas realizaciones, el proceso produce una composicion que consiste esencialmente en un agente terapeutico y una sal de acido graso de cadena media y un medio hidrofobo. En realizaciones de la invencion, el polvo solido (forma solida) consiste esencialmente en un agente terapeutico y una sal de acido graso de cadena media. Realizaciones adicionales de la invencion son composiciones farmaceuticas producidas mediante el proceso descrito en la presente memoria. En determinadas composiciones farmaceuticas el agente terapeutico es una protema, un polipeptido, un peptido, un glicosaminoglicano, un polisacarido, una molecula pequena o un polinucleotido y en realizaciones espedficas, el agente terapeutico es insulina, hormona de crecimiento, hormona paratiroidea, teriparatida, interferon-alfa (IFN-a), una heparina de bajo peso molecular, leuprolido, fondaparinux, octreotido, exenatido, terlipresina, vancomicina o gentamicina. Realizaciones espedficas de la invencion comprenden una forma de dosificacion oral que comprende la composicion farmaceutica, en particular, una forma de dosificacion que tiene un recubrimiento enterico. Ademas, las realizaciones de la invencion comprenden una capsula que contiene las composiciones de la invencion, y en diversas realizaciones, la capsula es una capsula de gel dura o de gel blanda, y en general, la capsula tiene un recubrimiento enterico. Otras realizaciones de la invencion comprenden una forma de dosificacion rectal que comprende la composicion farmaceutica, en particular, un supositorio o una forma de dosificacion bucal. Tambien se contempla un kit que comprende instrucciones y la forma de dosificacion.
El agente terapeutico o sal de acido graso de cadena media, o cualquier combinacion del agente terapeutico y otros componentes, tales como estabilizadores proteicos, se pueden preparar en una disolucion de una mezcla (p. ej., que forma una disolucion acuosa o mezcla) y se pueden liofilizar juntos y luego suspender en un medio hidrofobo. Otros componentes de la composicion tambien se pueden liofilizar opcionalmente o agregar durante la reconstitucion de los materiales solidos.
En algunas realizaciones, el agente terapeutico se solubiliza en una mezcla, por ejemplo, incluidos uno o mas componentes adicionales tales como una sal de acido graso de cadena media, un estabilizador y/o un tensioactivo, y el disolvente se extrae para proporcionar un polvo solido resultante (forma solida), que se suspende en un medio hidrofobo. En algunas realizaciones, se puede dar forma de partmula granulada al agente terapeutico y/o sal de acido graso de cadena media, que luego se asocia con el medio hidrofobo (por ejemplo, se suspende en el medio hidrofobo o se recubre con el medio hidrofobo). En general, las composiciones descritas en la presente memoria estan sustancialmente libres de «agentes fluidizantes de membrana» tales como alcoholes de cadena media.
Los «agentes fluidizantes de membrana» se definen como alcoholes de cadena meda que tienen una longitud de cadena de carbono de 4 a 15 atomos de carbono (p. ej., incluidos 5 a 15, 5 a 12, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 atomos de carbono). Por ejemplo, un agente fluidizante de membrana puede ser un alcohol lineal (p. ej., saturado o insaturado), ramificado (p. ej., saturado o insaturado), dclico (p. ej., saturado o insaturado) o aromatico. Los ejemplos de alcoholes lineales adecuados incluyen, pero no se limitan a butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, decanol, undecanol, dodecanol, tridecanol, tetradecanol y pentadecanol. Los ejemplos de alcoholes ramificados incluyen, pero no se limitan a, geraniol, farnesol, rodinol, citronelol. Un ejemplo de alcohol dclico incluye, pero no se limita a, mentol, terpineol, mirtenol, perililo y alcohol. Los ejemplos de alcoholes aromaticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol bendlico, acido 4-hidroxicinamico, timol, estireno glicol y compuestos fenolicos. Los ejemplos de compuestos fenolicos incluyen, pero no se limitan a, fenol, m-cresol y m-clorocresol.
Si se desea, las composiciones farmaceuticas tambien pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas, tales como agentes amortiguadores del pH y otras sustancias tales como, por ejemplo, acetato de sodio y oleato de trietanolamina.
En al menos una realizacion, un agente terapeutico, tal como una protema, se pueden modificar qmmicamente para potenciar su semivida en la circulacion. Por ejemplo, el agente terapeutico puede sufrir un proceso tal como pegilacion.
En algunas realizaciones, el proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende preparar una composicion soluble en agua que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente terapeutico y una sal de acido graso de cadena media, secar la composicion soluble en agua para obtener un polvo solido y disolver el polvo solido en una disolucion que consiste esencialmente en acido octanoico, de esta manera se produce la composicion farmaceutica, que es una disolucion. En algunas realizaciones, la forma solida puede ser una partmula (p. ej., consiste esencialmente en partmulas o consiste en partmulas). En algunas realizaciones, la partmula se puede producir mediante liofilizacion o mediante granulacion. En algunas realizaciones de este proceso, el acido octanoico esta presente en la composicion a un nivel de alrededor de 60 % a alrededor de 90 % o a un nivel de alrededor de 70 a alrededor de 85 %, preferiblemente alrededor de 78 %. En algunas realizaciones de este proceso, la sal de acido graso es octanoato de sodio; en realizaciones adicionales de este proceso la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de alrededor de 11 % a alrededor de 40% en peso o en una cantidad de alrededor de 11 % a alrededor de 28 % en peso o en una cantidad de alrededor de 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
% en peso. En algunas realizaciones de este proceso, la composicion comprende, adicionalmente, un poUmero formador de matrices y en realizaciones espedficas de este proceso, el polfmero formado de matrices es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP); en realizaciones adicionales de este proceso la polivinilpirrolidona esta presente en la composicion en una cantidad de alrededor de 2 % a alrededor de 20% en peso o en una cantidad de alrededor de 5 % a alrededor de 15 % en peso o en una cantidad de alrededor de 10 % en peso. En determinadas realizaciones de este proceso, la polivinilpirrolidona es PVP- 12 y/o tiene un peso molecular de alrededor de 3000. La composicion, ademas, puede incluir tensioactivos, tal como se describio anteriormente. Los productos farmaceuticos de estos procesos son realizaciones adicionales de la invencion, p. ej., una composicion que contiene acido octanoico a un nivel de alrededor de 60 % a alrededor de 90 % o a un nivel de alrededor de 70 a alrededor de 85 %, preferiblemente alrededor de 78 %; sal de acido graso, preferiblemente, octanoato de sodio, presente en la composicion en una cantidad de alrededor de 11 % a alrededor de 40 % en peso o en una cantidad de alrededor de 11 % a alrededor de 28 % en peso o en una cantidad de alrededor de 15 % en peso; polfmero formador de matrices, p. ej., polivinilpirrolidona, preferiblemente, PVP-12, presente en la composicion en una cantidad de alrededor de 2 % a alrededor de 20 % en peso o preferiblemente, en una cantidad de alrededor de 5 % a alrededor de 15 % en peso, preferiblemente, en una cantidad de alrededor de 10 % en peso; y tensioactivos, tal como se describio anteriormente. Tambien pueden tener pequenas cantidades de otros constituyentes hidrofobos, tal como se describio anteriormente.
Capsulas: Las composiciones farmaceuticas preferidas son formas de dosificacion orales o supositorios. Las formas de dosificacion de ejemplo incluyen gelatina o capsulas vegetarianas como capsulas de almidon hidroxilpropil- metilcelulosa («HPMC»), con recubrimiento enterico que contienen el producto farmaceutico a granel. Las capsulas que se pueden utilizar para encapsular las composiciones de la presente invencion se conocen en la tecnica y se describen, por ejemplo, en Pharmaceutical Capsules editado por Podczech and Jones, Pharmaceutical Press (2004) y ie Hard gelatin capsules today - and tomorrow, 2a edicion, Steggeman ed publicado por Capsugel Library (2002).
Formulaciones adicionales: Las composiciones de la invencion se pueden formular utilizando metodos adicionales conocidos en la tecnica, por ejemplo, como se describen en las siguientes publicaciones: Pharmaceutical Dosage Forms Tomos 1-3, ed. Lieberman, Lachman and Schwartz, publicado por Marcel Dekker Inc, Nueva York (1989); Water-insoluble Drug Formulation 2a edicion, Liu, editor, publicado por CRC Press, Taylor and Francis Group (2008); Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing and Delivery Systems, 2a edicion por Ajay K. Banga (autor) publicado por CRC Press , Taylor and Francis Group (2006); Protein Formulation and Delivery, 2a edicion, McNally and Hasted eds, publicado por Informa Healthcare USA Inc(2008); y Advanced Drug Formulation to Optimize Therapeutic Outcomes, Williams et al eds, publicado por Informa Healthcare USA (2008).
Las composiciones de la invencion se pueden formular utilizando tecnologfa de micropartmulas, por ejemplo, tal como se describe en Microparticulate Oral Drug Delivery, Gerbre-Selassie ed., publicado po Marcel Dekker Inc (1994) y en Dey et al, Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, septiembre de 2008; 7 (3): 1067-1075.
Uso de las composiciones en tratamiento: Las composiciones descritas en la presente memoria exhiben un suministro eficaz, enterico de una sustancia biologicamente activa inalterada (es decir, un agente terapeutico) y, por lo tanto, tienen muchos usos.
El octreotido se sintetizo por primera vez en 1979, y es un octapeptido que imita la somatostatina natural farmacologicamente, aunque es un inhibidor mas potente de la hormona de crecimiento, glucagon e insulina que la hormona natural. El octreotido u otros analogos de la somatostatina se pueden administrar de acuerdo con una o mas realizaciones de la invencion para uso para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un sujeto que padece un trastorno tal como acromegalia, motilidad anormal del GI, episodios de sofoco asociados con smdrome carcinoide, hipertension portal, un tumor endocrino (tal como carcinoides, VIPoma), gastroparesis, diarrea, fuga pancreatica o un pseudoquiste pancreatico. La diarrea puede resultar de la radioterapia o se puede producir, por ejemplo, en sujetos con tumores secretores de peptido vasoactivo intestinal (VIPomas). Ademas, los pacientes que se someten a cirugfa pancreatica pueden padecer secrecion de pancreas extrmseca y son vulnerables a desarrollar fuga pancreatica o pseudoquistes que se pueden tratar con productos de octreotido de la invencion. Algunas realizaciones preferidas se refieren a un metodo para tratar a un sujeto que tiene un trastorno tal como acromegalia, motilidad anormal del GI, episodios de sofoco asociados con smdrome carcinoide, hipertension portal, un tumor endocrino (tal como carcinoides, VIPoma), gastroparesis, diarrea, fuga pancreatica o un pseudoquiste pancreatico, que comprende administrar al sujeto una composicion de la invencion, en donde el agente terapeutico es octreotido, en una cantidad suficiente parar tratar el trastorno. Las formulaciones de octreotido de la invencion tambien se pueden utilizar para profilaxis primaria y secundaria de hemorragia varicosa, que puede ser causada por la hipertension portal; las varices pueden ser gastricas o esofagicas. Otros usos de las formulaciones de octreotido de la invencion son el tratamiento del choque de origen hipovolemico (p. ej., hemorragico) o vasodilatador (p. ej., septico), smdrome hepatorrenal (HRS), resucitacion cardiopulmonar e hipotension inducida por anestesia. Otros analogos de somatostatina se pueden utilizar en los metodos y composiciones en los que se utiliza octreotido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una realizacion de la invencion se refiere a una composicion de la invencion para uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o trastorno, en donde se administra al sujeto una cantidad de la composicion suficiente para tratar la afeccion. Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de un agente terapeutico en la fabricacion de un medicamento mediante el proceso de la invencion para el tratamiento de un trastorno.
El regimen de dosificacion que utiliza los compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y afeccion medica del paciente; la gravedad de la afeccion que se va a tratar, la via de administracion, la funcion renal o hepatica del paciente y el compuesto particular o sal de este que se emplea. Un medico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar y prescribir facilmente la cantidad eficaz del farmaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener la evolucion de la afeccion. Las dosificaciones orales de la presente invencion, cuando se utilizan para los efectos indicados, se pueden proporcionar en forma de capsulas que contienen 0,001, 0,0025, 0,005, 0,01, 0,025, 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0 o 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 o 1000 mg de agente terapeutico.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una dosis unica diaria o el total de la dosis diaria se puede administrar en dosis divididas en dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al dfa. En algunas realizaciones, la composicion se administra a una dosis diaria de alrededor de 0,01 a alrededor de 5000 mg/dfa, p. ej., se administra una vez al dfa (p. ej., en la manana o antes de acostarse) o dos o mas veces al dfa (p. ej., en la manana y antes de acostarse).
Un producto representativo de la invencion es una formulacion basada en IFA que se administra oralmente como capsulas con recubrimiento enterico: cada capsula contiene el IFA coliofilizada con PVP-12 y octanoato de sodio, y suspendidos en un medio hidrofobo (lipofilo) que contiene: tricaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y Tween 80; en otro producto representativo de la invencion, el aceite de ricino esta adicionalmente presente. Las composiciones descritas en la presente memoria se pueden administrar a un sujeto, es decir, un humano o un animal, para tratar al sujeto con una cantidad farmacologicamente o terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico descritos en la presente memoria. El animal puede ser un mairnfero, por ejemplo, un raton, rata, cerdo, caballo, vaca u oveja. Tal como se usa en la presente memoria, el termino «cantidad farmacologicamente o terapeuticamente eficaz» significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico (el agente terapeutico) que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que busca un investigador o un medico.
Las formulaciones de la invencion posibilitan la incorporacion del agente terapeutico en la formulacion sin ninguna modificacion qmmica del agente terapeutico. Ademas, las formulaciones de la invencion posibilitan una elevada flexibilidad en la carga del agente terapeutico. La capacidad de carga depende del agente terapeutico. A la fecha, no se han alcanzado los lfmites de la capacidad de carga; sin embargo, se ha logrado una carga de hasta 1,5 % p/p (polipeptidos) y 6 % p/p (moleculas pequenas) y se contemplan cargas mas altas de hasta 33 %. Finalmente, las formulaciones de la invencion protegen a los compuestos de carga contra la inactivacion en el entorno del GI debido, por ejemplo, a la degradacion proteolttica y oxidacion.
La funcion y ventajas de estas y otras realizaciones se entenderan de manera mas completa a partir de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el proposito de ilustrar y no se deben considerar como limitantes del alcance de los sistemas y metodos descritos en la presente memoria.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 (comparativo): Formulaciones
A. Composicion de una formulacion de insulina
La Tabla 1A presenta un ejemplo de una composicion, segun se describe en la presente memoria. Mas espedficamente, esta composicion es una formulacion de insulina. Se obtuvo insulina de Diosynth Biotechnology; octanoato de sodio y NaOH de Merck; MgCh, MC400, Span40, lecitina y aceite de ricino de Spectrum; PVP-12 de BASF; isovalerato de etilo de Merck/Sigma; tributirato de glicerilo de Acros/Penta; y monooleato de glicerol de Abitec Corp.
Tabla 1A
Ingrediente % p/p
Insulina 0,417
NaOH 0,029
Fraccion hidrofila
MgCl2 0,104
PVP-12 2,083
Octanoato de sodio 3,125
Metilcelulosa 0,104
Aceite de ricino 52,858
Tributirato de glicerilo 28,466
Medio hidrofobo
Isovalerato de etilo 8,195
Monooleato de glicerol 1,779
Lecitina 1,893
Span-40 0,946
B. Una formulacion para leuprolido: La Tabla 1B presenta un ejemplo de una composicion para un IFA (Ingrediente Farmaceutico Activo), segun se describe en la presente memoria. Mas espedficamente, esta composicion es una 5 formulacion de leuprolido.
Tabla 1B
Ingrediente % p/p
Leuprolido 0,072
NaOH 0,038
MgCl2 0,137
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,740
Octanoato de sodio 12,002
Metilcelulosa 0,137
Agua 0,605
Medio hidrofobo
Span-40 1,21
Lecitina 2,43
Ingrediente % p/p
Isovalerato de etilo 10,52
Monooleato de glicerol 2,28
Tributirato de glicerilo 23,74
Aceite de ricino 44,09
C. Una formulacion con una cantidad reducida de medio hidrofobo (50 % de medio hidrofobo)
La Tabla 1C presenta un ejemplo de una composicion para un IFA, segun se describe en la presente memoria. Mas espedficamente, esta composicion es una formulacion de para dextrano (FD4). El FD4 es dextrano etiquetado con 5 FITC con un PM (siglas para «peso molecular») de 4,4kDa (Sigma, FD4) y este es el dextrano que se utilizo en todos los Ejemplos, a menos que se indique lo contrario. Esta formulacion espedfica contiene aceite de coco (Sigma) en lugar de GTB (siglas en ingles para «tributirato de glicerilo»).
Tabla 1C
Ingrediente % p/p
Dextrano 0,939
NaOH 0,001
MgCl2 0,235
Fraccion hidrofila
PVP-12 4,693
Octanoato de sodio 20,662
Metilcelulosa 0,235
Agua 1,071
Span-40 1,04
Lecitina 2,08
Medio hidrofobo
Isovalerato de etilo 9,01
Monooleato de glicerol 1,95
Aceite de coco 20,33
Aceite de ricino 37,75
10 Las formulaciones indicadas anteriormente se utilizan para una amplia variedad de agentes terapeuticos y proporcionan una buena biodisponibilidad al compuesto de carga en los modelos de animales descritos mas adelante.
Cabe senalar que la cantidad neta de agente terapeutico puede variar, segun sea apropiado, en cualquiera de las formulaciones y pueden hacer variaciones menores en las formulaciones; por ejemplo NaOH no siempre se utiliza; 15 se puede utilizar aceite de coco en lugar de tributirato de glicerilo; MgCh no siempre se utiliza (p. ej. con hGH [siglas
5
10
15
20
25
30
35
40
en ingles para «hormona del crecimiento humana»] no se utiliza); todos los ingredientes se pueden sustituir, tal como se describio anteriormente en la memoria descriptiva.
Ejemplo 2 (comparativo): Representacion esquematica de la produccion de la formulacion de insulina
La Figura 1 ilustra un metodo para producir una composicion, segun se describe en la presente memoria. Por ejemplo, este metodo se puede implementar para hacer las composiciones presentadas anteriormente en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 (comparativo): La combinacion de partfculas solidas que contienen octanoato de sodio y medio hidrofobo es fundamental para la actividad de permeacion.
La Figura 2 presenta datos relacionados con los niveles de insulina en suero despues de administracion rectal a ratas. Se anestesio a las ratas y se administraron 100 pL de formulacion de farmaco a granel que contema una dosis de insulina de 328 pg/rata (9 Ul/rata). Se recogieron muestras de sangre a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 y 90 minutos despues de la administracion y se preparo el suero para la determinacion de la insulina humana mediante un kit de inmunoanalisis sin reactividad cruzada entre la rata y la insulina humana.
Los datos se presentan como MEDIA±DT (siglas para «desviacion tfpica»), n=5. El panel izquierdo de la Figura 2 se relaciona con la administracion de insulina humana con octanoato de sodio (Na-C8) o fraccion hidrofila solida suspendida en agua (partfculas solidas en agua). El panel derecho de la Figura 2 se relaciona con la administracion de la formulacion de insulina completa (partfculas solidas en medio hidrofobo). La Tabla 2, a continuacion, presente un resumen de los valores AUC (siglas en ingles para «area bajo la curva») calculados a partir de las curvas de concentracion con respecto al tiempo.
Tabla 2
Compuesto de prueba
AUC(0-~)
Na-C8
5753 ± 3569
Partfculas solidas en agua
4083 ± 2569
Insulina en formulacion (Partfculas solidas en medio hidrofobo).
280933 ± 78692
Los datos son MEDIA±DT
La exposicion promedio (expresada por los valores de AUC) a la insulina despues de la administracion rectal de insulina-SCD fue alrededor de 50 veces mas alta que la exposicion despues de la administracion sin un medio hidrofobo. La exposicion minima se detecto en ratas a las que se les administro insulina con octanoato de sodio solo o como parte de las partfculas solidas de la fraccion hidrofila (como se indica en el Ejemplo 1) suspendida en agua. Estos datos demuestran la sinergia entre el octanoato de sodio solido y el medio hidrofobo.
Ejemplo 4 (comparativo): Absorcion intestinal de insulina despues de administracion al Gl de insulina a ratas
La Figura 3 presenta datos relacionados con los niveles de insulina en suero y niveles de glucosa en sangre despues de administracion rectal de disolucion de insulina e insulina en formulacion a ratas. Se anestesio a las ratas y se administraron 100 pL de artfculo de prueba (insulina en formulacion o insulina en PBS [siglas en ingles para «solucion salina amortiguada con fosfato»]) que contema una dosis de insulina de 328 pg/rata (9 Ul/rata). Se recogieron muestras de sangre a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 y 90 minutos despues de la administracion. El nivel de glucosa se determino de inmediato con un glucometro y se preparo el suero para la determinacion de la insulina humana mediante un kit de inmunoanalisis sin reactividad cruzada entre la rata y la insulina humana.
