CZ20022027A3

CZ20022027A3 - Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ20022027A3
Application number: CZ20022027A
Authority: CZ
Inventors: Vladimír Rndr. Csc. Kysilka; Libuše Rndr. Zatloukalová; Bořek Rndr. Žaludek; Karel Ing. Csc. Pospíšilík; Marie Rndr. Cigánková; Martin Ing. Kubát; Aleš Mgr. Církva
Original assignee: Pliva - Lachema, A. S.
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2004-01-14
Also published as: EA200401625A1; EA007223B1; AU2003240661A1; CZ294371B6; IL165027A0; EP1515751A1; KR20050010030A; US20050142225A1; MXPA04011990A; ZA200408892B; HRP20041107A2; WO2003103714A1; CN1655824A; BR0311687A; RS106704A; NZ537150A; IL165027A; JP2005534656A; PL372071A1; CA2487889A1

Description

Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi pólyoxyethylováného ricinového oleje a způsob její přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká stabilizované farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky účinnou látku špatně rozpustnou ve vodě, solubilizační činidlo a polární organické rozpouštědlo, zejména stabilizovaného koncentrátu pro injekce, způsobu přípravy takových stabilizovaných farmaceutických kompozic a použití solubilizačního činidla s nízkým obsahem destabilizujících sloučenin, pro přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic.

Dosavadní stav techniky

Pro přípravu farmaceutických kompozic je zapotřebí vhodné rozpouštědlo nebo nosičový systém pro rozpuštění resp. dispergování farmaceuticky účinné látky, aby kompozice mohla být podána pacientovi. Rozpouštědlo musí mít schopnost rozpustit nebo dispergovat terapeuticky účinné množství účinné látky, aby vznikla účinná kompozice. Mnohé farmaceuticky účinné látky nejsou však dostatečně rozpustné v takových rozpouštědlech, jako je voda. Jiným problémem je, že četné farmaceuticky účinné látky nejsou stálé po naředění na infuzní roztoky nebo se u nich projevuje rozklad a ztráta účinnosti během přechovávání v rozpouštědlových systémech. Malá rozpustnost a náchylnost k rozkladu značně omezují použití takových farmaceuticky účinných látek při vlastní terapii. Příklady farmaceuticky účinných látek, které jsou ve vodě špatně rozpustné a jsou náchylné k rozkladu při skladovávání, jsou protinádorově účinné látky paklitaxel a deriváty kamptothecinu.

K překonáni omezených schopnosti rozpouštědla, zejména vody, solubilizovat farmaceuticky účinné látky, se používají směsi dvou nebo více rozpouštědel. Takové korozpouštědlové systémy s výhodou obsahují neionogenní solubilizační činidla v kombinaci s vhodným polárním rozpouštědlem. Takové kombinované systémy zaručují dostatečnou rozpustnost jinak ve vodě špatně rozpustných účinných látek, jak v kapalných koncentrátech pro injekce, tak i v infuzních roztocích z nich připravených. V takových kombinovaných systémech se jako polární rozpouštědlo často používá ethanol a jako solubilizační činidlo se používá polyoxyethylovaný ricinový olej. Polyoxyethylovaný ricinový olej standardní kvality je komerčně dostupný od firmy BASF pod chráněným názvem Cremophor EL. Cremophor EL je chemicky polyoxyethylovaný triricinooleát glycerolu. Zvláště užitečným ko-rozpouštědlovým systémem je směs obsahující ethanol a Cremophor EL v objemovém poměru 50:50, kterou lze použít pro mnohé účinné látky včetně paklitaxelu a derivátů kamptothecinu, které jsou ve vodě špatně rozpustné.

Použití Cremophoru EL jako solubilizačního činidla ve farmaceutických kompozicích přináší určité výhody, jak ukazuje patentový dokument WO 91/02531. V tomto dokumentu je popsáno, že Cremophor EL může u nádorové buněčné linie revertovat fenotyp mnohočetné lékové rezistence, aniž by se změnila citlivost rodičovské buněčné linie na léčivo a může podpořit hemopoiesu. Systémy Cremophor/ethanol jsou proto zvláště vhodné pro přípravu farmaceutických kompozic, zejména takových, které byly vyvinuty pro léčbu onkologických onemocnění.

• · · * *

Mimoto se lze při premedikaci steroidy a antagonisty Hi a H₂ receptorů snadno vyhnout případným nežádoucím nepříznivým reakcím organismu na Cremophor.

Hlavní nevýhodou Cremophoru EL je však vysoký obsah bazických sloučenin. Důsledkem bazických nečistot v Cremophoru EL je, že stabilita se nepřetržitě až do dne exspirace snižuje, kvalita farmaceutických kompozic klesá a obsah potenciálně toxických produktů rozkladu účinné látky a ostatních složek kompozice se zvyšuje. Řada patentových spisů z poslední doby se proto týká způsobů stablizace farmaceutických kompozic obsahujících paklitaxel a polyoxyethylovaný ricinový olej.

Patentové dokumenty WO 94/12030 a WO 94/12031 se týkají farmaceutických kompozic obsahujících paklitaxel a polyoxyethylovaný ricinový olej, jako je Cremophor EL, které jsou stabilizovány úpravou pH kompozice na hodnotu menší než 8,1. Na úpravu pH se používají anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo nízkomolekulární organické kyseliny, s výhodou kyselina octová nebo citrónová. Stabilizační účinky kyselin jsou prokazovány srovnáním jinak stejných kompozic. Obsah paklitaxelu v jedné kompozici připravené s Cremophorem EL, avšak bez kyseliny (pH 9,1), činil po 7 dnech při 40 °C 86,7%. Naproti tomu obsah paklitaxelu v kompozici, jejíž pH bylo upraveno na 6,2 přídavkem kyseliny octové, činil po 7 dnech 96,6%. Kompozice, jejíž pH bylo nastaveno přídavkem kyseliny citrónové na 6,7, vykazovala po 7 dnech obsah paklitaxelu 97,5%.

