CZ294371B6 - Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy - Google Patents
Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294371B6 CZ294371B6 CZ20022027A CZ20022027A CZ294371B6 CZ 294371 B6 CZ294371 B6 CZ 294371B6 CZ 20022027 A CZ20022027 A CZ 20022027A CZ 20022027 A CZ20022027 A CZ 20022027A CZ 294371 B6 CZ294371 B6 CZ 294371B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- castor oil
- polyoxyethylated castor
- content
- pharmaceutically active
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 title claims description 95
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 title claims description 94
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 title claims description 94
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 50
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 47
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 46
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 23
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 16
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 15
- -1 Cremophor EL Natural products 0.000 description 14
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 7
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Polymers 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 7-epi 10-desacetyl paclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000002419 base digestion Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- HUEBIMLTDXKIPR-UHFFFAOYSA-N methyl heptadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC HUEBIMLTDXKIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká stabilizované farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky účinnou látku špatně rozpustnou ve vodě, solubilizační činidlo s nízkým obsahem jak bazických, tak i kyselých sloučenin a polární organické rozpouštědlo, zejména koncentrátu pro injekce, způsobu přípravy takových stabilizovaných farmaceutických kompozic a použití solubilizačního činidla s nízkým obsahem jak bazických, tak i kyselých sloučenin ke stabilizaci farmaceutických kompozic farmaceuticky účinných látek.ŕ
Description
Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká stabilizované farmaceutické kompozice, obsahující farmaceuticky účinnou látku špatně rozpustnou ve vodě, solubilizační činidlo a polární organické rozpouštědlo, zejména stabilizovaného koncentrátu pro injekce, způsobu přípravy takových stabilizovaných farmaceutických kompozic a použití solubilizačního činidla s nízkým obsahem destabilizujících sloučenin, pro přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic.
Dosavadní stav techniky
Pro přípravu farmaceutických kompozic je zapotřebí vhodné rozpouštědlo nebo nosičový systém pro rozpuštění, resp. dispergování farmaceuticky účinné látky, aby kompozice mohla být podána pacientovi. Rozpouštědlo musí mít schopnost rozpustit nebo dispergovat terapeuticky účinné množství účinné látky, aby vznikla účinná kompozice. Mnohé farmaceuticky účinné látky nejsou však dostatečně rozpustné v takových rozpouštědlech, jako je voda. Jiným problémem je, že četné farmaceuticky účinné látky nejsou stálé po naředění na infuzní roztoky, nebo se u nich projevuje rozklad a ztráta účinnosti během přechovávání v rozpouštědlových systémech. Malá rozpustnost a náchylnost k rozkladu značně omezují použití takových farmaceuticky účinných látek při vlastní terapii. Příklady farmaceuticky účinných látek, které jsou ve vodě špatně rozpustné a jsou náchylné k rozkladu při skladování, jsou protinádorově účinné látky paklitaxel a deriváty kamptothecinu.
K překonání omezených schopností rozpouštědla, zejména vody, solubilizovat farmaceuticky účinné látky, se používají směsi dvou nebo více rozpouštědel. Takové korozpouštědlové systémy s výhodou obsahují neionogenní solubilizační činidla v kombinaci s vhodným polárním rozpouštědlem. Takové kombinované systémy zaručují dostatečnou rozpustnost jinak ve vodě špatně rozpustných účinných látek, jak v kapalných koncentrátech pro injekce, tak i v infuzních roztocích z nich připravených. V takových kombinovaných systémech se jako polární rozpouštědlo často používá ethanol a jako solubilizační činidlo se používá polyoxyethylovaný ricinový olej. Polyoxyethylovaný ricinový olej standardní kvality je komerčně dostupný od firmy BASF pod chráněným názvem Cremophor EL. Cremophor EL je chemicky polyoxyethylovaný triricinooleát glycerolu. Zvláště užitečným ko-rozpouštědlovým systémem je směs obsahující ethanol a Cremophor EL v objemovém poměru 50:50, kterou lze použít pro mnohé účinné látky včetně paklitaxelu a derivátů kamptothecinu, které jsou ve vodě špatně rozpustné.
Použití Cremophoru EL jako solubilizačního činidla ve farmaceutických kompozicích přinášejí určité výhody, jak ukazuje dokument WO 91/02 531. V tomto dokumentu je popsáno, že Cremophor EL může u nádorové buněčné linie revertovat fenotyp mnohočetné lékové rezistence, aniž by se změnila citlivost rodičovské buněčné linie na léčivo a může podpořit hemopoiesu. Systémy Cremophor/ethanol jsou proto zvláště vhodné pro přípravu farmaceutických kompozic, zejména takových, které byly vyvinuty pro léčbu onkologických onemocnění.
Mimoto se lze při premedikaci steroidy a antagonisty Hi a H2 receptorů snadno vyhnout případným nežádoucím nepříznivým reakcím organizmu na Cremophor.
Hlavní nevýhodou Cremophoru EL je však vysoký obsah bazických sloučenin. Důsledkem bazických nečistot v Cremophoru EL je, že stabilita se nepřetržitě až do dne exspirace snižuje, kvalita farmaceutických kompozic klesá a obsah potenciálně toxických produktů rozkladu účinné látky a ostatních složek kompozice se zvyšuje. Rada patentových spisů z poslední doby se proto týká
- 1 CZ 294371 B6 způsobů stabilizace farmaceutických kompozic, obsahujících paklitaxel a polyoxyethylovaný ricinový olej.
Dokumenty WO 94/12 030 a WO 94/12 031 se týkají farmaceutických kompozic, obsahujících paklitaxel a polyoxyethylovaný ricinový olej, jako je Cremophor EL, které jsou stabilizovány úpravou pH kompozice na hodnotu menší než 8,1. Na úpravu pH se používají anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo nízkomolekulámí organické kyseliny, s výhodou kyselina octová nebo citrónová. Stabilizační účinky kyselin jsou prokazovány srovnáním jinak stejných kompozic. Obsah paklitaxelu vjedné kompozici připravené s Cremophorem EL, avšak bez kyseliny (pH 9,1), činil po 7 dnech při 40 °C 86,7%. Naproti tomu obsah paklitaxelu v kompozici, jejíž pH bylo upraveno na 6,2 přídavkem kyseliny octové, činil po 7 dnech 96,6%. Kompozice, jejíž pH bylo nastaveno přídavkem kyseliny citrónové na 6,7, vykazovala po 7 dnech obsah paklitaxelu 97,5 %.
Dokument WO 94/12 198 se týká farmaceutické kompozice obsahující paklitaxel, solubilizační činidlo, s výhodou polyoxyethylovaný ricinový olej, organické rozpouštědlo, s výhodou ethanol, a kyselinu, kterou se upraví pH kompozice na hodnotu menší než 8,1. Hodnota pH může být upravena v podstatě stejnými kyselinami, jako je uvedeno ve výše zmíněných dokumentech WO 94/12 030 a WO 94/12 031.