Los niveles de glucosa se presentan como el porcentaje a partir de los niveles iniciales medidos antes dela administracion (tiempo 0). Los datos de la Figura 3 se presentan como MEDIA±DT, n=5.
Se presentan los niveles de insulina (panel izquierdo de la Figura 3) y glucosa (panel derecho de la Figura 3) despues de administracion rectal de insulina humana solubilizada en PBS (disolucion de insulina) o incorporada en la formulacion. Los niveles de insulina se elevaron rapidamente en el suero de rata despues de la administracion rectal de insulina en formulacion. Los niveles maximos se midieron despues de 6 minutos de la administracion y se detecto una cafda gradual hasta que se alcanzaron los niveles iniciales despues de alrededor de 90 min de la administracion. Esta elevacion pronunciada y significativa en la insulina estuvo acompanada de una cafda significativa en los niveles de glucosa que alcanzaron un promedio del 20 % de los niveles iniciales ya a los 30 min
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
despues de la administracion. En cambio, la administracion rectal de insulina en PBS provoco solo una reduccion muy ligera de la glucosa, que es identica a la observada tras el tratamiento con el testigo PBS solo.
Ejemplo 5 (comparativo): Absorcion de insulina despues de la administracion rectal de insulina en formulacion a ratas.
La Figura 4 presenta datos relacionados con cambios en las concentraciones de glucosa en sangre e insulina en suero tras la administracion SC (subcutanea) de disolucion de insulina (20 pg/rata) y administracion rectal de insulina en formulacion (328 pg/rata). Se recogieron muestras de sangre a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 y 90 minutos despues de la administracion rectal y a los 0, 15, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3 y 4 horas despues de la administracion SC. La glucosa se determino de inmediato con un glucometro y la insulina mediante un kit de inmunoanalisis. Los niveles de glucosa se presentan como el porcentaje a partir de los niveles iniciales medidos antes dela administracion (tiempo 0). Los datos de la Figura 4 se presentan como MEDIA±DT, n=5.
Se compararon los niveles de absorcion de insulina de colon de rata despues de la administracion de la insulina en formulacion con los niveles de absorcion de insulina despues de la administracion SC. La exposicion a la insulina se calculo a partir del area bajo la curva de concentracion en suero con respecto al tiempo (AUC) y la actividad se calculo como la biodisponibilidad relativa (BDr), segun la siguiente ecuacion:
imagen1
La penetracion de la insulina en el torrente sangumeo se produce durante una estrecha ventana de tiempo, generalmente en alrededor de 10 minutos despues de la administracion rectal de la insulina en formulacion. La elevacion de la insulina en suero se produce de forma paralela a una cafda de los niveles de glucosa en sangre.
A efectos de derivar la informacion sobre la biodisponibilidad de la insulina cuando la insulina formulada se presenta en el colon, se determino la AUC(0-~) para administracion rectal y SC y el valor de BDr de insulina humana fue de 29,4±3,4 % con un coeficiente de varianza (CV) = 11,4 %.
Se llevo a cabo la administracion rectal de diversas formulaciones que conteman insulina en cientos de animales. El ensayo se desarrollo y califico adicionalmente como un bioensayo para respaldar el desarrollo de la plataforma y las pruebas de liberacion de lotes con un intervalo lineal de 10 -200 pg/rata, repetibilidad de 39 % y precision intermedia de 33 %.
La formulacion de insulina descrita en la presente memoria se evaluo en cinco estudios diferentes utilizando un total de 25 ratas. La BDr fue de 34,1 ± 12,6 % con CV de 28,9 %.
Ejemplo 6 (comparativo): Absorcion de insulina despues de administracion intrayeyunal de insulina en formulacion a ratas.
El sitio objetivo de absorcion de la plataforma administrada oralmente de la invencion es, generalmente, el intestino delgado. Para evaluar la actividad de la formulacion de insulina en el intestino de rata se sortearon dos grandes obstaculos: 1. No hay capsulas con recubrimiento enterico disponibles para ratas y, por lo tanto, se necesita una derivacion estomacal que permita la administracion intrayeyunal directa. 2. La insulina se metaboliza en gran medida en el hngado; en humanos, el hngado secuestra el 50-80 % de la insulina endogena, secretada por las celulas p pancreaticas y, por lo tanto, no se puede detectar en la circulacion sistemica. La insulina administrada a traves de la via intestinal (por medio de la formulacion de insulina) imita la via endogena de la insulina, donde el flujo sangumeo intestinal se drena hacia la vena porta que conduce directamente hacia el tngado. Por lo tanto, para determinar la absorbancia de la insulina, se deben obtener muestras de sangre de la vena porta (circulacion portal, antes del hngado) asf como de la vena yugular (circulacion sistemica, despues del hngado).
Se desarrollo un modelo de rata especializado en el que se implantan quirurgicamente tres canulas diferentes en ratas anestesiadas: 1. Canula yeyunal - derivacion estomacal, permite la administracion de la formulacion de insulina, 2. Canula en vena porta - toma de muestras de sangre antes del hngado, determina la insulina que cruza la pared del GI hacia la sangre, y 3. Canula en vena yugular - para determinar los niveles sistemicos de insulina. Mediante el uso de este modelo, se determino la biodisponibilidad (BDr) de la insulina en formulacion.
La Figura 5 presenta datos a partir de un estudio representativo relacionado con los niveles de insulina en las circulaciones portal y sistemica despues de la administracion intrayeyunal de insulina testigo y formulacion de insulina a ratas. Se anestesio a las ratas (8 ratas por grupo) y se expuso su yeyuno mediante cirugfa abdominal. El yeyuno que contema el asa intestinal se coloco sobre gaza y se mantuvo humedo y completamente intacto a lo largo de todo el estudio. Una canula temporal se inserto en el yeyuno y se administro insulina formulada. Se recogio sangre de las venas porta y yugular en los mismos puntos de tiempo, con aproximadamente 4 puntos de tiempo por
rata. El valor de la MEDIA±DT de cada punto de tiempo se utilizo para crear una curva de concentracion en plasma con respecto al tiempo. Se determino el AUC y se calculo la BDr.
Los niveles de insulina en las circulaciones portal y sistemica se elevaron considerablemente despues de la administracion intrayeyunal de insulina en formulacion. A diferencia de la absorbancia de insulina minima detectada 5 cuando se administro la insulina testigo. La venta de absorcion fue corta y los niveles de insulina alcanzaron un pico a los 6 minutos. Este perfil es similar al observado despues de la administracion rectal de la insulina formulada (ver mas atras). Se detectaron niveles de insulina mas altos en la circulacion portal en comparacion con la sistemica, con una BDr de 10,1 % en comparacion con 5,6 %, respectivamente.
Ejemplo 7 (comparativo): Formulaciones adicionales que comprenden diversos compuestos de carga
10 La Tabla 3A detalla los componentes de una gama de formulaciones de dextrano que se prepararon segun se describe en los siguientes Ejemplos. Se obtuvo el caprato sodico de Fluka/Sigma, el aceite de oliva de Fluka, el acido octanoico de Sigma y el aceite mineral de Acros.
Tabla 3A
Carga Dextrano
Formulacion A B C D E F G H
Ingrediente (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Carga 0,545 0,939 0,565 0,546 0,565 0,565 0,565 0,551
NaOH 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001
MgCl2 0,136 0,235 0,141 0,156 0,141 0,141 0,141 0,138
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,726 4,693 2,823 3,117 2,823 2,823 2,823 2,754
Octanoato de sodio 12,001 20,662 - - 9,002 9,002 9,002 12,125
Caprato sodico - - 9,002 - - - - -
MC 400 0,136 0,235 0,141 0,156 0,141 0,141 0,141 0,138
Agua 0,622 1,071 0,507 0,159 0,507 0,507 0,507 0,661
Span40 1,21 1,04 1,25 1,38 1,25 1,25 1,25 -
Lecitina 2,42 2,08 2,50 2,76 2,50 2,50 2,50 -
Isovalerato de etilo 10,46 9,01 10,83 11,96 10,83 10,83 10,83 11,23
Medio hidrofobo
Monooleato de glicerilo 2,27 1,95 2,35 2,60 2,35 2,35 2,35 -
Tributirato de glicerilo 23,62 20,33 24,46 24,29 24,46 24,46 24,46 25,35
Aceite de coco - - - - - - - -
Aceite de ricino 43,86 37,75 45,42 45,07 45,42 - - 47,08
Acido octanoico - - - 7,80 - - - -
Carga Dextrano
Formulacion A B C D E F G H
Ingrediente (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Aceite mineral
- - - - - 45,42 - -
Aceite de oliva
- - - - - - 45,42 -
La Tabla 3B detalla los componentes de una gama de formulaciones de acetato de teriparatida y leuprolido que se prepararon segun se describe en los siguientes Ejemplos. La teriparatida se obtuvo de Novetide y el leuprolido se obtuvo de Bambio.
5 Tabla 3B
Carga Teriparatida Leuprolido
Formulacion I J K L
Ingrediente (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Carga 0,118 0,118 0,050 0,050
NaOH - - 0,040 0,04
MgCl2 0,137 0,137 0,142 0,15
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,740 2,740 2,838 2,99
Octanoato de sodio 12,001 12,001 9,012 -
Caprato sodico - - - 4,48
MC 400 0,137 0,137 0,142 0,15
Agua 0,605 0,605 0,489 0,33
Span40 1,214 1,214 1,26 1,32
Lecitina 2,428 2,428 2,52 2,65
Isovalerato de etilo 10,515 10,515 10,89 11,46
Medio hidrofobo
Monooleato de glicerilo 2,283 2,283 2,36 2,49
Tributirato de glicerilo 23,740 - 24,59 25,87
Aceite de coco - 23,740 - -
Aceite de ricino 44,082 44,082 45,66 48,04
La Tabla 3C detalla los componentes de formulaciones de hGH que se prepararon segun se describe en los siguientes Ejemplos. La hGH se obtuvo de PLR, Israel (GHP-24).
Tabla 3C
Carga hGH
Formulacion Ingrediente O (% p/p) P (% p/p)
Carga 0,298 0,303
NaOH - -
MgCl2 - -
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,836 2,738
Octanoato de sodio 9,006 12,007
Caprato sodico - -
MC 400 0,142 0,137
Agua 0,492 0,607
Span40 1,257 1,213
Lecitina 2,514 2,427
Isovalerato de etilo 10,885 10,508
Medio hidrofobo
Monooleato de glicerilo 2,363 2,281
Tributirato de glicerilo 24,575 23,725
Aceite de coco - -
Aceite de ricino 45,633 44,054
5
El proceso de produccion para todas estas formulaciones mencionadas anteriormente se describe esencialmente en la Figura 1 y en el Ejemplo 11.
Ejemplo 8 (comparativo): Efecto de dosis de octanoato de sodio incorporada a la formulacion sobre la actividad de la formulacion
10 El efecto de aumentar la cantidad de octanoato de sodio (Na-C8) en la formulacion sobre la actividad de la formulacion se evaluo utilizando formulaciones que conteman dextrano (PM promedio = 4,4 kDa, etiquetado con FITC) como compuesto de carga y dosis diferentes de Na-C8, a saber, la formulacion A in la Tabla 3A (que contiene 12 % de octanoato de sodio en peso) y formulaciones de dextrano similares que contienen dosis diferentes de Na- C8: 9 %, 6 % y 3 %, respectivamente.
15 Para evaluar la actividad de estas formulaciones en el yeyuno de ratas no anestesiadas, se establecio un modelo de rata en el que se implantaron quirurgicamente dos canulas diferentes en ratas Sprague-Dowley macho.
1- Canula yeyunal para desviar el estomago y permitir la administracion directa de formulacion al yeyuno.
5
10
15
20
25
30
35
40
2- Canula en vena yugular para determinar los niveles sistemicos del dextrano administrado tras la administracion yeyunal. Se deja que las ratas se recuperen durante 4 dfas antes del estudio y no se les provee alimento durante 18 horas antes del inicio del estudio.
La Figura 6 presenta datos de un estudio que determina la biodisponibilidad del dextrano etiquetado con FITC (4,4 kDa) en ratas no anestesiadas tras administracion intrayeyunal de formulaciones que contienen cantidades diferentes de Na-C8 o dextrano etiquetado con FITC solubilizado con el Na-C8 en solucion salina (testigo).
La biodisponibilidad de las diferentes formulaciones de dextrano y el testigo se evaluo al administrar las diferentes formulaciones directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y medir los niveles de dextrano en plasma a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos despues de la administracion. Los niveles de dextrano en plasma tras la administracion de dextrano en formulacion o en solucion salina se compararon con los niveles de dextrano en plasma despues de administracion intravenosa. Se determinaron los valores de exposicion, el AUC (0-90), para la administracion yeyunal e intravenosa y se calculo la biodisponibilidad absoluta (BDa) segun la siguiente ecuacion:
BDa = (AUC(0-90) yeyunal)) /(AUC(0-90) iv)) * (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como Media ± DT (n>5 ratas por grupo).
Los resultados muestran que aumentar la cantidad de Na-C8 incorporado en la formulacion mejora la biodisponibilidad del dextrano en respuesta a la dosis, y se alcanza casi un 30 % de BDa al 12 % (p/p) de la dosis. El dextrano administrado con Na-C8 en dosis similares y suspendido en una solucion salina (es decir, no formulado) exhibio una biodisponibilidad mucho mas baja (~6 %> BDa). Otros resultados en respuesta a la dosis se muestran en el Ejemplo 26.
Ejemplo 9 (comparativo): Efecto de la relacion entre fraccion hidrofila/medio hidrofobo sobre la actividad de la formulacion
Se evaluo el efecto de cambiar la relacion (peso/peso) entre la fraccion hidrofila y el medio hidrofobo sobre la actividad de la formulacion utilizando formulaciones que conteman dextrano (PM promedio = 4,4 kDa, etiquetado con FITC) como carga (formulaciones A y B en la Tabla 3A). El modelo de ratas no anestesiadas in vivo descrito en el Ejemplo 8 se utilizo para comparar la actividad de las formulaciones descritas.
La Tabla 4 presenta los datos de biodisponibilidad tras la administracion intrayeyunal de formulaciones que comprenden una relacion diferente entre la fraccion hidrofila y el medio hidrofobo.
Tabla 4
Carga
Formulacion Relacion ponderal entre hidrofila/medio hidrofobo Modelo animal Via de administracion N % BDa ± DT
Dextrano
A 1 / 5,2 Rata no anestesiada Yeyunal 17 + 1 O 00 *1 CM CD
B
1 / 2,6 19 24,8 ± 25
Las formulaciones A y B se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de dextrano en plasma a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos despues de la administracion de la formulacion. Los

niveles de absorcion de dextrano del yeyuno de rata tras la administracion de dextrano en formulacion se

compararon con los niveles de dextrano absorbido despues de administracion intravenosa. Se determinaron los

valores de exposicion, el AUC (0-90), para la administracion yeyunal e intravenosa y se determino la
biodisponibilidad absoluta (BDa) segun la siguiente ecuacion:
BDa = (AUC(0-90) yeyunal))/(AUC(0-90) iv)) * (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como Media ± DT (n>5 ratas por grupo).
Los resultados muestran que cambiar la relacion entre la fraccion hidrofila y el medio hidrofobo en estas formulaciones con un % en peso bajo de agente terapeutico no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la carga, lo cual proporciona una flexibilidad de carga para concebir formulaciones adicionales.
Ejemplo 10 (comparativo): Actividad de formulaciones que contienen diferentes compuestos de carga
A efectos de evaluar la capacidad de la plataforma de formulacion, se evaluo la actividad de formulaciones que contienen tres compuestos de carga diferentes (IFA) en tres modelos animales diferentes: administracion yeyunal a ratas no anestesiadas, administracion rectal a ratas anestesiada y administracion yeyunal a cerdos no anestesiados.
5
10
15
20
25
30
35
La Tabla 5 resume los resultados de experimentos representativos que evaluan la biodisponibilidad de formulaciones que contienen IFA diferentes en tres modelos animales diferentes descritos anteriormente.
Tabla 5
IFA Formulacion Modelo animal Via de administracion N % BD ± DT
I
Teriparatida I Rata no anestesiada Yeyunal 5 14,0** ±10,8
II
I Cerdo no anestesiado Yeyunal 5 15,0** ±9,3
III
Leuprolido K Rata no anestesiada Yeyunal 4 10,1* ±7,5
IV
hGH P Rata anestesiada Rectal 5 17,9** ±3,9
* BD absoluta (comparada con IV)
** BD relativa (comparada con SC)
A. Absorcion de leuprolido despues de administracion yeyunal de leuprolido en formulacion a ratas.
La Tabla 5-111 presenta datos de un estudio representativo relacionado con el % de BDa de leuprolido tras la administracion IV (intravenosa) de disolucion de leuprolido (at 75 pg/Kg) y la administracion yeyunal de leuprolido en formulacion (a 450 pg/Kg; formulacion K, Tabla 3B) a ratas no anestesiadas, tal como se describio anteriormente en el Ejemplo 8.
Se obtuvieron muestras de sangre de la vena yugular a los 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60 y 90 minutos despues de la administracion yeyunal y a los 3, 10, 25, 40, 90 min, 2, 3,3 y 5 horas despues de la administracion IV, se preparo el plasma y se determinaron los niveles de leuprolido en cada muestra. Los niveles de leuprolido en la circulacion sistemica se elevaron considerablemente despues de la administracion yeyunal de leuprolido en formulacion. Los niveles en sangre de leuprolido llegaron a su pico 3 minutos despues de la administracion. La BDa promedio alcanzada despues de la administracion yeyunal de leuprolido en formulacion se calculo como se describe en los Ejemplos anteriores y fue de 10,1 %. En un experimento con testigo, la administracion yeyunal de leuprolido en PBS demostro una penetracion insignificante en el torrente sangumeo.
Se preparo una formulacion de leuprolido similar que contema 12 % de octanoato de sodio tal como se describe en la Tabla 1B; se evaluo en el modelo descrito anteriormente y exhibio la siguiente biodisponibilidad:
BDr (comparada con SC) = 21,1 % ± 12,0 (CV=57 %).
B. Absorcion de teriparatida despues de administracion yeyunal de teriparatida en formulacion a ratas.
La Tabla 5-I presenta datos de un estudio representativo relacionado con los perfiles de concentracion-tiempo de teriparatida en plasma tras la administracion SC de disolucion de teriparatida (a 85 pg/formulacion) y la administracion yeyunal de teriparatida (teriparatida) en formulacion (a 550 pg/Kg; formulacion I, Tabla 3B) a ratas no anestesiadas, tal como se describio anteriormente en el Ejemplo 8. Se obtuvieron muestras de sangre de la vena yugular a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos despues de la administracion yeyunal y a los 3, 10, 30, 60, 90 min, 2 y 3 horas despues de la administracion SC, se preparo el plasma y se determinaron los niveles de teriparatida en cada muestra. Los niveles de teriparatida en la circulacion sistemica se elevaron considerablemente despues de la administracion yeyunal de teriparatida en formulacion. Los niveles de teriparatida llegaron a su pico 3 minutos despues de la administracion. La BDr promedio alcanzada despues de la administracion yeyunal de teriparatida en formulacion se calculo como se describe en los Ejemplos anteriores y fue de 14,0 %. En un experimento con testigo, la administracion yeyunal de teriparatida en solucion salina demostro penetracion nula en el torrente sangumeo.
C. Absorcion de teriparatida despues de administracion yeyunal de teriparatida en formulacion a cerdos.
La Tabla 5-II presenta datos de un estudio representativo relacionado con los perfiles de concentracion-tiempo de teriparatida en plasma tras la administracion SC de disolucion de teriparatida (a 10,65 pg/Kg) y la administracion yeyunal de teriparatida en formulacion (a 100 pg/Kg; formulacion I, Tabla 3B) a cerdos no anestesiados.
Se establecio un modelo de cerdos en el que se implantaron quirurgicamente de forma permanente dos canulas diferentes a cerdos domesticos hembra:
1- Canula yeyunal para desviar el estomago y permitir la administracion directa de formulacion al yeyuno.
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2- Cateterismo de vena yugular para determinar los niveles sistemicos de la carga administrada tras la administracion yeyunal.
Se dejo que los cerdos se recuperasen durante 7 dfas antes del experimento y no se les proveyo alimento durante 18-20 horas antes del inicio del experimento.
