KR20050010030A - 폴리옥시에틸화 피마자유를 기초로 한 안정화된 약제학적조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

폴리옥시에틸화 피마자유를 기초로 한 안정화된 약제학적조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20050010030A KR10-2004-7019801A KR20047019801A KR20050010030A KR 20050010030 A KR20050010030 A KR 20050010030A KR 20047019801 A KR20047019801 A KR 20047019801A KR 20050010030 A KR20050010030 A KR 20050010030A
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Abstract

본 발명은 물에 잘 녹지 않는 약제학적 활성 물질, 염기성 및 산성 화합물의 함량이 낮은 용해제 및 극성 유기 용매를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것으로, 특히 안정화된 주사 농축물, 이와 같은 안정화된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 약제학적 활성 물질을 위한 약제학적 조성물을 안정화시키기 위하여 낮은 함량의 염기성 및 산성 화합물을 갖는 용해제의 용도에 관련된다.

Description

폴리옥시에틸화 피마자유를 기초로 한 안정화된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{STABILISED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ON THE BASIS OF POLYOXYETHYLATED CASTOR OIL AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
약제학적 조성물의 제조에서는, 조성물이 환자에 투여될 수 있도록 약제학적 활성 성분을 분산시키기 위해 적절한 용매 또는 담체 시스템이 요구된다. 용매는 치료적으로 유효량의 활성 물질을 용해 또는 분산시켜 유효 조성물을 생산하여야 한다. 그러나, 많은 약제학적 활성 화합물이 물과 같은 용매에 충분히 용해되지 않는다. 또 다른 문제는 많은 약제학적 물질이 주입 용액으로 희석된 후에 불안정하거나 용매 시스템 중에서 저장 중에 활성의 손실 및 분해를 나타낸다는 것이다. 낮은 용해도와 분해 경향은 실제 치료에서 이들 약제학적 활성 화합물의 용도를 실질적으로 제한한다. 물에 잘 녹지 않고 저장중 분해 경향이 있는 약제학적 활성 화합물의 예로는 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel)과 캄토테신(camptothecin) 유도체가 있다.
약제학적 활성 물질을 용해시키는 용매, 특히 물의 제한을 극복하기 위해, 둘 이상의 용매의 혼합물이 사용된다. 이러한 공용매(co-solvent) 시스템에는 적절한 극성 용매와 조합된 유리한 비-이오노겐성(non-ionogenic) 용해제를 포함한다. 이러한 조합 시스템은 전자의 희석 후에 얻어지는 주입 용액과 주사용 액제 농도 양자에서 원래는 물에 잘 녹지 않는 활성 물질의 충분한 용해도를 보장한다. 이러한 조합 시스템에서는, 에탄올이 극성 용매로서, 그리고 폴리옥시에틸화된 피마자유가 용해제로서 종종 사용된다. 표준화된 품질의 폴리옥시에틸화된 피마자유(polyoxyethylated castor oil)는 상품명 크레모폴 EL(Cremophor EL)로서 BASF로부터 상업적으로 유통된다. 크레모폴 EL은 화학적으로 폴리옥시에틸화된 글리세롤 트리리시놀리에이트(glycerol triricinoleate)이다. 특히 유용한 보조-용매 시스템은 에탄올과 크레모폴 EL의 50:50 혼합물로, 물에 잘 녹지 않는 파클리탁셀 또는 캄토테신 유도체를 포함하는 많은 활성 성분에 사용될 수 있다.
약제학적 조성물에서 크레모폴 EL의 용해제로서의 사용은 특허출원 WO 91/02531에 나타낸 바와 같이 어떤 이점과 관련된다. 이 문헌은 크레모폴 EL이 모세포주의 약물 감도에 영향을 주는 일 없이 암세포주의 다중-약물 저항성 표현형(multi-drug resistance phenotype)을 역전시킬 수 있고 조혈(haemopoiesis)을 지지할 수 있다는 것을 기술하고 있다. 따라서, 크로모폴/에탄올 시스템은 약제학적 조성물, 특히 종양학적 질병의 치료를 위하여 제제화되는 조성물의 제조에 특히 적합하다.
더우기, 크레모폴에 대한 유기체의 가능한 원치 않는 부작용은 스테로이드와 H1및 H2-수용체 길항제의 사전 투약에 의해 용이하게 회피될 수 있다.
그러나, 크레모폴 EL의 주된 단점은 염기성 화합물의 높은 함량이다. 크레모폴 EL의 염기성 불순물은 만료일까지 약제학적 조성물의 품질 저하와 안정성 감소를 계속적으로 야기하여, 활성 성분의 함량이 감소하고 조성물의 활성 성분과 다른 성분의 잠재적 독성 분해 산물의 함량이 증가하게 된다. 따라서, 많은 최근 특허 문헌이 파클리탁셀과 폴리옥시에틸화된 피마자유를 포함하는 약제학적 조성물을 안정화하기 위한 방법과 관련된다.
특허출원 WO 94/12030 및 WO 94/12031은 파클리탁셀과 pH 8.1 미만의 값까지 조성물의 pH를 조정하는 것에 의해 안정화된 크레모폴 EL과 같은 폴리옥시에틸화된 피마자유와 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. pH의 조정을 위해, 예를 들어 염산, 황산, 질산과 같은 무기산 또는 저분자량 유기산, 유리하게는 아세트산이나 시트르산이 사용된다. 산의 안정화 효과는 다른 동일한 조성물의 비교에 의해 보여진다. 산을 포함하지 않고(pH 9.1) 크레모폴 EL로 제제화된 조성물에서 탁솔의 함량은 40 ℃에서 7 일 후 86.7 %였다. 반면, 시트르산의 첨가에 의해 pH가 6.2로 조정된 조성물 중의 탁솔 함량은 7 일 후 96.6 %였다. 아세트산의 첨가에 의해 pH가 6.7로 조정된 조성물은 7 일 후 97.5 %의 탁솔 함량을 나타내었다.