Patentový dokument WO 94/12198 se týká farmaceutické kompozice obsahující paklitaxel, solubilizační činidlo, s • ΦΦΦ ··« φφφφ • · · · · · * · ·· * výhodou polyoxyethylovaný ricinový olej, organické rozpouštědlo, s výhodou ethanol, a kyselinu, kterou se upraví pH kompozice na hodnotu menší než 8,1. Hodnota pH může být upravena v podstatě stejnými kyselinami, jako je uvedeno ve výše zmíněných patentových dokumentech WO 94/12030 a WO 94/12031.

EP 0 645 145 B1 popisuje rozpouštědlový systém vhodný pro přípravu stabilizované kompozice obsahující farmaceutickou sloučeninu. Rozpouštědlový systém obsahuje ethanol a neionogenní solubilizační činidlo, jako je polyoxyethylovaný olej, upravený s cílem snížit obsah karboxylátových aniontů na dostatečně nízkou koncentraci, aby se minimalizoval rozklad farmaceuticky účinné látky. Popsaný korozpouštědlový systém je zvláště vhodný k použití s farmaceuticky účinnými sloučeninami, jako je paklitaxel, kamptothecin a jeho deriváty, u nichž dochází k rozkladu, který je katalyzován karboxylátovými ionty. Podle tohoto dokumentu lze obsah karboxylátových aniontů snížit průtokem polyoxyethylovaného oleje, jako je Cremophor EL, přes chromatografickou kolonu s oxidem hlinitým, přičemž oxid hlinitý účinně adsorbuje karboxylátové anionty. Obsah karboxylátů lze rovněž snížit přídavkem kyseliny, jakou je silná minerální kyselina. Farmaceutické kompozice paklitaxelu obsahující upravený Cremophor EL a mající tedy snížený obsah karboxylátových aniontů jsou mnohem stálejší než kompozice obsahující Cremophor EL neupravený.

Americký patent č. 5.925.776 popisuje polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů spolu s metodami pro snížení obsahu kationtů v polyoxyethylovaném ricinovém oleji. Kationty, jichž se to týká, např. Al³⁺, K⁺, Ca²⁺a Na⁺, mohou být odstraněny tím, že se polyoxyethylovaný ricinový olej, především Cremophor EL, předem upraví kon• ·· *· ·* »· · · · · · • « · · · ♦·· ·· ·· ♦ 9 9 »

9 « • · » ·*· ·♦ <· ·* taktem se silným katexem. Polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů lze použít k přípravě formulací látek, u nichž bylo zjištěno, že jsou citlivé ke komerčně dostupnému polyoxyethylovanému ricinovému oleji, jako je diklofenak a paklitaxel.

Bylo zjištěno, že formulace takových látek připravené s polyoxyethylovaným ricinovým olejem s nízkým obsahem kationtů, mají zlepšenou stálost vůči degradaci účinné látky. Hlavní nevýhoda popsané metody vyplývá ze skutečnosti, že existuje riziko, že silný iontoměnič použitý ke snížení obsahu kationtů může způsobit částečný rozklad (štěpení) polyoxyethylovaného ricinového oleje, zvláště za použitých podmínek nízké hodnoty pH, což vede ke zvýšení množství volných mastných kyselin.

V současné době je upravený polyoxyethylovaný ricinový olej komerčně dostupný pod obchodním názvem Cremophor ELP. Cremophor EL-P, který má ve srovnání s Cremophorem EL nižší obsah bazických sloučenin, může být použit pro přípravu relativně stálé kompozice paklitaxelu.

Na základě dosavadního stavu techniky je zřejmé, že obsah bazických sloučenin v polyoxyethylovaném ricinovém oleji, zejména karboxylátových aniontů, je jednou z hlavních příčin nestálosti paklitaxelu a podobných protinádorových sloučenin ve formulacích založených na polyoxyethylovaném ricinovém oleji. Všechny relevantní postupy řeší různým způsobem stejný problém, totiž snížení obsahu bazických sloučenin v polyoxyethylovaném ricinovém oleji nebo ve finální farmaceutické kompozici obsahující polyoxyethylovaný ricinový olej. Žádný z patentových dokumentů dosavadního stavu techniky nenabízí postup, který by poté, co byl obsah bazických sloučenin snížen na hodnotu rovnou • ·· ♦· ·· ·· ·· ···· 1 * · ··«· • · · · · ♦·* · · · • · ♦ · · · · · · · · · ·*· ·· ·· ·· ·♦ ··♦· nebo nižší než 0,6 x 10⁶ gramekvivalentu na ml, mohl dále zlepšit stabilitu výše zmíněných farmaceutických látek v polyoxyethylovaném ricinovém oleji. Existuje proto trvalá potřeba takového postupu pro farmaceutické kompozice obsahující účinnou látku špatně rozpustnou ve vodě.

Podstata vynálezu

Technický problém, který je základem předloženého vynálezu, spočívá v přípravě stabilizované farmaceutické kompozice zvláště vhodné pro farmaceuticky účinné látky, jako je paklitaxel nebo kamptothecin, která ve srovnání s farmaceutickými kompozicemi popsanými jako dosavadní stav techniky vykazuje ještě dále zlepšenou stálost a účinněji zabraňuje rozkladu účinné látky.