Se obtuvieron muestras de sangre de la vena yugular a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60, 90 minutos, 2, 2,5 y 3 horas despues de la administracion yeyunal y a los 0, 3, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 min, 2, 2,5, 3 y 4 horas despues de la administracion SC, se preparo el plasma y se determinaron los niveles de teriparatida en cada muestra. Los niveles de teriparatida en la circulacion sistemica se elevaron considerablemente despues de la administracion yeyunal de teriparatida en formulacion. Los niveles de teriparatida llegaron a su pico 10 minutos despues de la administracion. La BDr promedio alcanzada despues de la administracion yeyunal de teriparatida en formulacion se calculo como se describe en los Ejemplos anteriores y fue de 15,0 %.
Se llevo a cabo un experimento similar con cerdos utilizando dextrano (FD4, formulacion A en la Table 3A) y se determino que la biodisponibilidad promedio del dextrano fue de 20 % en cerdos en comparacion con IV.
D. Absorcion de hGH despues de la administracion rectal de hGH en formulacion a ratas.
La Tabla 5-IV presenta datos de un estudio representativo relacionado con los perfiles de concentracion-tiempo de hGH en plasma tras la administracion SC de disolucion de hGH (a 81 pg/Kg) y la administracion rectal de hGH en formulacion (a 800 pg/Kg; formulacion P, Tabla 3C) a ratas no anestesiadas.
No se proveyo alimento a ratas Sprague-Dowley macho durante 18 horas antes del inicio del experimento. Se anestesio a las ratas mediante una disolucion de ketamina:xilazina. La formulacion (100 pL/rata) se administro rectalmente utilizando un venflon 14G. Se obtuvieron muestras de sangre de la vena yugular a los 3, 6, 10, 15, 40, 60 y 90 minutos despues de la administracion rectal y a los 15, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3 y 4 horas despues de la administracion SC, se preparo el plasma y se determinaron los niveles de hGH en cada muestra. Los niveles de hGH en la circulacion sistemica se elevaron considerablemente despues de la administracion rectal de hGH en formulacion. Los niveles de hGH llegaron a su pico en 15 minutos. La BDr promedio alcanzada despues de la administracion rectal de hGH en formulacion se calculo como se describe en los Ejemplos anteriores y fue de 17,9 %. En un experimento aparte, se administro hGH al yeyuno y la BDa fue mas baja. En un experimento con testigo, la administracion rectal de hGH en PBS demostro penetracion nula en el torrente sangumeo.
Por lo tanto, los resultados presentados en la Tabla 5 demuestran que se obtuvo exposicion sustancial para todos los compuestos de carga evaluados en todos los modelos animales evaluados.
Los resultados anteriores demuestran que las formulaciones descritas en la presente memoria permiten el suministro de una amplia gama de macromoleculas diferentes a traves del epitelio intestinal en diferentes modelos animales.
Ejemplo 11 (comparativo): Proceso de produccion detallado de una formulacion de teriparatida
Produccion de la fraccion hidrofila: A 200 mL de agua se agregaron los siguientes ingredientes lentamente uno a uno (con 2-3 minutos de mezcla entre cada ingrediente): 172 mg de teriparatida, 200 mg de MgCh, 4,0 g de PVP-12, 17,52 g de octanoato de sodio y 10,0 g de disolucion acuosa de MC-400 al 2 %, preparada de la siguiente manera: se agrego 1 g de MC-400 en polvo a 50 mL de agua a 60±2 °C mientras se mezclaba. Despues de 5 min de mezcla, el vaso de precipitados se transfirio a hielo hasta que se obtuvo una disolucion transparente.
Despues de la adicion de la disolucion de MC-400, la disolucion se mezclo durante otros 5 min y luego se liofilizo durante alrededor de 24 h. Este procedimiento produjo alrededor de 22g de fraccion hidrofila.
Produccion del medio hidrofobo: Se disolvieron 2 g de Span 40, 4 g de lecitina y 3,8 g de GMO [silgas en ingles para «monooleato de glicerilo»] en 17,3 g de isovalerato de etilo mientras se mezclaba. A esta disolucion se agregaron 39,1 g de GTB y 72,6 g de aceite de ricino. Este procedimiento produjo alrededor de 136-138 g de medio hidrofobo.
Produccion del producto farmaceutico a granel: La mezcla de la fraccion hidrofila y el medio hidrofobo se llevo a cabo a 20±2 °C.
Se agregaron 15,7 g de la fraccion hidrofila lentamente durante la mezcla a 84,3 g de medio hidrofobo a 600±50 RPM. Despues de la adicion de toda la fraccion hidrofila, la velocidad maxima se aumento hasta 2000±200 RPM durante 2-10 min y posteriormente se aplicaron 4-8 ciclos de 15 min de mezcla a 600±50 RPM y 2 min de mezcla a 2000±200 RPM.
A continuacion, se aplico desgasificacion al vacfo de la siguiente manera: 5 min a 600 mBar, 5 min a 500 mBar y 30 - 120 min a 400 mBar. La suspension resultante se vertio en una botella oscura de 100 mL y se almaceno a 2-8 °C. Esta es la formulacion de teriparatida designada "I" descrita en la Tabla 3B.
5
10
15
20
25
30
35
40
Todas las otras formulaciones descritas en la presente memoria se produjeron mediante este metodo, variando los ingredientes y las cantidades de acuerdo con los detalles proporcionados en las Tablas relevantes (ver, por ejemplo, el Ejemplo 29). Un diagrama de este metodo (con insulina como carga) se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 12 (comparativo): Efecto del aceite incorporado a la formulacion sobre la actividad de la formulacion
Se evaluo el efecto del tipo de aceite incorporado a la formulacion (en el medio hidrofobo) sobre la actividad de la formulacion. Se evaluaron formulaciones que conteman dextrano (PM promedio = 4,4 kDa, etiquetado con FITC) como compuesto de carga y diferentes tipos de aceites en el medio hidrofobo (formulaciones E, F y G en la Tabla 3A) en ratas.
Para evaluar la actividad de estas formulaciones en el yeyuno de ratas no anestesiadas, se establecio un modelo de rata en el que se implantaron quirurgicamente dos canulas diferentes en ratas Sprague-Dowley macho:
1- Canula yeyunal para desviar el estomago y permitir la administracion directa de formulacion al yeyuno.
2- Canula en vena yugular para determinar los niveles sistemicos del dextrano administrado tras la administracion yeyunal.
Se deja que las ratas se recuperen durante 4 dfas antes del estudio y no se les provee alimento durante 18 horas antes del inicio del estudio.
La Tabla 6 presenta datos de un estudio en ratas no anestesiadas tras administracion intrayeyunal de formulaciones que contienen diferentes aceites en el medio hidrofobo.
Tabla 6
Carga
Formulacion Aceite N % BDa ± DT
Dextrano
E Aceite de ricino + GTB 14 19,8 ± 5,5
F
Aceite mineral + GTB 5 12,2 ± 5,0
G
Aceite de oliva + GTB 5 12,0 ± 9,9
Las formulaciones que conteman diferentes aceites se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de dextrano en plasma a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos despues de la administracion de la formulacion. Los niveles de absorcion de dextrano del yeyuno de rata tras la administracion de dextrano en formulacion se compararon con los niveles de dextrano absorbido despues de administracion intravenosa. Se determinaron los valores de exposicion, el AUC (0-90), para la administracion yeyunal e intravenosa y se determino la biodisponibilidad absoluta (BDa) segun la siguiente ecuacion:
BDa = (AUC(0-90) yeyunal))/(AUC(0-90) iv)) * (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como Media ± DT (n>5 ratas por grupo).
Se logro una biodisponibilidad similar cuando se incorporo dextrano a las formulaciones que conteman aceite de ricino o aceite de coco. Tambien se obtuvo buena biodisponibilidad en el yeyuno de rata cuando se utilizo teriparatida como compuesto de carga utilizando las formulaciones I y J; estas formulaciones contienen aceite de ricino y GTB, y aceite de ricino y aceite de coco, respectivamente.
Los resultados mostraron que las formulaciones que contienen diferentes tipos de aceites en su medio hidrofobo son activas y permiten la penetracion de la carga (dextrano, teriparatida) que lleva la formulacion. Por lo tanto, los datos demostraron que todos los aceites evaluados permiten la biodisponibilidad de la carga llevada por la formulacion. El aceite de ricino y el aceite de coco podnan ser superiores a los otros aceites evaluados.
Ejemplo 13 (comparativo): Preparacion de una formulacion que utiliza granulacion en lugar de liofilizacion
Produccion de la fraccion hidrofila: A una bolsa de plastico se agregaron los siguientes ingredientes: 1,00 g de PVP- 30, 6,70 g de octanoato de sodio y 13,00 g de monohidrato de lactosa como aglutinante. Despues de 5 min de mezcla, todo el polvo se transfirio a un mortero y maja.
Se preparo una disolucion acuosa de dextrano FD4 de la siguiente manera: Se disolvieron 0,42 g de dextrano en 1,2g de WFI (siglas en ingles para «agua para inyectables»). A continuacion, se agrego toda la disolucion de dextrano lentamente al polvo mientras se utilizaba agitacion de bajo cizallamiento en un mortero y maja; la agitacion llevo alrededor de 45 min. Luego, la mezcla se transfirio a una bandeja de liofilizacion y se seco en horno durante
26
5
10
15
20
25
30
35
alrededor de 20 ha 50 °C. Este procedimiento produjo alrededor de 20 g de fraccion hidrofila, que era un granulado fino.
Produccion del medio hidrofobo: Se disolvieron 2 g de Span 40, 4 g de lecitina y 3,8 g de GMO (siglas en ingles para «monooleato de glicerilo») en 17,3 g de isovalerato de etilo mientras se mezclaba. A esta disolucion se agregaron 39,1 g de GTB y 72,6 g de aceite de ricino. Este procedimiento produjo alrededor de 136-138 g de medio hidrofobo.
Produccion del producto farmaceutico a granel: La mezcla de la fraccion hidrofila y el medio hidrofobo se llevo a cabo a 20±2 °C.
Se agregaron 19,00 g (29,58 % del BDP final) de la fraccion hidrofila lentamente durante la mezcla a 45,23 g (70,42 % del BDP final) de medio hidrofobo a 600±50 RPM. Despues de la adicion de toda la fraccion hidrofila, la velocidad maxima se aumento hasta 2000±200 RPM durante 2-10 min y posteriormente se aplicaron 4-8 ciclos de 15 min de mezcla a 600±50 RPM y 2 min de mezcla a 2000±200 RPM.
A continuacion, se aplico desgasificacion al vado de la siguiente manera: 5 min a 600 mBar, 5 min a 500 mBar y 30 -120 min a 400 mBar. La suspension resultante se vertio en una botella oscura de 100 mL y se almaceno a 2-8 °C.
Estudio con ratas: La suspension anterior se administro rectalmente a ratas, tal como se describio anteriormente, en los Ejemplos y los resultados fueron los siguientes: 35 % de BD, 12,9 % de DT. Otro lote de suspension preparado mediante granulacion, tal como se describio anteriormente, se preparo y administro al yeyuno de ratas, tal como se describio anteriormente, en los Ejemplos y los resultados fueron los siguientes: 21,8 % de BD, 4,0 % de DT. Se prepara una gama de formulaciones de manera similar utilizando granulacion e incorporando una seleccion de agentes terapeuticos y variando la cantidad de octanoato de sodio.
Ejemplo 14 (comparativo): Seleccion de capsulas
Se llevaron a cabo experimentos in vitro utilizando por separados tres tipos de disoluciones: el medio hidrofobo, tal como se describio en los Ejemplos anteriores, isovalerato de etilo solo e isovalerato de etilo que contema 5 % de cada uno de los siguientes tensioactivos: lecitina, Span 40 y monooleato de glicerilo. Se cargaron 3 tipos de capsulas sin sellar, de gelatina, almidon y HPMC, con cada una de estas disoluciones. Las capsulas cargadas a continuacion se mantuvieron in vitro durante 29 dfas a 22±2 °C, 30-50 % de humedad relativa. Las capsulas de gelatina y HPMC proporcionaron los mejores resultados, a saber, no hubo deformacion de la capsula.
Se llevaron a cabo experimentos similares utilizando las mismas tres disoluciones y capsulas de gelatina y HPMC. Las capsulas se cargaron con las disoluciones, se sellaron (unieron) y luego se mantuvieron durante 8 dfas a 22±2 °C, 30-50 % de humedad relativa. Ambos tipos de capsulas exhibieron estabilidad para las disoluciones evaluadas, es decir, no hubo fugas ni deformacion de las capsulas.
Ejemplo 15 (comparativo): Efecto de la variacion del cation en la sal de acido graso de cadena media.
Se prepararon formulaciones con dextrano (FD4) similares a la Formulacion A de la Tabla 3A, excepto que el 12 % de octanoato de sodio (0,722M) se reemplazo por una molaridad igual de octanoato de litio o octanoato de potasio o octanoato de arginina (el ultimo como modelo para una sal de amonio). Estas formulaciones modulos se muestran a continuacion en la Tabla 7A.
Tabla 7A
Formulacion, carga = dextrano
K-octanoato Li-octanoato Arg-octanoato
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p)
IFA 0,545 0,546 0,546
MgCl2 0,134 0,136 0,124
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,673 2,722 2,475
Octanoato de potasio 13,617 0,00 0,00
Octanoato de litio 0,00 10,826 0,00
Formulacion, carga = dextrano
K-octanoato Li-octanoato Arg-octanoato
Ingrediente (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Octanoato de arginina 0,00 0,00 22,989
MC 400 0,134 0,136 0,124
Agua 0,684 0,627 0,919
Span40 1,185 1,206 1,097
Lecitina 2,369 2,412 2,193
Medio hidrofobo
Isovalerato de etilo 10,26 10,45 9,50
Monooleato de glicerilo 2,227 2,268 2,062
Tributirato de glicerilo 23,16 23,58 21,44
Aceite de ricino 43,01 43,79 39,82
Estas formulaciones se evaluaron cada una en el modelo yeyunal de rata descrito en el Ejemplo 8. Se obtuvieron los resultados y se calculo la biodisponibilidad. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 7B.
Tabla 7B
Sal de acido graso de cadena media en formulacion evaluada
N % BD ± DT
Octanoato de sodio (Formulacion A)
18 22,2 ± 10,8
Octanoato de litio
11 8,4 ± 3,8
Octanoato de potasio
10 7,9 ± 6,4
Octanoato de arginina
12 17,5 ± 7,4
5
La formulacion A utilizada en el experimento anterior fue un lote diferente del usado en el Ejemplo 8, y, por lo tanto, los resultados de BD proporcionados aqu para la formulacion A difieren ligeramente con respecto a los indicados en la Tabla 4.
Los resultados anteriores muestran que cuando se reemplazo el 12 % de octanoato de sodio en la formulacion por 10 una molaridad equivalente de octanoato de litio u octanoato de potasio, la formulacion todavfa exhibio biodisponibilidad, pero a un nivel inferior. La formulacion con octanoato de arginina exhibio actividad similar a la formulacion con l2 % de octanoato de sodio.
Ejemplo 16 (comparativo): Efecto de adicion de alcoholes de cadena media (geraniol y octanol) al medio hidrofobo.
Se prepararon formulaciones que contienen geraniol (BASF) y octanol (Spectrum/MP), tal como se describio 15 anteriormente, utilizando los ingredientes que se muestran a continuacion en la Tabla 8. El dodecanoato de sodio se obtuvo de Spectrum/Acros.
Formulacion Q - bajo % de sal de acido graso de cadena media: Se preparo una formulacion de dextrano (FD4) esencialmente como se describe en el Ejemplo 11, que contema un total de 2,9 % de sal de acido graso de cadena media - (octanoato de sodio al 1,042 % + dodecanoato de sodio al 1,869%) - y que tambien contema geraniol y 20 octanol en el medio hidrofobo, todo como se muestra en la Tabla 8, a continuacion.
Formulacion R - mas de 10 % de sal de acido graso de cadena media: Se preparo una formulacion de dextrano esencialmente como se describe para la Formulacion A, excepto que se agregaron geraniol y octanol al medio hidrofobo, todo como se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8
Formulacion, carga Dextrano Q Dextrano R
Ingrediente (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,545 0,456
NaOH 0,029 0,000
MgCl2 0,104 0,114
PVP-12 2,083 2,282
Octanoato de sodio 1,042 10,046
Dodecanoato de sodio 1,869 -
MC 400 0,104 0,114
Agua 0,231 0,521
Geraniol 9,148 8,39
Octanol 8,627 7,92
Span40 1,041 0,96
Medio hidrofobo
Lecitina 2,081 1,91
Isovalerato de etilo 9,012 8,27
Monooleato de glicerilo 1,956 1,80
Tributirato de glicerilo 21,825 20,03
Aceite de ricino 40,532 37,20
5
Se evaluo la formulacion Q (bajo % de sal AGCM) en el modelo intrayeyunal en rata descrito anteriormente y se calculo la biodisponibilidad: BDa= 4,4 %, DT= 3,8 (n=12).
Se evaluo la formulacion R (mas de 10 % de sal AGCM) en el modelo intrayeyunal en rata descrito anteriormente y se calculo la biodisponibilidad: BDa= 22,7 %. DT= 1,6 (n=6). La BD de estas formulaciones no difiere 10 significativamente de las formulaciones similares, descritas en los Ejemplos anteriores, que no contienen geraniol.
Ejemplo 17 (comparativo): Formulaciones para gentamicina y para ARN
Se prepararon formulaciones para gentamicina y para ARN esencialmente como se describio en el Ejemplo 11, con los ingredientes del producto farmaceutico a granel, tal como se muestra a continuacion en la Tabla 9. La gentamicina se obtuvo de Applichem y el ARN fue sal de sodio de acido poliinos^nico-policitid^lico (Sigma).
Formulacion, IFA Gentamicina ARN
Ingrediente (% p/p) (% p/p)
IFA 6,000 0,100
NaOH 0,670 -
Fraccion hidrofila
MgCl2 0,127 0,137
PVP-12 2,545 2,741
Octanoato de sodio 12,026 12,001
MC 400 0,127 0,137
Agua 0,860 0,605
Span40 1,119 1,214
Lecitina 2,238 2,429
Medio hidrofobo
Isovalerato de etilo 9,69 10,52
Monooleato de glicerilo 2,103 2,283
Tributirato de glicerilo 21,88 23,74
Aceite de ricino 40,62 44,09
La formulacion de gentamicina se evaluo en el modelo yeyunal en rata descrito anteriormente y el modelo rectal en rata descrito anteriormente (por ejemplo, Ejemplos 4 y 5). La gentamicina se sometio a ensayo utilizando un 5 inmunoanalisis (ELISA). Los resultados se muestran en la Tabla 9B, a continuacion; se calcula el % de BD en comparacion con la administracion IV. Se formulaciones exhibieron que proporcionan biodisponibilidad a la gentamicina.
Tabla 9B
Carga
Formulacion VDA N % BD ± DT
Gentamicina
Como en Tabla 9A yeyunal 6 12,9 ± 4,5
Como en Tabla 9A
rectal 5 50,1 ± 5,8
10 De forma similar, la formulacion de ARN de la Tabla 9A se evaluo en el modelo yeyunal en rata y el modelo rectal en rata descritos anteriormente. El ARN se somete a ensayo y se espera que la formulacion proporcione biodisponibilidad al ARN.
Ejemplo 18 (comparativo): Efecto sobre la actividad de la formulacion de los tensioactivos en el medio hidrofobo
5
10
15
20
25
30
35
Se evaluo el efecto de la extraccion de los tensioactivos del medio hidrofobo sobre la actividad de la formulacion utilizando formulaciones que conteman dextrano (PM promedio = 4,4 kDa, etiquetado con FITC) como carga (formulaciones A y H en la Tabla 3A).
La Tabla 10 presenta datos de un estudio en ratas no anestesiadas tras administracion intrayeyunal de formulaciones con y sin tensioactivos (p. ej., Span40, lecitina, monooleato de glicerilo) en el medio hidrofobo.
Tabla 10
Carga
Formulacion Tensioactivos en el medio hidrofobo N % BDa ± DT
Dextrano
A + 17 28,0 ± 6,8
H
- 4 11,1 ± 8,2
Las formulaciones con y sin tensioactivos en el medio hidrofobo se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de dextrano en plasma a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos despues de la administracion de la formulacion. Los niveles de absorcion de dextrano del yeyuno de rata tras la administracion de dextrano en formulacion se compararon con los niveles de dextrano absorbido despues de administracion intravenosa.
Se determinaron los valores de exposicion, el AUC (0-90), para la administracion yeyunal e intravenosa y se determino la biodisponibilidad absoluta (BDa) segun la siguiente ecuacion: BDa= (AUC(0-90) yeyunal)/ (AUC (0-90) iv)* (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como Media de BDa ± DT.
Se logro una biodisponibilidad mas baja cuando se incorporo dextrano en una formulacion que no contema tensioactivos en el medio hidrofobo (formulacion H), en comparacion con una formulacion que contema tensioactivos en el medio hidrofobo (formulacion A). Los resultados demuestran que retirar los tensioactivos del medio hidrofobo afectar de forma adversa la actividad de la formulacion.