EP 0 645 145 Bl popisuje rozpouštědlový systém vhodný pro přípravu stabilizované kompozice obsahující farmaceutickou sloučeninu. Rozpouštědlový systém obsahuje ethanol a neionogenní solubilizační činidlo, jako je polyoxyethylovaný olej, upravený s cílem snížit obsah karboxylátových aniontů na dostatečně nízkou koncentraci, aby se minimalizoval rozklad farmaceuticky účinné látky. Popsaný korozpouštědlový systém je zvláště vhodný k použití s farmaceuticky účinnými sloučeninami, jako je paklitaxel, kamptothecin a jeho deriváty, u nichž dochází k rozkladu, který je katalyzován karboxylátovými ionty. Podle tohoto dokumentu lze obsah karboxylátových aniontů snížit průtokem polyoxyethylovaného oleje, jako je Cremophor EL, přes chromatografickou kolonu s oxidem hlinitým, přičemž oxid hlinitý účinně adsorbuje karboxylátové anionty. Obsah karboxylátů lze rovněž snížit přídavkem kyseliny, jakou je silná minerální kyselina. Farmaceutické kompozice paklitaxelu, obsahující upravený Cremophor EL a mající tedy snížený obsah karboxylátových aniontů, jsou mnohem stálejší než kompozice obsahující Cremophor EL neupravený.
Americký patent US 5 925 776 popisuje polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů spolu s metodami pro snížení obsahu kationtů v polyoxyethylovaném ricinovém oleji. Kationty, jichž se to týká, např. Al3+, K+, Ca2+ a Na+, mohou být odstraněny tím, že se polyoxyethylovaný ricinový olej, především Cremophor EL, předem upraví kontaktem se silným katexem. Polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů lze použít k přípravě formulací látek, u nichž bylo zjištěno, že jsou citlivé ke komerčně dostupnému polyoxyethylovanému ricinovému oleji, jako je diklofenak a paklitaxel.
Bylo zjištěno, že formulace takových látek připravené s polyoxyethylovaným ricinovým olejem s nízkým obsahem kationtů, mají zlepšenou stálost vůči degradaci účinné látky. Hlavní nevýhoda popsané metody vyplývá ze skutečnosti, že existuje riziko, že silný iontoměnič použitý ke snížení obsahu kationtů může způsobit částečný rozklad (štěpení) polyoxyethylovaného ricinového oleje, zvláště za použitých podmínek nízké hodnoty pH, což vede ke zvýšeni množství volných mastných kyselin.
V současné době je upravený polyoxyethylovaný ricinový olej komerčně dostupný pod obchodním názvem Cremophor EL-P. Cremophor EL-P, který má ve srovnání s Cremophorem EL nižší obsah bazických sloučenin, může být použit pro přípravu relativně stálé kompozice paklitaxelu. Cremophor EL-P je připraven reakcí ricinového oleje s ethylenoxidem v molámím poměru 1:35 a má obsah vody nejvýše rovný 0,5 % hmotnosti, pH 10% roztoku 5 až 7, obsah volných mastných kyselin nejvýše rovný 1,0 % hmotnosti a viskozitu při 25 °C rovnou 600 až 750 mPa.s.
-2 CZ 294371 B6
Na základě dosavadního stavu techniky je zřejmé, že obsah bazických sloučenin v polyoxyethylovaném ricinovém oleji, zejména karboxylátových aniontů, je jednou z hlavních příčin nestálosti paklitaxelu a podobných protinádorových sloučenin ve formulacích založených na polyoxyethylovaném ricinovém oleji. Všechny relevantní postupy řeší různým způsobem stejný problém, totiž snížení obsahu bazických sloučenin v polyoxyethylovaném ricinovém oleji nebo ve finální farmaceutické kompozici obsahující polyoxyethylovaný ricinový olej. Žádný z patentových dokumentů dosavadního stavu techniky nenabízí postup, který by poté, co byl obsah bazických sloučenin snížen na hodnotu rovnou nebo nižší než 0,6 x ΚΓ6 gramekvivalentu na ml, mohl dále zlepšit stabilitu výše zmíněných farmaceutických látek v polyoxyethylovaném ricinovém oleji. Existuje proto trvalá potřeba takového postupu pro farmaceutické kompozice obsahující účinnou látku špatně rozpustnou ve vodě.
Podstata vynálezu
Technický problém, který je základem předloženého vynálezu, spočívá v přípravě stabilizované farmaceutické kompozice zvláště vhodné pro farmaceuticky účinné látky, jako je paklitaxel nebo kamptothecin, která ve srovnání s farmaceutickými kompozicemi popsanými jako dosavadní stav techniky vykazuje ještě dále zlepšenou stálost a účinněji zabraňuje rozkladu účinné látky.
Předmětem vynálezu je stabilizovaná farmaceutická kompozice, obsahující farmaceuticky účinnou látku a rozpouštědlový systém, obsahující polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo, tvořené polyoxyethylovaným ricinovým olejem, jehož podstata spočívá v tom, že jako solubilizační činidlo obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej mající obsah bazických sloučenin nižší než 0,6 x 10-6 gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. Pod pojmem „kyselé sloučeniny“ se zde rozumí vyšší mastné kyseliny, jejich nenasycené formy nebo/a jejich polyoxyethylované formy, které jsou přirozenými nečistotami ricinového oleje.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako polyoxyethylovaný ricinový olej obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah kyselých sloučenin byl snížen pod výše uvedenou hodnotu uvedením do styku s o sobě známým adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny, kterým je výhodně silikagel nebo hlinitokřemičitan.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako polární organické rozpouštědlo obsahuje ethanol.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje jako farmaceuticky účinnou látku, která je špatně rozpustná ve vodě nebo/a nadměrně se rozkládající během skladování, výhodně farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definované farmaceutické kompozice podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se polyoxyethylovaný ricinový olej uvede do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny a případně bazické sloučeniny po dobu nezbytnou k dosažení snížení jeho obsahu bazických sloučenin na hodnotu nižší než 0,6 x 10-6 a k dosažení snížení jeho obsahu kyselých sloučenin na hodnotu nižší než 0,06 % hmotnosti vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, načež se takto upravený polyoxyethylovaný ricinový olej smísí s polárním organickým rozpouštědlem a farmaceuticky účinnou látkou. Použité adsorpční činidlo je rovněž schopné snížit obsah bazických sloučenin pod uvedenou mez v případě, kdy polyoxyethylovaný ricinový olej má obsah bazických sloučenin vyšší než je tato mez.
-3 CZ 294371 B6
Jako polyoxyethylovaný ricinový olej určený k uvedení do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny se výhodně použije polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah bazických sloučenin je nižší než 0,6 x 10“6 gramekvivalentu na ml, výhodně CremophorEL-P.