특허출원 WO 94/12198은 탁솔, 용해제, 유리하게는 폴리옥시에틸화된 피마자유, 유기 용매, 유리하게는 에탄올, 및 조성물의 pH를 8.1 미만의 값까지 조정하는 산을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. pH는 상기 특허출원 WO 94/12030 및 WO 94/12031에 개시된 동일한 산에 의해 실질적으로 조정될 수 있다.
EP 0 645 145 B1은 약제학적 화합물을 포함하는 안정화된 조성물을 제조하는 적절한 용매 시스템을 기술하고 있다. 이 용매 시스템은 약제학적 물질의 분해를 최소화하기 위해 카르복실화된 음이온 함량을 충분히 낮은 농도로 감소시키도록 처리된 폴리옥시에틸화된 오일과 같은 비-이온성 용해제와 에탄올을 포함한다. 기술된 보조-용매 시스템은 카르복실화된 음이온에 의해 분해가 촉진되는 파클리탁셀, 캄토테신 및 이들의 유도체와 같은 약제학적 화합물에 사용하기에 특히 적합하다. 이 문헌에 따르면, 용매의 카르복실화된 음이온 함량은 크레모폴 EL과 같은 폴리옥시에틸화된 오일을 산화알루미늄 크로마토그래피 컬럼으로 통과시키는 것에 의해 감소될 수 있는데, 여기에서 산화알루미늄은 카르복실화된 음이온을 효과적으로 흡착한다. 카르복실레이트 함량도 강한 광산과 같은 산의 첨가에 의해 감소될 수 있다. 처리된 크레모폴 EL을 포함하고 따라서 감소된 카르복실레이트 음이온 함량을 갖는 파클리탁셀의 약제학적 조성물은 비처리된 크레모폴 EL을 함유하는 조성물보다 더 안정하다.
미국 특허 5,925,776은 폴리에톡실화된 피마자유 중에서 양이온 함량을 낮추는 방법과 함께 낮은 양이온 함량을 갖는 폴리에톡실화된 피마자유를 기술하고 있다. 문제의 양이온, 예를 들어 Al3+, K+, Ca2+및 Na+는, 강한 양이온 교환수지와 함께 폴리에톡실화된 피마자유, 바람직하게는 크레모폴 EL의 전처리에 의해 제거될 수 있다. 낮은 양이온 함량의 폴리에톡실화된 피마자유는 디클로페낙 및 파클리탁셀과 같은 상업적으로 이용 가능한 폴리에톡실화된 피마자유에 과민한 것으로 밝혀진 약제의 제형을 제조하는 데 활용될 수 있다. 낮은 양이온 함량 폴리에톡실화된 피마자유를 갖도록 제조된 이러한 약제의 제형화는 활성 물질 분해에 대한 개선된 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 기술된 방법의 주된 단점은 양이온 함량을 낮추기 위해 사용되는 강한 이온-교환 수지가 특히 사용되는 낮은 pH 조건 하에서 폴리옥시에틸화된 피마자유의 부분적 분해(decomposition(splitting))를 야기하여 유리 지방산의 양을 증가시킬 수 있는 위험이 있다는 사실에 기초한다.
오늘날 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유는 상표명 크레모폴 EL-P(Cremophor EL-P)로 상업적으로 이용 가능하다. 크레모폴 EL에 비해 낮은 함량의 염기성 화합물을 갖는 크레모폴 EL-P는 파클리탁셀의 비교적 안정한 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
폴리옥시에틸화된 피마자유에서 염기성 화합물, 특히 카르복실화 음이온의 함량이 폴리옥시에틸화된 피마자유에 기초한 제형에서 파클리탁셀과 유사한 항암제 화합물의 불안정성의 주된 이유의 하나임은 선행기술로부터 명백하다. 모든 관련 과정은 다른 방식으로 동일한 문제를 해결하는데, 즉 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 폴리옥시에틸화된 피마자유를 포함하는 최종 약제학적 조성물에서 염기성 화합물의 함량을 낮춘다. 선행기술 특허문헌의 어느 것도 일단 염기성 화합물의 함량이 0.6×10-6g당량/㎖와 동등한 값 또는 그 미만으로 저하되면 폴리옥시에틸화된 피마자유에서 상기 약제학적 물질의 안정성을 더욱 개선할 수 있는 어떠한 과정도 제공하지 못한다. 따라서, 본 분야에서 물에 잘 녹지 않는 활성 물질을 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 대한 계속적인 요구가 있다.
본 발명은 물에 잘 녹지 않는 약제학적 활성 물질, 염기성 및 산성 화합물의 함량이 낮은 용해제 및 극성 유기 용매를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것으로, 특히 안정화된 주사 농축물, 이와 같은 안정화된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 약제학적 활성 물질을 위한 약제학적 조성물을 안정화시키기 위하여 낮은 함량의 염기성 및 산성 화합물을 갖는 용해제의 용도에 관련된다.
