SI20189A - Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo plazemski protein - Google Patents

Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo plazemski protein Download PDF

Info

Publication number
SI20189A
SI20189A SI9820067A SI9820067A SI20189A SI 20189 A SI20189 A SI 20189A SI 9820067 A SI9820067 A SI 9820067A SI 9820067 A SI9820067 A SI 9820067A SI 20189 A SI20189 A SI 20189A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
water
serum albumin
product
pharmaceutical formulation
protein fraction
Prior art date
Application number
SI9820067A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20189B (sl
Inventor
Lajos Hegedus
Krisztina Krempels
Krisztina Paal
Gabor Petho
Original Assignee
Human Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Human Rt. filed Critical Human Rt.
Publication of SI20189A publication Critical patent/SI20189A/sl
Publication of SI20189B publication Critical patent/SI20189B/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Abstract

Izum se nanaša na vodotopne produkte in farmacevtske formulacije v trdni ali tekoči obliki v glavnem za parenteralno uporabo. Obstoje iz ali obsegajo terapevtsko aktivno snov (z nizko vodotopnostjo in znatno povezovalno afiniteto do plazemskih proteinov) in plazemsko proteinsko frakcijo v kontroliranem agregacijskem stanju, pri čemer sta aktivna snov in proteinska frakcija druga na drugo vezane z nekovalentnimi vezmi. Zajema tudi postopke za pripravo produkta in farmacevtske formulacije.ŕ

Description

Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo plazemski protein
Predloženi izum se nanaša na nov postopek, na produkte in formulacije za oddajanje, pri terapevtski uporabi, terapevtsko aktivnih spojin s slabo vodotopnostjo in znatno povezovalno afiniteto do plazemskih proteinov ter na postopek za pripravo takih produktov in formulacij.
Natančneje so prvi predmeti izuma produkt in farmacevtske formulacije v trdni ali tekoči obliki v glavnem za parenteralno uporabo, ki obstoje iz ali obsegajo
a) terapevtsko aktivno snov z nizko vodotopnostjo in znatno povezo vabo afiniteto do plazemskih protemov (v nadaljevanju aktivna snov) b
b) plazemsko protebsko frakcijo v kontroliranem agregacijskem stanju, pri čemer sta aktivna snov b protebska frakcija vezam druga na drugo z nekovalentnimi vezmi, b
c) po želji nadaljnji farmacevtsko sprejemljiv b v glavnem parenterabo sprejemljiv formulacijski dodatek (dodatki) - kot so voda, stabilizator (stabilizatorji), kontrolor (kontrolorji) protebske agregacije.
Homogeni produkti v trdnem stanju v smislu izuma, ki obstoje iz tega proteba b te snovi, so vodotopni b njihove vodne raztopbe lahko uporabimo parenterabo ali jih lahko uporabimo za pripravo parenteralnih farmacevtikov.
V stroki je dobro znano, da imajo nekatere biološko aktivne spojine močno terapevtsko aktivnost, vendar nikoli niso mogle pokazati svoje prednosti zaradi svoje šibke topnosti v vodnih medijih. Nekatere od njih sploh nikoli niso formulirali, nekaj pa jih je doseglo le stopnjo kliničnega razvoja faze I. Nekatere od njih se pojavijo v komaj biokompatibibih formulacijah z relativno visoko toksičnostjo, ki jo povzročijo materiali, uporabljeni za formulacijo. Tipičen primer tega predstavljajo skupine taksonov, zlasti paclitaxel, ki je močan citostatik, njegova aplikacija pa je zmanjšana zaradi toksičnosti, njegove znane formulacije v Klucelu : tween 80 ali
Klucelu in diluentu 12, 1:1 zmesi Cremaphor EL: etanol. [Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1994) 34:465-471; Journal of the National Cancer Institute (1990) 1247-1259], Cremaphor EL (polioksietilirano ricinovo olje) ima inherentno toksičnost, ki povzroča vazodilatacijo, letargijo, hipotenzijo itd. Za zmanjšanje toksičnega stranskega učinka topila in adjuvansa so predlagali vrsto posebnih postopkov: aplikacija zelo majhnih doz v dolgem časovnem obdobju, pred-medikacija pred zdravljenjem itd. (US 5665761; US 5621001; US 5670537 itd.). Nadaljnja sugestija je kombinacija aktivne snovi z dispergimim sredstvom, ki ga vsebuje lupina s proteinsko steno(US 5 560 933), ki se tvori z reakcijo proteina z oljem, kot sojinim oljem - pri čemer so take formulacije predlagali za paclitaxel in amphotericin. Vendar celo najnovejša literatura vsebuje svarila glede poteka aplikacije npr. paclitaxela (glej npr. Guidance for Industry issued by the US Department of Health and Human Service CDER September 1997, OGD-L-8), kjer morajo - zaradi hipersenzibilnostnih reakcij vsi pacienti, zdravljeni s paclitaxelom, prejeti predhodno medikacijo s kortikosteroidi, difenhidraminom in H2 antagonisti.
Nadalje so predlagali pripravo parenteralnih formulacij določenih nevodotopnih dihidropiridinov z njihovim raztapljanjem v organskem topilu ali v zmesi organskega topila z vodo in dodatkom vodne HSP raztopine k tej raztopini za minimiziranje kristalizacije netopne aktivne snovi (madžarski patent št. 198381; DE prijava 3702105). Dobljena tekočina pa še vedno ni bila bistra raztopina in je vsebovala organsko topilo.
Po JP objavljenem dokumentu št. 58216126 (glej EPO Patent Abstracts of Japan) so solubilizirali nekatere derivate karboksilnih kislin, ki nosijo zelo ovirano aromatsko funkcionalno skupino in imajo vodotopnost okoli 0,1 mg/ml vode, s tem, da so jih dodajali razredčeni vodni raztopini humanega serumskega albumina.