Jako adsorpční činidlo schopné vázat kyselé a případně i bazické sloučeniny se výhodně použije silikagel nebo hlinitokřemičitan. Jako polární organické činidlo se výhodně použije ethanol. Upravený polyoxyethylovaný ricinový olej se výhodně smísí s ethanolem v objemovém poměru 1:1. Jako farmaceuticky účinná látka se výhodně použije farmaceuticky účinná látka špatně rozpustná ve vodě, výhodněji farmaceuticky účinná látka zvolená z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.
Předmětem vynálezu je rovněž použití solubilizačního činidla, tvořeného polyoxyethylovaným ricinovým olejem majícím obsah bazických sloučenin nižší než 0,6 x 10-6 gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, pro přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících farmaceuticky účinné látky špatně rozpustné ve vodě, výhodně pro přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících jako farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin ajejich deriváty.
Na rozdíl od stávajícího technického předsudku, že stabilita farmaceuticky účinných látek, jako je paklitaxel nebo kamptothecin, v ko-rozpouštědlovém systému obsahujícím polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo, jakým je polyoxyethylovaný ricinový olej, závisí pouze na přítomnosti bazických sloučenin, bylo nyní překvapivě zjištěno, že kyselé látky přítomné v kompozici, zejména v solubilizačním činidle, mají rovněž negativní vliv na stabilitu takových farmaceuticky účinných látek.
Avšak například komerčně dostupný Cremophor EL-P, charakterizovaný sníženým obsahem bazických sloučenin, obsahuje nečistoty, jakými jsou mastné kyseliny a jejich polyoxyethylované formy, diricinooleát polyethylenglykolu a malá množství odpovídajících volných glykolů. Jak ukazuje stanovení rozkladných produktů farmaceuticky účinných látek, které se v kompozici vytvořily po dlouhodobém skladování, po úpravě Cremophoru EL-P pomocí vhodného adsorpčního činidla, s cílem tyto kyselé látky odstranit, vykazují farmaceutické kompozice, které obsahují takto předem upravený Cremophor EL-P, značně zvýšenou stabilitu farmaceuticky účinných látek ve srovnání s kompozicemi připravenými z neupraveného Cremophoru EL-P.
Analýza farmaceutických kompozic paklitaxelu, připravených s upraveným a neupraveným Cremophorem EL-P tak ukázala, že v kompozicích s upraveným Cremophorem EL-P po 3 měsících přechovávání je množství hlavních rozkladných produktů, jako je bacterin III, 10desacetylpaklitaxel, 10-desacetyl-7-epipaklitaxel, 10-desacetyl-7-epipaklitaxel, 7-cpi-paklitaxel a cefalomannin, mnohem nižší než v kompozicích připravených s neupraveným Cremophorem EL-P. Rovněž i injekce kaptothecinu připravené s upraveným Cremophorem vykazují zlepšenou stabilitu, protože po 14 dnech tyto injekce obsahují více nerozloženého kamptothecinu než injekce kamptothecinu připravené s neupraveným Cremophorem EL-P.
Celkově tyto výsledky získané v rámci vynálezu potvrzují, že k rozkladu účinných látek, jakými je paklitaxel nebo kamptothecin, přispívají také kyselé látky přítomné v solubilizačním činidle. Čím nižší je v kompozici s polyoxyethylovaným ricinovým olejem obsah jak bazických, tak i kyselých sloučenin, tím stálejší je farmaceuticky účinná látka v ní obsažená.
Podle vynálezu může být dosaženo dalšího zlepšení stálosti farmaceuticky účinných látek v ko-rozpouštědlovém systému obsahujícím polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo, zejména polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem bazických sloučenin, jakým je Cremophor EL-P, tím, že se sníží obsah kyselých sloučenin na hodnotu rovnou nebo menší než 0,06 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. Podle vyná
-4 CZ 294371 B6 lezu musí být menší než 0,06 % hmotnostních zejména obsah volných mastných kyselin, jako je ricinolejová, olejová a palmitová kyselina.
Farmaceutická kompozice stabilizovaná podle vynálezu je zvláště vhodná pro farmaceuticky účinné látky, u nichž dochází během skladování k rozkladu a ztrátě účinnosti, např. paklitaxelu, kamptothecinu a jejich derivátů. Podle vynálezu může být vznik některých známých produktů rozkladu zapříčiněn nejen bazickými složkami solubilizačního činidla, ale rovněž i jeho kyselými složkami.
Předložený vynález se proto týká farmaceutické kompozice se zlepšenou stabilitou, obsahující farmaceuticky účinnou látku a rozpouštědlový systém, obsahující polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo, kde solubilizačním činidlem je polyoxyethylovaný ricinový olej, přičemž uvedená kompozice je charakterizována nízkým obsahem bazických sloučenin, zejména karboxylátových aniontů, i nízkým obsahem kyselých sloučenin, který je rovný nebo nižší než 0,06 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.
Podle vynálezu se termín „farmaceutická kompozice“ vztahuje na směs látek, která se používá pro diagnostické, terapeutické nebo profylaktické účely, tj. která podporuje nebo obnovuje zdraví organizmu člověka nebo zvířete a která obsahuje přinejmenším jednu přirozenou nebo synteticky vytvořenou účinnou látku vyvolávající žádaný terapeutický účinek. Farmaceutická kompozice může obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů a aditiv, obvykle uplatňovaných podle stavu techniky. Farmaceutická kompozice, která je „stabilizovaná“ nebo která má „zlepšenou stabilitu“, je podle vynálezu kompozicí, v níž je zabráněno rozkladu účinné látky, nebo je tento rozklad oddálen, takže dokonce po dlouhodobém skladování nepodlehne rozkladu více než 90 %, s výhodou více než 95 %, přednostně více než 97 % a obzvlášť přednostně více než 99 % účinné látky.
V obzvláště výhodném provedení vynálezu má stabilizovaná farmaceutická kompozice formu injekce obsahující farmaceuticky účinnou látku. „Injekce“ jsou sterilní kapalné lékové formy zahrnující roztoky, suspenze nebo emulze pro parenterální podání. Takové kapalné lékové formy mohou rovněž obsahovat konzervační, smáčící, emulgující a dispergující činidla. Injekce mohou být sterilizovány např. filtrací přes filtry zadržující bakterie a/nebo jiné patogeny, dodáním sterilizačních činidel do kompozice nebo ozařováním kompozic. Mohou být rovněž vyrobeny bezprostředně před použitím ze sterilních složek.