따라서, 본 발명의 기초가 되는 기술적 문제는 선행기술에 기재된 약제학적 조성물과 비교하여 더욱 개선된 안정성을 나타내고 활성 물질의 분해를 보다 효과적으로 억제하는 파클리탁셀이나 캄토테신과 같은 약제학적 활성 물질에 특히 적합한 안정화된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 약제학적 활성 물질 및 극성 유기용매와 용해제를 포함하는 용매 시스템을 포함하는 안정화된 약제학적 조성물을 제공하는 것에 의하여 기술적 문제를 해결하고 있는데, 여기에서 용해제는 폴리옥시에틸화된 피마자유이고, 염기성 화합물의 함량이 0.6×10-6g당량/㎖ 미만이고 산성 화합물의 함량이 폴리옥시에틸화된 피마자유를 기준으로 0.06 질량%와 동등하거나 그 미만인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 용해제로 사용되는 폴리옥시에틸화된 피마자유는 극성 불순물의 함량, 특히 산성 물질의 함량을 감소시키기 위해 흡착제로 전처리되고, 물에 잘 녹지 않는 약제학적 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 안정화시키기 위해 염기성 화합물의 함량이 낮고 산성 화합물의 함량이 낮은 용해제를 사용하여 안정화된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것에 의해 기술적인 문제를 해결하고 있다.
극성 유기용매와 폴리옥시에틸화된 피마자유와 같은 용해제를 포함하는 보조-용매 시스템에서 파클리탁셀이나 캄토테신과 같은 약제학적 활성 화합물의 안정성이 염기성 화합물의 존재에만 의존한다는 현존하는 기술적 편견과는 반대로, 본 발명자들은 놀랍게도 조성물, 특히 용해제에 존재하는 산성 화합물도 이러한 약제학적 활성 화합물의 안정성에 큰 영향을 미친다는 것을 발견하였다.
예를 들어, 염기성 화합물의 함량이 감소된 것을 특징으로 하는 상업적으로 이용 가능한 크레모폴 EL-P는 지방산과 이의 옥시에틸화된 형태, 폴리에틸렌글리콜 디리시놀리에이트 및 소량의 대응하는 유리 글리콜과 같은 불순물을 포함한다. 이들 산성 화합물을 제거하기 위해 적절한 흡착제로 크레모폴 EL-P를 처리하면, 장기간 저장 후에 형성된 조성물에서의 약제학적 활성 화합물의 분해 산물의 측정에서 보여주는 바와 같이, 이러한 전처리된 크레모폴 EL-P를 포함하는 약제학적 조성물은 미처리된 크레모폴 EL-P로 제조된 조성물과 비교하여 약제학적 활성 물질의 안정성이 크게 향상된 것을 보여준다.
따라서, 처리되거나 미처리된 크레모폴 EL-P로 제조된 파클리탁셀의 약제학적 조성물의 분석은 처리된 크레모폴 EL-P를 갖는 조성물에서 3 개월 저장 후 바카틴 Ⅲ(baccatin Ⅲ), 10-데아세틸-파클리탁셀, 10-데아세틸-7-에피-파클리탁셀, 7-에피-파클리탁셀 및 세팔로만닌(cephalomannin)과 같은 주요 분해 산물의 양이 미처리된 크레모폴 EL-P로 제조된 조성물에서보다 훨씬 작은 것을 밝히고 있다. 또한, 처리된 크로모폴 EL-P로 제조된 캄토테신의 주사제는 개선된 안정성을 나타내는데, 이는 14 일 후 이 주사제가 미처리된 크레모폴 EL-P로 제조된 캄토테신 주사제 보다 비-분해된 캄토테신을 더 많이 포함하기 때문이다.
요약하면, 본 발명에 따라 얻어진 이러한 결과들은 용해제에 존재하는 산성 화합물들도 파클리탁셀이나 캄토테신과 같은 활성 물질의 분해에 기여한다는 것을 확인한다. 폴리옥시에틸화된 피마자유를 갖는 조성물 중의 염기성 및 산성 화합물의 함량이 낮을수록 그 안의 약제학적 활성 화합물이 더 안정하다.
따라서, 본 발명에 따라 극성 유기용매와 용해제, 특히 크레모폴 EL-P와 같은 염기성 화합물의 함량이 낮은 폴리옥시에틸화된 피마자유를 포함하는 보조-용매 시스템에서 약제학적 활성 화합물의 안정성의 더 많은 개선은, 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량%와 동등하거나 이보다 낮은 값까지 산성 화합물의 함량을 저하시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명에 따르면, 특히 리시놀레산, 올레산 및 팔미트산과 같은 유리 지방산의 함량이 0.06 질량% 보다 적어야 한다.
본 발명의 안정화된 약제학적 조성물은, 예를 들어 파클리탁셀 및 캄토테신 및 이의 유도체와 같이, 저장 중에 활성의 저하 및 분해를 나타내는 약제학적 활성 물질에 특히 적합하다. 본 발명에 따르면, 알려진 어떤 분해 산물의 형성은 용해제의 염기성 성분 뿐 아니라 이의 산성 성분에 의해서도 야기될 수 있다.