Znano je tudi, da so pripravili oralne farmacevtske sestavke z mešanjem aktivne sestavine z jajčnim albuminom pri visoki hitrosti 5000 do 40000 obr./min v vodnem topilu in nato oddestiliranjem topila (EPA 326618). Kot rezultat so dobili vodno suspenzijo za oralno uporabo z učinkom lajšanja določenih stranskih učinkov aktivne sestavine.
Nadalje je znano, da imajo nekatere od ne vodotopnih aktivnih snovi znatno afiniteto do proteina ali serumskega proteina. Tukaj je omenjeno nekaj literature za paclitaxel [Cancer Chem. and Pharm. (1994) 34: 465-471]; miconazole, fluconazole, amphotericin B [Infection, 23 (5): 292 - 297 (1995) Sept.]; carbamazepine [J. Chromatogr. B. Biomed. Appl. 669(2) : 281 - 288 (1995 July 21]; azathioprine [Ann. Ν.Υ. Acad. Sci, 685 (1993) : 175 - 192], propofol [J. Chromatogr. Sci (1992) : 164 - 166]. V skladu z novo literaturo [The Lancet vol. 352 (1998): 540-542] je zdravilo Taxol® povzročilo nastanek zvitkov rdečih celic in tako tudi polioksietilirano ricinovo olje, ki je služilo kot topilo za to zdravilo. Nekatera nevodotopna zdravila so formulirali ob uporabi toksičnega Cremaphora (cyclosporin, teniposide, paclitaxel, amphotericin B). Po naši najboljši vednosti vrsta zelo aktivnih, vendar nevodotopnih zdravil doslej sploh ni bila dostopna na tržišču v parenteralnih, intravenskih dajalnih oblikah, npr. ritonavit, carbamazepine, camphotethine, azathiopine, miconazole, fluconazole itd.
Tako obstaja potreba, da bi rešili problem, pri čemer bi lahko terapevtsko dragocene nevodotopne snovi dajali v vodotopni obliki, prednostno parenteralno, pacientu, ki potrebuje zdravljenje s temi aktivnimi sestavinami.
Cilj predloženega izuma je, da izpolnimo to zahtevo, ki se nanaša na praktično nevodotopne aktivne sestavine z znatno povezovalno afiniteto do plazemskih proteinov.
Osnova predloženega izuma je spoznanje, da vezava aktivnih snovi na primerne proteine z nekovalentnimi vezmi pred dajanjem predstavlja nov in zelo obetajoč sistem oddajanja za dajanje aktivnih sestavin s slabo vodotopnostjo. V skladu z izumom pripravimo homogene trdne produkte, ki jih nato raztopimo v vodi, pri čemer dobimo biokompatibilne, bistre vodne raztopine, ki so primerne za parenteralno dajanje. Tako izum nudi sredstvo za dajanje želenih nevodotopnih aktivnih sestavin, ne da bi uvedli toksične elemente, in v določenih primerih v znatno bolj učinkoviti dozi kot prej.
Definicije, uporabljene v tej prijavi, kijih odslej ne ponavljamo:
R1 predstavlja amid terc.butiloksikarboksilne kisline ali benzoil amid;
R predstavlja vodik ali katerokoli acilno skupino, prednostno acetil; nizka vodotopnost pomeni, daje topnost v vodi pri sobni temperaturi < 1. IO-4 M;
Znatna povezovalna afiniteta do plazemskih proteinov pomeni, da je >90 % snovi vezanih na proteine v vodnem mediju v spontanem ravnotežju pri sobni temperaturi;
HSA humani serumski albumin,
WFI voda za injekcije.
En predmet predloženega izuma je vodotopna humana farmacevtska formulacija v glavnem za parenteralno uporabo, ki vsebuje terapevtsko aktivno spojino z nizko vodotopnostjo in znatno povezovalno afiniteto do plazemskih proteinov ali humane plazemske proteinske frakcije v kontroliranem agregacijskem stanju.
Drugi predmeti predloženega izuma so vodotopne veterinarske farmacevtske formulacije v glavnem za parenteralno uporabo, ki vsebujejo terapevtsko aktivno spojino z nizko vodotopnostjo in z znatno povezovalno afiniteto do živalskih plazemskih proteinov v kontroliranem agregacijskem stanju.
Humane ali živalske plazme, ki so lahko prisotne v produktih in farmacevtskih formulacijah v smislu izuma in torej uporabljene pri postopkih za pripravo produktov in sestavkov, so lahko katerikoli od naravno nastopajočih proteinov ali plazemskih frakcij, kot so serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin kot tudi njihovi rekombinantni analogi. Lahko uporabimo humane in živalske proteine. V spojinah in sestavkih, namenjenih za zdravljenje ljudi, so prednostni naravni humani serumski in rekombinantni humani serumski proteini.
Praktično nevodotopne aktivne sestavine v smislu izuma obsegajo široko območje spojin, pri čemer je edina omejitev ta, da morajo imeti znatno afiniteto do plazemskega proteina, ki ga izberemo za uporabo. Primeri takih aktivnih sestavin so naslednje skupine terapevtskih sredstev: citostatik, kot taksonoid, antibiotik, vitamin, protivnetno sredstvo, analgetik, antikonvulzant, imunosupresant, antiepileptik, anksiolitik, hipnotik, protiglivično sredstvo, antikoagulant, lipidni peroksidazni inhibitor, koronami vazodilator, antiaritmično sredstvo, kardiotonik, urikozurik, antitrombotik, steroidni hormon (progestogen, androgen, testogen) in/ali fotosenzibilizator. Številne aktivne sestavine lahko uporabljamo istočasno po skrbnem premisleku in prilagoditvi terapevtskih doz in ob upoštevanju povezovalnih afinitet do izbranih proteinov, ki morajo biti sposobni, da izpolnijo take spremenjene zahteve.