Termín „farmaceuticky účinná látka“ nebo „účinná látka“ se vztahuje na jakoukoliv sloučeninu nebo její derivát, která může působit na nebo rozpoznávat biologické buňky nebo jejich části, zejména buněčné organely nebo komponenty, a to přímou nebo nepřímou interakcí s makromolekulami buňky, čímž je vyvolána řada funkčních změn, což vede k biologickému účinku na organizmus. Takové účinné látky jsou diagnostickými nebo terapeutickými prostředky. V souvislosti s předloženým vynálezem se termín „účinná látka“ nebo „farmaceuticky účinná látka“ vztahuje zejména na terapeutika, tj. substance, které mohou být podávány jako preventivní opatření nebo při nemoci, poruše nebo potížích tomu organizmu, který takové ošetření potřebuje k předcházení, zmírnění nebo odstranění nemocí, poruch nebo potíží.
Ve výhodném provedení vynálezu stabilizovaná farmaceutická kompozice, zejména injekce, obsahuje farmaceuticky účinnou látku, která je špatně rozpustná ve vodě a/nebo je citlivá na rozklad během skladování. Podle vynálezu je farmaceuticky účinná látka přednostně vybrána ze skupiny složené z paklitaxelu, kamptothecinu a jejich derivátů.
V obzvláště výhodném provedení vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice jako farmaceuticky účinnou látku paklitaxel.
Paklitaxel je farmaceuticky účinná látka s protinádorovou účinností, která je komerčně dostupná od firmy Bristol-Myers Squibb pod obchodním označením TAXOL. O paklitaxelu se předpoklá-5CZ 294371 B6 dá, že působí toxicky na mitotické vřeténko a jako účinný inhibitor replikace buněk. Paklitaxel je
(I)
Během skladování jsou hlavními produkty rozkladu paklitaxelu baccatin III, 10-desacetylpaklitaxel, 10-desacetyl-7-epipaklitaxel, 7-epipaklitaxel a cefalomannin. Jak je známo z dosavadního stavu techniky, vznik těchto rozkladných produktů může být katalyzován bazickými sloučeninami. Podle vynálezu může být vznik těchto rozkladných produktů katalyzován také kyselými sloučeninami.
V jiném výhodném provedení vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice kamptothecin jako farmaceutický účinnou látku.
Kamptothecin je farmaceuticky účinnou látkou vzorce Π:
Kamptothecin a jeho deriváty (irinotekan, topotekan a další) rovněž vykazují významnou protinádorovou účinnost. Terapeutická účinnost těchto látek je podmíněna přítomností uzavřeného laktonového kruhu dané struktury. Laktonový kruh může být solvolyticky rozštěpen na karboxylovou formu s otevřeným kruhem, přičemž tato forma je podstatně méně terapeuticky účinná. Taková solvolýza může být vyvolána jak bázemi, tak i kyselinami přítomnými v kompozici, zejména v solubilizátoru.
Termín Jejich deriváty“ se vztahuje na netoxické funkční ekvivalenty nebo deriváty paklitaxelu nebo kamptothecinu, které mohou být získány substitucí atomů nebo skupin nebo vazeb molekuly paklitaxelu nebo kamptothecinu, přičemž základní struktura není změněnaa které se odlišují od struktury paklitaxelu nebo kamptothecinu nejméně na jednom místě.
-6CZ 294371 B6
Termín „rozpouštědlo“ se vztahuje na anorganickou nebo organickou kapalinu, v níž může být rozpuštěna jiná kapalná nebo pevná sloučenina. Předpokladem pro rozpouštědlo je, že ani rozpouštědlo, ani substance, která má být rozpuštěna, nepodléhají chemické změně. Fyzikálním předpokladem pro rozpouštědlo je přítomnost polárních nebo nepolárních zbytků. „Polární organické rozpouštědlo“ se proto vztahuje na organické rozpouštědlo s polárními zbytky.
Ve výhodném provedení vynálezu je polárním organickým rozpouštědlem ethanol.
Termín „solubilizační činidlo“ se vztahuje na substance, které učiní sloučeninu špatně rozpustnou nebo nerozpustnou v určitém rozpouštědle, rozpustnou nebo emulgovatelnou v tomto rozpouštědle. Za solubilizační činidlo lze zvolit povrchově aktivní látku. Příkladem solubilizačního činidla je polyoxyethylovaný ricinový olej. Polyoxyethylovaný ricinový olej, například Cremophor EL, je chemicky polyoxyethylovaný triricinooleát glycerolu. Cremophor EL je charakterizován velkým obsahem bazických sloučenin, zejména karboxylátových aniontů, které ovlivňují stabilitu farmaceutických kompozic.
Podle vynálezu má polyoxyethylovaný ricinový olej, použitý jako solubilizátor, nízký obsah bazických sloučenin, jako jsou karboxylátové anionty, který je nižší než 0,6 x 10“6 gramekvivalentu na ml. Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je polyoxyethylovaným ricinovým olejem s takovým nízkým obsahem bazických sloučenin, který byl použit jako solubilizační činidlo, Cremophor EL-P připravený podle dosavadního stavu techniky. Jako nečistoty obsahuje produkt mastné kyseliny a jejich oxyethylované formy diricinooleát polyethylenglykolu a malé množství odpovídajících volných glykolů. Cremophor EL-P má však vysoký obsah volných mastných kyselin, zejména mastných kyselin Cj2 až C18, který je rovný nebo menší než 1 %. Cremophor EL-P obsahuje přibližně 0,2 % ricinolejové kyseliny, přibližně 0,1 % olejové kyseliny a 0,1 % palmitové kyseliny. Množství 0,2 % ricinolejové kyseliny odpovídá přibližně 50 % stechiometrického množství, vztaženo na paklitaxel, obsažený v kompozici a je proto relativně vysoké.
Ve výhodnějším provedení vynálezu je obsah volných mastných kyselin menší než 0,6 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. V jiném obzvláště výhodném provedení vynálezu musí být obsah jak volné kyseliny olejové, tak i palmitové rovný nebo menší než 0,01 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.
Podle vynálezu může být obsah kyselých sloučenin v kompozici, zejména v solubilizačním činidle korozpouštědlového systému, snížen řadou metod.
Ve výhodném provedení se obsah polárních sloučenin, zejména kyselých sloučenin v solubilizačním činidle, tj. polyoxyethylovaném ricinovém oleji, s výhodou snižuje úpravou polyoxyethylovaného ricinového oleje působením adsorpčního činidla, schopného vázat kyselé sloučeniny a případně i bazické sloučeniny a polární nečistoty (například zbytková voda v použitém ethanoíu). Podle předloženého vynálezu je adsorpční činidlo obvykle pevnou látkou, která je v důsledku svého velkého povrchu schopna selektivně se obohacovat na svém kontaktním povrchu kontaminujícími složkami polyoxyethylovaného ricinového oleje.