따라서, 본 발명은 극성 유기용매와 용해제를 포함하는 용매 시스템과 약제학적 활성 화합물을 포함하는 개선된 안정성을 갖는 약제학적 조성물과 관련되는데, 여기에서 용해제는 폴리옥시에틸화된 피마자유로 상기 조성물은 0.6×10-6g당량/㎖와 동등하거나 이보다 적은 낮은 함량의 염기성 화합물, 특히 카르복실레이트 음이온 및 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량%와 동등하거나 이보다 적은 낮은 함량의 산성 화합물을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, "약제학적 조성물"이라는 용어는 진단, 치료 또는 예방 목적을 위해, 즉 사람 또는 동물의 신체의 건강을 지지 또는 회복시키기 위해, 사용되는 물질의 혼합물을 의미하며, 원하는 치료 효과를 유도하는 적어도 천연 또는 합성 유래의 활성 물질을 포함한다. 약제학적 조성물은 본 분야에서 통상적으로 채용되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면, "안정화"되거나 "개선된 안정성"을 갖는 약제학적 조성물은 활성 물질의 분해가 저해되거나 적어도 지연되어, 장기간 저장 후에도 활성 물질의 90 % 이상, 특히 95 % 이상, 바람직하게는 97 % 이상, 가장 바람직하게는 99 % 이상이 분해되지 않는다.
본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 안정화된 약제학적 조성물은 약제학적 활성 물질을 포함하는 주사제의 형태를 갖는다. "주사제"는 액제, 현탁제 또는 유제를 포함하는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 제형이다. 이러한 액체 제형은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 포함할 수 있다. 주사제는 예를 들어 세균 및/또는 다른 병원체 보존 필터를 통한 여과, 조성물로 멸균제의 도입, 및/또는 조성물의 조사에 의해 멸균될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균 성분을 사용하여 제조될 수도 있다.
"약제학적 활성 물질" 또는 "활성 물질"이라는 용어는, 이에 의해 많은 기능적 변화가 신체 내의 생물학적 효과를 야기하는 세포 거대분자와의 직접적 또는 간접적 상호작용에 의하여, 생물학적 세포 또는 이의 일부, 특히 세포 소기관 또는 세포 성분에 작용하거나 인식할 수 있는 모든 화합물이나 이의 유도체를 의미한다. 특히, 이러한 활성 물질은 진단제 또는 치료제이다. 본 발명의 명세서에서 "활성 물질" 또는 "약제학적 활성 물질"이라는 용어는 특히 치료제, 즉 병, 질환 또는 상태를 방지하거나 경감시키거나 없애기 위해 병, 질환 또는 상태의 진행 중이나 예방 수단으로서 이러한 치료가 필요한 유기체에 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 안정화된 약제학적 조성물, 특히 주사제는 물에 잘 녹지 않고/않거나 저장 중의 분해에 대하여 민감한 약제학적 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따라, 약제학적 활성 물질은 바람직하게는 파클리탁셀, 캄토테신 및 이의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 약제학적 조성물은 약제학적 활성 물질로서 파클리탁셀을 포함한다.
파클리탁셀은 항종양 활성을 갖는 약제학적 활성 물질로 브리스톨-마이어스-스퀴브(Bristol-Myers-Squibb)에서 탁솔(TAXOL)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 파클리탁셀은 유사분열 방추체에 대한 독 및 세포 복제에 대한 잠재적 저해제로서 작용한다고 여겨진다. 파클리탁셀은 화학식 1의 화합물이다.
저장 중에 파클리탁셀 분해의 주요 산물은 바카틴 Ⅲ, 10-데아세틸-파클리탁셀, 10-데아세틸-7-에피-파클리탁셀, 7-에피-파클리탁셀 및 세팔로만닌이다. 본 기술분야에서 알려진 바와 같이, 파클리탁셀의 이들 분해 산물의 형성은 염기성 화합물에 의해 촉진될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이들 파클리탁셀 분해 산물의 형성은 또한 산성 화합물에 의해서도 촉진될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 태양에서, 약제학적 조성물은 약제학적 활성 물질로서 캄토테신을 포함한다.
캄토테신은 화학식 2의 약제학적 활성 물질이다.
캄토테신 및 이의 유도체(이리노테칸, 토포테칸 등)은 또한 중요한 항종양 활성을 나타낸다. 이들 화합물의 치료적 활성은 주어진 구조의 닫힌 락톤 고리의 존재에 의해 조절된다. 락톤 고리는 열린-사슬 카르복실 형태로의 가용매 분해(solvolysis)에 의해 분열될 수 있으나, 상기 형태는 치료적으로 훨씬 덜 유효하다. 이러한 가용매 분해는 조성물에, 특히 용해제에 존재하는 염기 및 산 모두에 의해 유도될 수 있다.
"이의 유도체"라는 용어는, 파클리탁셀 또는 캄토테신 분자의 원자 또는 분자단 또는 결합기의 치환에 의해 얻어질 수 있고, 이에 따라 기본 구조는 변하지 않고, 적어도 하나의 위치에서 파클리탁셀 또는 캄토테신의 구조와 구별되는, 파클리탁셀 또는 캄토테신의 비-독성 기능성 동족체 또는 유도체를 의미한다.
"용매"라는 용어는 다른 액체 또는 고체 화합물이 용해될 수 있는 무기성 또는 유기성 유체를 의미한다. 용매의 필수조건은 용매 자체나 용해될 물질이 화학적 변화를 수반하지 않는 것이다. 용매에 대한 물리적 필수조건은 극성 또는 비-극성 잔기의 존재이다. 따라서, "극성 유기 용매"는 극성 잔기를 갖는 유기 용매를 의미한다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 극성 유기 용매는 에탄올이다.