Ejemplo 19: Efecto sobre la actividad de la formulacion de la extraccion del acido graso de cadena media de la fraccion hidrofila.
Se evaluo el efecto de la extraccion de los acidos grasos de cadena media (AGCM) de la fraccion hidrofila sobre la actividad de la formulacion utilizando formulaciones que conteman dextrano (PM promedio = 4,4 kDa, etiquetado con FITC) como carga.
La Tabla 11 presenta datos de un estudio en ratas no anestesiadas tras administracion intrayeyunal de formulaciones con y sin octanoato de sodio en la fraccion hidrofila (formulaciones A y D en la Tabla 3A, respectivamente).
Tabla 11
Carga
Formulacion AGCM en la fraccion hidrofila N % BDa ± DT
Dextrano
A + 17 28,0 ± 6,8
D
- 5 0,6 ± 1,0
Las formulaciones descritas anteriormente se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de dextrano en plasma a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos despues de la administracion de la formulacion. Los niveles de absorcion de dextrano del yeyuno de rata tras la administracion de dextrano en formulacion se compararon con los niveles de dextrano absorbido despues de administracion intravenosa. Se determinaron los valores de exposicion, el AUC (0-90), para la administracion yeyunal e intravenosa y se determino la biodisponibilidad absoluta (BDa) segun la siguiente ecuacion:
BDa = (AUC(0-90) yeyunal))/(AUC(0-90) iv)) * (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como Media de BDa ± DT.
Se logro una penetracion insignificante del dextrano cuando se incorporo en una formulacion que carecfa de acidos grasos de cadena media en la fraccion hidrofila (formulacion D, % BDa = 0,6 ± 1,0) en comparacion con una
formulacion que contema octanoato de sodio al 12 % p/p en la fraccion hidrofila (formulacion A, % BDa= 28,0 ± 6,8). Los resultados demuestran que una formulacion sin acidos grasos de cadena media en la fraccion hidrofila no es activa.
Se llevo a cabo un experimento similar utilizando octreotido como carga en la formulacion mejorada (ver mas 5 adelante). La BDr fue de 0,11 % (CV = 158 %).
Ejemplo 20: Efecto de simplificar la formulacion sobre la actividad de la formulacion
Se evaluo el efecto de simplificar la formulacion sobre la actividad de la formulacion utilizando formulaciones que conteman dextrano (PM promedio = 4,4 kDa, etiquetado con FITC) u octreotido (Novetide) como carga. La formulacion basica descrita en los Ejemplos anteriores (p. ej., las formulaciones designadas A, I y P) se simplifico al 10 no agregar MgCh ni MC 400 a la fraccion hidrofila y al no agregar Span40, lecitina e isovalerato de etilo al medio hidrofobo. Hay un aumento concomitante en las cantidades de monooleato de glicerilo (tensioactivo) y tributirato de glicerilo agregadas al medio hidrofobo. Estas formulaciones se muestran en la Tabla 12A, a continuacion. Estas formulaciones simplificadas no exhibieron precipitacion visualmente, aunque las partfculas se ven microscopicamente, es decir, son suspensiones estables.
15 Tabla 12A
Formulacion, IFA Dextrano simplificado Octreotido simplificado
Ingrediente (% p/p) (% p/p)
IFA 0,545 0,058
NaOH 0,001 0,000
MgCl2 0,000 0,000
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,735 2,750
Octanoato de sodio 12,000 12,019
MC 400 0,000 0,000
Agua 0,611 0,593
Span40 0,00 0,000
Lecitina 0,00 0,000
Medio hidrofobo
Isovalerato de etilo 0,00 0,000
Monooleato de glicerilo 5,91 5,947
Tributirato de glicerilo 34,19 34,385
Aceite de ricino 44,00 44,248
El proceso de produccion para estas formulaciones simplificadas mencionadas anteriormente se describe esencialmente en la Figura 1 y en el Ejemplo 11 para las formulaciones basicas.
La formulacion de octreotido basica se muestran en la Tabla 12B, a continuacion.
Carga Octreotido basica
Formulacion M
Ingrediente (% p/p)
Fraccion hidrofila (HFP)
Carga 0,058
NaOH 0,000
MgCl2 0,137
PVP-12 2,742
Octanoato de sodio 12,003
MC 400 0,137
Agua 0,603
Fraccion hidrofoba (LFP)
Span40 1,215
Lecitina 2,430
Isovalerato de etilo 10,522
Monooleato de glicerilo 2,284
Tributirato de glicerilo 23,756
Aceite de ricino 44,113
La Tabla 13 presenta datos de un estudio en ratas no anestesiadas tras administracion intrayeyunal de dos formulaciones de dextrano diferentes - la formulacion A de la Tabla 3A y la formulacion simplificada que se muestra 5 en la Tabla 12A.
Tabla 13
Carga
Formulacion N AUC (0-60 min)/dosis/kg e.p. ± DT
Dextrano
A(basica) 28 67062 ± 27368
Simplificada
12 63897 ± 24210
Los resultados anteriores muestran que se lograron valores de AUC similares cuando el dextrano se incorporo a una formulacion que contema la formulacion basica (formulacion A) en comparacion con una formulacion simplificada.
10 La Tabla 14, a continuacion, presenta datos de un estudio en ratas no anestesiadas tras administracion intrayeyunal de dos formulaciones de octreotido diferentes - la formulacion basica que se muestra en la Tabla 12b y la formulacion simplificada que se muestra en la Tabla 12A. Se obtuvieron los niveles de absorcion de octreotido del yeyuno de rata tras la administracion de octreotido en formulacion basica y formulacion simplificada. Se determinaron los valores de exposicion, AUC (0-25).
5
10
15
20
25
Carga
Formulacion N AUC (0-25 min)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
Basica 13 2,8 ± 1,4
Simplificada
13 2,3 ± 0,8
Los resultados anteriores en la Tabla 14 muestran que los valores de AUC fueron ligeramente inferiores cuando el octreotido se incorporo a una formulacion simplificada en comparacion con la formulacion completa.
Ejemplo 21 (comparativo): Efecto de reemplazar el aceite de ricino por acido octanoico sobre la actividad de la formulacion.
Se evaluo efecto de reemplazar el aceite de ricino (y tributirato de glicerilo e isovalerato de etilo) por acido octanoico (Aldritch) sobre la actividad de la formulacion utilizando una formulacion que contema dextrano como carga. Se hizo de esta manera para mantener el motivo C8 en la formulacion, es decir, se considero que puede ser ventajoso tener acido de C8 en el medio hidrofobo ademas de la sal de C8 en la fraccion hidrofila.
Tambien se evaluo el efecto de agregar acido ricinoleico (Spectrum) al producir una formulacion de dextrano que contema acido octanoico/acido ricinoleico. Se eligio el acido ricinoleico debido a que el principal componente triglicerido en el aceite de ricino esta formado por acido ricinoleico. Se prepararon tres formulaciones de dextrano como se muestran en la Tabla 15A, a continuacion. La formulacion de dextrano basica se preparo esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores. La formulacion de dextrano y octanoico se preparo esencialmente, tal como se describio en los Ejemplos anteriores, pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por acido octanoico. Se hallo que esta formulacion es una disolucion mediante analisis visual, pero no se llevo a cabo un analisis de solubilidad verdadera. Pareciera que el acido octanoico a una concentracion elevada (alrededor de 78 % de esta formulacion) disuelve la fraccion hidrofila solida, y la PVP y el octanoato de sodio son solubles en acido octanoico a concentracion elevada. La formulacion con acido octanoico/ricinoleico de dextrano se preparo esencialmente, tal como se describio en los Ejemplos anteriores, pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por una mezcla de acido octanoico y acido ricinoleico. Esta formulacion era una suspension, como es habitual para la mayona de las formulaciones de la presente invencion.
Tabla 15A
Formulacion, IFA Dextrano basico Dextrano/Acido octanoico Dextrano/Acido ricinoleico/octanoico
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,545 0,545 0,545
NaOH
0,001 0,001 0,001
MgCl2
0,136 0,136 0,136
PVP-12 2,726 2,726 2,726
Octanoato de sodio
12,001 12,002 12,002
MC 400
0,136 0,136 0,136
Agua
0,622 0,622 0,622
Medio
Span40 1,208 1,207 1,207
Formulacion, IFA Dextrano basico Dextrano/Acido octanoico Dextrano/Acido ricinoleico/octanoico
Ingrediente (% p/p) (% p/p) (% p/p)
hidrofobo
Lecitina 2,416 2,414 2,414
Isovalerato de etilo 10,46 0,00 0,00
Monooleato de glicerilo 2,271 2,272 2,272
Tributirato de glicerilo 23,62 0,00 0,00
Aceite de ricino 43,86 0,00 0,00
Acido octanoico 0,000 77,94 23,38
Acido ricinoleico 0,000 0,00 46,76
Octanoato de etilo 0,000 0,00 7,80
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 15A se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de dextrano en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinant los valores de exposicion, AUC, para las diferentes formulaciones. Estos resultados se muestran a 5 continuacion en la Tabla 15B.
Tabla 15B
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Dextrano
Basica 12 72385 ± 37827
Acido octanoico
11 180824± 32778
Acido ricinoleico/octanoico
11 113204± 33057
Los resultados que se muestran mas atras en la Table 15B demuestran que la absorcion de dextrano mejoro mucho (mas de dos veces) en la formulacion que contema acido octanoico. Ademas, la forma de la grafica se modifico y se 10 exhibio una liberacion mas lenta, pero mas prolongada. Esto puede ser ventajoso dado que permite que el IFA actue de forma mas prolongada en el cuerpo. Los resultados para dextrano con acido ricinoleico/octanoico exhibieron menos actividad que la formulacion con acido octanoico, pero aun asf fueron mejores con respecto a la formulacion basica.
Dado que las formulaciones de acido octanoico y acido ricinoleico/octanoico exhibieron actividad elevada, se 15 prepararon formulaciones similares con exenatido como carga. Se produjeron tres formulaciones de exenatido como se muestran en la Tabla 16A, a continuacion. La formulacion de exenatido basica se preparo esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores. La formulacion de exenatido/octanoico se preparo esencialmente tal como se describio en los Ejemplos anteriores, pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por acido octanoico. Se hallo que esta formulacion que contiene alrededor de 78 % de acido 20 octanoico es una disolucion mediante analisis visual, tal como la formulacion de dextrano similar mencionada anteriormente. La formulacion con acido octanoico/ricinoleico de exenatido se preparo esencialmente, tal como se describio en los Ejemplos anteriores, pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por una mezcla de acido octanoico y acido ricinoleico.
Formulacion, IFA Exenatido basica Exenatido/Acido octanoico Exenatido/Acido ricinoleico/octanoico
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,055 0,055 0,055
NaOH
0,000 0,000 0,000
MgCl2
0,137 0,137 0,137
PVP-12
2,742 2,742 2,742
Octanoato de sodio
12,003 12,003 12,003
MC 400
0,137 0,137 0,137
Agua
0,603 0,603 0,603
Medio hidrofobo
Span40 1,213 1,214 1,214
Lecitina
2,434 2,429 2,429
Isovalerato de etilo
10,522 0,000 0,000
Monooleato de glicerilo
2,283 2,285 2,285
Tributirato de glicerilo
23,759 0,000 0,000
Aceite de ricino
44,112 0,000 0,000
Acido octanoico
0,000 78,395 47,035
Acido ricinoleico
0,000 0,000 23,518
Octanoato de etilo
0,000 0,000 7,842
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 16A se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de exenatido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se 5 determinaron los valores de exposicion, AUC, para las diferentes formulaciones. Estos resultados se muestran a continuacion en la Tabla 16B.
Tabla 16B
Carga
Formulacion N AUC (0-90) ± DT % BD ± DT
Exenatido
Basica 10 1961±1791 8,8 ± 8,2
Acido octanoico
11 612 ± 350 [AUC (0-180) ± DT] 3,1 ± 1,8
Carga
Formulacion N AUC (0-90) ± DT % BD ± DT
Acido ricinoleico/octanoico
9 476 ± 321 2,2 ± 1,5
Los resultados que se muestran mas atras en la Table 16B demuestran que la formulacion de exenatido que contema acido octanoico exhibio biodisponibilidad, pero la absorcion de exenatido se redujo en comparacion con la formulacion basica. La forma de la grafica se modifico y se exhibio una liberacion mas lenta, pero mas prolongada, 5 como en el caso de la formulacion de dextrano con acido octanoico mencionada anteriormente; este perfil PK prolongado puede ser ventajoso. Cabe senalar que en el caso de la formulacion con acido octanoico, se utilizo el AUC 0-180 min para los calculos de BD debido al perfil PK prolongado. La formulacion de exenatido con acido ricinoleico/octanoico exhibio una biodisponibilidad incluso mas baja que la de la formulacion con acido octanoico.
Ejemplo 22: Respuesta a la dosis para acido octanoico.
10 A. Formulaciones de octreotido: Se evaluo el efecto de variar la cantidad de acido octanoico sobre la actividad de la formulacion utilizando formulaciones que conteman octreotido como carga. Se prepararon cuatro formulaciones de octreotido utilizando 0 %, 5 %, 10 % o 15 % de acido octanoico, tal como se muestra en la Tabla 17 a continuacion. Las formulaciones son formulaciones de octreotido basicas preparadas esencialmente tal como se describio anteriormente, en donde la cantidad de acido octanoico vana, segun se describe y la cantidad de otros ingredientes 15 en el medio hidrofobo (isovalerato de etilo y tributirato de glicerilo) se reduce concomitantemente. (En estas formulaciones la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCh y MC400.)
Tabla 17
Formulacion, IFA Octreotido 0 % de Octanoico Octreotido 5 % de Octanoico Octreotido 10 % de Octanoico Octreotido 15 % de Octanoico
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,058 0,057 0,057 0,057
PVP-12
2,750 2,750 2,750 2,750
Octanoato de sodio
12,019 12,034 12,034 12,034
Agua
0,593 0,594 0,594 0,594
Medio hidrofobo
Span40 1,217 1,219 1,219 1,219
Lecitina
2,441 2,437 2,437 2,437
Isovalerato de etilo
10,554 0 0 0
Acido octanoico
0 5,053 10,553 15,021
Monooleato de glicerilo
2,290 2,291 2,291 2,291
Tributirato de glicerilo
23,832 29,325 23,825 19,357
Aceite de ricino
44,246 44,241 44,241 44,241
B. Formulaciones de exenatido: Se evaluo el efecto de variar la cantidad de acido octanoico sobre la actividad de la
formulacion utilizando formulaciones que conteman exenatido como carga. Se prepararon cinco formulaciones de exenatido utilizando 0%, 10 %, 15 %, 20 % o 35 % de acido octanoico, tal como se muestra en la Tabla 18 a continuacion. Las formulaciones son formulaciones de exenatido basicas preparadas esencialmente tal como se describio anteriormente, en donde la cantidad de acido octanoico vana, segun se describe y la cantidad de otros 5 ingredientes en el medio hidrofobo (isovalerato de etilo y tributirato de glicerilo) se reduce concomitantemente.
Tabla 18
Formulacion, IFA Exenatido 0 % de Octanoico Exenatido 10 % de Octanoico Exenatido 15 % de Octanoico Exenatido 20 % de Octanoico Exenatido 35 % de Octanoico
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,055 0,055 0,055 0,055 0,055
MgCl2
0,137 0,137 0,137 0,137 0,137
PVP-12
2,742 2,742 2,742 2,742 2,742
Octanoato de sodio
12,003 12,003 12,003 12,003 12,003
MC 400
0,137 0,137 0,137 0,137 0,137
Agua
0,603 0,603 0,603 0,603 0,603
Medio hidrofobo
Span40 1,213 1,213 1,213 1,213 1,213
Lecitina
2,434 2,434 2,434 2,434 2,434
Isovalerato de etilo
10,522 0 0 0 0
Acido octanoico
0 10,522 15,081 20,085 34,282
Monooleato de glicerilo
2,283 2,283 2,283 2,283 2,283
Tributirato de glicerilo
23,759 23,759 19,201 14,197 0,000
Aceite de ricino
44,112 44,112 44,112 44,112 44,112
Las formulaciones descritas anteriormente en las Tablas 17 y 18 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido o exenatido en plasma despues de la administracion de la 10 formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las diferentes formulaciones. Estos resultados se muestran a continuacion en la Tabla 19.
Tabla 19
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
Basica 14 2,8 ± 1,0
Basica 5 % de Acido octanoico
12 2,7 ± 1,2
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Basica 10 % de Acido octanoico 12 3,2 ± 1,2
Basica 15 % de Acido octanoico 12 4,5 ± 2,3
Basica 10 3,9 ± 3,8
Basica, 10 % de Acido octanoico 15 4,6 ± 2,8
Exenatido
Basica, 15 % de Acido octanoico 6 3,0 ± 1,8
Basica, 20 % de Acido octanoico 5 2,2 ± 0,5
Basica, 35 % de Acido octanoico 6 1,9 ± 0,7
Los resultados que se muestran mas atras en la Tabla 19 demuestran que la formulacion de octreotido exhibe una actividad aumentada en comparacion con la formulacion basica a medida que se aumenta la cantidad de acido octanoico hasta una 15 % (la cantidad maxima evaluada). Ademas, los resultados que se muestran mas atras en la 5 Tabla 19 demuestran que la formulacion de exenatido exhibe una actividad aumentada en comparacion con la formulacion basica a medida que se aumenta la cantidad de acido octanoico hasta una 15 % y la actividad disminuye a niveles mas elevados de acido octanoico.
Ejemplo 23: Efecto de diferentes sales de acido graso de cadena media.
A. Sebacato de sodio (sal disodica de acido decanodioico): Se evaluo el efecto de reemplazar octanoato de sodio 10 por sebacato de sodio sobre la actividad de la formulacion (sal disodica de C10) en una formulacion de dextrano. El sebacato de sodio se preparo in situ a partir de acido sebacico (Aldrich) e hidroxido de sodio. La formulacion producida se describe en la Tabla 20, a continuacion. La formulacion se preparo esencialmente, tal como se describio anteriormente, pero el octanoato de sodio al 12 % se reemplazo por sebacato de sodio, a la misma concentracion molar que el octanoato de sodio, es decir, se utilizo una cantidad equimolar de sebacato de sodio (a 15 saber, 0,72M).
Tabla 20
Formulacion, IFA Dextrano Na-Sebacato
Ingrediente (%p/p)
IFA 0,545
NaOH 0,000
MgCl2 0,129
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,589
Sebacato de sodio 16,190
MC 400 0,129
Agua 0,783
Medio hidrofobo
Span40 1,147
Formulacion, IFA Dextrano Na-Sebacato
Ingrediente (%p/p)
Lecitina 2,295
Isovalerato de etilo 9,94
Monooleato de glicerilo 2,157
Tributirato de glicerilo 22,44
Aceite de ricino 41,66
La formulacion descrita anteriormente en la Tabla 20 se administro directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de dextrano en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determino el valor de exposicion, AUC, para la formulacion y se comparo con una formulacion similar preparada con octanoato de 5 sodio. Estos resultados se muestran a continuacion en la Tabla 21.
Tabla 21
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Dextrano
Con Na-octanoato 12 72385 ± 37827
Con Na-Sebacato
9 18691 ±11887
Los resultados que se muestran en la Tabla 21 demuestran que la formulacion de dextrano que contema sebacato de sodio exhibio actividad, pero la absorcion de dextrano se redujo en comparacion con la formulacion que contema 10 una cantidad equimolar de octanoato de sodio.
B. Suberato monosodico o suberato disodico
Se prepararon formulaciones que conteman octreotido, en donde el octanoato de sodio al 12 % se reemplazo por una cantidad equimolar (0,72M) de suberato monosodico o suberato disodico, que son sales de C8. Estas sales de sodio se prepararon in situ a partir de acido suberico (Tokyo Chemical Industry Co.) e hidroxido de sodio.
15 Tabla 22A
Formulacion, IFA Octreotido/Suberato monosodico (0,72M) Octreotido/Suberato disodico (0,72M)
Ingrediente
(% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,058 0,059
PVP-12
2,650 2,620
Suberato monosodico
15,087 0
Suberato disodico
0 15,996
Agua
0,712 0,747
Formulacion, IFA Octreotido/Suberato monosodico (0,72M) Octreotido/Suberato disodico (0,72M)
Ingrediente
(% p/p) (% p/p)
Medio hidrofobo
Span40 1,173 1,159
Lecitina
2,352 2,325
Isovalerato de etilo
10,169 10,055
Monooleato de glicerilo
2,206 2,181
Tributirato de glicerilo
22,962 22,704
Aceite de ricino
42,632 42,152
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 22 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se miden los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinan los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones y se comparan con una formulacion similar 5 preparada con octanoato de sodio.