V skladu z eno izvedbo izuma gre za produkte in farmacevtske formulacije v skladu z gornjim, ki vsebujejo vsaj eno od naslednjih aktivnih snovi: amphotericin B, adriamicinski analog, apazone, azathioprine, bromazepam, camptothecin, carbamazepine, clonazepam, cyclosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, nifluminska kislina, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesteron, propofol, ritonavir, sulfmpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taksonoid, testosteron, tirilazad, trioxsalen, valprojska kislina in/ali warfarin.
Prednostna izvedba izuma obstoji iz produkta ali formulacije, kot je opisano zgoraj, ki vsebuje taksonoid s splošno formulo I.
Druga prednostna oblika v smislu izuma vsebuje ali obstoji iz paclitaxela in humanega serumskega albumina, imunoglobulina, glikoproteina, interferona in/ali interlevkina ali katere druge humane plazemske proteinske frakcije.
Nadaljnji posebno pomembni predstavniki v smislu izuma so homogeni, trdni, vodotopni produkti, ki obstoje iz vsaj ene aktivne snovi iz skupine, v kateri so amphotericin B, adriamicinski analog, apazone, azathioprine, bromazepam, camptothecin, carbamazepine, clonazepam, cyclosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, nifluminska kislina, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesteron, propofol, ritonavir, sulfmpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taksonoid, testosteron, tirilazad, trioxsalen, valprojska kislina in/ali warfarin, in tudi obstoji iz vsaj enega proteina iz skupine, v kateri so humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katera druga naravna ali rekombinantna humana plazemska proteinska frakcija, kjer sta aktivna snov in proteinska frakcija vezani druga nad drugo z nekovalentnimi vezmi in kjer je molsko razmerje aktivne snovi in proteinske frakcije v območju od 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
Prednostni predstavniki zgornjih so naslednji homogeni, trdni, vodotopni produkti, ki obstoje iz naslednjih parov aktivnih snovi in proteinov: taksonoidi s splošno formulo I - v formuli
R1 predstavlja amid terc.butiloksikarboksilne kisline ali benzoil amid,
R predstavlja vodik ali acilno skupino, prednostno acetil; in plazemska proteinska frakcija;
paclitaxel in humani serumski albumin, rekombinantni humani plazemski albumin in/ali γ-globulin;
amphotericin B in humani serumski albumin, rekombinatni humani plazemski albumin in/ali γ-globulin;
camptothecin in humani serumski albumin, rekombinatni humani plazemski albumin in/ali γ-globulin;
carbamazepin in humani serumski albumin, rekombinantni humani plazemski albumin in/ali γ-globulin;
cyclosporin A in humani serumski albumin, rekombinantni humani plazemski albumin in/ali γ-globulin;
propofol in humani serumski albumin, rekombinantni humani plazemski albumin in/ali γ-globulin.
Iz gornjih razlag je jasno, da izum pokriva farmacevtske formulacije kot zgoraj tako v trdnem stanju kot tudi v obliki vodnih raztopin.
Ker je to v zvezi z njihovo naravno strukturo - natančneje z njihovo kemično sestavo težijo proteinske molekule k agregaciji preko svojih specifičnih vezavnih mest. Stopnja agregacije je odvisna od parametrov (temperatura, sestava, relativna in absolutna koncentracija komponent, posledično pH, ionska jakost) raztopine, kjer je protein prisoten.
Plazemski proteini, uporabljeni v smislu izuma, so prednostno v stabiliziranem ali kontroliranem agregacijskem stanju. Cilj je, da bi se izognili taki agregaciji proteinov, ki bi inhibirala optimalno vezavo dejansko uporabljene aktivne sestavine. Neželeno agregacijo proteinov lahko kontroliramo s prisotnostjo drugih molekul, ki so sposobne, da zasedejo nekaj ali vsa vezavna mesta na makromolekulah, ki so vpletene v agregacijo, da se izognemo večkratni asociaciji protein-protein. Nekateri proteini so dostopni na tržišču v kontroliranem agragacijskem stanju: vsebujejo stabilizatorje, da se izognemo agregaciji. To stanje pa ni vedno optimalno stanje za vstop v vezavo z aktivno snovjo, ki jo nameravamo uporabiti v skladu z izumom.
V smislu izuma izraz kontrolirano agregacijsko stanje predstavlja najboljšo vezavno stanje, kadar je protein sposoben, da veže aktivno snov točno na način, kije zaželen za ciljani namen. To ni nujno stanje, kadar je na protein vezano maksimalno število molekul aktivne snovi - so pa primeri, ko je zaželen najvišji vezavni delež.
To pomeni, da moramo v nekaterih primerih odstraniti druge ekscipiente iz npr. tržno dostopne serumske albuminske frakcije, kot so stabilizatorji, ionske komponente itd. To utegne biti potrebna začetna stopnja postopka, kadar izvajamo postopek v smislu izuma. Potrebni pogoji za vzpostavitev primernega agregacijskega stanja so striktno odvisni od dejanske aktivne snovi in relevantne proteinske frakcije.
Spodnji primeri prikazujejo (npr. paclitaxel in cyclosporine A), da kažejo višjo vezavo na plazemsko proteinsko frakcijo v odsotnosti drugih ekscipientov (kot so stabilizatorji, ionske komponente, soli itd.). Vendar so tudi druge aktivne snovi (npr. amphotericin B in propofol), ki niso kazale kolizije z vezanjem npr. proteinskih stabilizatorjev.
Tako je treba primemo agregacijsko stanje uporabljenega proteina ugotoviti prav za vsak par aktivna snov/protein, ki se uporablja v smislu predloženega izuma.
Kadar uporabimo par paclitaxel in HSA: pomembno je eliminirati vse stabilizatorje, ki spremljajo tržno dostopen HSA: kot so N-acetil-D,L-triptofan, alkalijski kaprilati, ki so bili uporabljeni za stabilizacijo proteina med pasterizacijo pri 60 °C. Amphothericin B ali propofol lahko vežemo na HSA tudi v prisotnosti teh stabilizatorjev. V nekaterih primerih, kadar lahko želeno agregacijsko stanje dosežemo z vodo, je treba odstraniti druge komponente, npr. po proceduri, podrobno opisani spodaj v enem od primerov.