Předmětem vynálezu je stabilizovaná farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky účinnou látku a rozpouštědlový systém obsahující polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo tvořené polyoxyethylovaným ricinovým olejem, jehož podstata spočívá v tom, že jako solubilizační činidlo obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej mající obsah bázických sloučenin nižší než 0,6 x 10'⁶gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. Poj pojmem „kyselé sloučeniny se zde rozumí vyšší mastné kyseliny, jejich nenasycené formy nebo/a jejich polyoxyethylované formy, které jsou přirozenými nečistotami ricinového oleje.

Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako polyoxyethylovaný ricinový olej obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah kyselých sloučenin byl snížen pod výše uvedenou hodnotu uvedením do

4· ·* ► » * » * * ♦♦

99 ¹¹ 4 « 1 » « 1 styku s o sobě známým adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny, kterým je výhodně silikagel nebo hlinitokřemičitan.

Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako polární organické rozpouštědlo obsahuje ethanol .

Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje jako farmaceuticky účinnou látku látku, která je špatně rozpustná ve vodě nebo/a nadměrně se rozkládající během skladování, výhodně farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definované farmaceutické kompozice podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se polyoxyethylovaný ricinový olej uvede do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny a případně bázické sloučeniny po dobu nezbytnou k dosažení snížení jeho obsahu bazických sloučenin na hodnotu nižší než 0, β x 10'⁶ a k dosažení snížení jeho obsahu kyselých sloučenin na hodnotu nižší než 0,06 % hmotnosti vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, načež se takto upravený polyoxyethylovaný ricinový olej smísí s polárním organickým rozpouštědlem a farmaceuticky účinnou látkou. Použité adsorpční činidlo je rovněž schopné snížit obsah bazických sloučenin pod uvedenou mez v případě, kdy polyoxyethylovaný ricinový olej má obsah bazických sloučenin vyšší než je tato mez.

Jako polyoxyethylovaný ricinový olej určený k uvedení do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny se výhodně použije polyoxyethylovaný ricinový olej, • ti ti ti ti ti ti tititi· ti · · titi tititi titi · jehož obsah bazických sloučenin je nižší než 0,6 x 10 ⁶gramekvivalentu na ml, výhodně Cremophor EL-P.

Jako adsorpční činidlo schopné vázat kyselé a případně i bazické sloučeniny se výhodně použije silikagel nebo hlinitokřemičitan. Jako polární organické činidlo se výhodně použije ethanol. Upravený polyoxyethylovaný ricinový olej se výhodně smísí s ethanolem v objemovém poměru 1:1. Jako farmaceuticky účinná látka se výhodně použije farmaceuticky účinná látka špatně rozpustná ve vodě, výhodněji farmaceuticky účinná látka zvolená z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.

Předmětem vynálezu je rovněž použití solubilizačního činidla, tvořeného polyoxyethylovaným ricinovým olejem majícím obsah bazických sloučenin nižší než 0,6 χ 10^-6 gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, pro přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících farmaceuticky účinné látky špatně rozpustné ve vodě, výhodně pro přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících jako farmaceuticky účinnou látku látku zvolenou z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.

Na rozdíl od stávajícího technického předsudku, že stabilita farmaceuticky účinných látek, jako je paklitaxel nebo kamptothecin, v ko-rozpouštědlovém systému obsahujícím polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo, jakým je polyoxyethylovaný ricinový olej, závisí pouze na přítomnosti bazických sloučenin, bylo nyní překvapivě zjištěno, že kyselé látky přítomné v kompozici, zejména v solubilizačním činidle, mají rovněž negativní vliv na stabilitu takových farmaceuticky účinných látek.

• 4 44

4 4

4φ4· • ··

4 4 • 4 4

4 4 • 44 ··

4 · 4

4 4

44

4 4 ·

4 4

4 4 «4 4444

Avšak například komerčně dostupný Cremophor EL-P, charakterizovaný sníženým obsahem bazických sloučenin, obsahuje nečistoty, jakými jsou mastné kyseliny a jejich polyoxyethylované formy, diricinooleát polyethylenglykolu a malá množství odpovídajících volných glykolů. Jak ukazuje stanovení rozkladných produktů farmaceuticky účinných látek, které se v kompozici vytvořily po dlouhodobém skladování, po úpravě Cremophoru EL-P pomocí vhodného adsorpčního činidla, s cílem tyto kyselé látky odstranit, vykazují farmaceutické kompozice, které obsahují takto předem upravený Cremophor EL-P, značně zvýšenou stabilitu farmaceuticky účinných látek ve srovnání s kompozicemi připravenými z neupraveného Cremophoru EL-P.

Analýza farmaceutických kompozic paklitaxelu připravených s upraveným a neupraveným Cremophorem EL-P tak ukázala, že v kompozicích s upraveným Cremophorem EL-P po 3 měsících přechovávání je množství hlavních rozkladných produktů, jako je baccatin III, 10-desacetylpaklitaxel, 10desacetyl-7-epipaklitaxel, 10-desacetyl-7-epipaklitaxel, 7-epi-paklitaxel a cefalomannin, mnohem nižší než v kompozicích připravených s neupraveným Cremophorem ELP. Rovněž i injekce kaptothecinu připravené s upraveným Cremophorem vykazují zlepšenou stabilitu, protože po 14 dnech tyto injekce obsahují více nerozloženého kamptothecinu než injekce kamptothecinu připravené s neupraveným Cremophorem EL-P.