Výhodné provedení předloženého vynálezu se proto týká stabilizované farmaceutické kompozice, v níž polyoxyethylovaný ricinový olej je polyoxyethylovaným ricinovým olejem upraveným působením uvedeného adsorpčního činidla. Adsorpčním činidlem použitým ke snížení obsahu kyselých sloučenin je přednostně silikagel nebo aluminosilikát. Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je polyoxyethylovaným ricinovým olejem Cremophor EL-P, který má nízký obsah bazických sloučenin a je upraven působením silikagelu (5 až 10 % hmotnostních) při přiměřené teplotě, přednostně v rozmezí 40 až 60 °C, zejména 50 °C. Silikagel je mírně kyselým a polárním adsorpčním činidlem, které odstraňuje polární nečistoty a kyselé sloučeniny jednoduchým a účinným způsobem. Úpravou polyoxyethylovaných ricinových olejů, jako je Cremophor EL-P,
-7CZ 294371 B6 pomocí takového adsorpčního činidla lze obsah kyselých sloučenin snadno snížit na množství menší než 0,06 %.
Předložený vynález se rovněž týká způsobů přípravy stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících farmaceuticky účinnou látku v rozpouštědlovém systému obsahujícím polární rozpouštědlo a solubilizační činidlo tvořené polyoxyethylovaným ricinovým olejem, který zahrnuje kroky úpravy polyoxyethylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem bazických sloučenin s cílem snížit obsah polárních nečistot a smísení upraveného polyoxyethylovaného ricinového oleje s určitým množstvím polárního organického rozpouštědla a určitým množstvím farmaceuticky účinné látky.
Ve výhodném provedení obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, který má být upravován, bazické sloučeniny v množství méně než 0,6 x 10“6 gramekvivalentu, vztaženo na mililitr polyoxyethylovaného ricinového oleje. Ve zvláště výhodném provedení je polyoxyethylovaným ricinovým olejem, který má být upraven, Cremophor EL-P.
Podle vynálezu je polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým nebo sníženým obsahem bazických sloučenin upraven pomocí uvedeného adsorpčního činidla, aby byl snížen obsah polárních nečistot, zejména kyselých látek, jakými jsou volné mastné kyseliny a jejich polyoxyethylované formy.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu je adsorbentem použitým ke snížení množství kyselých sloučenin hlinitokřemičitan nebo silikagel. V obzvláště výhodném provedení se Cremophor EL-P upravuje působením silikagelu (5 až 10 % hmotnostních) při přiměřené teplotě, výhodně při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C, zejména při teplotě 50 °C. Po úpravě působením adsorbentu má Cremophor EL-P obsah kyselých sloučenin rovný nebo nižší než 0,06 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. Výhodně obsahuje Cremophor EL-P ricinolejovou kyselinu v množství rovném nebo menším než 0,05 % hmotnostních a kyselinu olejovou a palmitovou v množství rovném nebo menším než 0,01 %, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu polárním rozpouštědlem použitým pro přípravu stabilizované farmaceutické kompozice je ethanol. Polyoxyethylovaný ricinový olej upravený pomocí adsorpčního činidla je výhodně smíchán s ethanolem v objemovém poměru 1:1.
V jiném výhodném provedení způsobu podle vynálezu je farmaceuticky účinná látka špatně rozpustná ve vodě. Zejména je farmaceuticky účinná látka vybrána ze skupiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.
Jiný aspekt vynálezu se týká použití solubilizačního činidla s nízkým obsahem bazických sloučenin a nízkým obsahem kyselých sloučenin ke stabilizaci farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky účinnou látku, která je špatně rozpustná ve vodě. Ve výhodném provedení je solubilizačním činidlem polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem bazických sloučenin, zejména méně než 0,6 x 10-6 gramekvivalentu vztaženo na mililitr polyoxyethylovaného ricinového oleje, který je upraven působením adsorpčního činidla, aby zejména byl snížen obsah kyselých sloučenin, jako jsou zejména volné mastné kyseliny, ricinolejová kyselina, olejová kyselina a palmitová kyselina. V obzvláště přednostním provedení je polyoxyethylovaným ricinovým olejem s nízkým obsahem bazických sloučenin a upraveným pomocí adsorbentu Cremophor EL-P. Přednostně má polyoxyethylovaný ricinový olej, který je upraven působením adsorpčního činidla jako je silikagel nebo hlinitokřemičitan a použit pro stabilizaci farmaceutických kompozic, obsah kyselých sloučenin menší než 0,06 %, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. V jiném provedení je solubilizační činidlo s nízkým obsahem bazických sloučenin a nízkým obsahem kyselých sloučenin použito ke stabilizaci farmaceutických kompozic, přičemž farmaceuticky účinná látka je vybrána ze skupiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.
-8CZ 294371 B6
Vynález je dále objasněn následujícími příklady provedení. Příklady slouží jen pro ilustrativní účely a rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.
Příklady provedení
Příklad 1: Popis analytických metod
1. Stanovení obsahu volných mastných kyselin v polyoxyethylovaném ricinovém oleji metodou GC
Obsah volných mastných kyselin byl stanoven zkušební metodou BASF 0330/01e. Volné mastné kyseliny v polyoxyethylovaném ricinovém oleji byly převedeny na těkavé silylesterové sloučeniny pomocí N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu. Těkavé silylesterové sloučeniny byly analyzovány metodou GC (kapilární kolona HP-5; 30 m; vnitřní průměr 0,32 mm; 0,25 mm; 0,25 pm; plamenoionizační detektor). Obsah byl kvantifikován metodou vnitřního standardu s methylmargarátem.
Obsah volných mastných kyselin v Cremophoru EL-P stanovený GC metodou BASF byl následující:
ricinolejová kyselina 0,07 %, olejová kyselina 0,02 %, palmitová kyselina 0,02 %.
2. Stanovení obsahu paklitaxelu a příbuzných sloučenin v kompozici pomocí HPLC.
Použita byla standardní metoda HPLC popsaná v Pharmacopoeial Fórum, sv. 24, č. 6, Listopadprosinec 1998, str. 7167.
Příklad 2: Příprava Cremophoru EL-P s nízkým obsahem kyselých sloučenin (LAC)
Výchozí látky:
Cremophor EL-P (BASF), obsah vody 0,3 %, pH 10% vodného extraktu 6,3; celkový obsah volných mastných kyselin: 0,18 %;
Silikagel: Kieselgel 60, 0,063 - 0,200 mm.
Cremophor EL-P (3 kg) a 5 % hmotnostních silikagelu byly míchány pod suchým dusíkem 2 hodiny při 50 °C. Pak byl Cremophor zfiltrován. Tento proces byl ještě jednou opakován. Výtěžek Cremophoru EL-P byl téměř 90 %. Celkový obsah volných mastných kyselin v Cremophoru EL-P-LAC byl 0,06 % hmotnostních, obsah ricinolejové kyseliny byl 0,05 % hmotnostních, obsah kyseliny olejové a palmitové byl menší než 0,01 % hmotnostních. Hodnota pH 10% roztoku Cremophoru EL-P-LAC ve vodě činila 6,3. To ukazuje, že odstranění volných mastných kyselin nemění v Cremophoru hodnotu pH ve srovnání s Cremophorem EL-P.