C. Sal de acido geranico
Se prepararon dos formulaciones que conteman octreotido esencialmente tal como se describio anteriormente en donde el octanoato de sodio al 12 % se reemplazo por sal sodica de acido geranico al 18 % (0,95M) y sal sodica de acido geranico al 14,6 % (0,77M), que es acido 3,7-dimetil-2,6-octadienoico (obtenido de SAFC.). Las formulaciones 10 producidas se describen en la Tabla 22B, a continuacion.
Tabla 22B
Formulacion, IFA Octreotido/NaGeranato A Octreotido/NaGeranato B
Ingrediente
(% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,057 0,057
NaOH
0 0,543
PVP 12
10,006 9,833
Geranato de sodio
18,053 14,625
Agua
1,183 1,084
Medio hidrofobo
Tween 80 2,001 1,970
Monocaprilato de glicerilo
4,001 3,923
Tricaprilato de glicerilo
63,235 65,927
Aceite de ricino
0,000 0
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 22B se administraron directamente al yeyuno de ratas no
41
anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones y se compararon con una formulacion similar preparada con octanoato de sodio. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 22C y demuestran que la formulacion con geranato de sodio al 18 % tuvo una actividad similar que la formulacion con octanoato de sodio al 5 12 %, y la formulacion con geranato de sodio al 14,6 % tuvo una actividad aumentada.
Tabla 22C
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
Geranato de sodio A 9 4,48 ± 1,79
Geranato de sodio B
9 6,33 ± 2,1
Mejorada
9 4,38 ± 1,66
Ejemplo 24: Efecto de PVP (polivinilpirrolidona) sobre la actividad de la formulacion
Se evaluo el efecto de reemplazar PVP-12 por manitol (Sigma) sobre la actividad de la formulacion utilizando 10 formulaciones que conteman exenatido como carga. Se entendio que en la tecnica PVP-12 es un estabilizador y que podna reemplazarse en la formulacion por otro estabilizador como manitol. Se preparo formulacion que se muestra en la Tabla 23 a continuacion. Esta formulacion es una formulacion de exenatido basica preparada esencialmente tal como se describio anteriormente, pero en donde PVP-12 se reemplaza por manitol.
Tabla 23
Formulacion, IFA Exenatido/Manitol
Ingrediente (% p/p)
IFA 0,055
MgCl2 0,137
Fraccion hidrofila
Manitol 2,742
Octanoato de sodio 12,003
MC 400 0,137
Agua 0,603
Span40 1,213
Lecitina 2,434
Medio hidrofobo
Isovalerato de etilo 10,522
Monooleato de glicerilo 2,283
Tributirato de glicerilo 23,759
Aceite de ricino 44,112
La formulacion descrita anteriormente en la Tabla 23 se administro directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas
y se midieron los niveles de exenatido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para la formulacion en comparacion con la formulacion basica. Estos resultados se muestran a continuacion en la Tabla 24.
Tabla 24
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Exenatido
Basica 10 3,9 ± 3,8
Manitol en lugar de PVP-12
6 1,6 ± 1,7
5
Los resultados que se muestran mas atras en la Table 24 demuestran el resultado sorprendente e inesperado de que la formulacion de exenatido sin PVP-12 tuvo una actividad considerablemente reducida en comparacion con la formulacion basica. Por lo tanto, se decidio investigar adicionalmente el efecto de PVP sobre la biodisponibilidad.
Se evaluo el efecto de variar el peso molecular de PVP sobre la actividad de la formulacion utilizando formulaciones 10 que conteman exenatido como carga. Se prepararon tres formulaciones de exenatido utilizando PVP-12, PVP- 17 o PvP- 25 (todas obtenidas de BASF). PvP- 12, PVP- 17 y PVP- 25 son todos polfmeros de polivinilpirrolidona; los pesos moleculares promedio son de alrededor de 2500-3000, 10000 y 30000, respectivamente. Las formulaciones son formulaciones de exenatido basicas preparadas esencialmente tal como se describio anteriormente, en donde la PVP vana, segun se describe y en donde la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCh y MC400.
15 Tabla 25
Formulacion, IFA Exenatido PVP-12/17/25
Ingrediente (%p/p)
IFA 0,022
Fraccion hidrofila
PVP 12/ 17/ 25 2,752
Octanoato de sodio 12,005
Agua 0,602
Medio hidrofobo
Span40 1,218
Lecitina 2,442
Isovalerato de etilo 10,561
Monooleato de glicerilo 2,291
Tributirato de glicerilo 23,846
Aceite de ricino 44,272
Las tres formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 25 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de exenatido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuacion en 20 la Tabla 26.
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
(a) Exenatido
PVP-12 11 8,0 ± 7,7
PVP-17
6 3,4 ± 2,9
PVP- 25
5 2,6 ± 2,3
Los resultados que se muestran mas atras en la Tabla 26 demuestran que las formulaciones de exenatido que conteman PVP- 12 exhibieron una actividad mucho mas alta que las formulaciones de exenatido que conteman 5 PVP-17 y PVP- 25. Por lo tanto, se investigo adicionalmente solo el efecto de PVP-12 y se decidio llevar a cabo un estudio de respuesta a la dosis utilizando PVP- 12. El efecto de aumentar la cantidad de PVP-12 en la formulacion sobre la actividad de la formulacion se evaluo utilizando formulaciones que conteman octreotido como compuesto de carga y dosis diferentes de PVP-12 como se muestra en la Tabla 27, a continuacion. La dosis de PVP-12 evaluadas fueron de 2,75 % (la dosis estandar utilizada en las formulaciones indicadas anteriormente) y 5,0 %, 7,5 % y 10,0 % 10 de PVP- 12; la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCh y MC400. La formulacion que contema PVP al 10 % era semisolida, es decir, era aparentemente una suspension semisolida.
Tabla 27
Formulacion, IFA Octreotido PVP 2,75 % Octreotido PVP 5,0 % Octreotido PVP 7,5 % Octreotido PVP 10,0 %
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,058 0,057 0,057 0,057
PVP-12
2,750 5,013 7,514 10,046
Octanoato de sodio
12,019 12,031 12,037 12,018
Agua
0,593 0,684 0,784 0,885
Span40 1,217 1,183 1,145 1,108
Lecitina
2,441 2,373 2,297 2,222
Isovalerato de etilo
10,554 10,259 9,934 9,608
Medio hidrofobo
Monooleato de glicerilo 2,290 2,226 2,155 2,084
Tributirato de glicerilo
23,832 23,166 22,431 21,694
Aceite de ricino
44,246 43,009 41,645 40,278
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 27 se administraron directamente al yeyuno de ratas no 15 anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las cuatro formulaciones diferentes. Estos resultados se muestran a continuacion en la Tabla 28A.
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
2,75 % de PVP-12 14 2,8 ± 1,0
5,0 % de PVP-12
12 3,7 ± 1,6
7,5 % de PVP-12
12 4,2 ± 1,5
10,0 % de PVP-12
11 4,7 ± 1,4
5 Los resultados que se muestran mas atras en la Table 28A demuestran que la absorcion de octreotido aumento considerablemente a medida que se aumento la cantidad de PVP en la formulacion. La formulacion que contema 10 % de PVP- 12 tuvo una absorcion de octreotido alrededor de 1,7 veces mayor que la formulacion que contema 2,75 % de PVP- 12. Una formulacion de octreotido mejorada en la que habfa 10 % de PVP- 12, pero nada de octanoato de sodio no exhibio practicamente ninguna actividad. La BDr fue de 0,11 % (CV = 158 %) n=5.
10 Parecena que la sal de acido graso de cadena media actua como un potenciador de permeabilidad (al facilitar o
potenciar la permeabilidad y/o absorcion del agente terapeutico) y que la PVP sirve para aumentar el efecto del potenciador de permeabilidad de forma sinergica dado que la PVP sola no tuvo practicamente ningun efecto. Vease tambien el Ejemplo 31.
Se llevo a cabo un experimento adicional para investigar si el 10 % de PVP-12 se podna reemplazar por dextrano y 15 aun asf mantener la actividad de la formulacion. El dextrano se obtuvo del fabricante Fluka; el peso molecular promedio es ~6000. Las formulaciones se prepararon esencialmente tal como se describio anteriormente, en donde la PVP y el dextrano vanan, segun se describe y en donde la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCh y MC400, y donde el octanoato de sodio se aumento hasta 15 %; vease el Ejemplo 26.
Tabla 28B
Formulacion, IFA Octreotido 10 % PVP Octreotido 10 % Dextrano, sin PVP Octreotido 5 % Dextrano, sin PVP
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,058 0,058 0,058
PVP-12
10,011 0,0 0,0
Dextrano
0,0 10,011 5,011
Octanoato de sodio
15,008 15,008 15,015
Agua
1,003 1,003 0,803
Medio hidrofobo
Tween 80 2,027 2,027 2,169
Monocaprilato de glicerilo
4,036 4,036 4,319
Tricaprilato de glicerilo
40,714 40,714 43,574
Formulacion, IFA Octreotido 10 % PVP Octreotido 10 % Dextrano, sin PVP Octreotido 5 % Dextrano, sin PVP
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p)
Aceite de ricino
27,143 27,143 29,049
Las tres formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 28B se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuacion en 5 la Tabla 28C.
Tabla 28C
Carga
Formulacion N AUC (0-25)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
10 % PVP 9 4,4 ± 1,7
10 % Dextrano; sin PVP
5 3,3 ± 1,6
5 % Dextrano; sin PVP
9 3,2 ± 1,5
Los resultados que se muestran mas atras en la Table 28C demuestran que la absorcion de octreotido disminuyo cuando la PVP en la formulacion se reemplazo por dextrano, pero aun asf la actividad fue significativa. La 10 formulacion que contema 10 % de dextrano tuvo una absorcion de octreotido de alrededor de 75 % de la formulacion que contema 10 % de PVP, y la formulacion que contema 5 % de dextrano tuvo una absorcion de octreotido de alrededor de 73 % de la formulacion que contema 10 % de PVP.
Ejemplo 25: Un estudio comparativo de viz. sales de acido graso de cadena media de C8, C9 y C10, octanoato de sodio, nonanoato de sodio y decanoato de sodio
15 Se evaluo el efecto de reemplazar el octanoato de sodio por otras sales de sodio de acido graso de cadena media sobre la actividad de la formulacion utilizando formulaciones que conteman octreotido como carga. Se prepararon tres formulaciones de octreotido como se muestran en la Tabla 29 a continuacion. Son todas formulaciones basicas preparadas esencialmente tal como se describio anteriormente, en donde la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCl2 y MC400, y en donde la sal de acido graso de cadena media es una cantidad equimolar de octanoato 20 de sodio, nonanoato de sodio o decanoato de sodio.
Tabla 29
Formulacion, IFA Octreotido NaC8 12 % (0,72M) Octreotido NaC9 13 % (0,72M) Octreotido NaC10 14 % (0,72M)
Ingrediente (%p/p) (%p/p) (% p/p)
IFA 0,058 0,057 0,058
PVP-12 2,750 2,718 2,685
Fraccion hidrofila
Octanoato de sodio 12,019 0 0
Nonanoato de sodio
0 13,023 0
Decanoato de sodio 0 0 14,019
Agua 0,593 0,632 0,670
Formulacion, IFA Octreotido NaC8 12 % (0,72M) Octreotido NaC9 13 % (0,72M) Octreotido NaC10 14 % (0,72M)
Ingrediente
(%p/p) (%p/p) (% p/p)
Medio hidrofobo
Span40 1,217 1,203 1,188
Lecitina
2,441 2,412 2,383
Isovalerato de etilo
10,554 10,428 10,303
Monooleato de glicerilo
2,290 2,262 2,235
Tributirato de glicerilo
23,832 23,547 23,265
Aceite de ricino 44,246 43,718 43,194
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 29 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuacion en 5 la Tabla 30.
Tabla 30
Carga
Formulacion N AUC (0-25)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
octanoato de sodio NaC8 9 2,1 ± 0,8
nonanoato de sodio NaC9
10 2,5 ± 0,4
decanoato de sodio NaC10
10 1,7 ± 0,4
Los resultados que se muestran mas arriba en la Tabla 30 demuestran que cuando el octanoato de sodio en la formulacion se reemplaza por nonanoato de sodio o por decanoato de sodio hay actividad similar. En funcion del 10 analisis estadfstico, no hay diferencia en la actividad entre las tres formulaciones.
Ejemplo 26: Respuesta a la dosis de octanoato de sodio
Se evaluo la respuesta a la dosis del octanoato de sodio al 12 %, 15 % y 18 % al preparar las formulaciones que se muestran en la Tabla 31. Son todas formulaciones basicas preparadas esencialmente tal como se describio anteriormente, en donde la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCh y MC400, y el compuesto de carga fue 15 octreotido. Ademas, la formulacion se corrigio para la viscosidad, es decir, se mantuvo la misma viscosidad o similar para las tres formulaciones; esto se logro al variar las cantidades de aceite de ricino y tributirato de glicerilo.
Formulacion, IFA Octreotido NaC8 12 % Octreotido NaC8 15 % Octreotido NaC8 18 %
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion
IFA 0,058 0,058 0,058
hidrofila
PVP-12 2,750 2,652 2,554
(simplificada)
Octanoato de sodio 12,019 15,040 18,016
Agua
0,593 0,710 0,825
Span40 1,217 1,173 1,130
Lecitina
2,441 2,353 2,267
Isovalerato de etilo
10,554 10,175 9,802
Medio hidrofobo
Monooleato de glicerilo 2,290 2,207 2,126
Tributirato de glicerilo
23,832 32,816 41,090
Aceite de ricino
44,246 32,816 22,132
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 31 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se 5 determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 32.
Tabla 32
Carga
Formulacion N AUC (0-60)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
NaC8 12 % 14 2,8 ± 1,0
NaC8 15 %
12 4,1 ± 1,9
NaC8 18 %
12 3,6 ± 1,1
Los resultados que se muestran mas atras en la Tabla 32 demuestran que cuando se aumenta el octanoato de sodio 10 en la formulacion de 12 % a 15 %, hay un aumento en la actividad, pero un aumento adicional del octanoato de sodio hasta 18 % no conduce a una actividad mas elevada que la obtenida al 15 %. Por lo tanto, alrededor de 15 % de octanoato de sodio parece ser la cantidad preferida.
Ejemplo 27: Investigacion del efecto de variar el equilibrio hidrofilo /lipofilo de los tensioactivos en la formulacion
La Tabla 33, a continuacion, describe diversas formulaciones de octreotido. La primera columna, la formulacion (a), 15 es la formulacion basica preparada esencialmente tal como se describio anteriormente, en donde la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCh y MC400, y el compuesto de carga es octreotido. Los tensioactivos son SPAN 40, lecitina y monooleato de glicerilo, y por calculo el HLB es aproximadamente 5-6. En las otras formulaciones (formulaciones b, c y d) el HLB se cambio tal como se indica (hasta 3,5, 6,7 y 14) al reemplazar Span 40 y lecitina por diferentes cantidades de Tween 80 y al variar la cantidad de monooleato de glicerilo.
Formulacion, IFA Ingrediente Octreotido HLB 56 [a] Octreotido HLB 3,5 [b] Octreotido HLB 6,7 [c] Octreotido HLB 14 [d]
(% p/p)
(% p/p)
(% p/p)
(% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,058 0,057 0,057 0,057
PVP-12
2,750 2,748 2,748 2,748
Octanoato de sodio
12,019 12,027 12,027 12,027
Agua
0,593 0,594 0,594 0,594
Medio hidrofobo
Span40 1,217 0 0 0
Lecitina
2,441 0 0 0
Isovalerato de etilo
10,554 10,547 10,546 10,547
Tween 80
0 0,502 2,003 5,500
Monooleato de glicerilo
2,290 5,500 4,002 0,502
Tributirato de glicerilo
23,832 23,811 23,811 23,811
Aceite de ricino
44,246 44,215 44,215 44,215
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 33 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se 5 determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 34.
Tabla 34
Carga
Formulacion N AUC (0-25)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
HLB 5-6 - [a] 9 2,1 ± 0,8
HLB 3,5 -[b]
12 3,3 ± 0,9
HLB 6,7 -[c]
11 3,8 ± 0,9
HLB 14 -[d]
10 3,7 ± 0,9
Los resultados que se muestran mas atras en la Tabla 34 demuestran que las tres formulaciones nuevas con el 10 reemplazo de Span 40 y lecitina por Tween 80 [b, c y d] exhibieron una actividad mucho mejor que la de la formulacion basica [a], incluso aunque el HLB en [b] fue mas bajo, en [c] ligeramente mas alto y en [d] mucho mas alto que el HLB de los tensioactivos en (a). Ademas, las actividades de todas las formulaciones nuevas [(b, c y d] fueron estadfsticamente muy similares. Por lo tanto, el HLB solo de los tensioactivos no parece afectar la actividad, pero las caractensticas de los tensioactivos parecen tener un papel importante. En particular, reemplazar Span 40 y 15 lecitina por Tween 80 es ventajoso para la actividad en estas formulaciones de octreotido.
Ejemplo 28: Formulaciones de octreotido con diferentes relaciones entre tricaprilato de glicerilo y aceite de ricino.
En funcion de la acumulacion de resultados descritos anteriormente, incluidos los resultados de respuesta a la dosis de PVP- 12, los resultados de respuesta a la dosis de octanoato de sodio y los resultados de los tensioactivos, inter alia, se preparo una serie de formulaciones de octreotido utilizando 10% de PVP-12 y 15 % de octanoato de sodio y 5 variando la relacion entre el tricaprilato de glicerilo y el aceite de ricino. Ademas, el monooleato de glicerilo y el tributirato de glicerilo se reemplazaron (en caso de haberse utilizado) por monocaprilato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo (ambos suministrados por Abitec). De esta forma se mantiene el motivo C8 dentro de la formulacion. Por lo tanto, fraccion hidrofila contiene una sal de un acido de C8 acido (octanoato) y el medio hidrofobo contiene monogliceridos y trigliceridos que incorporan el mismo acido de C8. Los inventores creen que el uso de compuestos 10 de C-8, tanto en la fraccion hidrofila como en el medio hidrofobo, puede ser ventajoso para la biodisponibilidad. Las cantidades de Tween 80 y monocaprilato de glicerilo tambien se variaron en las formulaciones. Las formulaciones se prepararon y se muestran en la Tabla 35A, a continuacion. Las formulaciones I, II, V y VI eran semisolidas (aparentemente suspensiones) y las formulaciones III y IV eran las suspensiones lfquidas habituales.
Tabla 35A
Formulacion, IFA Ingrediente Octreotido I Octreotido II Octreotido III Octreotido IV Octreotido V Octreotido VI
(%p/p)
(% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,058 0,058 0,058 0,058 0,058 0,058
PVP-12
10,011 10,011 10,011 10,011 10,011 10,011
Octanoato de sodio
15,008 15,008 15,008 15,008 15,008 15,008
Agua
1,003 1,003 1,003 1,003 1,003 1,003
Medio hidrofobo
Tween 80 2,027 2,027 2,027 2,027 6,063 6,062
Monocaprilato de glicerilo
4,036 4,036 4,036 4,036 0 0
Tricaprilato de glicerilo
40,714 13,571 61,071 67,857 40,714 0
Aceite de ricino
27,143 54,286 6,786 0,000 27,143 67,857
15
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 35A se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 35B.
20 Tabla 35B
Carga
Formulacion N AUC (0-25)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
Formulacion I (GTC:aceite de ricino 6:4) 9 4,4 ± 1,7
Formulacion II (GTC:aceite de ricino 2:8)
8 3,0 ± 1,7
Formulacion III (GTC:aceite de ricino 9:1)
9 3,1 ± 0,5
Formulacion IV (GTC:aceite de ricino 10:0)
7 4,1 ± 2,1
Carga
Formulacion N AUC (0-25)/dosis/kg e.p. ± DT
Formulacion V - sin GMC (GTC:aceite de ricino 6:4)
6 1,6 ± 1,0
Formulacion VI -sin GMC y GTC (GTC:aceite de ricino 0:10)
7 1,1 ± 0,6
Los resultados que se muestran mas atras en la Tabla 35B demuestran que las formulaciones I y IV tienen la mayor actividad. Dado que el aceite de ricino esta ausente en la formulacion iV, se demuestra que el aceite de ricino no esencial para la actividad. Parecena que una relacion alta entre GTC:aceite de ricino, p. ej., 6:4 es beneficiosa para 5 la actividad. Ademas, dado que la formulacion V (que tiene baja actividad) tiene la misma relacion entre GTC:aceite de ricino que la formulacion I, parecena que ademas GMC (u otro monoglicerido) es deseable para la actividad. Adicionalmente, se preparo una formulacion similar a la formulacion I de la Tabla 36, pero se omitio el octanoato de sodio. Esta formulacion no exhibio actividad practicamente, BDr=0,1 %.