"용해제"라는 용어는, 어떤 용매에 잘 녹지 않거나 불용인 화합물을 그 용매에서 용해 또는 유화가능하게 만드는 물질을 의미한다. 선택적으로 용해제는 계면활성제일 수 있다. 용해제의 예는 폴리옥시에틸화된 피마자유이다. 폴리옥시에틸화된 피마자유, 예를 들어 크레모폴 EL은 화학적으로 폴리옥시에틸화된 글리세롤 트리리시놀리에이트이다. 크레모폴 EL은 약제학적 조성물의 안정성에 영향을 미치는 염기성 화합물, 특히 카르복실레이트 음이온의 많은 함량을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 용해제로 사용되는 폴리옥시에틸화된 피마자유는 카르복실레이트 음이온과 같은 염기성 화합물을 0.6×10-6g당량/㎖ 미만의 낮은 함량으로 함유한다. 본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 용해제로 사용되는 낮은 함량의 염기성 화합물을 갖는 폴리옥시에틸화된 피마자유는 종래 기술에 따라 제조된 크레모폴 EL-P이다. 이 제품은 불순물로서 지방산과 이의 옥시에틸화된 형태, 폴리에틸렌글리콜 디리시놀리에이트 및 소량의 대응하는 유리 글리콜을 함유한다. 그러나, 크레모폴 EL-P은 높은 함량의 유리 지방산, 특히 1.0%와 동등하거나 미만의 C12내지 C18지방산을 갖는다. 크레모폴 EL-P은 대략 0.2% 리시놀레산과 대략 0.1% 올레산 및 0.1% 팔미트산을 포함한다. 0.2%의 리시놀레산의 양은 조성물에 존재하는 파클리탁셀에 비하여 양론적인 양의 대략 50%에 상응하고, 따라서 상대적으로 높은 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 태양에서, 유리 지방산의 함량은 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량% 미만이다. 본 발명의 다른 특히 바람직한 태양에서, 유리 올레산과 팔미트산의 함량은 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.01 질량%와 동등하거나 이보다 적다.
0.6×10-6g당량/㎖와 동등하거나 이보다 적은 카르복실레이트 음이온의 농도는 미국 특허 5,504,102에 기재된 바와 같이, 특히 산 첨가, 특히 HCl 첨가에 의한 간접 측정에 의해 결정될 수 있다. 지방산의 직접 측정은 이들 화합물의 유도체화 이후 GC 방법에 의해 가능하다.
본 발명에 따르면, 조성물에서, 특히 공용매 시스템의 용해제에서 산성 화합물의 함량은 몇몇 방법에 의해 낮아질 수 있다.
바람직한 태양에서, 유리하게는 용해제, 즉 폴리옥시에틸화된 피마자유에서 극성 불순물, 특히 산성 화합물의 함량은 흡착제로 폴리옥시에틸화된 피마자유를 처리함에 의해 감소된다. 본 발명에 따르면, "흡착제"는 보통 고체 물질로서, 이의 큰 표면으로 인하여 이의 경계 표면에서 혼합물의 어떤 성분을 선택적으로 농축할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 태양은 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 폴리옥시에틸화된 피마자유는 흡착제로 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유이다. 바람직하게는, 산성 화합물의 함량을 감소시키기 위해 사용되는 흡착제는 실리카 겔 또는 알루미노실리케이트이다. 본 발명의 특히 바람직한 태양에서,폴리옥시에틸화된 피마자유는, 낮은 함량의 염기성 화합물을 갖고 온화한 온도, 바람직하게는 40 내지 60℃의 범위, 특히 50℃에서 실리카 겔(5 내지 10 질량%)로 처리된 크레모폴 EL-P이다. 실리카 겔은 약간 산성이고 극성 흡착제로서, 산성 화합물을 포함하는 극성 불순물을 간단하고 효과적으로 제거한다. 크레모폴 EL-P와 같은 폴리옥시에틸화된 피마자유를 이러한 흡착제로 처리함에 의해, 산성 화합물의 함량이 0.06% 미만의 양으로 쉽게 감소될 수 있다.
또한, 본 발명은 극성 용매와 용해제를 포함하는 용매 시스템에서 약제학적 활성 물질을 포함하는 안정화된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 여기서 용해제는 폴리옥시에틸화된 피마자유이며, 상기 제조방법은 극성 불순물의 함량을 감소시키기 위하여 낮은 함량의 염기성 화합물을 갖는 폴리옥시에틸화된 피마자유를 흡착제로 처리하는 단계와, 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유를 일정량의 극성 유기 용매와 일정량의 약제학적 활성 물질과 혼합하는 단계를 포함한다.
바람직한 태양에서, 처리될 폴리옥시에틸화된 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.6×10-6g당량 미만의 함량으로 염기성 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 태양에서, 감소된 양의 염기성 화합물을 갖는 처리될 폴리옥시에틸화된 피마자유는 크레모폴 EL-P이다.
본 발명에 따르면, 낮거나 감소된 함량의 염기성 화합물을 갖는 폴리옥시에틸화된 피마자유는 극성 불순물, 특히 유리 지방산과 같은 산성 물질의 함량을 감소시키기 위하여 흡착제로 처리된다.
본 발명 방법의 바람직한 태양에서, 산성 물질의 양을 감소시키기 위해 사용되는 흡착제는 알루미노실리케이트 또는 실리카 겔이다. 특히 바람직한 태양에서, 크레모폴 EL-P는 온화한 온도, 바람직하게는 40 내지 60℃의 범위, 특히 50℃에서 실리카 겔(5 내지 10 질량%)로 처리된다. 흡착제로 처리 후, 유리하게는 크레모폴 EL-P는 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량%와 동등하거나 이보다 낮은 함량의 산성 화합물을 갖는다. 바람직하게는 크레모폴 EL-P는 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.05 질량%와 동등하거나 이보다 낮은 함량의 리시놀레산과, 0.01 질량%와 동등하거나 이보다 낮은 함량의 올레산과 팔미트산을 포함한다.