-9CZ 294371 B6
Příklad 3: Příprava injekcí paklitaxelu:
Výchozí látky:
Ethanol: obsah vody <0,1 %.
Jako solubilizační činidlo Cremophor EL-P (BASF) byl použit Cremophor EL-P z příkladu provedení 2.
Cremophor EL-P-LAC: Byl použit Cremophor EL-P-LAC z příkladu provedení 2.
Paklitaxel, léčivá látka (SUAN Pharma): paklitaxel, obsah 99,73 % hmotnostních (stanoveno vysoce účinnou kapalinovou chromatografíí).
Za podmínek SVP byl připraven roztok Cremophoru a ethanolu v objemovém poměru 1:1 s koncentrací paklitaxelu 6 mg/ml roztoku. Výsledný roztok byl zfiltrován za sterilních podmínek přes filtr s porozitou 0,2 pm. Byl rozplněn v objemech 5 ml do skleněných lahviček první hydrolytické třídy určených pro antibiotika. Lahvičky byly pod dusíkem uzavřeny gumovými zátkami Omniflex a hliníkovými fixačními uzávěry (pertly).
Příklad 4: Stabilitní studie kompozic paklitaxelu
Stabilitní studie byla provedena vystavením injekcí teplotě 40 °C při 75% relativní vlhkosti po 25 3 měsíce. Kompozice byly analyzovány validovanými HPLC metodami. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1: Tříměsíční stabilitní studie injekcí paklitaxelu při 40 °C a 75% relativní vlhkosti.
| Látka | obsah v injekcích v % | ||
| v čase 0 | po 3 měsících | ||
| Cremophor EL-P | Cremophor EL-P-LAC | ||
| Paklitaxel | 99,66 | 98,27 | 99,52 |
| Baccatin III | nedetekovatelný | 0,09 | nedetekovatelný |
| 10-Desacetylpaklitaxel | nedetekovatelný | 0,35 | 0,07 |
| 7-EpipaklitaxeI | 0,03 | 0,10 | 0,07 |
| 7 -Epi-10-desacetylpaklitaxel | 0,01 | 0,04 | 0,03 |
| Cefalomannin | 0,15 | 0,29 | 0,20 |
| Počet neznámých nečistot s obsahem nad 0,1 % | 0 | 2 | 0 |
| Příbuzné nečistoty celkem | 0,34 | 1,73 | 0,48 |
Složení obou injekcí v čase 0 bylo prakticky stejné.
Výsledky v tabulce 1 názorně ukazují vynikající stabilitu paklitaxelu v kompozici s polyoxyethy35 lovaným ricinovým olejem a ethanolem podle tohoto vynálezu, charakterizované nízkým obsahem jak bazických, tak i kyselých sloučenin. Baccatin III je hlavní nečistotou vznikající při štěpení bázemi a jeho obsah je v obou injekcích nepatrný. Výsledky však ukazují, že vznik nežádoucího 10-desacetylpaklitaxelu, 7-epipaklitaxelu, cefalomanninu a nejméně dvou neznámých nečistot je podporován přítomností volných kyselin v kompozicích, protože kompozice obsahu40 jící Cremophor EL-P-LAC vykazují po 3 měsících snížené množství těchto látek.
- 10CZ 294371 B6
Farmaceutická kompozice založená na polyoxyethylovaném ricinovém oleji s nízkým obsahem jak bazických, tak i kyselých sloučenin podle tohoto vynálezu může být použita nejen pro paklitaxel, ale také pro jiné farmaceuticky účinné látky, které jsou špatně rozpustné ve vodě a/nebo citlivé vůči rozkladu během skladování. Například kompozice podle vynálezu může být rovněž aplikována na farmaceutické kompozice kamptothecinu a jeho derivátů, jak ukazuje následující příklad 5.
Příklad 5: Příprava kompozice derivátu kamptothecinu
V tomto příkladu byly jako solubilizační činidla použity Cremophor EL-P a Cremophor EL-PLAC z příkladu 2. Za podmínek SVP bylo rozpuštěno 600 mg 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu (čistota 99,2 % hmotnostních, stanovená vysoce účinnou kapalinovou chromatografií) v 50 ethanolu při 50 °C. Roztok byl ochlazen na 21 °C a bylo přidáno 50 ml příslušného Cremophoru. Získaný roztok byl zfiltrován za sterilních podmínek přes filtr s porozitou 0,2 pm a rozplněn po objemech 5 ml do skleněných lahviček první hydrolytické třídy určených pro antibiotika. Lahvičky byly uzavřeny pod dusíkem gumovými zátkami Omniflex a hliníkovými fixačními uzávěry (pertly).
Stabilitní studie injekcí byla provedena tak, že byly podrobeny teplotě 50 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu 14 dní. Obsah 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu v injekcích byl stanoven standardizovanou metodou vysoce účinné kapalinové chromatografie. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2: Čtrnáctidenní stabilitní studie injekcí 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu při 50 °C a 75% relativní vlhkosti.
| Injekce | Obsah 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu, % |
| Injekce s Cremophorem EL-P-LAC | 98,2 |
| Injekce s Cremophorem EL-P | 97,2 |
Z předložených výsledků je zřejmé, že vynález může být rovněž s výhodou využit k zajištění stabilních farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou látku kamptothecin a/nebo jeho deriváty.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje obsahující farmaceuticky účinnou látku a rozpouštědlový systém obsahující polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo tvořené polyoxyethylovaným ricinovým olejem, vyznačená t í m , že jako solubilizační činidlo obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej mající obsah bazických sloučenin nižší než 0,6 x 10“6 gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.
- 2. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako polyoxyethylovaný ricinový olej obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah kyselých sloučenin byl snížen uvedením do styku s adsorpčním činidlem schopných vázat kyselé sloučeniny.- 11 CZ 294371 B6
- 3. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že jako polyoxyethylovaný ricinový olej obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah kyselých sloučenin byl snížen uvedením do styku se silikagelem nebo hlinitokfemičitanem.
- 4. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako polární organické rozpouštědlo obsahuje ethanol.
- 5. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje farmaceuticky účinnou látku, která je špatně rozpustná ve vodě nebo/a nadměrně se rozkládající během skladování.
- 6. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, že jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny, zahrnující paklitaxel, kamptothecín ajejich deriváty.
- 7. Způsob přípravy stabilizované farmaceutické kompozice podle nároku 1, vyznačený t í m , že se polyoxyethylovaný ricinový olej uvede do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny a případně bazické sloučeniny po dobu nezbytnou k dosažení snížení jeho obsahu bazických sloučenin na hodnotu nižší než 0,6 x 10 6 gramekvivalentu na ml a k dosažení snížení jeho obsahu kyselých sloučenin na hodnotu nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, načež se takto upravený polyoxyethylovaný ricinový olej smísí s polárním organickým rozpouštědlem a farmaceuticky účinnou látkou.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený t í m , že se jako polyoxyethylovaný ricinový olej určený k uvedení do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny použije polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah bazických sloučenin je nižší než 0,6 x 10 6 gramekvivalentu na ml.