El producto farmaceutico a granel de la formulacion IV (mejorada, sin aceite de ricino) se trituro con un tamiz de 150 10 micrones, y luego se determino el tamano de partfcula utilizando tecnologfa de Difraccion Laser Malvern. Los resultados preliminares indicaron que el 90 % (v/v) de las partfculas estaban por debajo de 130 micrones y el 50 % (v/v) de las partfculas estaban por debajo de 45 micrones.
Los experimentos preliminares donde se utilizaron formulaciones similares a la formulacion I, pero con cantidades variables aumentadas de octreotido, proporcionaron todas BD similares, es decir, hubo una exposicion 15 aproximadamente lineal independiente de la carga de IFA. Un experimento preliminar donde se utilizo una formulacion similar a la formulacion IV con una carga de octreotido incluso mas alta, 1,5 % (p/p), tambien proporciono una BD similar.
Se preparo una formulacion mejorada similar a la formulacion I utilizando FD4 como carga, en lugar de octreotido, y se comparo con una formulacion basica. Estas formulaciones se describen en la Tabla 36A, a continuacion.
20 Tabla 36A
Formulacion, IFA FD4 Basica (sin Mg, MC) FD4 Mejorada
Ingrediente (% p/p) (%p/p)
IFA 0,545 0,545
NaOH 0,001 0
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,734 10,012
Octanoato de sodio 12,036 15,009
Agua 0,613 1,023
Tween 80 0 2,013
Monocaprilato de glicerilo 0 4,008
Medio hidrofobo
Tricaprilato de glicerilo 0 40,434
Span40 1,21 0
Lecitina 2,42 0
Isovalerato de etilo 10,49 0
5
10
15
20
25
30
Formulacion, IFA FD4 Basica (sin Mg, MC) FD4 Mejorada
Ingrediente
(% p/p) (%p/p)
Monooleato de glicerilo
2,28 0
Tributirato de glicerilo
23,69 0
Aceite de ricino
43,98 26,956
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 36A se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de FD4 en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 36B.
Tabla 36B
Carga
Formulacion N AUC (0-90)/dosis/kg e.p. ± DT
FD4 (dextrano)
Basica 6 67448±16977
Mejorada
6 95374 ± 47490
Los resultados que se muestran mas atras en la Tabla 36B demuestran que la formulacion mejorada tiene una actividad mucho mayor que la formulacion basica.
Ejemplo 29: Proceso de produccion detallado para una formulacion de octreotido seleccionada (mejorada)
La formulacion de octreotido en el Ejemplo 28 (Tabla 6, primera columna) se preparo esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores. A continuacion, figura el proceso de produccion detallado para esta formulacion.
Produccion de la fraccion hidrofila:
A 150 mL de agua se agregaron los siguientes ingredientes lentamente y se mezclaron: 24,05 g de octanoato de sodio, 16,04 g de PVP-12 y 92,4 g de 10 mg/mL de disolucion acuosa de octreotido. La disolucion resultante se liofilizo.
Produccion del medio hidrofobo:
Se mezclaron 3,25 g de Tween 80, 6,47 g de monocaprilato de glicerilo, 65,25 g de tricaprilato de glicerilo y 43,50 g de aceite de ricino.
Produccion del producto farmaceutico a granel:
Se agregaron 26,08 g de la fraccion hidrofila lentamente a 73,92 g de medio hidrofobo a 20±2 °C mientras se mezclaba. Despues de la adicion de toda la fraccion hidrofila, se aumento la velocidad de mezcla. A continuacion, se aplico desgasificacion al vado y la suspension resultante se almaceno a 2-8 °C.
Para posibilitar la disolucion de cantidades mayores de octreotido, se concibio el siguiente metodo:
1. La cantidad de agua de la preparacion de la fraccion hidrofila fue la misma que el volumen calculado del producto farmaceutico a granel final.
2. La PVP-12 se disolvio en la mitad de la cantidad de agua mencionada anteriormente.
3. Se disolvio octanoato de sodio en la segunda mitad de la cantidad de agua.
4. El octreotido se disolvio en la disolucion de PVP-12 (del numeral 2).
5. La disolucion de octanoato de sodio se agrego a la disolucion de octreotido y PVP-12. En esta etapa hubo algo de precipitacion, pero se volvio disoluble despues de la mezcla.
Ejemplo 30: Experiments en cerdos utilizando capsulas
A efectos de evaluar la actividad de las formulaciones de la invencion cuando se administran en capsula, se 5 establecio un modelo animal que posibilita la administracion de capsulas a cerdos (domesticos). Para desviar el estomago y posibilitar la administracion directa de las capsulas al intestino delgado del cerdo, se adapto un modelo ya establecido en perros ("Nipple Valve model"; Wilsson-Rahmberg & O. Jonsson, Laboratory Animals (1997), 31, 231-240) para el cerdo comercial.
Se prepararon las dos formulaciones de octreotido que se muestran a continuacion en la Tabla 37. La formulacion 10 (x) de octreotido se preparo esencialmente tal como se describio anteriormente para la formulacion basica, en donde
la fraccion hidrofila se simplifico para omitir MgCh y MC400. La formulacion (y) de octreotido se preparo esencialmente tal como se describio anteriormente para la formulacion mejorada de octreotido. Las formulaciones se cargaron en capsulas de gelatina (de Capsugel), la formulacion basica (x) a 0,42 mL/capsula y la formulacion mejorada (y) a 0,44mL/capsula, que resulto en 5 mg netos de contenido de octreotido en ambos tipos de capsula 15 cargada. Las capsulas no se recubrieron entericamente, es decir, no estaban recubiertas.
Tabla 37
Formulacion, Ingrediente IFA Octreotido (x) basica Octreotido (y) mejorada
(% p/p) (% p/p)
IFA 1,357 1,277
Fraccion hidrofila
PVP-12 2,717 10,011
Octanoato de sodio 12,011 15,008
Agua 0,643 1,052
Tween 80 0 1,992
Monocaprilato de glicerilo 0 3,967
Tricaprilato de glicerilo 0 40,016
Aceite de ricino 43,562 26,677
Medio hidrofobo
Span40 1,198 0
Lecitina 2,403 0
Isovalerato de etilo 10,391 0
Monooleato de glicerilo 2,254 0
Tributirato de glicerilo 23,463 0
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 37 se administraron directamente al intestino delgado de cerdos no anestesiadas a traves de la derivacion gastrica descrita anteriormente y se midieron los niveles de 20 octreotido en plasma despues de la administracion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. El % de BD se calculo en comparacion con la exposicion a octreotido despues de la administracion subcutanea. Los resultados obtenidos se muestran a continuacion en la Tabla 38.
5
10
15
20
25
Carga
Formulacion N AUC (0-240) ± DT % BD ± DT
Octreotido
Octreotido (x) 4 896 ± 305 2,1 ± 0,7
Octreotido (y)
4 2574 ± 889 6,2 ± 2,1
Los resultados anteriores en la Tabla 38 muestran que hubo biodisponibilidad en el modelo con cerdos para formulaciones encapsuladas, tanto para las formulaciones basicas como para las mejoradas. La biodisponibilidad de octreotido de la formulacion mejorada fue alrededor de tres veces mayor que el nivel de biodisponibilidad de la formulacion basica.
Los resultados que se proporcionan en la presente para la biodisponibilidad estan subestimados porque el tiempo de muestreo no fue suficiente para que los niveles de octreotido volvieran al nivel inicial (0 ng/mL). Esto se debio al tiempo de exposicion inesperadamente mas prolongado en cerdo, en comparacion con el que se habfa medido antes en ratas. La forma de la grafica cambio en comparacion con los resultados con ratas, exhibieron un tiempo mas prolongado para alcanzar los niveles pico maximos y un tiempo extendido de residencia del octreotido en sangre. Esto puede ser ventajoso dado que permite que el octreotido actue de forma mas prolongada en el cuerpo. Por lo tanto, la biodisponibilidad real en cerdos debe ser mas alta que las cifras proporcionadas.
En funcion de los resultados con ratas, se extrapola que el nivel de biodisponibilidad en cerdos de octreotido administrado en disolucion acuosa es de alrededor de 0,1 %. Este nivel de biodisponibilidad esta por debajo del nivel de sensibilidad del bioensayo utilizado para cerdos.
Ejemplo 31: Resultados de respuesta a la dosis para PVP en la formulacion mejorada.
Ademas de los resultados de PVP del Ejemplo 24, se estudio el efecto de aumentar la cantidad PVP-12 en la formulacion mejorada sobre la actividad. Las formulaciones mejoradas, preseparadas esencialmente tal como se describio anteriormente, conteman octreotido como compuesto de carga y dosis diferentes de PVP-12 como se muestra en la Tabla 39, a continuacion. Las dosis de PVP-12 evaluadas fueron de 7,5 %, 10,0 % y 15,0 % de PVP- 12. Las formulaciones que conteman 10 % y 15,0 % de PVP eran semisolidas, es decir, eran aparentemente suspensiones semisolidas y la formulacion que contema 7,5 % de PVP era una suspension viscosa.
Tabla 39
Formulacion, IFA Octreotido PVP 7,5 % Octreotido PVP 10,0 % Octreotido PVP 15,0 %
Ingrediente
(% p/p) (% p/p) (% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 0,058 0,058 0,058
PVP-12
7,506 10,011 15,009
Octanoato de sodio
15,012 15,008 15,009
Agua
0,903 1,003 1,203
Medio hidrofobo
Tween 80 2,098 2,027 1,884
Monocaprilato de glicerilo
4,178 4,036 3,752
Tricaprilato de glicerilo
42,147 40,714 37,851
Aceite de ricino
28,098 27,143 22,234
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 39 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de octreotido en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se
determinaron los valores de exposicion, AUC, para las tres formulaciones. Estos resultados se muestran a continuacion en la Tabla 40.
Tabla 40
T
Carga
Formulacion N AUC (0-25)/dosis/kg e.p. ± DT
Octreotido
7,5 % de PVP-12 7 2,9 ± 2,2
10,0 % de PVP-12
9 4,4 ± 1,7
15 % de PVP-12
10 2,1 ± 1,2
5 Los resultados que se muestran mas atras en la Tabla 40 demuestran que la absorcion de octreotido fue mayor cuando la PVP en la formulacion estaba al 10 % y el aumento de la cantidad hasta 15 % resulta en una reduccion significativa en la actividad. Esto confirma la eleccion de 10 % de PVP en la formulacion mejorada.
Ejemplo 32 (comparativo): Actividad del IFA incluido en la formulacion comparada con el IFA administrado de manera concomitante con la formulacion
10 Se prepararon tres formulaciones basicas diferentes de tres compuestos de carga diferentes (dextrano, gentamicina y exenatido), esencialmente tal como se describio anteriormente (en donde la formulacion basica es la fraccion hidrofila basica no simplificada). Cada una de estas tres formulaciones se administro directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de la carga en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC, para las formulaciones. Ademas, se preparo una 15 formulacion similar con un compuesto de carga no relevante (una formulacion simulada). Por separado, la formulacion simulada se administro concomitantemente con dextrano, gentamicina o exenatido en disolucion acuosa y se determinaron los valores de exposicion, AUC. La administracion concomitante se logro mediante la administracion de la carga en disolucion acuosa e inmediatamente despues mediante la administracion de la formulacion simulada a traves de la canula implantada en el yeyuno (derivacion gastrica). Para cada compuesto, se 20 comparo la exposicion despues de la administracion de la carga formulada con la exposicion despues de la administracion de la carga no formulada (concomitante). Los resultados comparativos se muestran a continuacion en la Tabla 41. Los resultados muestran que hay una actividad mas alta (biodisponibilidad) cuando la carga esta formulada en comparacion con la no formulada (concomitante) en los tres casos, y el exenatido exhibio por lejos el mayor aumento en la actividad debido a la formulacion. Cabe senalar que el dextrano y la gentamicina son 25 compuestos que no son sensibles a la degradacion por proteasa, mientras que el exenatido, que es un peptido, esta sujeto a la degradacion por enzimas intestinales. La gran diferencia en la actividad entre el exenatido formulado en comparacion con el exenatido no formulado puede deberse al efecto protector de la formulacion contra la degradacion.
Tabla 41
IFA/carga
Formulada con respecto a no formulada (aumento de actividad)
Dextrano
1,7
Gentamicina
1,5
Exenatido
4,4
30
Ejemplo 33 (comparativo): Evaluacion de la hiperpermeabilidad intestinal
A. Limitacion del tamano: La tecnologfa y formulaciones descritas anteriormente pretenden potenciar la permeabilidad del intestino, posibilitando el suministro espedfico de protemas, peptidos y otras moleculas que de otra forma son impermeables a traves de esta barrera. Un determinado grado de penetracion no espedfica de 35 contenido intestinal puede resultar en un efecto secundario de potenciar la permeabilidad espedfica de esta forma.
El tamano de las moleculas que podnan posiblemente penetrar el intestino de manera no espedfica se evaluo utilizando diferentes marcadores de tamano molecular.
Para evaluar el lfmite de tamano molecular de la permeabilidad aumentada del GI, se eligieron cinco dextranos etiquetados con FITC diferentes con diferente peso molecular para servir como marcadores moleculares para 5 evaluar la permeabilidad intestinal aumentada; el peso molecular promedio de los cinco dextranos fue de 4,4, 10, 20, 40 y 70 kDa, equivalente a un radio de 14, 23, 33, 45 y 60 A, respectivamente. Estos marcadores de tamano diferente se administraron directamente a yeyuno de ratas no anestesiadas, a traves de una canula implantada en el intestino, y no exhibieron practicamente ninguna penetracion inicial cuando se evaluaron solos. A continuacion, cada uno de estos marcadores se administro directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas junto con 300|jL de 10 formulacion basica y se evaluo el grado de su penetracion al evaluar los niveles de dextrano en sangre.
Los niveles de dextrano en plasma se midieron antes de la dosis y a los 3', 6', 10', 25', 60' y 90' minutos despues de
la administracion de la formulacion. Se determinaron los valores de exposicion, AUC (0-90) y los resultados se muestran en la Figura 7. Los datos se presentan como MEDIA ± DT, n>4.
Los resultados muestran que, aunque el marcador molecular mas pequeno evaluado (dextrano de PM promedio=4,4 15 kDa) penetra el intestino cuando se administra concomitantemente con una formulacion, a medida que el tamano de molecula aumenta, la extension de la penetracion disminuye: una molecula marcadora de 10 kDa penetra con menor extension y un marcador de 20 kDa incluso con menor extension. Una molecula marcadora de 40 kDa exhibe una penetracion minima, mientras que una molecula marcadora de 70 kDa no exhibe penetracion ninguna (penetracion de inicio). Estos resultados indican que 40-70 kDa es un tamano de corte para la mejora de la permeabilidad no
20 espedfica mediante formulaciones de la invencion. Por lo tanto, la administracion de un gran volumen de
formulacion (300jL) al yeyuno de ratas resulto en una mejora de la permeabilidad de la barrera intestinal, y esta permeabilidad mejora esta restringida por el tamano molecular, que exhibe un tamano de corte de 40-70kDa y una penetracion minima a 40kDa.
Los valores publicados del tamano de moleculas peligrosas (peso molecular y radio) que podna potencialmente 25 estar presentes en el intestino se muestra a continuacion en la Tabla 42.
Tabla 42
PM (kDa) Radio (A)
Macromoleculas
>4 14 o mayor
LPS
>100 Corta -100 Larga -1000
Toxinas enterobacterianas
70 - 900 -
Virus
- 600 - 1000
Bacterias
- 10.000 o mayor
La Tabla 42 demuestra que las moleculas potencialmente peligrosas presentes en el intestino estan por encima del tamano de corte de la mejora de la permeabilidad mediante las formulaciones evaluadas, tal como se muestra mas 30 atras. Por lo tanto, estos resultados sugieren que las formulaciones evaluadas no facilitaran la penetracion de moleculas peligrosas a traves de la barrera intestinal y, por lo tanto, se puede considerar que estas formulaciones son seguras. Otras formulaciones de la invencion proporcionan resultados similares.
B. Dosificacion repetida de la formulacion: A efectos de investigar si la dosificacion repetida de la formulacion afecta la permeabilidad intestinal, se dosifico la formulacion mejorada de octreotido (12 % de octanoato de sodio con aceite 35 de ricino) a ratas durante 14 dfas seguidos utilizando el modelo in vivo mencionado anteriormente (ratas con dos canulas implantadas en el yeyuno). En los dfas 1, 7 y 14 de administracion, se administro un marcador de permeabilidad de dextrano (FlTC-dextrano de PM 4,4 kDa; FD4) 60 minutos despues de la administracion de la formulacion. Se hizo esto con el fin de evaluar la permeabilidad del intestino mediante la penetracion de FD4 desde el intestino a la sangre. No se hallo una diferencia significativa en la exposicion a FD4 despues de 14 dfas de 40 dosificacion repetida de la formulacion. Estos resultados sugieren que no hay aumento en la permeabilidad intestinal tras este penodo de dosificacion repetida de la formulacion y la permeabilidad intestinal mejorada permanece como proceso reversible durante este penodo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los resultados sugieren que la formulacion no provoca danos al tejido intestinal, sino que actua al abrir espedficamente la barrera intestinal sin exhibir un efecto de mejora de la permeabilidad acumulativo.
Ejemplo 34 (comparativo): Evaluacion de la hiperpermeabilidad intestinal: evolucion temporal y reversibilidad
Ademas del estudio del Ejemplo anterior, se diseno un estudio para definir la evolucion temporal de la permeabilidad intestinal mejorada debido a las formulaciones de la invencion, y la reversibilidad de este proceso, utilizando dextrano como marcador de permeabilidad.
A efectos de definir la ventana de tiempo de la permeabilidad intestinal mejorada, se desarrollo un modelo in vivo con ratas, en donde se implantan una o dos canulas en el yeyuno de las ratas. El dextrano etiquetado con FITC (peso molecular promedio de 4,4kDa, FD4), que practicamente no tiene penetracion intestinal inicial, sirvio como marcador molecular para evaluar la permeabilidad intestinal. Se diseno un experimento en el que se administro el marcador de dextrano de manera concomitante con la formulacion (mediante la canula implantada en el yeyuno), o en diferentes intervalos de tiempo con respecto a la administracion de la formulacion (mediante una segunda canula aparte implantada en el yeyuno). La permeabilidad intestinal se evaluo al evaluar la penetracion de FD4 en sangre. Se administro a las ratas una formulacion basica de manera concomitante con el marcador de dextrano, o la formulacion basica y luego el marcador de dextrano en diferentes intervalos de tiempo (10, 30 y 60 minutos). Se analizaron muestras de sangre para determinar la concentracion de dextrano antes de la administracion y a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos despues de la administracion de dextrano. Los resultados se muestran en la Figura 8. Los datos se presentan como Media ± DT, n>5.
La Figura 8 demuestra que el marcador de dextrano penetra el intestino con mayor extension cuando se administra junto con la formulacion. Un intervalo de 10 minutos entre la administracion de la formulacion y la administracion del marcador de dextrano resulta en una cantidad significativamente reducida de penetracion de marcador y aumentar el intervalo adicionalmente resulta en una reduccion exponencial de la penetracion del marcador.
Estos resultados muestran que, aunque hay un grado de mejora de la permeabilidad no espedfica mediante la formulacion, esta restringido a un penodo de tiempo corto despues de la administracion de la formulacion. La permeabilidad del intestino disminuye pronunciadamente con el tiempo, y a los 60 minutos de la administracion de la formulacion ya no hay penetracion del marcador. Por lo tanto, la administracion de la formulacion al intestino de rata resulta en un penodo de hiperpermeabilidad de la barrera intestinal muy corto. Otras formulaciones de la invencion proporcionaron resultados similares.
Ejemplo 35: Administracion oral de octreotido a monos
A efectos de evaluar la farmacocinetica del octreotido tras la administracion oral de octreotido formulado a monos, se dosifico a cinco monos cangrejeros oralmente con capsulas que conteman una formulacion con aceite de ricino mejorada de octreotido (similar a la formulacion I de la Tabla 35 - pero con una carga mas elevada de octreotido). Las capsulas utilizadas eran capsulas de gelatina de tamano 1 recubiertas con 6,7 % de recubrimiento enterico Acryl-EZE®; este recubrimiento evita la desintegracion de la capsula en el estomago y posibilita la abertura de las capsulas en el intestino delgado de los animales dosificados. La dosis de octreotido utilizada fue 5 mg/capsula.
Los monos ayunaron durante la noche anterior a la administracion de la capsula. Tras la administracion oral, se obtuvieron muestras de sangre durante un penodo de 9,75 horas, se procesaron para obtener el plasma y se analizo el contenido de octreotido mediante el metodo LC/MS/MS: vease la Figura 9. Se llevaron a cabo experimentos similares con la formulacion mejorada sin aceite de ricino/ GTC (similar a la formulacion IV de la Tabla 35, pero con una carga mas elevada de IFA) y se obtuvieron resultados similares. Tambien se llevaron a cabo experimentos similares con diversos recubrimientos entericos diferentes y se obtuvieron resultados similares.