본 발명 방법의 바람직한 태양에서, 안정화된 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 극성 용매는 에탄올이다. 흡착제로 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유는 바람직하게는 에탄올과 1:1의 비율로 혼합된다.
본 발명 방법의 다른 바람직한 태양에서, 약제학적 활성 물질은 물에 잘 녹지 않는다. 특히, 약제학적 활성 물질은 파클리탁셀, 캄토테신 및 이들의 유도체로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 태양은 물에 약간 용해하는 약제학적 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 안정화시키기 위한, 낮은 함량의 염기성 화합물과 낮은 함량의 산성 화합물을 갖는 용해제의 용도에 관한 것이다. 바람직한 태양에서, 용해제는 특히 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.6×10-6g당량 미만의 낮은함량의 염기성 화합물을 갖으며, 유리 지방산, 특히 리시놀레산, 올레산 및 팔미트산과 같은 산성 화합물의 양을 감소시키기 위하여 흡착제로 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유이다. 특히 바람직한 태양에서, 낮은 함량의 염기성 화합물을 포함하고 흡착제로 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유는 크레모폴 EL-P이다. 바람직하게는, 실리카 겔 또는 알루미노실리케이트와 같은 흡착제로 처리되고 약제학적 조성물을 안정시키기 위해 사용되는 폴리옥시에틸화된 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량% 미만의 함량의 산성 화합물을 갖는다. 다른 태양에서, 낮은 함량의 염기성 화합물과 낮은 함량의 산성 화합물을 갖는 용해제는 약제학적 조성물을 안정화시키기 위해 사용되며, 여기서 약제학적 활성 물질은 파클리탁셀, 캄토테신 및 이들의 유도체로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 설명될 것이다. 본 실시예는 예시적인 목절일 뿐이며, 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 분석 방법의 설명
1. GC 방법에 의한 폴리옥시에틸화된 피마자유에서 유리 지방산의 함량 결정
유리 지방산의 함량은 BASF 시험 방법 0330/01e에 의해 결정되었다. 폴리옥시에틸화된 피마자유에서의 유리 지방산은 N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오르아세트아미드에 의해 휘발성 실릴에스테르 화합물로 전환되었다. 휘발성 실릴에스테르 화합물은 GC 방법(모세관 컬럼 HP-5; 30 m; 0.32 ㎜ ID; 0.25 ㎛; FID 검출기)에의해 분석되었다. 함량은 메틸마가레이트를 이용한 내부 표준 방법에 의해 정량화되었다.
BASF GC 방법에 의해 결정된 크레모폴 EL-P에서 유리 지방산의 함량은 다음과 같다:
리시놀레산 0.07%
올레산 0.02%
팔미트산 0.02%
2. HPLC에 의한 조성물에서 파클리탁셀 및 관련 화합물의 함량 결정
Pharmacopoeial Forum, Vol.24, No.6, Nov.-Dec.1998, p.7167에 기술된 표준 HPLC 방법이 사용되었다.
실시예 2: 낮은 산성 화합물(LAC) 함량을 갖는 크레모폴 EL-P의 제조
출발 재료:
크레모폴 EL-P(BASF): 수분 함량 0.3%; 10% 수용성 추출물의 pH 6.3; 유리 지방산의 전체 함량: 0.18%;
실리카 겔: Kieselgel 60, 0.063-0.200 ㎜
크레모폴 EL-P(3 ㎏)와 5 질량%의 실리카 겔이 50℃에서 2시간 동안 건조 질소 하에서 교반되었다. 이 과정은 한번 다시 반복되었다. 크레모폴 EL-P-LAC의 수율은 거의 90%이었다. 크레모폴 EL-P-LAC에서 유리 지방산의 전체 함량은 0.06 질량%이었고, 리시놀레산의 함량은 0.05 질량%이었으며, 올레산과 팔미트산의 함량은 각각 0.01 질량% 미만이었다. 물에서 크레모폴 EL-P-LAC의 10% 용액은 6.3의 pH 값을 갖았다. 이것은 지방산의 제거가 크레모폴 EL-P에 비하여 크레모폴에서 pH 값을 변경시키지 않았음을 나타낸다.
실시예 3: 파클리탁셀 주사제의 제조
출발 재료:
에탄올: 수분 함량〈 0.1%
용해제로서 크레모폴 EL-P(BASF)와 실시예 2의 크레모폴 EL-P가 사용되었다.
크레모폴 EL-P-LAC: 실시예 2의 크레모폴 EL-P-LAC가 사용되었다.
파클리탁셀 API(SUAN Pharma): 파클리탁셀, 함량 99.73 질량%(고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정)
GMP 조건 하에서, 6 ㎎/㎖의 파클리탁셀 농도를 갖는, 부피 비율 1:1로 크레모폴과 에탄올의 용액이 제조되었다. 제조 용액은 0.2 ㎜의 다공도를 갖는 필터를 통하여 멸균 조건에서 여과되었다. 5 ㎖의 용량이 제 1 가수분해 등급의 항생제용 유리 바이엘(vial)에 채워졌다. 바이엘은 옴니플렉스(Omniflex) 고무 마개와 알루미늄 밀봉재로 질소 대기 하에서 밀봉되었다.