Celkově tyto výsledky získané v rámci vynálezu potvrzují, že k rozkladu účinných látek, jakými je paklitaxel nebo kamptothecin, přispívají také kyselé látky přítomné v solubilizačním činidle. Čím nižší je v kompozici s polyoxyethylovaným ricinovým olejem obsah jak bazic10

0*00 4 0 4 0 4 0 0 • 44 44044 40 4 «04 0 004 • 44 44 04 «4 44 0404 kých, tak i kyselých sloučenin, tím stálejší je farmaceuticky účinná látka v ní obsažená.

Podle vynálezu může být dosaženo dalšího zlepšení stálosti farmaceuticky účinných látek v ko-rozpouštědlovém systému obsahujícím polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo, zejména polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem bazických sloučenin, jakým je Cremophor EL-P, tím, že se sníží obsah kyselých sloučenin na hodnotu rovnou nebo menší než 0,06% hmotnostních vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. Podle vynálezu musí být menší než 0,06% hmotnostních zejména obsah volných mastných kyselin, jako je ricinolejová, olejová a palmitová kyselina.

Farmaceutická kompozice stabilizovaná podle vynálezu je zvláště vhodná pro farmaceuticky účinné látky, u nichž dochází během skladování k rozkladu a ztrátě účinnosti, např. paklitaxelu, kamptothecinu a jejich derivátů. Podle vynálezu může být vznik některých známých produktů rozkladu zapříčiněn nejen bazickými složkami solubilizačního činidla, ale rovněž i jeho kyselými složkami.

Předložený vynález se proto týká farmaceutické kompozice se zlepšenou stabilitou, obsahující farmaceuticky účinnou látkou a rozpouštědlový systém obsahující polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo, kde solubilizačním činidlem je polyoxyethylovaný ricinový olej, přičemž uvedená kompozice je charakterizována nízkým obsahem bazických sloučenin, zejména karboxylátových aniontů, i nízkým obsahem kyselých, sloučenin, který je rovný nebo nižší než 0,06% hmotnostních vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.

• 9

- 11 • 9 94 9* *9

9 999 999 • 9 9 «999 9 9

9949 «99 9 94 99 99 99 9999

Podle vynálezu se termín „farmaceutická kompozice vztahuje na směs látek, která se používá pro diagnostické, terapeutické nebo profylaktické účely, tj. která podporuje nebo obnovuje zdraví organismu člověka nebo zvířete a která obsahuje přinejmenším jednu přirozenou nebo synteticky vytvořenou účinnou látku vyvolávající žádaný terapeutický účinek. Farmaceutická kompozice může obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů a aditiv, obvykle uplatňovaných podle stavu techniky. Farmaceutická kompozice, která je „stabilizovaná nebo která má „zlepšenou stabilitu, je podle vynálezu kompozicí, v níž je zabráněno rozkladu účinné látky, nebo je tento rozklad oddálen, takže dokonce po dlouhodobém skladování nepodlehne rozkladu více než 90%, s výhodou více než 95%, přednostně více než 97% a obzvlášť přednostně více než 99% účinné látky.

V obzvláště výhodném provedení vynálezu má stabilizovaná farmaceutická kompozice formu injekce obsahující farmaceuticky účinnou látku. „Injekce jsou sterilní kapalné lékové formy zahrnující roztoky, suspenze nebo emulze pro parenterální podání. Takové kapalné lékové formy mohou rovněž obsahovat konzervační, smáčící, emulgující a disperguj ící činidla. Injekce mohou být sterilizovány např. filtrací přes filtry zadržující bakterie a/nebo jiné patogeny, dodáním sterilizačních činidel do kompozice nebo ozařováním kompozic. Mohou být rovněž vyrobeny bezprostředně před použitím ze sterilních složek.

Termín „farmaceuticky účinná látka nebo „účinná látka se vztahuje na jakoukoliv sloučeninu nebo její derivát, která může působit na nebo rozpoznávat biologické buňky nebo jejich části, zejména buněčné organely nebo komponenty, a to přímou nebo nepřímou interakcí

•	··		·*			• to		··
• to to		•	•	•	•	to	•	to to
• to		•	•	to	to ··	to	•
								•
to ·		•	to	•	to ·	•	•	•
• •to	• «		• to		• ·	• e		·· · «

s makromolekulami buňky, čímž je vyvolána řada funkčních změn, což vede k biologickému účinku na organismus. Takové účinné látky jsou diagnostickými nebo terapeutickými prostředky. V souvislosti s předloženým vynálezem se termín „účinná látka nebo „farmaceuticky účinná látka vztahuje zejména na terapeutika, tj. substance, které mohou být podávány jako preventivní opatření nebo při nemoci, poruše nebo potížích tomu organismu, který takové ošetření potřebuje k předcházení, zmírnění nebo odstranění nemocí, poruch nebo potíží.

Ve výhodném provedení vynálezu stabilizovaná farmaceutická kompozice, zejména injekce, obsahuje farmaceuticky účinnou látku, která je špatně rozpustná ve vodě a/nebo je citlivá na rozklad během skladování. Podle vynálezu je farmaceuticky účinná látka přednostně vybrána ze skupiny složené z paklitaxelu, kamptothecinu a jejich derivátů.

V obzvláště výhodném provedení vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice jako farmaceuticky účinnou látku paklitaxel.