Naslednje vidike je treba upoštevati za optimalno kombinacijo specifičnih snovi s specifičnimi plazemskimi proteinskimi frakcijami v skladu z izumom:
a) karakteristike vezavnega mesta, ki ga zaseda snov na proteinu;
b) možne druge komponente, prisotne v raztopini, ki zasedajo isto vezavno mesto ali celo tekmujejo zanj;
c) fiziko-kemične pogoje za prilagoditev dejanskega vezavnega mesta in vpliv na vezavo;
d) znane terapevtske vidike, npr.
i) paclitaxel na HSA z enkratnimi transportnimi karakteristikami;
ii) paclitaxel na interlevkinih z dokazano terapevtsko aktivnostjo nosilca;
iii) cyclosporin A na gama imunoglobulinu z dokazano terapevtsko aktivnostjo na nosilcu;
iv) ritonavir na gama imunoglobulinu z dokazano terapevtsko aktivnostjo na nosilcu;
stabilnost formulacije.
Eno od najpreprostejših sredstev za kontroliranje agregacije je voda. Z uporabo primerne količine vode lahko inhibiramo neželeno agregacijo in protein je pripravljen za uporabo v smislu izuma - je v kontrolirani agregacijski obliki.
V skladu z izvedbo izuma lahko spojine in sestavki vsebujejo kot aditiv proteinski agregacijski kontrolor ali stabilizator in/ali raztopinsko stabilizimi pomožni aditiv. Primeri takih aditivov so naslednji: voda, natrijev klorid, pufer, polialkohol, kot glicerol, vodotopen sladkorni derivat, prednostno manitol, sorbitol in/ali dulcitol, in drugi.
Nadaljnji predmet predloženega izuma vključuje postopek za pripravo novih produktov in farmacetskih formulacij v smislu izuma. Postopek obsega naslednje stopnje:
a) raztapljanje terapevtsko aktivne spojine z nizko vodotopnostjo in znatno povezovalno afiniteto do plazemskih proteinov (aktivna snov) v farmacevtsko sprejemljivem organskem topilu, ki se meša z vodo,
b) združevanje te raztopine z vodno raztopino plazemske proteinske frakcije v kontroliranem agregacijskem stanju in po želji
c) z nadaljnjim farmacevtsko sprejemljivim pomožnim aditivom - kot je kontrolor proteinske agregacije in/ali stabilizator pri čemer dobimo pravo raztopino, ki vsebuje aktivno snov in proteinsko frakcijo vezano skupaj z nekovalentnimi vezmi;
d) odstranitev organskega topila, prednostno z ultrafiltracijo, dializo, diafiltracijo in/ali liofiliziranjem raztopine ali njenega koncentrata ali s kombinacijo teh obdelav, pri čemer dobimo homogen, vodotopen tekoč ali trden produkt ali farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje aktivno snov in plazemsko proteinsko frakcijo;
e) po želji raztapljanje ali razredčenje trdne snovi ali tekočine z vodo, pri čemer dobimo bister tekoč sestavek, kije primeren za terapevtsko dajanje, in
f) po želji dodelamo ta produkt v paranteralno formulacijo (dozirno obliko) za direktno uporabo.
Pri pripravi novih homogenih trdnih produktov, ki obstoje iz aktivnih snovi in proteinov, vezanih z nekovalentnimi vezmi v smislu izuma, je prednostno uporabiti postopek, ki obsega naslednje stopnje v smislu izuma:
a) raztapljanje terapevtsko aktivne spojine v farmacevtsko sprejemljivem organskem topilu, ki se meša z vodo,
b) združevanje te raztopine z vodno raztopino izbrane plazemske proteinske frakcije v kontroliranem agregacijskem stanju, pri čemer dobimo pravo raztopino, ki vsebuje aktivno snov in proteinsko frakcijo vezano skupaj z nekovalentnimi vezmi;
c) odstranitev organskega topila in liofiliziranje raztopine ali njenega koncentrata.
Primeren način, da najbolje odstranimo organsko topilo, je odvisen od zadevne aktivne snovi in proteina. Iz narave aktivnega produkta (par, ki vključuje aktivno snov in protein) sledi, da morajo tukaj uporabljeni postopki zagotoviti mile pogoje. Liofilizacija vodi do homogenih vodotopnih produktov v trdnem stanju, ki jih lahko pri ponovnem raztapljanju v vodi dajemo intraperitonealno. Lahko je koristno, da združimo gornje stopnje, npr. da naredimo postopek bolj ekonomičen s tem, da najprej pripravimo koncentrat para aktivna snov/protein in nato koncentrat podvržemo liofilizaciji. Nekatere od parov aktivna snovi/protein (npr. par amphothericin B/serumski albumin) lahko uspešno koncentriramo z ultrafiltracijo ali dializo. Nekatere druge pare (npr. paclitaxel/HSA) prednostno obdelamo z liofilizacijo. Nekatere pare je treba najprej ultrafiltrirati in dobljeni koncentrat nato podvreči liofilizaciji.
Jasno je za strokovnjaka na tem področju, da potek priprave parenteralnega farmacevtskega razredčenja z vodo vključuje razredčenje s takimi vodnimi raztopinami, ki vsebujejo nadaljnje parenteralno sprejemljive aditive, kot npr. natrijev klorid.
Primemo topilo, ki ga je treba uporabiti v skladu z izumom, da raztopimo aktivno sestavino po stopnji a) zgoraj, mora imeti naslednje lastnosti:
• mora biti sposobno, da popolnoma raztopi aktivno sestavino v njeni zmesi z vodo, in • njegova zmes z >50 % vode ne sme denaturirati uporabljenega proteina.
Pred začetkom izvedbe postopkov v smislu izuma ob uporabi aktivne sestavine in izbranega proteina je treba določiti primemo topilo na osnovi zgornjega. Primemo je, da uporabimo topilo, kjer so zmesi, ki vsebujejo >50 % vode, še vedno sposobne raztapljati aktivno sestavino.