실시예 4: 파클리탁셀 조성물의 안정성 연구
안정성 연구는 3개월 동안 75% R.H.에서 주사제를 40℃의 온도에 방치함으로써 수행되었다. 조성물은 확인된 HPLC 방법에 의해 분석되었다. 결과는 표 1에 요약되었다.
40℃ 및 75% R.H.에서 파클리탁셀 주사제의 3개월 안정성 연구
화합물 시간 0% 주사제크레모폴 EL-P3개월% 주사제크레모폴 EL-P-LAC3개월%
파클리탁셀 99.66 98.27 99.52
바카틴 Ⅲ 미검출 0.09 미검출
10-데아세틸탁셀 미검출 0.35 0.07
7-에피-탁셀 0.03 0.10 0.07
7-에피-10-데아세틸탁셀 0.01 0.04 0.03
세팔로만닌 0.15 0.29 0.20
0.1% 이상 미지의 불순물 0 2 0
전체 상대적 불순물 0.34 1.73 0.48
두 주사제의 조성은 시간 0에서 실질적으로 동일하였다.
표 1의 결과는 본 발명에 따라 염기성 및 산성 화합물의 낮은 함량을 특징으로 하는 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 에탄올을 갖는 조성물에서 파클리탁셀의 우수한 안정성을 증명한다. 바카틴 Ⅲ는 염기성 분해물의 주요 불순물이고, 두 주사제에서 모두 무시할만할 정도이다. 그러나, 이 결과는 원하지 않는 10-데아세틸탁셀, 7-에피-탁셀 및 세팔로만닌 및 적어도 2개의 미지의 불순물의 형성이 조성물에서 유리 산의 존재에 의해 입증됨을 나타내는데, 크레모폴 EL-P-LAC를 포함하는 조성물이 3개월 후 이들 화합물의 감소된 양을 나타내기 때문이다.
본 발명에 따라 낮은 함량의 염기성 및 산성 화합물을 갖는 폴리옥시에틸화된 피마자유를 기초로 하는 약제학적 조성물은 파클리탁셀 뿐만 아니라, 물에 잘 녹지 않고 및/또는 저장중 분해될 여지가 있는 다른 약제학적 활성 화합물에 대해서도 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물은 다음의 실시예 5에서 보여지는 바와 같이, 캄토테신 및 그 유도체의 약제학적 조성물에 또한 적용될 수 있다.
실시예 5: 캄토테신 조성물의 제조
본 실시예에서, 크레모폴 EL-P 및 실시예 2의 크레모폴 EL-P-LAC가 용해제로서 사용되었다. GMP 조건 하에서, 600 ㎎의 7-에틸-10-하이드록시캄토테신(고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정된 것으로서 순도 99.2 질량%)이 50℃에서 50 ㎖의 에탄올에 용해되었다. 용액은 21℃로 냉각되고 각각의 크레모폴 50 ㎖가 조성물에 첨가되었다. 제조 용액은 0.2 ㎜ 다공도의 필터를 통하여 멸균 조건에서 여과되고, 5 ㎖의 용량으로 제 1 가수분해 등급의 유리 항생 바이엘에 채워졌다. 바이엘은 옴니플렉스 고무 마개와 알루미늄 밀봉재로 질소 대기 하에서 밀봉되었다.
주사제의 안정성 연구는 14일 동안 50℃의 온도 및 75% R.H.에서 주사제를 방치함으로써 수행되었다. 주사제에서 7-에틸-10-하이드록시캄토테신의 함량은 고성능 액체 크로마토그래피의 표준화된 방법에 의해 결정되었다. 얻어진 결과는 다음의 표 2에 보여진다.
50℃ 및 75% R.H.에서 7-에틸-10-하이드록시캄토테신 주사제의 14일 안정성 연구
주사제 7-에틸-10-하이드록시캄토테신 함량, %
크레모폴 EL-P-LAC의 주사제 98.2
크레모폴 EL-P의 주사제 97.2
또한, 본 발명은 활성 물질로서 캄토테신 및/또는 그 유도체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 제공하는데 유리하게 사용될 수 있음이 제시된 결과로부터 명백하다.
본 발명은 선행기술에 기재된 약제학적 조성물과 비교하여 더욱 개선된 안정성을 나타내고 활성 물질의 분해를 보다 효과적으로 억제하는 파클리탁셀이나 캄토테신과 같은 약제학적 활성 물질에 특히 적합한 안정화된 약제학적 조성물을 제공한다.

Claims (22)

  1. 약제학적 활성 물질, 및 극성 유기 용매와 용해제를 포함하는 용매 시스템을 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 있어서, 용해제는 폴리옥시에틸화된 피마자유이며, 염기성 화합물의 함량이 0.6×10-6g당량/㎖ 미만이고 산성 화합물의 함량이 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량% 미만인 것을 특징으로 하는 안정화된 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 피마자유는 산성 화합물을 포함하는 극성 불순물의 함량을 감소시키기 위하여 흡착제로 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유인 안정화된 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 흡착제는 실리카 겔 또는 알루미노실리케이트인 안정화된 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 유기 용매는 에탄올인 안정화된 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 물질은 물에잘 녹지 않고, 그리고/또는 저장중 분해에 민감한 활성 물질인 안정화된 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 약제학적 활성 물질은 파클리탁셀, 캄토테신 및 이들의 유도체로 구성되는 군에서 선택되는 안정화된 약제학적 조성물.