Paklitaxel je farmaceuticky účinná látka s protinádorovou účinností, která je komerčně dostupná od firmy BristolMyers Squibb pod obchodním označením TAXOL. 0 paklitaxelu se předpokládá, že působí toxicky na mitotické vřeténko a jako účinný inhibitor replikace buněk. Paklitaxel je sloučeninou vzorce (I):

• 00	«0	0 0'	00	00
00 «	•	•		0	0	0	•	0 0
0 *	0	0		0	000	0	0
							0	0
• 0	0	0		0	0 0	0	0	0
000	00		0«		00	00		0000

(I)

Během skladování jsou hlavními produkty rozkladu paklitaxelu baccatin III, 10-desacetylpaklitaxel, 10-desacetyl7-epipaklitaxel, 7-epipaklitaxel a cefalomannin. Jak je známo z dosavadního stavu techniky, vznik těchto rozkladných produktů může být katalyzován bazickými sloučeninami. Podle vynálezu může být vznik těchto rozkladných produktů katalyzován také kyselými sloučeninami.

V jiném výhodném provedení vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice kamptothecin jako farmaceuticky účinnou látku.

Kamptothecin je farmaceuticky účinnou látkou vzorce (II):

(II)

Kamptothecin a jeho deriváty (irinotekan, topotekan a

•	• A	AA		A*	AA		AA
AA A	A	9	A	A	A	A	A «
• A	A	A	A	AAA	A	A	A
• ·	•	A	A	• ·	A	A	A
• A A	AA	AA		A A	AA		AAAA

další) rovněž vykazují významnou protinádorovou účinnost. Terapeutická účinnost těchto látek je podmíněna přítomností uzavřeného laktonového kruhu dané struktury. Laktonový kruh může být solvolyticky rozštěpen na karboxylovou formu s otevřeným kruhem, přičemž tato forma je podstatně méně terapeuticky účinná. Taková solvolýza může být vyvolána jak bázemi, tak i kyselinami přítomnými v kompozici, zejména v solubilizátoru.

Termín „jejich deriváty se vztahuje na netoxické funkční ekvivalenty nebo deriváty paklitaxelu nebo kamptothecinu, které mohou být získány substitucí atomů nebo skupin nebo vazeb molekuly paklitaxelu nebo kamptothecinu, přičemž základní struktura není změněna a které se odlišují od struktury paklitaxelu nebo kamptothecinu nejméně na jednom místě.

Termín „rozpuštědlo se vztahuje na anorganickou nebo organickou kapalinu, v níž může být rozpuštěna jiná kapalná nebo pevná sloučenina. Předpokladem pro rozpouštědlo je, že ani rozpouštědlo, ani substance, která má být rozpuštěna, nepodléhají chemické změně. Fyzikálním předpokladem pro rozpouštědlo je přítomnost polárních nebo nepolárních zbytků. „Polární organické rozpouštědlo se proto vztahuje na organické rozpouštědlo s polárními zbytky.

Ve výhodném provedení vynálezu je polárním organickým rozpouštědlem ethanol.

Termín „solubilizační činidlo se vztahuje na substance, které učiní sloučeninu špatně rozpustnou nebo nerozpustnou v určitém rozpouštědle rozpustnou nebo emulgovatelnou v tomto rozpouštědle. Za solubilizační činidlo lze zvolit povrchově aktivní látku. Příkladem solubilizačního činí-

dla je polyoxyethylovaný ricinový olej. Polyoxyethylovaný ricinový olej, například Cremophor EL, je chemicky polyoxyethylovaný triricinooleát glycerolu. Cremophor EL je charakterizován velkým obsahem bazických sloučenin, zejména karboxylátových aniontů, které ovlivňují stabilitu farmaceutických kompozic.

Podle vynálezu má polyoxyethylovaný ricinový použitý jako solubilizátor olej nízký obsah bazických sloučenin, jako jsou karboxylátové anionty, který je nižší než 0,6 x 10~⁶gramekvivalentu na ml. Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je polyoxyethylovaným ricinovým olejem s takovým nízkým obsahem bazických sloučenin, který byl použit jako solubilizační činidlo, Cremophor EL-P připravený podle dosavadního stavu techniky. Jako nečistoty obsahuje produkt mastné kyseliny a jejich oxyethylované formy diricinooleát polyethylenglykolu a malé množství odpovídajících volných glykolů. Cremophor EL-P má však vysoký obsah volných mastných kyselin, zejména mastných kyselin Ci₂ až Cis, který je rovný nebo menší než 1%. Cremophor EL-P obsahuje přibližně 0,2% ricinolejové kyseliny, přibližně 0,1% olejové kyseliny a 0,1% palmitové kyseliny. Množství 0,2% ricinolejové kyseliny odpovídá přibližně 50% stechiometrického množství vztaženo na paklitaxel obsažený v kompozici a je proto relativně vysoké.

Ve výhodnějším provedení vynálezu je obsah volných mastných kyselin menší než 0,06% hmotnostních vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. V jiném obzvláště výhodném provedení vynálezu musí být obsah jak volné kyseliny olejové, tak i palmitové rovný nebo menší než 0,01% hmotnostních vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.

• · • · • · · • · · · · • · · · »· · · · ·

Podle vynálezu může být obsah kyselých v kompozici, zejména v solubilizačnim rozpouštědlového systému, snížen řadou metod.

Ve výhodném provedení se obsah polárních sloučenin, zejména kyselých sloučenin v solubilizačnim činidle, t j. polyoxyethylovaném ricinovém oleji, s výhodou snižuje úpravou polyoxyethylovaného ricinového oleje působením adsorbčního činidla schopného vázat kyselé sloučeniny a případně i bazické sloučeniny a polární nečistoty (například zbytková voda v použitém ethanolu). Podle předloženého vynálezu je adsorpční činidlo obvykle pevnou látkou, která je v důsledku svého velkého povrchu schopna selektivně se obohacovat na svém kontaktním povrchu kontaminujícími složkami polyoxyethylovaného ricinového oleje.