Prednostna topila, ki jih lahko uporabimo za stopnjo a) gornjega postopka, so npr. katerakoli iz skupine, ki obstoji iz alifatskega C(2-4) monoalkohola ali polialkohola, 70100 % etanola, dimetil formamida, metil formamida.
Pri pripravi raztopine, ki vsebuje protein, je lahko prisoten agregacijski kontrolor in/ali raztopinski stabilizator. Taki aditivi vključujejo nadaljnjo ali optimalno količino vode. Vključujejo tudi sredstva, ki so sposobna, da delno zasedejo nekatera od vezavnih mest proteina, da se izognemo agregaciji, kot so katerakoli od naslednjih sredstev: natrijev klorid, pufer, polialkohol, kot glicerol in/ali vodotopen sladkorni derivat, prednostno manitol, sorbitol, dulcitol.
Pri izbiranju optimalnih pogojev v primem katerekoli aktivne sestavine je treba s predhodnimi merjenji določiti optimalne povezovalne afinitete in ustrezne agregacijske lastnosti. V spodnjih primerih opisujemo popolno metodo takih določitev.
V skladu s prednostno izvedbo izuma so spojine, uporabljene v stopnji a), paclitaxel in komponenta naravne plazme, kot serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali njihovi rekombinanti. Nadalje izvedbe v smislu izuma vključujejo uporabo kot aktivne snovi nevodotopnega citostatika, kot so taksonoid, antibiotik, vitamin, protivnetno sredstvo, analgetik, antikonvulzant, imunosupresant, antiepileptik, anksioletik, hipnotik, protiglivično sredstvo, antikoagulant, lipidni peroksidazni inhibitor, koronami vazodilatator, antiaritmično sredstvo, kardiotonik, urikozurik, antitrombotik, steroidni hormon (progestogen, androgen, testogen) in/ali fotosenzibilizator. Prednostne aktivne snovi, ki jih lahko uporabimo za postopek v smislu izuma, so naslednje: amphotericin B, adriamicinski analog, apazone, azathioprine, bromazepam, camptothecin, carbamazepine, clonazepam, cyclosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, nifluminska kislina, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesteron, propofol, ritonavir. sulfmpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taksonoid, testosteron, tirilazad, trioxsalen, valprojska kislina in/ali warfarin.
Prednostna izvedba izuma obstoji iz priprave homogenega trdnega vodotopnega produkta, ki obstoji iz paclitaxela in humanega serumskega albumina, kjer sta lahko aktivna sestavina in plazemska proteinska frakcija v nekovalentni vezavi. Nadaljnja prednostna izvedba izuma obstoji iz priprave homogenega trdnega vodotopnega produkta, ki obstoji iz taksonoida s splošno formulo I in plazemske proteinske frakcije, kjer sta aktivna sestavina in plazemska proteinska frakcija v nekovalentni vezavi.
Iz gornjih razlag je jasno, da predloženi izum ni omejen niti na katerokoli od aktivnih snovi niti na kateregakoli od proteinov, navedenih zgoraj.
Nadaljnji predmet izuma obsega metodo uporabe produktov in formulacij v smislu izuma za zdravljenje humanih ali veterinarskih pacientov. Metoda obstoji v tem, da pacientu, ki potrebuje zdravljenje z aktivno sestavino, dajemo učinkovito dozo sestavka v smislu izuma ali pripravljenega v smislu izuma. Doze, ki jih je treba aplicirati, so odvisne od uporabljene aktivne sestavine kot tudi od proteina. Doze lahko dajemo, da zagotovimo vsaj enake krvne nivoje, za katere je znano, da so učinkoviti, kadar specifične znane aktivne snovi uporabimo preko drugih načinov dajanja.
Gre za prednostno metodo parenteralnega zdravljenja humanih ali veterinarskih pacientov z nevodotopno terapevtsko aktivno snovjo z znatno afiniteto za vezavo na plazemski protein s parenteralnim dajanjem pacientu, ki potrebuje zdravljenje z aktivno snovjo, učinkovite doze naslednjih produktov, prednostno ob uporabi naslednjih območij doz (preračunano na aktivno snov):
paclitaxel/albumin 70 - 280 mg/zdravljenje, propofol/albumin 6-10 mg/kg/uro; camptothecin/albumin, gemfibrozil/albumin, cyclosporin A/albumin 3-5 mg/kg/dan; amphothericin B/albumin do 1,5 mg/kg/dan, pri čemer ista območja doz uporabimo za spojine, ki vsebujejo rekombinantne proteine.
Spojine, sestavki in metode v smislu izuma imajo prednosti, ki vključujejo naslednje:
• postane mogoče, da se izognemo uporabi biološko nekompatibilnih vehiklov, da zmanjšamo ali se popolnoma izognemo stranskim učinkom, ki omejujejo dozo, ki se nanašajo na take komponente, kot so toksična topila, površinsko aktivna sredstva, emulgatorji ipd • uporaba plazemskih proteinskih frakcij kot vehiklov za zdravila ne povzroča dodatnih toksičnih učinkov - nasprotno, lahko izboljšajo toleranco pacientov, npr. v primeru kemoterapije • v želenih primerih lahko aplicirano dozo povečamo v primerjavi z zdravili, ki so sedaj na tržišču, s čimer tako nudimo možnost, da se izboljša celoten izid terapije.
Predloženi izum ilustrirajo bolj podrobno naslednji primeri brez namena omejevanja.