  7. 극성 용매와 용해제를 포함하는 용매 시스템에 약제학적 활성 물질을 포함하는 안정화된 약제학적 조성물의 제조 방법에 있어서, 용해제는 폴리옥시에틸화된 피마자유이며, 극성 불순물의 함량을 감소시키기 위하여 낮은 함량의 염기성 화합물을 갖는 폴리옥시에틸화된 피마자유를 흡착제로 처리하는 단계와, 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유를 일정량의 극성 유기 용매 및 일정량의 약제학적 활성 물질과 혼합하는 단계를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.6×10-6g당량 미만의 함량으로 염기성 화합물을 포함하는 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 피마자유는 크레모폴 EL-P인 방법.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 피마자유의 흡착제 처리는 산성 물질 함량의 감소를 유도하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 산성 물질의 함량은 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량% 미만으로 감소되는 방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 산성 물질의 양을 감소시키기 위하여 사용되는 흡착제는 실리카 겔 또는 알루미노실리케이트인 방법.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 용매는 에탄올인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 처리된 폴리옥시에틸화된 피마자유는 에탄올과 1:1의 비율로 혼합되는 방법.
  15. 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 물질은 물에 잘 녹지 않는 것인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 약제학적 활성 물질은 파클리탁셀, 캄토테신 및 이들의유도체로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
  17. 물에 잘 녹지 않는 약제학적 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 안정화시키기 위한, 낮은 함량의 염기성 화합물과 낮은 함량의 산성 화합물을 갖는 용해제의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 용해제는 산성 화합물의 양을 감소시키기 위하여 흡착제로 처리되고, 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.6×10-6g당량 미만의 염기성 화합물의 함량을 갖는 폴리옥시에틸화된 피마자유인 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 피마자유는 크레모폴 EL-P인 용도.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 산성 화합물을 감소시키기 위하여 사용되는 흡착제는 실리카 겔 또는 알루미노실리케이트인 용도.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유의 질량을 기준으로 0.06 질량% 미만의 산성 화합물의 함량을 갖는 것인 용도.
  22. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 물질은 파클리탁셀, 캄토테신 및 이들의 유도체로 구성되는 군에서 선택되는 것인 용도.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084016A (zh) 2004-04-15 2007-12-05 克艾思马有限公司 能够容易穿透生物学障碍的组合物
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
EP1690551A3 (en) * 2005-02-10 2006-10-18 Sindan Pharma Srl Method of purifying a surfactant by ultrafiltration
AU2006212177A1 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Sindan Pharma Srl Method of purifying a surfactant by ultrafiltration
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
DE102008011691A1 (de) * 2008-02-28 2009-09-10 Schülke & Mayr GmbH Stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan
CN101596159B (zh) * 2008-06-03 2012-12-19 哈药集团生物工程有限公司 一种紫杉醇注射液及其制备方法
RU2552324C2 (ru) 2008-09-17 2015-06-10 Киазма Инк. Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки
DK2358355T3 (da) * 2008-11-21 2013-12-16 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning af en potent HCV-inhibitor til oral indgivelse
GEP20146016B (en) 2009-07-07 2014-01-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition containing hepatitis c viral protease inhibitor
CN101829051B (zh) * 2010-05-31 2012-09-12 南昌弘益科技有限公司 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯注射液
AU2016215350B2 (en) 2015-02-03 2021-11-25 Amryt Endo, Inc. Method of treating diseases
CN105497905A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 钟术光 一种供注射或口服用的辅料
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
CN112778513A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 江苏优仿医药科技有限公司 一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法及其应用
CN113281425B (zh) * 2021-04-15 2023-06-06 四川汇宇制药股份有限公司 一种聚氧乙烯(35)蓖麻油中游离脂肪酸的检测方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55108823A (en) * 1979-02-13 1980-08-21 Takemoto Oil & Fat Co Ltd Purification of alkylene oxide addition compound
US5112750A (en) * 1985-06-25 1992-05-12 Asama Chemical Co., Ltd. Immobilized cells and culture method utilizing the same
JPH02157274A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Sumitomo Heavy Ind Ltd 植物油からビタミンｅを分離濃縮する方法
US6150398A (en) * 1991-05-08 2000-11-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for the treatment of cancer
CA2086874E (en) * 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
EP0661969B1 (en) * 1992-09-22 2003-03-12 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Taxol for treating lymphomas and breast cancer and for reducing multi-drug resistance to taxol
CA2149150C (en) * 1992-11-27 2000-08-01 David R. Carver Injectable taxol composition with improved stability
AU5553894A (en) * 1992-11-27 1994-06-22 F.H. Faulding & Co. Limited Injectable taxol composition
CA2092271C (en) * 1993-03-09 2009-10-13 Eddie Reed Use of g-csf for treating taxol side-effects
AU693797B2 (en) * 1993-07-19 1998-07-09 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
ATE201962T1 (de) * 1995-04-28 2001-06-15 Loders Croklaan Bv An polyungesättigten fettsäuren reiche triglyceride
DE19536165A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Reinigung von alkoxylierten Fetten
US5925776A (en) * 1997-12-24 1999-07-20 Schein Pharmacetical, Inc. Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
JP2000044840A (ja) * 1998-07-28 2000-02-15 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 燃料ガス漏洩検知塗膜
DE19983660T1 (de) * 1998-10-20 2001-09-13 Ben Venue Lab Inc Verfahren zur Aufreinigung von Lösungsmitteln, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen nützlich sind
US6994834B1 (en) * 1999-09-22 2006-02-07 Nippon Aerosil Co., Ltd. Surface-modified fine silica powder and use thereof
JP2001247847A (ja) * 2000-03-03 2001-09-14 Nisshin Oil Mills Ltd:The 水性ゲル化剤
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability

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