Výhodné provedení předloženého vynálezu se proto týká stabilizované farmaceutické kompozice, v níž polyoxyethylovaný ricinový olej je polyoxyethylovaným ricinovým olejem upraveným působením uvedeného adsorpčního činidla. Adsorbčním činidlem použitým ke snížení obsahu kyselých sloučenin je přednostně silikagel nebo aluminosilikát. Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je polyoxyethylovaným ricinovým olejem Cremophor EL-P, který má nízký obsah bazických sloučenin a je upraven působením silikagelu (5 až 10% hmotnostních) při přiměřené teplotě, přednostně v rozmezí 40 až 60°C, zejména 50°C. Silikagel je mírně kyselým a polárním adsorbčním činidlem, které odstraňuje polární nečistoty a kyselé sloučeniny jednoduchým a účinným způsobem. Úpravou polyoxyethylovaných ricinových olejů, jako je Cremophor EL-P, pomocí takového adsorbčního činidla lze obsah kyselých sloučenin snadno snížit na množství menší než 0,06%.

sloučenin činidle ko17

Předložený vynález se rovněž týká způsobů přípravy stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících farmaceuticky účinnou látku v rozpouštědlovém systému obsahujícím polární rozpouštědlo a solubilizační činidlo tvořené polyoxyethylovaným ricinovým olejem, který zahrnuje kroky úpravy polyoxyethylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem bazických sloučenin s cílem snížit obsah polárních nečistot a smísení upraveného polyoxyethylovaného ricinového oleje s určitým množstvím polárního organického rozpouštědla a určitým množstvím farmaceuticky účinné látky.

Ve výhodném provedení obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, který má být upravován, bazické sloučeniny v množství méně než 0,6 x 10“^b gramekvivalentu, vztaženo na mililitr polyoxyethylovaného ricinového oleje. Ve zvláště výhodném provedení je polyoxyethylovaným ricinovým olejem, který má být upraven, Cremophor EL-P.

Podle vynálezu je polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým nebo sníženým obsahem bazických sloučenin upraven pomocí uvedeného adsorpčního činidla, aby byl snížen obsah polárních nečistot, zejména kyselých látek, jakými jsou volné mastné kyseliny a jejich polyoxyethylované formy.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu je adsorbentem použitým ke snížení množství kyselých sloučenin hlinitokřemičitan nebo silikagel. V obzvláště výhodném provedení se Cremophor EL-P upravuje působením silikagelu (5 až 10% hmotnostních) při přiměřené teplotě, výhodně při teplotě v rozmezí 40 až 60°C, zejména při teplotě 50°C. Po úpravě působením adsorbentu má Cremophor EL-P obsah kyselých sloučenin rovný nebo nižší než 0,06% hmotnost18

nich, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. Výhodně obsahuje Cremophor EL-P ricinolejovou kyselinu v množství rovném nebo menším než 0,05% hmotnostních a kyselinu olejovou a palmitovou v množství rovném nebo menším než 0,01% vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu polárním rozpouštědlem použitým pro přípravu stabilizované farmaceutické kompozice je ethanol. Polyoxyethylovaný ricinový olej upravený pomocí adsorbčního činidla je výhodně smíchán s ethanolem v objemovém poměru 1:1.

V jiném výhodném provedení způsobu podle vynálezu je farmaceuticky účinná látka špatně rozpustná ve vodě. Zejména je farmaceuticky účinná látka vybrána ze skupiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.

Jiný aspekt vynálezu se týká použití solubilizačního činidla s nízkým obsahem bazických sloučenin a nízkým obsahem kyselých sloučenin ke stabilizaci farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky účinnou látku, která je špatně rozpustná ve vodě. Ve výhodném provedení je solubilizačním činidlem polyoxyethylovaný ricinový olej s nízkým obsahem bazických sloučenin, zejména méně než 0, 6 x 10~⁶ gramekvivalentů vztaženo na mililitr polyoxyethylovaného ricinového oleje, který je upraven působením adsorbčního činidla, aby zejména byl snížen obsah kyselých sloučenin, jako jsou zejména volné mastné kyseliny, ricinolejová kyselina, olejová kyselina a palmitová kyselina. V obzvláště přednostním provedení je polyoxyethylovaným ricinovým olejem s nízkým obsahem bazických sloučenin a upraveným pomocí adsorbentu Cremophor EL-P. Přednostně má polyoxyethylovaný ricinový olej, který je upra19 ven působením adsorpčního činidla jako je silikagel nebo hlinitokřemičitan a použit pro stabilizaci farmaceutických kompozic, obsah kyselých sloučenin menší než 0,06% vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje. V jiném provedení je solubilizační činidlo s nízkým obsahem bazických sloučenin a nízkým obsahem kyselých sloučenin použito ke stabilizaci farmaceutických kompozic, přičemž farmaceuticky účinná látka je vybrána ze skupiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.

Vynález je dále objasněn následujícími příklady provedení. Příklady slouží jen pro ilustrativní účely a rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.

* ·

Příklady provedení

Příklad 1: Popis analytických metod

1. Stanovení_obsahu_volných_mastných_kyselin v polyoxyethylovaném ricinovém oleji metodou GC

Obsah volných mastných kyselin byl stanoven zkušební metodou BASF 0330/01e. Volné mastné kyseliny v polyoxyethylovaném ricinovém oleji byly převedeny na těkavé silylesterové sloučeniny pomocí N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu. Těkavé silylesterové sloučeniny byly analyzovány metodou GC (kapilární kolona HP-5; 30 m;

vnitřní průměr 0,32 mm; 0,25 mm; 0,25 pm; plamenoionizační detektor). Obsah byl kvantifikován metodou vnitřního standardu s methylmargarátem.