PRIMERI
I. PREPARATIVNE METODE, TESTI
Naslednje metode smo uporabili za določitev vezave posamezne aktivne sestavine (snovi) na protein:
a) Ultrafiltracija ml vzorca bistre raztopine, nastale s pomešanjem vodne raztopine, ki vsebuje protein v kontroliranem agregacijskem stanju, in raztopine aktivne sestavine v primernem topilu, filtriramo skozi ultrafiltracijsko membrano (omejitev >30000 Da) in aktivno sestavino določimo v frakciji ultrafiltrata. Ko merimo koncentracijo aktivne sestavine v nefiltrirani raztopini, rekuperiramo celotno količino (>90 %) v nespremenjeni obliki.
b) Liofilizacija ml gornje raztopine liofiliziramo. Po liofilizaciji raztopimo trdni ostanek v okoli 1,00 ml destilirane vode, pri čemer dobimo bistro raztopino. Pri merjenju koncentracije aktivne sestavine te raztopine ne ugotovimo aktivne sestavine v vodni fazi, 100 % pa sejo da rekuperirati iz proteinske frakcije.
c) Analiza aktivne sestavine
Teste za določitev aktivne sestavine naredimo s HPLC z detekcijo z UV spektroskopijo.
HPLC analizo lahko izvedemo npr. na Waters Millennium (Waters, MA, ZDA) HPLC sistemu. Njegove komponente so: Waters 616 črpalka; Waters 600S kontrolor; Waters 717 plus avtomatski injektor vzorcev, s termostatom, nastavljenim na +5 °C; Waters 996 diodni razporeditveni UV/VIS detektor. Sistem poganja in podatke je pridobil Waters Millennium v. 2.02.0 pogon na Digital P486/166 (Digital Equipments, Irvin, Vel.Britanija) osebnem računalniku. Pogoje je treba optimirati individualno za vsako spojino, kot je prikazano s primeri spodaj za različne produkte.
d) Dokaz kemične strukture
Uporabimo LC/MS metodo, da dokažemo, daje kemična struktura snovi, rekuperirane iz vezane frakcije, ostala nespremenjena. LC/MS teste izvedemo na Finnigan Navigator (Finnigan, Manchester, Vel.Britanija) enojnem kvandrupolnem LC/MS masnem spektrometru ob uporabi ES ali APCI + ionizacij skega načina z MassLab v.2.0 podatkovnim pridobitvenim sistemskim pogonom na Digital Venturis FX/166 (Digital Equipments, Irvin, Vel.Britanija) osebnem računalniku. Uporabljene pogoje je treba optimirati individualno za vsako specifično snov na osnovi referenc - kot je prikazano v številnih od naslednjih primerov.
e) Priprava vzorcev
Naslednje je tipična metoda priprave vzorca, uporabljene za določitev celotne koncentracije/količine snovi iz vzorca s HPLC in/ali LC/MS analizo.
Trdno vsebnost liofilizacijske fiole rekonstituiramo z vodo, raztopino pomešamo z absolutnim etanolom v volumskem razmerju 1:1, pri čemer se plazemski proteini obarjajo, substance pa raztopijo. Po hitri centrifugaciji je raztopina primerna za HPLC ali LC/MS analizo. V LC/MS jo analiziramo z direktno uvedbo vzorca ali skozi HPLC z ločenjem komponent druge od druge. Obe metodi dajeta dragocene informacije o kemični strukturi starševske spojine in/ali možnih razpadnih produktov, kot je prikazano bolj podrobno v primerih za številne produkte spodaj.
Kromatografski in masni spektroskopski podatki iz HPLC in LC/MS preučevanj lahko potrdijo kemično ekvivalenco med znano biološko aktivno snovjo, uporabljeno kot izhodni material, in spojino, rekuperirano po tem, ko se je vezala na proteinsko frakcijo v smislu izuma.
f) Uporabljeni materiali
Vse uporabljene aktivne snovi so bile kvalitete USP XXIII.
V poskusih smo uporabili naslednje plazemske proteinske frakcije: (* = Ph. Eur. kvaliteta)
Humani albumin 20 % razt.* HUMAN Rt., Godollo, Madžarska
Recombumin™ 25 % DELTA Biot.Ltd, Nottingham, Vel.Britanija
Humani albumin 20 % Albumeon USP
Humani albumin 20 % Behring* Humani gama globulin 16 % *
Biotest Ph., Dreieich, Nemčija Centeon Bio-Services,
Little Rock, AR, ZDA
Centeon Ph. GmbH, Dunaj, Avstrija
HUMAN Rt. Godollo, Madžarska
II. PRIPRAVA IN KEMIČNI ALI FIZIKALNI TESTI
V naslednjih primerih so vezavna razmerja plazemski protein : substrat v povprečnem območju med 1:0,1 -100. Vezavna razmerja snov : HSA smo izračunali na osnovi predpostavke za HSA m.m. = 66500 in humani gama globulin m.m. = 150000 [glej 11 Science, Vol. 244, str. 1195-1198, 1989; Vox Sang, 70: str.203-209, 1996],
Primer II. 1
-J % (3,08x10' M) raztopino humanega serumskega albumina v kontroliranem agregacijskem stanju in 1 mg/ml (1,17x10' M) raztopine paclitaxela v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 4:1 in mešamo, da dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadosti vode, da zagotovimo bistro raztopino s koncentracijo 20 % za humani serumski albumin. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kažejo 29 % vezavo paclitaxela na humani serumski albumin. To razmerje predstavlja razmerje 1:0,1 humanega serumskega albumina: paclitaxela.
Primer II.2
4,44 % (6,67+10-4 M) raztopino rekombinantnega humanega serumskega albumina v kontroliranem agregacijskem stanju in 2,0 mg/ml (2,34*10'3 M) raztopine paclitaxela (m.m. 853,92) v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, dokler ne dobimo bistre raztopine. Raztopino nato obdelujemo, kot je opisano v primeru II. 1.
Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 99 % vezavo paclitaxela na humani serumski albumin. To predstavlja razmerje 1:0,39 humanega serumskega albumina:paclitaxela.