- 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, v y z n a č e n ý t í m , že se jako polyoxyethylovaný ricinový olej určený k uvedení do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny použije polyoxyethylovaný ricinový olej připravený reakcí ricinového oleje s ethylenoxidem v molárním poměru 1:35 a majícím obsah vody nejvýše rovný 0,5 % hmotnosti, pH 10% roztoku 5 až 7, obsah volných mastných kyselin nejvýše rovný 1,0 % hmotnosti a viskozitu při 25 °C rovnou 600 až 750 mPa.s.
- 10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9, vyznačený tím, že se jako adsorpční činidlo schopné vázat kyselé sloučeniny použije silikagel nebo hlinitokřemičitan.
- 11. Způsob podle některého z nároků 7 až 10, v y z n a č e n ý t í m , že se jako polární organické rozpouštědlo použije ethanol.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se upravený polyoxyethylovaný ricinový olej smísí s ethanolem v objemovém poměru 1:1.
- 13. Způsob podle některého z nároků 7 až 12, vyznačený tím, že se jako farmaceuticky účinná látka použije farmaceuticky účinná látka špatně rozpustná ve vodě.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že se jako farmaceuticky účinná látka použije farmaceuticky účinná látka zvolená z množiny, zahrnující paklitaxel, kamptothecín ajejich deriváty.
- 15. Použití solubilizačního činidla, tvořeného polyoxyethylovaným ricinovým olejem majícím obsah bazických sloučenin nižší než 0,6 x 10'6 gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, pro- 12CZ 294371 B6 přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících farmaceuticky účinné látky špatně rozpustné ve vodě.
- 16. Použití solubilizačního činidla, tvořeného polyoxyethylovaným ricinovým olejem majícím 5 obsah bazických sloučenin nižší než 0,6 x 10“6 gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,66 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, pro přípravu farmaceutických kompozic obsahujících jako farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20022027A CZ294371B6 (cs) | 2002-06-10 | 2002-06-10 | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
| MXPA04011990A MXPA04011990A (es) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Composiciones farmaceuticas estabilizadas en la base de aceite de ricino polioxietilado y metodo para fabricar el mismo. |
| HR20041107A HRP20041107A2 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| PCT/EP2003/005153 WO2003103714A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| JP2004510833A JP2005534656A (ja) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | ポリオキシエチル化ひまし油に基づく安定化医薬組成物およびその製造方法 |
| PL03372071A PL372071A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| ZA200408892A ZA200408892B (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oll and method for manufacturing the same. |
| YU106704A RS106704A (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| CNA03812226XA CN1655824A (zh) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | 基于聚氧乙烯蓖麻油的稳定药物制剂及其生产方法 |
| BRPI0311687-5A BR0311687A (pt) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | composições farmacêuticas estabilizadas com base em óleo de rìcino polioxietilado e método para a fabricação das mesmas |
| KR10-2004-7019801A KR20050010030A (ko) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | 폴리옥시에틸화 피마자유를 기초로 한 안정화된 약제학적조성물 및 이의 제조방법 |
| US10/513,751 US20050142225A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethlated castor oil and method for manufacturing the same |
| AU2003240661A AU2003240661A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| NZ537150A NZ537150A (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| IL16502703A IL165027A0 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilized pharmaceutical compositions on the basis of polyoxythylated castor oil and method for manufacturing the same |
| EP03730055A EP1515751A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| EA200401625A EA007223B1 (ru) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Стабилизированные фармацевтические композиции на основе полиоксиэтилированного касторового масла и способ их получения |
| CA002487889A CA2487889A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-05-16 | Stabilised pharmaceutical compositions on the basis of polyoxyethylated castor oil and method for manufacturing the same |
| IL165027A IL165027A (en) | 2002-06-10 | 2004-11-04 | Stabilized pharmaceutical compositions based on purified polyoxyethylated castor oil and methods for manufacturing the same |
| IS7551A IS7551A (is) | 2002-06-10 | 2004-11-25 | Stilltar lyfjafræðilegar samsetningar sem byggðareru á pólýoxýetýlaðri laxerolíu og aðferð við að framleiða þær |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20022027A CZ294371B6 (cs) | 2002-06-10 | 2002-06-10 | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022027A3 CZ20022027A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ294371B6 true CZ294371B6 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=29721409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022027A CZ294371B6 (cs) | 2002-06-10 | 2002-06-10 | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050142225A1 (cs) |
| EP (1) | EP1515751A1 (cs) |
| JP (1) | JP2005534656A (cs) |
| KR (1) | KR20050010030A (cs) |
| CN (1) | CN1655824A (cs) |
| AU (1) | AU2003240661A1 (cs) |
| BR (1) | BR0311687A (cs) |
| CA (1) | CA2487889A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294371B6 (cs) |
| EA (1) | EA007223B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20041107A2 (cs) |
| IL (2) | IL165027A0 (cs) |
| IS (1) | IS7551A (cs) |
| MX (1) | MXPA04011990A (cs) |
| NZ (1) | NZ537150A (cs) |
| PL (1) | PL372071A1 (cs) |
| RS (1) | RS106704A (cs) |
| WO (1) | WO2003103714A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200408892B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097793A2 (en) | 2004-04-15 | 2006-09-21 | Chiasma, Ltd. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
| GT200500310A (es) | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| EP1690551A3 (en) | 2005-02-10 | 2006-10-18 | Sindan Pharma Srl | Method of purifying a surfactant by ultrafiltration |
| CA2597223A1 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Sindan Pharma Srl | Method of purifying a surfactant by ultrafiltration |
| SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
| DE102007055341A1 (de) * | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| DE102008011691A1 (de) * | 2008-02-28 | 2009-09-10 | Schülke & Mayr GmbH | Stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan |
| CN101596159B (zh) * | 2008-06-03 | 2012-12-19 | 哈药集团生物工程有限公司 | 一种紫杉醇注射液及其制备方法 |
| HUE033611T2 (en) | 2008-09-17 | 2017-12-28 | Chiasma Inc | Pharmaceutical preparations and associated dosing procedures |
| CA2738732A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration |
| PL2451438T3 (pl) | 2009-07-07 | 2014-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Kompozycja farmaceutyczna inhibitora proteazy wirusowego zapalenia wątroby typu C |