Obsah volných mastných kyselin v Cremophoru EL-P stanovený

GC metodou BASF byl následující:

ricinolejová kyselina 0,07% olejová kyselina 0,02% palmitová kyselina 0,02%

2.Stanovení obsahu paklitaxelu a příbuzných sloučenin v kompozici pomocí HPLC.

Použita byla standardní metoda HPLC popsaná v Pharmacopoeial Fórum, sv. 24, č. 6, Listopad-prosinec 1998, str. 7167.

• · · · · · ·· ·· · · ····

Příklad 2: Příprava Cremophoru EL-P s nízkým obsahem kyselých sloučenin (LAC)

Výchozí látky:

Cremophor EL-P (BASF), obsah vody 0,3%, pH 10% vodného extraktu 6,3; celkový obsah volných mastných kyselin:

0,18%;

Silikagel: Kieselgel 60, 0,063 - 0,200 mm

Cremophor EL-P (3 kg) a 5% hmotnostních silikagelu byly míchány pod suchým dusíkem 2 hodiny při 50°C. Pak byl Cremophor zfiltrován. Tento proces byl ještě jednou opakován. Výtěžek Cremophoru EL-P-LAC byl téměř 90%. Celkový obsah volných mastných kyselin v Cremophoru EL-P-LAC byl 0,06% hmotnostních, obsah ricinolejové kyseliny byl 0,05% hmotnostních, obsah kyseliny olejové a palmitové byl menší než 0,01% hmotnostních. Hodnota pH 10% roztoku Cremophoru EL-P-LAC ve vodě činila 6,3. To ukazuje, že odstranění volných mastných kyselin nemění v Cremophoru hodnotu pH ve srovnání s Cremophorem EL-P.

Příklad 3: Příprava injekcí paklitaxelu:

Výchozí látky:

Ethanol: obsah vody <0,1%

Jako solubilizační činidlo Cremophor EL-P (BASF) byl použit Cremophor EL-P z příkladu provedení 2.

Cremophor EL-P-LAC: Byl použit Cremophor EL-P-LAC z příkladu provedení 2.

Paklitaxel, léčivá látka (SUAN Pharma): paklitaxel, obsah 99,73% hmotnostních (stanoveno vysoce účinnou kapalinovou chromatografií)

Za podmínek SVP byl připraven roztok Cremophoru a ethanolu v objemovém poměru 1:1 s koncentrací paklitaxelu 6 mg/ml roztoku. Výsledný roztok byl zfiltrován za sterilních podmínek přes filtr s porozitou 0,2 pm. Byl rozplněn v objemech 5 ml do skleněných lahviček první hydrolytické třídy určených pro antibiotika. Lahvičky byly pod dusíkem uzavřeny gumovými zátkami Omniflex a hliníkovými fixačními uzávěry (pertly).

Příklad 4: Stabilitní studie kompozic paklitaxelu

Stabilitní studie byla provedena vystavením injekcí teplotě 40°C při 75% relativní vlhkosti po 3 měsíce. Kompozice byly analyzovány validovanými HPLC metodami. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Tříměsíční stabilitní studie injekcí paklitaxelu při 40°C a 75% relativní vlhkosti.

Látka	obsah v injekcích v %
v čase 0	po 3 měsících
Cremophor EL-P	Cremophor EL-P-LAC
Paklitaxel	99,66	98,27	99,52
Baccatin III	nedetektovatelný	0,09	nedetekovatelný
10-Desacetylpaklitaxel	nedetektovatelný	0,35	0,07
7-Epipaklitaxel	0,03	0,10	0,07
7-Epi-10-desacetyl- paklitaxel	0,01	0,04	0,03
Cefalomannin	0,15	0,29	0,20
Počet neznámých nečistot s obsahem nad 0,1%	0	2	0
Příbuzné nečistoty celkem	0,34	1,73	0,48

Složení obou injekcí v čase 0 bylo prakticky stejné.

Výsledky v tabulce 1 názorně ukazují vynikající stabilitu paklitaxelu v kompozici s polyoxyethylovaným ricinovým olejem a ethanolem podle tohoto vynálezu, charakterizované nízkým obsahem jak bazických, tak i kyselých sloučenin. Baccatin III je hlavní nečistotou vznikající při štěpení bázemi a jeho obsah je v obou injekcích nepatrný. Výsledky však ukazují, že vznik nežádoucího 10desacetylpaklitaxelu, 7-epipaklitaxelu, cefalomanninu a nejméně dvou neznámých nečistot je podporován přítomností volných kyselin v kompozicích, protože kompozice obsahující Cremophor EL-P-LAC vykazují po 3 měsících snížené množství těchto látek.

Farmaceutická kompozice založená na polyoxyethylovaném ricinovém oleji s nízkým obsahem jak bazických, tak i kyselých sloučenin podle tohoto vynálezu může být použita nejen pro paklitaxel, ale také pro jiné farmaceuticky účinné látky, které jsou špatně rozpustné ve vodě a/nebo citlivé vůči rozkladu během skladování. Například kompozice podle vynálezu může být rovněž aplikována na farmaceutické kompozice kamptothecinu a jeho derivátů, jak ukazuje následující příklad 5.