Primer II. 3
4,44 % (6,67*1 θ'4 M) raztopino rekombinantnega humanega serumskega albumina v kontroliranem agregacijskem stanju in 2,0 mg/ml (l,40*10'3 M) raztopine paclitaxela v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, da dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadosti vode, da zagotovimo bistro raztopino s koncentracijo 20 % za rekombinantni humani serumski albumin. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 99 % vezavo paclitaxela na rekombinantni humani serumski albumin. To predstavlja razmerje 1:0,24 rekombinantnega humanega serumskega albumina:paclitaxela.
Primer II. 4
2,25 % (1,5* 104 M) raztopino humanega gama globulina v kontroliranem agregacijskem stanju in 0,1 mg/ml (1,171+10-4 M) raztopine paclitaxela v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, dokler ne dobimo bistre raztopine.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadosti vode, da zagotovimo koncentracijo 16 % za humani gama globulin, pri čemer dobimo bistro raztopino.
Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 98 % vezavo paclitaxela na humani gama globulin. To predstavlja razmerje 1:0,71 humanega gama globulina: paclitaxela.
V gornjih primerih II. 1 do II.3 smo merili količino paclitaxela s HPLC po metodi:
kolona mobilna faza pretočna hitrost 0,30 ml/min temperatura detekcija
MN Nucleosil Cj8 5 pm 250x2 mm acetonitrikvoda = 73:27 sobna pri 273 nm tipičen retencijski čas 5,9 min; k' = 2,93
Snov smo določili in ugotovili, da je nespremenjena z LC/MS [glej Rapid Communications v Mass Spectrometry Vol. 11: str. 1025-1032, 1997, in Rapid Communications v Mass Spectrometry, Vol. 9, str. 495-502, 1995.]. Primerjalni rezultati so prikazani na sl. 6: Sl. 6A prikazuje masni spekter standarda, sl. 6B prikazuje krivuljo ponovno raztopljenega vzorca. Fig. 6C prikazuje fragmentacijo paclitaxela.
LC/MS parametri: ionizacija. APCI + vmesnik; pretočna hitrost plinskega dušika: 300 1/h; topilo: acetonitril : pufer = 60:40, kjer je pufer 10 mM amonijev format pH 5,0, naravnan z 10 % mravljinčno kislino; pretočna hitrost: 0,300 ml/min.
Test za določitev paclitaxela:
Za kvantitativno določitev paclitaxela iz različnih raztopin primerov II. 1 do 11.27 smo uporabili HPLC metodo s C-18 reverzno fazo. Vzorce smo injicirali v HPLC sistem v >50 % etanolni raztopini, ki preprečuje kakršnokoli obarjanje snovi.
Vezava
Vezavo snovi na plazemske proteine določimo po 15 minutah ekvilibriranja pri 8±2 °C.
Porazdelitev snovi se da meriti po ultrafiltraciji skozi primemo membrano (omejitev mora biti > kot m.m. proteina), pri čemer določimo koncentracijo snovi v ultrafiltratni frakciji (ki predstavlja nevezano) in v predhodno filtrirani raztopini, pri čemer sprostimo vezani del po denaturaciji proteina (ki predstavlja celoto). Za denaturiranje proteina in sprostitev vezane frakcije uporabimo predhodno ohlajen (8±2 °C) absolutni etanol v razmerju 1:1. Točne koncentracijske vrednosti in količine izračunamo ob upoštevanju razredčevalnega faktorja.
Primeri II.5 do 11.21
Raztopino humanega serumskega albumina v koncentracijskem območju od 20 % (3,08xl0‘3 M) do 0,02 % (3,08xl0'6 M) združimo z raztopino paclitaxela v
Λ absolutnem etanolu v koncentracijskem območju od 20 mg/ml (2,34x10' M) do 0,01 mg/ml (l,17xl0'5 M), pri čemer dobimo vedno bistre raztopine. Podrobnosti so predstavljene v tabeli I. Vsa merjenja izvedemo 3-krat in izračunani rezultati so povprečja.
TABELA I
Primer [T]x(mM) [HSA] (mM) n(TB)/n (HSA) n(TB)/N/Tx/x 100 %
II.5 0,2342 2,410 0,093 97,4
II.6 0,2342 1,205 0,177 93,2
II.7 0,2342 0,602 0,346 91,0
II. 8 0,2342 0,301 0,648 85,2
II.9 0,2342 0,121 1,545 81,2
II. 10 0,2342 0,0602 3,125 82,1
II. 11 0,2342 0,0241 5,662 59,5
11.12 0,2342 0,0121 4,948 26,0
11.13 0,2342 0,00602 5,823 15,3
11.14 0,2342 0,00241 10,419 n,o
11.15 0,2342 0,00121 14,367 7,6
11.16 0,2342 0,000602 12,370 3,3
11.17 4,6843 0,121 4,135 10,9
II. 18 2,3421 0,121 8,401 44,2
11.19 1,1711 0,121 4,585 48,2
11.20 0,4648 0,121 2,864 75,3
11.21 0,1171 0,121 0,765 80,4
Legenda:
[Τ]χ [HSA] n(TB)/n (HSA) η(Τβ)/η/Ττ/χ100 % celotna koncentracija paclitaxela po dodatku humanemu serumskemu albuminu koncentracija humanega serumskega albumina število molov paclitaxela, vezanega na mol humanega serumskega albumina odstotek vezanega paclitaxela.
Variacija koncentracije paclitaxela (z 0,08 % HSA, 10 % etanola, 0,002 mg/ml paclitaxela) je prikazana na sl. 7; variacija koncentracije albumina (z 0,004-16,0 % HSA, 20 % etanola, 0,2 mg/ml paclitaxela) je prikazana na sl. 8; variacija vezave paclitaxela na HSA (z 0,8 % HSA, 10 % etanola, 0,1-2,0 mg/ml paclitaxela) kot funckija pH pri vrednostih pH 4,0 do 8,5 je prikazana na sl. 9. Znaki na grafu ustrezajo naslednjim primerom:
primer 11,18 -♦ - ♦primer 11.19 - O - O primer 11.20 - χ - x primer 11.15 - 0 - 0 primer 11.21 -A- APrimer 11.22
Podobne metode kot zgoraj v primerih II.2 do 11.21 uporabimo z živalskim serumskim albuminom, imunoglobulinom, glikoproteidi, interferoni in interlevkini.