A efectos de comparar la farmacocinetica del octreotido tras la administracion de la formulacion mejorada de octreotido con la farmacocinetica del octreotido inyectado, se administro disolucion de acetato de octreotido (0,1 mg/ mono) por via subcutanea a dos monos del grupo anterior para que sirvieran como referencia. Se obtuvieron muestras de sangre durante un penodo de cuatro horas, se procesaron para obtener el plasma y se analizo el contenido de octreotido mediante el metodo LC/MS/MS.
Se comparo la farmacocinetica del octreotido tras el octreotido oral y la disolucion de octreotido inyectada por via subcutanea (veanse las Figuras 9 y 10). Los resultados de la formulacion oral exhibieron absorcion durante un penodo de unas pocas horas. La forma de la grafica se modifico en comparacion con la subcutanea y exhibio una liberacion mas lenta, pero mas prolongada del octreotido en la sangre. Esto puede ser ventajoso dado que permite la persistencia del octreotido durante un penodo mas prolongado en la sangre, prolongando potencialmente la ventana de actividad.
Una dosis aprobada para acetato de octreotido inyectado en humanos es de 0,1mg/paciente. Los resultados anteriores en monos sugieren que la formulacion mejorada que contiene alrededor de 10 mg de octreotido por dosis generara exposicion terapeutica en humanos.
Ejemplo 36: Datos de estabilidad
Se mantuvieron formulaciones basicas y mejoradas de octreotido de la invencion a 4 °C y a 25 °C y se evaluaron para determinar su contenido de octreotido de forma periodica. Se hallo que ambas formulaciones eran estables.
Ejemplo 37 (comparativo): Formulaciones que incorporan vancomicina, interferon-alfa y terlipresina
5 A. Vancomicina: La Tabla 43 a continuacion describe una formulacion de vancomicina que contiene 10 % de PVP y 15 % de octanoato de sodio en la fraccion hidrofila y que contiene tricaprilato de glicerilo como principal constituyente del medio hidrofobo. La vancomicina se obtuvo de Gold Biotechnology.
Tabla 43
Formulacion, Ingrediente IFA Vancomicina
(% p/p)
Fraccion hidrofila
IFA 6,267
NaOH
0,082
PVP-12
10,005
Octanoato de sodio
15,016
Agua 1,216
Medio hidrofobo
Tween 80 2,004
Monocaprilato de glicerilo
4,008
Tricaprilato de glicerilo
61,400
Aceite de ricino
0,000
10 En un experimento preliminar, la formulacion descrita anteriormente en la Tabla 43 se administro directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de vancomicina en plasma despues de la administracion de la formulacion. Se determino el valor de exposicion, AUC, para la formulacion. Estos resultados muestran que la BD absoluta es de aproximadamente 5 % (en comparacion con IV, n=6). Cuando se administro vancomicina en solucion salina al yeyuno de ratas no anestesiadas no se detecto BD.
15 Interferon-alfa: La Tabla 44 a continuacion describe una formulacion de interferon-alfa que contiene 10 % de PVP y 15 % de octanoato de sodio en la fraccion hidrofila y que contiene tricaprilato de glicerilo como principal constituyente del medio hidrofobo. El interferon-alfa se suministra en un tampon (de Intas Biopharmaceuticals) y los ingredientes del tampon de interferon-alfa en la formulacion estan marcados con un asterisco (*).
Tabla 44
Formulacion, Ingrediente IFA IFN-a
(% p/p)
IFA 0,050
Fraccion hidrofila
*Na2HPO4 0,032
*NaH2PO4 0,030
Formulacion, Ingrediente IFA IFN-a
(% p/p)
*Polisorbato (Tween) 80 0,002
*EDTA disodico 0,002
PVP-12 10,026
Octanoato de sodio 14,997
Agua 1,006
Tween 80 2,005
Medio hidrofobo
Monocaprilato de glicerilo 4,005
Tricaprilato de glicerilo 67,84
Aceite de ricino 0
La formulacion descrita anteriormente en la Tabla 44 se administro directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas. Los niveles de interferon-alfa en plasma se miden despues de la administracion de la formulacion.
C. Terlipresina: La Tabla 45 a continuacion describe una formulacion basica de terlipresina mejorada que contiene 5 10 % de PVP y 15 % de octanoato de sodio en la fraccion hidrofila y que contiene tricaprilato de glicerilo como
principal constituyente del medio hidrofobo. La terlipresina se obtuvo de Bambio. La formulacion basica se preparo esencialmente tal como se describio anteriormente y la formulacion mejorada tambien se preparo esencialmente tal como se describio anteriormente.
Tabla 45
Formulacion, IFA Terlipresina basica Terlipresina mejorada
Ingrediente (% p/p) (% p/p)
IFA 0,235 0,235
MgCl2 0,137 0,000
Fraccion hidrofila
PVP 12 2,736 10,004
Octanoato de sodio 12,004 15,015
MC 400 0,137 0,000
Agua 0,610 1,010
Span40 1,211 0,000
Medio hidrofobo
Lecitina 2,428 0,000
Isovalerato de etilo 10,500 0,000
5
10
15
20
25
30
Formulacion, IFA Terlipresina basica Terlipresina mejorada
Ingrediente (% p/p) (% p/p)
Monooleato de glicerilo 2,278 0,000
Tributirato de glicerilo 23,708 0,000
Aceite de ricino 44,016 0,000
Tween 80 0,000 2,002
GMC 0,000 4,004
GTC 0,000 67,731
Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 45 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas. Los niveles de terlipresina en plasma se miden despues de la administracion de la formulacion.
Ejemplo 38: Inhibicion de la hormona de crecimiento in vivo mediante octreotido
Uno de los efectos del octreotido mejor caracterizados es la inhibicion de la liberacion de la hormona de crecimiento. A efectos de evaluar la eficacia de una formulacion de octreotido de la invencion sobre la inhibicion de la hormona de crecimiento, se utilizo un modelo de rata en el cual se monitorizaron los niveles de hormona de crecimiento de rata engodena (HCr) tras la administracion de la formulacion de octreotido al yeyuno del modelo de rata no anestesiada (descrito anteriormente). La administracion de una formulacion basica de octreotido (que contema 12 % de octanoato de sodio) al yeyuno de ratas exhibio una reduccion de los niveles de HCr del 87,4 % en comparacion con la administracion de un testigo salino.
Este resultado demuestra que las formulaciones de octreotido descritas en la presente memoria permiten la administracion de octreotido en su forma activa desde el lumen intestinal hacia el torrente sangumeo.
Ejemplo 39 (comparativo): Estudios de toxicologfa
Se llevo a cabo un estudio de toxicidad de la administracion de 28 dfas de una formulacion testigo (solo excipiente, sin carga) en ratas Wistar. Se administro a los animales en el grupo de prueba diariamente por via rectal la dosis maxima viable de la formulacion (100 jL/animalMa) durante 28 dfas consecutivos. El grupo de prueba se comparo con dos grupos testigo: un grupo sin tratamiento (no tratados) y un grupo al que se administro solucion salina, (n= 15/ grupo).
Las observaciones clmicas generales se hicieron dos veces al dfa y se llevaron a cabo observaciones clmicas detalladas semanalmente. El peso corporal y la ingesta de alimentos se midieron semanalmente. La patologfa clinica y la patologfa macroscopica se llevaron a cabo un dfa despues del ultimo tratamiento. Se llevo a cabo un examen histologico del recto, colon, tngado y rinones y no se detectaron efectos toxicos. Se hallo una histopatologfa limpia sin hallazgos locales en el GI ni sistemicos, no hubo hallazgos clmicos relacionados con la formulacion, no hubo cambios en los parametros hematologicos ni en la qrnmica sangumea, no hubo hallazgos macroscopicos en la necropsia y no hubo mortalidad. En conclusion, este experimento demostro que no hubo toxicidad observada durante una dosificacion rectal diaria de la formulacion a ratas durante 28 dfas consecutivos.
Tras haber descrito diversos aspectos de al menos una realizacion, se apreciara que los expertos en la tecnica concebiran facilmente diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Se pretende que dichas alteraciones, modificaciones y mejoras sean parte de la presente descripcion y esten dentro del alcance de la invencion. Por consiguiente, la descripcion precedente y los dibujos son solamente a modo de ejemplo y el alcance de la invencion debe determinarse a partir de la interpretacion adecuada de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende una suspension que comprende una mezcla de un medio hidrofobo y una forma
    solida, en la que la forma solida comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico y al menos una sal de un acido graso de cadena media, y en la que la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de 10 % o mas en peso,
    en donde el agente terapeutico es octreotido.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que la forma solida comprende una partfcula y/o un polvo.
  3. 3. La composicion de las reivindicaciones 1-2, en la que el contenido de agua en la composicion farmaceutica es
    inferior a alrededor de 6 % en peso o inferior a alrededor de 2 % en peso, o
    en la que el contenido de agua en la forma solida es inferior a alrededor de 6 % en peso o inferior a alrededor de 2 % en peso.
  4. 4. La composicion de las reivindicaciones 1-3, en la que la sal de acido graso de cadena media tiene una longitud de
    cadena de carbono de alrededor de 6 a alrededor de 14 atomos de carbono, o
    en donde, la sal de acido graso de cadena media es hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio y tetradecanoato de sodio o una sal de potasio o litio o amonio correspondiente o una combinacion de estas.
  5. 5. La composicion de las reivindicaciones 1-4, en la que la sal de acido graso de cadena media esta presente en la composicion en una cantidad de 11 % a 40 % en peso, o 12 % a 18 % en peso, o en la que la sal de acido graso de cadena media esta presente en la forma solida en una cantidad de 50 % a 90 % en peso o 70 % a 80 % en peso.
  6. 6. La composicion de las reivindicaciones 1-5, en la que comprende, ademas, un polfmero formador de matrices, presente en la composicion en una cantidad de 3 % o mas en peso.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 6, en la que el polfmero formador de matrices es dextrano, polivinilpirrolidona (PVP), polisacaridos ionicos o neutros, acido poliacnlico, derivados de acido polimetacnlico o alcohol polivimlico.
  8. 8. La composicion de la reivindicacion 7, donde la polivinilpirrolidona esta presente en la composicion en una cantidad de alrededor de 2 % a alrededor de 20 % en peso, 5 % a 15 % en peso o alrededor de 10 % en peso.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 7 u 8, en la que la polivinilpirrolidona es PVP- 12 y/o la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de alrededor de 3000.
  10. 10. La composicion de las reivindicaciones 1-9, en la que el medio hidrofobo comprende aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o una combinacion de estos.
  11. 11. La composicion de las reivindicaciones 1-10, en la que el principal componente en peso del medio hidrofobo es tricaprilato de glicerilo o en la que el medio hidrofobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo.
  12. 12. La composicion de las reivindicaciones 1-11, en la que el medio hidrofobo comprende un compuesto alifatico, olefrnico, dclico o aromatico, o en donde el medio hidrofobo comprende un aceite mineral, una parafina, un acido graso, tal como acido octanoico, un monoglicerido, un diglicerido, un triglicerido, un eter o un ester, o una combinacion de estos, preferiblemente en donde el medio hidrofobo comprende un triglicerido que es un triglicerido de cadena larga, un triglicerido de cadena media, un triglicerido de cadena corta o una mezcla de estos.
  13. 13. La composicion de las reivindicaciones 1-12, en la que el medio hidrofobo comprende, ademas, un tensioactivo ionico o un tensioactivo no ionico.
  14. 14. La composicion de la reivindicacion 13, donde el tensioactivo es lectina o una sal biliar o un detergente, o en donde el tensioactivo es un monoglicerido, un cremophore, un eter de alcohol graso de polietilenglicol, un ester de acido graso de sorbitan, un ester de acido graso de polioxietilensorbitan, esteres de polioxietileno de acido 12- hidroxiestearico o un poloxamero o una combinacion de estos, preferiblemente
    - en la que el monoglicerido es monocaprilato de glicerilo, monooctanoato de glicerilo, monodecanoato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo o monooleato de glicerilo o monoestearato de glicerilo o una combinacion de estos, o
    - en la que el ester de acido graso de sorbitan comprende monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan o monopalmitato de sorbitan o una combinacion de estos, o
    - en la que el ester de acido graso de polioxietilensorbitan comprende monooleato de polioxietilensorbitan, monoestearato de polioxietilensorbitan, monopalmitato de polioxietilensorbitan o una combinacion de estos.
  15. 15. La composicion de la reivindicacion 11, en la que el medio hidrofobo contiene, adicionalmente, aceite de ricino y/o monocaprilato de glicerilo.
  16. 16. Una proceso para producir una composicion farmaceutica tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende proporcionar un polvo solido de una cantidad terapeuticamente eficaz de
    5 octreotido y una forma solida que comprende una sal de acido graso de cadena media, y suspender las formas solidas en un medio hidrofobo para producir una suspension que contiene en forma solida el octreotido y la sal de acido graso de cadena media, de esta manera se produce la composicion farmaceutica, en la que la composicion farmaceutica contiene 10 % o mas en peso de sal de acido graso de cadena media.
  17. 17. La composicion de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende 10-20 %, preferiblemente 12-21 %, 10 preferiblemente 15 % de sal de acido graso de cadena media, preferiblemente, octanoato de sodio, 5-10 %,
    preferiblemente, 10 % de PVP-12; y en donde el medio hidrofobo comprende 20-80 %, preferiblemente, 30-70 % de triglicerido, preferiblemente, tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o aceite de ricino o una mezcla de estos, 3-10 % de tensioactivos, preferiblemente, 6 %, preferiblemente, monocaprilato de glicerilo y monooleato de polioxietilensorbitan y alrededor de 1 % de agua y en la que el octreotido esta presente en una cantidad de menos 15 de 33 %, o menos de 25 %, o menos de 10 %, o menos de 1 % o menos de 0,1 % .
  18. 18. Una forma de dosificacion oral que contiene la composicion de las reivindicaciones 1-15 o 17, que puede ser, opcionalmente, una capsula y puede ser una capsula de gel dura o de gel blanda y que, opcionalmente, puede tener un recubrimiento enterico.
  19. 19. Composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o 17 para uso en el tratamiento de 20 acromegalia.
  20. 20. Composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 19, en donde la composicion es una forma de dosificacion oral.
ES09814164.1T 2008-09-17 2009-09-17 Composiciones farmacéuticas y métodos de suministro relacionados. Active ES2629131T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9771608P 2008-09-17 2008-09-17
US97716P 2008-09-17
US14168608P 2008-12-31 2008-12-31
US141686P 2008-12-31
US16138709P 2009-03-18 2009-03-18
US161387P 2009-03-18
PCT/IB2009/007155 WO2010032140A2 (en) 2008-09-17 2009-09-17 Pharmaceutical compositions and related methods of delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2629131T3 true ES2629131T3 (es) 2017-08-07

Family

ID=41277888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09814164.1T Active ES2629131T3 (es) 2008-09-17 2009-09-17 Composiciones farmacéuticas y métodos de suministro relacionados.

Country Status (24)

Country Link
US (11) US20100105627A1 (es)
EP (3) EP2343982B1 (es)
JP (7) JP5623406B2 (es)
KR (2) KR101683314B1 (es)
CN (2) CN106974888B (es)
AU (1) AU2009294320B2 (es)
CA (3) CA2963659C (es)
CY (1) CY1119148T1 (es)
DK (1) DK2343982T3 (es)
ES (1) ES2629131T3 (es)
GB (2) GB2463978B8 (es)
HK (2) HK1143072A1 (es)
HR (1) HRP20170929T1 (es)
HU (1) HUE033611T2 (es)
IL (3) IL211799A (es)
LT (1) LT2343982T (es)
MX (2) MX348705B (es)
NZ (1) NZ591810A (es)
PL (1) PL2343982T3 (es)
PT (1) PT2343982T (es)
RU (3) RU2552324C2 (es)
SI (1) SI2343982T1 (es)
WO (1) WO2010032140A2 (es)
ZA (1) ZA201101657B (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
EP1742663A2 (en) 2004-04-15 2007-01-17 Chiasma, Ltd. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
CN105232482A (zh) * 2006-04-07 2016-01-13 默里昂研究Iii有限公司 包含增强剂的固体口服剂型
JP5143131B2 (ja) 2006-05-30 2013-02-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ
US7682356B2 (en) 2006-08-09 2010-03-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies for use therein
CN104000779A (zh) 2007-04-23 2014-08-27 精达制药公司 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
CN102046192B (zh) * 2008-05-07 2014-11-19 默里昂研究Ⅲ有限公司 GnRH相关化合物的组合物及制备方法
CA2963659C (en) 2008-09-17 2020-06-23 Chiasma Inc. Use of oral octreotride compositions
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
KR20150006083A (ko) * 2009-09-28 2015-01-15 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
US8562589B2 (en) 2009-12-24 2013-10-22 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and method of delivery
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
GB2478849A (en) * 2010-03-16 2011-09-21 Chiasma Inc Improved pharmecutical compositions and methods of delivery
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
JP2013538207A (ja) 2010-08-23 2013-10-10 イッスム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド 活性剤の胃送達用組成物
AU2011341637A1 (en) * 2010-12-15 2013-06-20 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CA2819234A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US20120288531A1 (en) * 2011-01-14 2012-11-15 Shmuel Tuvia pharmaceutical compositions for delivery of ferric iron compounds, and methods of use thereof
CN102145172B (zh) * 2011-01-28 2012-09-26 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种提高氨基糖苷类药物吸收度的组合物
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2526971A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 ArisGen SA Mucosal delivery of drugs
CA2867132A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for echinocandin class compounds
WO2014165607A2 (en) * 2013-04-02 2014-10-09 Stealth Peptides International, Inc. Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use
ES2502691B1 (es) * 2013-09-25 2015-07-07 Sani-Red, S.L. Método de conservación y estabilización de proteínas, aplicable para desarrollos industriales de formulaciones de productos sanitarios, farmacéuticos y cosméticos
UY35790A (es) * 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
WO2015140790A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Mapi Pharma Ltd. Sublingual delivery of glatiramer acetate
IL239771B (en) * 2014-07-03 2021-06-30 Shlomo Nir A method for the production of complexes in the form of granules of micelles-clay and an application for the removal of organic and inorganic pollutants and microorganisms from polluted water
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US20160193285A1 (en) * 2014-12-10 2016-07-07 Chiasma Inc. Oral octreotide administered in combination with other therapeutic agents
EP3250191B1 (en) 2015-01-29 2024-01-17 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
WO2016126830A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Chiasma Inc. Method of treating diseases
US10925639B2 (en) 2015-06-03 2021-02-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
GB201515387D0 (en) * 2015-08-28 2015-10-14 Amazentis Sa Compositions
WO2017134655A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Improved oral absorption of octreotide and salts thereof
EP3733694A1 (en) 2016-05-16 2020-11-04 Intarcia Therapeutics, Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
US10993984B2 (en) * 2016-10-21 2021-05-04 Chiasma, Inc. Terlipressin compositions and their methods of use
WO2018087298A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 University Of Copenhagen Rectal insulin for treatment of inflammatory bowel diseases
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
BR112020003646A2 (pt) 2017-08-31 2020-09-01 Daiichi Sankyo Company, Limited cristais, métodos para produção de cristais e de um conjugado anticorpo-fármaco, e, sal.
WO2019157453A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Trilogy Therapeutics, Inc. Caspofungin compositions for inhalation
AU2019239073A1 (en) 2018-03-19 2020-11-12 Epicyt Pharma Ab A composition for use in the treatment of conditions caused by calcium deficiency
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
GB201904771D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CN110720641A (zh) * 2019-10-18 2020-01-24 广东海洋大学 一种具有减脂增肌功效的蛋白冻干块及其制备方法
GB202004115D0 (en) * 2020-03-20 2020-05-06 Invex Therapeutics Ltd Modified release formulations and dosage regimens
US11141457B1 (en) * 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
TW202337428A (zh) * 2022-01-13 2023-10-01 美商雅沐立特安度公司 口服劑型

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
SE376722B (es) * 1971-03-30 1975-06-09 S E Friberg
BE795516A (fr) * 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation
US4489097A (en) * 1976-07-28 1984-12-18 The Procter & Gamble Company Intravenous solutions with antimicrobial agent
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
GB2051574B (en) * 1979-05-10 1984-01-18 Kyoto Pharma Ind Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
US4544500A (en) 1982-04-14 1985-10-01 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic foot and mouth disease antigen
US4589881A (en) 1982-08-04 1986-05-20 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4508828A (en) 1983-03-21 1985-04-02 Immuno Nuclear Corporation Bioassay of parathyroid hormone
US4572915A (en) * 1984-05-01 1986-02-25 Bioglan Laboratories Clear micellized solutions of fat soluble essential nutrients
US4985404A (en) * 1984-10-04 1991-01-15 Monsanto Company Prolonged release of biologically active polypeptides
US4650665A (en) * 1985-02-08 1987-03-17 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
US4650787A (en) 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides
US4732971A (en) 1985-06-03 1988-03-22 Eli Lilly And Company Synthetic vaccines for foot and mouth disease
NL8701143A (nl) * 1986-05-27 1987-12-16 Sandoz Ag Farmaceutische preparaten.