Příklad 5: Příprava kompozice derivátu kamptothecinu

V tomto příkladu byly jako solubilizační činidla použity Cremophor EL-P a Cremophor EL-P-LAC z příkladu 2. Za podmínek SVP bylo rozpuštěno 600 mg 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu (čistota 99,2% hmotnostních stanovená vysoce účinnou kapalinovou chromatografií) v 50 ml ethanolu při 50°C. Roztok byl ochlazen na 21°C a bylo přidáno 50 • ·· ·· ·· ·* ·· * · · ♦ t ♦ » » ·· · · » · · · · 9

9 · · · ·· ··· · · · · · · · ·· ··· 9 9 9 9 ·9 ·· 9 ml příslušného Cremophoru. Získaný roztok byl zfiltrován za sterilních podmínek přes filtr s porozitou 0,2 pm a rozplněn po objemech 5 ml do skleněných lahviček první hydrolytické třídy určených pro antibiotika. Lahvičky byly uzavřeny pod dusíkem gumovými zátkami Omniflex a hliníkovými fixačními uzávěry (pertly).

Stabilitní studie injekcí byla provedena tak, že byly podrobeny teplotě 50°C a 75% relativní vlhkosti po dobu 14 dní. Obsah 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu v injekcích byl stanoven standardizovanou metodou vysoce účinné kapalinové chromatografie. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2: Čtrnáctidenní stabilitní studie injekcí 7ethyl-10-hydroxykamptothecinu při 50°C a 75% relativní vlhkosti.

Injekce	Obsah 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu, %
Injekce s Cremophorem EL-P-LAC	98,2
Injekce s Cremophorem EL-P	97,2

Z předložených výsledků je zřejmé, že vynález může být rovněž s výhodou využit k zajištění stabilních farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou látku kamptothecin a/nebo jeho deriváty.

Claims

Patentové nároky

1. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje obsahující farmaceuticky účinnou látku a rozpouštědlový systém obsahující polární organické rozpouštědlo a solubilizační činidlo tvořené polyoxyethylovaným ricinovým olejem, vyznačená tím, že jako solubilizační činidlo obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej mající obsah bázických sloučenin nižší než 0,6 χ 10'⁶ gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje.
2. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako polyoxyethylovaný ricinový olej obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah kyselých sloučenin byl snížen uvedením do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny.
3. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím,že jako polyoxyethylovaný ricinový olej obsahuje polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah kyselých sloučenin byl snížen uvedením do styku se silikagelem nebo hlinitokřemičitanem.
4. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako polární organické rozpouštědlo obsahuje ethanol.
5. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje farmaceuticky účinnou látku,

26 • ·* ♦· »· .··.. . «· · ♦ «·» »♦»· . · · · »♦·· · · · • · · ...» »·♦

... .. «· -· ♦· ··«· která je špatně rozpustná ve vodě nebo/a nadměrně se rozkládající během skladování.
6. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, že jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje farmaceuticky účinnou látku zvolenou z množiny, zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.
7. Způsob přípravy stabilizované farmaceutické kompozice podle nároku 1, vyznačený tím, že se polyoxyethylovaný ricinový olej uvede do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny a případně bazické sloučeniny po dobu nezbytnou k dosažení snížení jeho obsahu bázických sloučenin na hodnotu nižší než 0, 6 x 10'⁶ gramekvivalentu na ml a k dosažení snížení jeho obsahu kyselých sloučenin na hodnotu nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, načež se takto upravený polyoxyethylovaný ricinový olej smísí s polárním organickým rozpouštědlem a farmaceuticky účinnou látkou.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se jako polyoxyethylovaný ricinový olej určený k uvedení do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny použije polyoxyethylovaný ricinový olej, jehož obsah bázických sloučenin je nižší než 0,6 χ 10'⁶ gramekvivalentu na ml.
9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačený tím, že se jako polyoxyethylovaný ricinový olej určený k uvedení do styku s adsorpčním činidlem schopným vázat kyselé sloučeniny použije Cremophor EL-P.
10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9, vyznačený tím,

4 « 4 4 4 · · 4 · · • 4« 44 44 ·· ♦♦ ···♦ že se jako adsorpční činidlo schopné vázat kyselé sloučeniny použije silikagel nebo hlinitokřemičitan.
11. Způsob podle některého z nároků 7 až 10, vyznačený tím, že se jako polární organické rozpouštědlo použije ethanol .
12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se upravený polyoxyethylovaný ricinový olej smísí s ethanolem v objemovém poměru 1:1.
13. Způsob podle některého z nároků 7 až 12, vyznačený tím, že se jako farmaceuticky účinná látka použije farmaceuticky účinná látka špatně rozpustná ve vodě.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím,, že se jako farmaceuticky účinná látka použije farmaceuticky účinná látka zvolená z množiny, zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.
15. Použití solubilizačního činidla, tvořeného polyoxyethylovaným ricinovým olejem majícím obsah bazických sloučenin nižší než 0, 6 χ 10'⁶ gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, pro přípravu stabilizovaných farmaceutických kompozic obsahujících farmaceuticky účinné látky špatně rozpustné ve vodě.
16. Použití solubilizačního činidla, tvořeného polyoxyethylovaným ricinovým olejem majícím obsah bazických sloučenin nižší než 0,6 x 10‘⁶ gramekvivalentu na ml a obsah kyselých sloučenin nižší než 0,06 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost polyoxyethylovaného ricinového oleje, pro

28 ·* · ·· ··

I · · 1 přípravu farmaceutických kompozic obsahujících jako farmaceuticky účinnou látku látku zvolenou z množiny zahrnující paklitaxel, kamptothecin a jejich deriváty.