| CN101829051B (zh) * | 2010-05-31 | 2012-09-12 | 南昌弘益科技有限公司 | 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯注射液 |
| HK1247818A1 (zh) | 2015-02-03 | 2018-10-05 | Amryt Endo, Inc. | 治疗疾病的方法 |
| CN105497905A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-20 | 钟术光 | 一种供注射或口服用的辅料 |
| US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
| CN112778513A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-11 | 江苏优仿医药科技有限公司 | 一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法及其应用 |
| CN113281425B (zh) * | 2021-04-15 | 2023-06-06 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸的检测方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55108823A (en) * | 1979-02-13 | 1980-08-21 | Takemoto Oil & Fat Co Ltd | Purification of alkylene oxide addition compound |
| US5112750A (en) * | 1985-06-25 | 1992-05-12 | Asama Chemical Co., Ltd. | Immobilized cells and culture method utilizing the same |
| JPH02157274A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-18 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | 植物油からビタミンｅを分離濃縮する方法 |
| US6150398A (en) * | 1991-05-08 | 2000-11-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for the treatment of cancer |
| CA2086874E (en) * | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| CA2145190A1 (en) * | 1992-09-22 | 1994-03-31 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Sec Retary, Department Of Health And Human Services | Use of taxol for treating lymphomas and breast cancer |
| EP1500393A1 (en) * | 1992-11-27 | 2005-01-26 | Mayne Pharma (USA) Inc. | Injectable composition containing taxol |
| KR100371062B1 (ko) * | 1992-11-27 | 2003-04-21 | 에프.에이치.포울딩 앤드 컴퍼니 리미티드 | 안정성이향상된주사가능한택솔조성물및이를제형화하는방법 |
| CA2092271C (en) * | 1993-03-09 | 2009-10-13 | Eddie Reed | Use of g-csf for treating taxol side-effects |
| PT2226085E (pt) * | 1993-07-19 | 2014-03-04 | Angiotech Pharm Inc | Composições anti-angiogénicas e métodos de utilização |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| DE69613273T2 (de) * | 1995-04-28 | 2001-10-31 | Loders Croklaan B.V., Wormerveer | An polyungesättigten Fettsäuren reiche Triglyceride |
| DE19536165A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Basf Ag | Verfahren zur Reinigung von alkoxylierten Fetten |
| US5925776A (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-20 | Schein Pharmacetical, Inc. | Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof |
| JP2000044840A (ja) * | 1998-07-28 | 2000-02-15 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 燃料ガス漏洩検知塗膜 |
| WO2000023070A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceutical compositions |
| EP1262455A4 (en) * | 1999-09-22 | 2006-01-25 | Nippon Aerosil Co Ltd | SURFACE MODIFIED, FINE SILICONE ACID POWDER AND ITS USE |
| JP2001247847A (ja) * | 2000-03-03 | 2001-09-14 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | 水性ゲル化剤 |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
-
2002
- 2002-06-10 CZ CZ20022027A patent/CZ294371B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-16 IL IL16502703A patent/IL165027A0/xx unknown
- 2003-05-16 US US10/513,751 patent/US20050142225A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-16 CA CA002487889A patent/CA2487889A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-16 HR HR20041107A patent/HRP20041107A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-16 NZ NZ537150A patent/NZ537150A/en unknown
- 2003-05-16 JP JP2004510833A patent/JP2005534656A/ja active Pending
- 2003-05-16 EP EP03730055A patent/EP1515751A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-16 PL PL03372071A patent/PL372071A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-16 EA EA200401625A patent/EA007223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 BR BRPI0311687-5A patent/BR0311687A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 CN CNA03812226XA patent/CN1655824A/zh active Pending
- 2003-05-16 AU AU2003240661A patent/AU2003240661A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-16 RS YU106704A patent/RS106704A/sr unknown
- 2003-05-16 ZA ZA200408892A patent/ZA200408892B/en unknown
- 2003-05-16 KR KR10-2004-7019801A patent/KR20050010030A/ko not_active Ceased
- 2003-05-16 WO PCT/EP2003/005153 patent/WO2003103714A1/en active Application Filing
- 2003-05-16 MX MXPA04011990A patent/MXPA04011990A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-04 IL IL165027A patent/IL165027A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-25 IS IS7551A patent/IS7551A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA007223B1 (ru) | 2006-08-25 |
| WO2003103714A1 (en) | 2003-12-18 |
| JP2005534656A (ja) | 2005-11-17 |
| IL165027A (en) | 2009-12-24 |
| US20050142225A1 (en) | 2005-06-30 |
| NZ537150A (en) | 2006-09-29 |
| CZ20022027A3 (cs) | 2004-01-14 |
| ZA200408892B (en) | 2006-01-25 |
| HRP20041107A2 (en) | 2005-02-28 |
| CA2487889A1 (en) | 2003-12-18 |
| RS106704A (en) | 2006-12-15 |
| AU2003240661A1 (en) | 2003-12-22 |
| IS7551A (is) | 2004-11-25 |
| EP1515751A1 (en) | 2005-03-23 |
| BR0311687A (pt) | 2008-01-15 |
| PL372071A1 (en) | 2005-07-11 |
| IL165027A0 (en) | 2005-12-18 |
| CN1655824A (zh) | 2005-08-17 |
| KR20050010030A (ko) | 2005-01-26 |
| EA200401625A1 (ru) | 2005-06-30 |
| MXPA04011990A (es) | 2005-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294371B6 (cs) | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy | |
| US20170196802A1 (en) | Long Acting Injectable Formulations | |
| JP6836825B2 (ja) | 水不溶性またはわずかに水溶性の薬剤の水可溶性を改善するための方法 | |
| EA012522B1 (ru) | Композиции для доставки лекарственных средств с высокой водорастворимостью (варианты) и их применение в лечении злокачественной опухоли | |
| EP1335747B1 (en) | A composition of sodium channel blocking compound | |
| BR112014000306B1 (pt) | Composição farmacêutica contendo apomorfina como ingrediente ativo | |
| EP2903435B1 (en) | Non-aqueous taxane nanodispersion formulations and methods of using the same | |
| JP2007507422A (ja) | テトロドトキシンの安定な凍結乾燥医薬製剤 | |
| BG60425B2 (bg) | Инжекционни разтвори,съдържащи антитуморен антрациклинов гликозид | |
| US7699987B2 (en) | Stabilized formulation | |
| EP4422692A1 (en) | Phytonadione for parenteral administration | |
| CN111789818B (zh) | 注射用盐酸罂粟碱药物组合物及制备方法 | |
| CN1151782C (zh) | 一种具有哺乳动物麻醉的诱导和保持以及镇静用途的药用注射液 | |
| WO2014009793A1 (en) | Diclofenac solution for external use | |
| AU2003256786B2 (en) | Process for the purification of non-ionic solvents for stabilized injectable pharmaceutical formulations | |
| WO2024224308A1 (en) | Liquid parenteral formulations of bilastine free of cyclodextrins | |
| TW201832765A (zh) | 膀胱內投藥用於治療膀胱痛之組合物 | |
| KR100738021B1 (ko) | 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제 | |
| WO2024224326A1 (en) | Liquid parenteral formulations of bilastine | |
| HK1210665B (en) | Non-aqueous taxane nanodispersion formulations and methods of using the same | |
| HK1029282A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100610 |