DE3709861A1 (de) * 1987-03-25 1988-10-06 Henkel Kgaa Emulgierende suppositoriengrundmassen und daraus hergestellte zaepfchen
US4839344A (en) 1987-06-12 1989-06-13 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
DE3738236A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Euro Celtique Sa Beisskapsel
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
NZ228285A (en) * 1988-03-11 1991-08-27 Teikoku Seiyaku Kk Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration
GB8822857D0 (en) * 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
ZA898331B (en) 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
NZ233403A (en) * 1989-04-28 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Simulated capsule-like medicament
EP0487575B1 (en) * 1989-08-17 1994-11-02 Cortecs Limited Pharmaceutical formulations
US5665384A (en) * 1990-04-06 1997-09-09 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Oily capsules of ketoprofen
GB9013448D0 (en) 1990-06-15 1990-08-08 Sandoz Ltd Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use
SE9003100D0 (sv) 1990-09-28 1990-09-28 Kabivitrum Ab Lipid formulation system
IT1243435B (it) 1990-10-05 1994-06-10 Altergon Sa Composizioni farmaceutiche per uso topico comprendenti acido ialuronico sale sodico e sostanze disinfettanti
US5254331A (en) * 1991-09-12 1993-10-19 Chanel, Inc. Skin cream composition
CA2123007A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-13 Ken-Ichi Nishimura Pharmaceutical preparation containing prostaglandin compound for rectal or vaginal administration
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5246716A (en) * 1992-01-10 1993-09-21 W. Neudorff Gmbh Kg Fatty acid-based antifungal composition having residual activity
DE4203170A1 (de) 1992-02-05 1993-08-12 Basf Ag Verfahren zur herstellung von e-oximethern von phenylglyoxylsaeureestern
GB9203769D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
IL103224A (en) * 1992-09-18 1998-08-16 Teva Pharma Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3
US5288492A (en) * 1992-11-13 1994-02-22 Morris Michael A Decongestant composition containing aloe vera
DK17093D0 (da) * 1993-02-15 1993-02-15 Lyfjathroun H F Farmaceutisk praeparat til topisk administrering af antigener og/eller vacciner til pattedyr via slimhinder
IT1263840B (it) * 1993-03-30 1996-09-04 Giuseppe Furiosi Formulazioni orali di ubidecarenone in forma di capsule
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
SE9302135D0 (sv) * 1993-06-18 1993-06-18 Kabi Pharmacia Ab New pharmaceutical composition
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5462726A (en) * 1993-12-17 1995-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5561115A (en) * 1994-08-10 1996-10-01 Bayer Corporation Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent
GB9417524D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
AU689359B2 (en) * 1994-12-28 1998-03-26 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Transmucosal preparation
US5708017A (en) 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
US5827534A (en) * 1995-05-24 1998-10-27 University Of Maryland At Baltimore Oral dosage composition comprising zonnula occludens toxin and a therapeutic agent for intestinal delivery
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
US5686488A (en) * 1995-08-25 1997-11-11 Alcon Laboratories, Inc. Polyethoxylated castor oil products as anti-inflammatory agents
EP0760237A1 (en) * 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
US5665711A (en) * 1995-12-12 1997-09-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Antitumor composition for oral administration
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6280745B1 (en) * 1997-12-23 2001-08-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
ATE227980T1 (de) 1996-03-28 2002-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
US6214792B1 (en) 1996-04-12 2001-04-10 David Lew Simon Method for treating acute and severe diarrhea
US5726154A (en) * 1996-06-28 1998-03-10 University Of Utah Research Foundation Stabilization and oral delivery of calcitonin
BR9710289A (pt) * 1996-07-11 1999-08-17 Farmarc Nederland Bv Composi-Æo farmac-utica contendo sal cido de adi-Æo de medicamento b sico
US6512010B1 (en) * 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5760096A (en) * 1996-10-18 1998-06-02 Thornfeldt; Carl R. Potent penetration enhancers
US7091183B1 (en) 1996-12-03 2006-08-15 Boston Medical Center Corporation Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
US6193986B1 (en) 1997-02-25 2001-02-27 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Oily composition with increased stability and process for producing the same
JP3502762B2 (ja) * 1997-02-25 2004-03-02 日清オイリオ株式会社 油性組成物及びその製造方法
JPH10265380A (ja) * 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤
US6428813B1 (en) * 1997-03-25 2002-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition
US6114319A (en) * 1997-05-14 2000-09-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions containing difluprednate
IT1296914B1 (it) * 1997-12-01 1999-08-03 Maria Rosa Gasco Composizione farmaceutica comprendente microparticelle atte al passaggio transmucosale ed al superamento della barriera
IL123143A (en) * 1998-02-02 2001-08-26 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing mupirocin
JPH11246439A (ja) * 1998-03-02 1999-09-14 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経粘膜用吸収促進剤
US6326360B1 (en) * 1998-03-11 2001-12-04 Grelan Pharmaceuticals Co., Ltd. Bubbling enteric coated preparations
EP0950407B1 (en) * 1998-04-14 2002-09-04 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. The use of a GP IIb/IIIa antagonist for the manufacture of a medicament suitable for transdermal application by iontophoresis
EP1087989A1 (en) * 1998-06-26 2001-04-04 Pfizer Products Inc. Improved process for preparing schiff base adducts of amines with o-hydroxy aldehydes and compositions of matter based thereon
US6150333A (en) 1998-07-30 2000-11-21 Biomeasure, Inc. Methods of using a somatostatin analogue
US6284223B1 (en) * 1998-10-15 2001-09-04 Fluoroprobe, Inc. Method for viewing tumor tissue located within a body cavity
IT1302682B1 (it) * 1998-10-16 2000-09-29 Formenti Farmaceutici Spa Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina
GB9823246D0 (en) * 1998-10-24 1998-12-16 Danbiosyst Uk A nasal drug delivery composition
US6838091B2 (en) * 1998-12-18 2005-01-04 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368622B2 (en) * 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
WO2000047203A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Mqs, Inc. Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
DE60038097T2 (de) 1999-02-22 2009-02-12 Merrion Research I Ltd. Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker
US8119159B2 (en) 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6383527B1 (en) * 1999-03-04 2002-05-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising valerian extracts, isovaleric acid or derivatives thereof with a NSAID
US6632443B2 (en) * 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
JP2003501404A (ja) * 1999-06-04 2003-01-14 デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法
US20030235595A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Oil-containing, orally administrable pharmaceutical composition for improved delivery of a therapeutic agent
US6159935A (en) 1999-11-29 2000-12-12 Pharmacia & Upjohn Co. Method for preventing diarrhea
FR2803202B1 (fr) * 2000-01-03 2004-04-16 Capsulis Compositions pharmaceutiques destinees a une adminstration par voie orale
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
CN1141974C (zh) * 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
US6664234B1 (en) * 2000-06-30 2003-12-16 Monsanto Technology Llc Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin
FR2811571B1 (fr) 2000-07-11 2002-10-11 Flamel Tech Sa Composition pharmaceutique orale, permettant la liberation controlee et l'absorption prolongee d'un principe actif
US20020091623A1 (en) * 2000-12-04 2002-07-11 Daniels Alan F. System and methods for an electronic real estate trading environment
DK1900364T3 (da) * 2001-04-18 2014-01-13 Prometic Biosciences Inc Fedtsyrer, glycerider og analoger med medium kædelængde som neutrofile overlevelses- og aktiveringsfaktorer
US7820722B2 (en) 2001-05-11 2010-10-26 Merrion Research Iii Limited Permeation enhancers
US6528667B2 (en) * 2001-05-14 2003-03-04 Phoenix Research Corporation Phosphated castor oil and derivatives
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
AU2002325192B2 (en) 2001-07-06 2008-05-22 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Controlled agglomeration
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
CN1335182A (zh) 2001-08-08 2002-02-13 华中科技大学 胰岛素口腔喷剂及其制备工艺
KR100425755B1 (ko) * 2001-08-27 2004-04-03 주식회사 원진신약 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
PT1429731E (pt) * 2001-09-19 2007-04-30 Elan Pharma Int Ltd Formulações de insulina nanoparticulada
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
EP1448203A4 (en) 2001-10-26 2010-05-26 Sciclone Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING SUBSTITUTED XANTHIN COMPOUNDS
US6710195B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-23 Supergen, Inc. Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
AU2002353118A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-24 Dor Biopharma, Inc. Lipid particles and suspensions and uses thereof
EP2261250B1 (en) * 2001-12-21 2015-07-01 Human Genome Sciences, Inc. GCSF-Albumin fusion proteins
US6890961B2 (en) * 2002-02-01 2005-05-10 Micelle Products, Inc. Clear micellized formulations of β-carotene and method of treating leukoplakia
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
WO2003079993A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Advanced Inhalation Research, Inc. hGH (HUMAN GROWTH HORMONE) FORMULATIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION
US20050287203A1 (en) * 2002-05-08 2005-12-29 Nijs De H Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil
CZ294371B6 (cs) * 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
PT1542670E (pt) * 2002-09-24 2013-07-11 Suntory Holdings Ltd Composição com efeitos na prevenção do declínio, melhoramento ou aumento de respostas normais de aptidões cognitivas de uma pessoa saudável
US7411039B2 (en) 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
US20040097419A1 (en) * 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
SI1585548T1 (sl) * 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
DE04708802T1 (de) * 2003-02-07 2006-06-22 Prometic Biosciences Inc., Montreal Fettsäuren mittlerer kettenlänge, glyceride und analoga als stimulatoren der erythropoiese
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185170A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
GB0307082D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Gyne Ideas Ltd Drug delivery device and method
DE10328905B4 (de) 2003-06-26 2015-07-09 Hochland Natec Gmbh Form- und Kühlvorrichtung
EP1648472A2 (en) 2003-07-01 2006-04-26 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Stable oral compositions of azithromycin monohydrate
CN1972698B (zh) * 2003-09-01 2010-06-02 有限会社爱泽世 β-羟基短-中链脂肪酸聚合物
CA2539043A1 (en) 2003-09-17 2005-10-13 Shmuel A. Ben-Sasson Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
CN1863505A (zh) * 2003-10-10 2006-11-15 卫材株式会社 新型液体制剂组合物
WO2005041901A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutics using somatostatin agonists
EP1682091B1 (en) 2003-11-07 2017-03-29 Camurus Ab Compositions of lipids and cationic peptides
AR046773A1 (es) 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
SI1748756T1 (sl) 2004-03-10 2009-10-31 Bayer Schering Pharma Ag Sestavki, ki obsegajo molekularno dispergiran drospirenon
WO2005092914A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Blue Mountain Technology Development Lab Process for promoting proper folding of human serum albumin using a human serum albumin ligand
EP1742663A2 (en) * 2004-04-15 2007-01-17 Chiasma, Ltd. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20050256097A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Kosan Biosciences, Inc. Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
CN1960746A (zh) 2004-05-25 2007-05-09 阿尔扎公司 稳定性提高的含生物分子配方
US20060014712A1 (en) * 2004-05-30 2006-01-19 Cemines, Inc. Controlled delivery of therapeutic compounds
WO2005123043A2 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
WO2006013369A2 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Camurus Ab Compositions forming non-lamellar dispersions
JP4993852B2 (ja) 2004-09-17 2012-08-08 サントリーホールディングス株式会社 ストレスに起因する行動異常を伴う症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物
EP1799271A4 (en) * 2004-09-21 2010-05-05 Anesiva Inc ADMINISTRATION OF POLYNUCLEOTIDES
CA2598441A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof
US20090110744A1 (en) * 2005-03-01 2009-04-30 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Sustained release pharmaceutical compositions
NZ561400A (en) 2005-03-11 2010-02-26 Endo Pharmaceuticals Solutions Controlled release formulations of octreotide
US7759312B2 (en) * 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
WO2006127214A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating liver diseases
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070021325A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Mediplex Corporation Drug formulation containing a solubilizer for enhancing solubility, absorption, and permeability
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
EP1903866B1 (en) 2005-11-07 2016-04-06 Murty Pharmaceuticals, Inc. Improved delivery of tetrahydrocannabinol
CA2933875C (en) 2005-11-21 2018-06-26 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for use as a sole drug substance in the treatment of carcinoid tumors arising from the foregut, midgut, or hindgut
EP3603623A1 (en) * 2005-12-22 2020-02-05 Novartis AG Sustained release formulation comprising octreotide and two or more polylactide-co-glycolide polymers
EP1993356A2 (en) 2006-02-09 2008-11-26 Alba Therapeutics Corp. Oral delivery of therapeutic agents using tight junction agonists
EP1988886A1 (en) 2006-02-13 2008-11-12 Intelgenx Corporation Delayed release pharmaceutical oral dosage form and method of making same
US20070224142A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Swaile David F Hydrogenated castor oil based compositions as a replacement for petrolatum
AU2007235379A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Activbiotics Pharma Llc Pharmaceutical compositions and uses thereof
CN105232482A (zh) * 2006-04-07 2016-01-13 默里昂研究Iii有限公司 包含增强剂的固体口服剂型
US8071136B2 (en) 2006-04-21 2011-12-06 Bioactives, Inc. Water-soluble pharmaceutical compositions of hops resins
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7998927B2 (en) 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
KR100816065B1 (ko) 2006-11-27 2008-03-24 동국제약 주식회사 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐
US9918934B2 (en) * 2006-12-12 2018-03-20 Edgar Joel Acosta-Zara Linker-based lecithin microemulsion delivery vehicles
WO2008092084A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Centocor, Inc. Injectable non-aqueous suspension with high concentration of therapeutic agent
CA2677842C (en) * 2007-02-16 2014-09-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension
MX2010003979A (es) 2007-10-16 2010-06-02 Biocon Ltd Composicion farmaceutica oralmente administrable y proceso para su preparacion.
GB2454672A (en) 2007-11-13 2009-05-20 Mologic Ltd Chromogenic protease substrates
US20110112010A1 (en) * 2008-02-15 2011-05-12 The Government of the United States of America, as represented by The National Institutes of Health Octanoic acid formulations and methods of treatment using the same
CN102046192B (zh) 2008-05-07 2014-11-19 默里昂研究Ⅲ有限公司 GnRH相关化合物的组合物及制备方法
ES2823233T3 (es) 2008-08-18 2021-05-06 Entera Bio Ltd Métodos y composiciones para la administración oral de proteínas
CA2963659C (en) 2008-09-17 2020-06-23 Chiasma Inc. Use of oral octreotride compositions
AR074603A1 (es) 2008-12-15 2011-01-26 Novartis Ag Formulacion de deposito de octreotida con niveles de exposicion constantemente altos.uso. metodo. kit
RU2012108851A (ru) 2009-09-14 2013-10-27 Зинтес Гмбх Компрессионная пластинка с вариабельным углом
JP2011113487A (ja) 2009-11-30 2011-06-09 Hochiki Corp 警報器の設置方法、警報器および支持部材
WO2011112576A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Ambrilia Biopharma Inc. Microspheres for sustained release of octreotide acetate
TWI633887B (zh) 2012-05-31 2018-09-01 大塚製藥股份有限公司 用於預防及／或治療多囊性腎臟病之藥物
KR20150064711A (ko) 2012-06-21 2015-06-11 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 종양 증상을 완화시키기 위한 방법 및 조성물
WO2014049515A1 (en) 2012-09-25 2014-04-03 Piramal Enterprises Limited Pyrrolidine substituted flavones for treatment of renal cystic diseases
JP2016500689A (ja) 2012-10-19 2016-01-14 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害性化合物を用いた、多発性嚢胞腎疾患の治療
WO2016048984A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Cortendo Ab (Publ) Methods and compositions for the treatment of cushing's syndrome using 2s, 4r ketoconazole
US20160193285A1 (en) 2014-12-10 2016-07-07 Chiasma Inc. Oral octreotide administered in combination with other therapeutic agents
WO2016126830A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Chiasma Inc. Method of treating diseases
CA3011982A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Chiasma Inc. Oral octreotide for the treatment of disease
US10993984B2 (en) 2016-10-21 2021-05-04 Chiasma, Inc. Terlipressin compositions and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
GB0916349D0 (en) 2009-10-28
HK1243597A1 (zh) 2018-07-20
HRP20170929T1 (hr) 2017-09-22
GB2463978B (en) 2012-02-22
JP2019048871A (ja) 2019-03-28
JP2021050240A (ja) 2021-04-01
CA2737456C (en) 2017-05-23
RU2011115060A (ru) 2012-10-27
CA2963659A1 (en) 2010-03-25
EP3210474A1 (en) 2017-08-30
JP6258368B2 (ja) 2018-01-10
CN102176900B (zh) 2017-09-26
WO2010032140A2 (en) 2010-03-25
US20170112938A1 (en) 2017-04-27
DK2343982T3 (en) 2017-07-10
AU2009294320B2 (en) 2015-04-16
CA3080587C (en) 2024-02-13
KR101683314B1 (ko) 2016-12-06
BRPI0918652A2 (pt) 2015-08-25
IL211799A0 (en) 2011-06-30
US20190038758A1 (en) 2019-02-07
ZA201101657B (en) 2013-05-29
MX2011002836A (es) 2011-04-28
CN106974888A (zh) 2017-07-25
US8329198B2 (en) 2012-12-11
JP2012502973A (ja) 2012-02-02
RU2678833C2 (ru) 2019-02-04
CA3080587A1 (en) 2010-03-25
US20220370622A1 (en) 2022-11-24
JP2016074733A (ja) 2016-05-12
PL2343982T3 (pl) 2017-10-31
JP6771528B2 (ja) 2020-10-21
CA2737456A1 (en) 2010-03-25
GB2463978B8 (en) 2012-02-29
GB2463978A (en) 2010-04-07
JP2014074069A (ja) 2014-04-24
KR20110058886A (ko) 2011-06-01
MX348705B (es) 2017-06-26
EP2343982A4 (en) 2014-01-15
US20110257095A1 (en) 2011-10-20
US20120009229A1 (en) 2012-01-12
GB2482810A (en) 2012-02-15
LT2343982T (lt) 2017-07-25
US9566246B2 (en) 2017-02-14
NZ591810A (en) 2012-12-21
CN106974888B (zh) 2019-08-02
EP2343982A2 (en) 2011-07-20
PT2343982T (pt) 2017-07-04
RU2015112963A (ru) 2018-12-20
RU2019102221A (ru) 2020-07-28
KR20160142408A (ko) 2016-12-12
SI2343982T1 (sl) 2017-08-31
US11400159B2 (en) 2022-08-02
HK1143072A1 (en) 2010-12-24
US20100105627A1 (en) 2010-04-29
US20160158159A1 (en) 2016-06-09
WO2010032140A3 (en) 2010-05-14
EP3861986A1 (en) 2021-08-11
US20120093886A1 (en) 2012-04-19
JP5623406B2 (ja) 2014-11-12
JP2019048872A (ja) 2019-03-28
EP3210474B1 (en) 2020-11-18
IL245172A0 (en) 2016-06-30
US20200397906A1 (en) 2020-12-24
US8535695B2 (en) 2013-09-17
GB201119686D0 (en) 2011-12-28
KR101814186B1 (ko) 2018-03-14
JP2017088625A (ja) 2017-05-25
RU2552324C2 (ru) 2015-06-10
EP2343982B1 (en) 2017-03-22
US9265812B2 (en) 2016-02-23
CY1119148T1 (el) 2018-04-04
US20220370621A1 (en) 2022-11-24
JP7252934B2 (ja) 2023-04-05
IL211799A (en) 2016-05-31
HUE033611T2 (en) 2017-12-28
US20150031631A1 (en) 2015-01-29
CA2963659C (en) 2020-06-23
AU2009294320A1 (en) 2010-03-25
CN102176900A (zh) 2011-09-07
IL245172B (en) 2020-08-31
RU2015112963A3 (es) 2018-12-20
IL276157A (en) 2020-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2629131T3 (es) Composiciones farmacéuticas y métodos de suministro relacionados.
KR102327754B1 (ko) 안정한 펩티드 제형물 및 제조 방법
CN110662550A (zh) 生理活性物质的口服给药
BRPI0918652B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo um meio hidrofóbico e uma forma sólida que compreende polipeptídeo e sal de ácido graxo de cadeia média, processo de produção da mesma e forma de dosagem oral