Primer 11.23
Obdelava tržno dostopnega humanega serumskega albumina ali rekombinantnega humanega serumskega albumina (v nadaljevanju albumina), da bi dosegli kontrolirano agregacijsko stanje z najboljšimi vezavnimi pogoji molekule, vključuje odstranitev stabilizatorjev, kot natrijevega kaprilata, N-acetil-D,L-triptofana in drugih ionskih komponent in soli.
a) Ultrafiltracijska metoda
Naravnati pH raztopine, ki vsebuje 10 % albumina, na 3,0 s klorovodikovo kislino in razredčiti na 5 % proteinsko vsebnost z bidestilirano vodo. Koncentrirati raztopino na 10 % za proteinsko vsebnost ob uporabi ultrafiltracije (membranska omejitev 30000 kD).
Ponovno razredčiti raztopino na 5 % proteinsko vsebnost z 1,0 mM klorovodikovo kislino. Koncentrirati raztopino na 10 % proteinsko vsebnost ob uporabi ultrafiltracije (membranska omejitev 30000 kD).
Ponoviti proceduro 12x, nato naravnati pH na 6,9 z 2,0 M vodno raztopino natrijevega hidroksida in razredčiti raztopino na 5 % koncentracijo za proteinsko vsebnost z bidestilirano vodo. Spet koncentrirati raztopino na 10 % za proteinsko vsebnost ob uporabi ultrafiltracije (membranska omejitev 30000 kD).
Ponovno razredčiti raztopino na 5 % za proteinsko vsebnost za bidestilirano vodo. Koncentrirati raztopino na 10 % za proteinsko vsebnost ob uporabi ultrafiltracije (membranska omejitev 30000 kD). Proceduro ponoviti 10x, pri čemer dobimo čisto proteinsko frakcijo, ki je v zadovoljivi meri brez drugih ekscipientov. V tem tranutku je prevodnost ultrafiltrata blizu prevodnosti bidestilirane vode, uporabljene za razredčenje. Ta protein je primeren za uporabo za vezavo npr. paclitaxela ali cyclosporina.
b)
Namesto ultrafiltracije uporaba dialize daje podobne rezultate. Obdelava zahteva okoli 48 ur.
Primer 11.24
0,8 % (l?203*104M) raztopino HSA in 4,0 mg/ml (4,33*10‘3M) raztopine amphotericina B (m.m. = 924,09) v DMF pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, da dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo ob uporabi zadosti vode, da zagotovimo, da je koncentracija 20 % za HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 99,7 % vezave amphotericina B na HSA. To predstavlja razmerje 1:4 za HSA:amphotericin B.
Primer 11.25
0,8 % (1,203* 10-4 M) raztopino rekombinantnega humanega serumskega albumina in 40,0 mg/ml (4,33*10'2M) raztopine amphotericina B v DMF + HCI pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, pri čemer dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadosti vode, da naredimo končno koncentracijo 20 % za rekombinantni HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 99,5 % vezavo amphotericina B na HSA. To predstavlja razmerje 1:40 za rekombinantni HSA : amphotericin B.
Amphotericin B merimo s HPLC po spodnji metodi:
kolona mobilna faza pretočna hitrost temperatura detekcija
MN Nucleosil Cjg 5 gm 250x2 mm acetonitril: pufer =1:1 (pufer: 0,2 % mravljinčna kislina, pH naravnan na 4,0 s trietilaminom)
0,30 ml/min sobna pri 365 nm tipičen retencijski Čas 5,3 min, k' = 1,41
Snov določimo in ugotovimo, da je nespremenjena, ob uporabi LC/MS. Primerjalni rezultati so prikazani na sl. 2: Sl. 2A prikazuje masni spekter standarda, sl. 2B prikazuje krivuljo ponovno raztopljenega vzorca. Sl. 2C prikazuje fragmentacijo amphotericina B.
LC/MS parametri: ionizacija : ESI + vmesnik;
pretočna hitrost plinskega dušika: 300 1/h; topilo: 20 mM amonijev format, pH 4,0, naravnan z 10 % mravljinčno kislino; pretočna hitrost 0,300 ml/min.
Primer 11.26
0,4 % (6,015* 10'5M) raztopino HSA v kontroliranem agregacijskem stanju in 0,14 mg/ml (4,02* lO^M) raztopine camptothecina (m.m. = 348,36) v etanolu pomešamo v razmerju 4:1 in mešamo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadosti vode, da zagotovimo, daje končna koncentracija 20 % za HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 98 % vezavo camptothecina na HSA. To predstavlja razmerje 1:5,34 HSA : camptothecina.
Primer 11.27
0,4 % (6,015* 105M) raztopino rekombinantnega HSA v kontroliranem agregacijskem stanju in 0,14 mg/ml (4,02*lO^M) raztopine camptothecina v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 4:1 in mešamo, pri čemer dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v toliko vode, da je končna koncentracija 20 % za rekombinantni HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 98 % vezavo camptothecina na HSA. To predstavlja razmerje 1:5.34 rekombinantnega HSA: camptothecina.
Camptothecin smo merili s HPLC, kot sledi:
kolona mobilna faza pretočna hitrost temperatura detekcija tipičen retencijski čas 6,9 min
MN Nucleosil Ci8 5 pm 250x2 mm acetonitril:pufer = 33:67 0,33 ml/min sobna pri 356 nm k' = 2,45
Snov smo določili in ugotovili, daje nespremenjena, z LC/MS [(Cancer Research, Vol. 56: str. 3689-3694, 1996],
Primer 11.29
4,0 % (6,015* 10^M) raztopino HSA v kontroliranem agregacijskem stanju in 8,0 mg/ml (3,39*10'2M) raztopine carbamazepina (m.m. = 236,27) v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 19:1 in mešamo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadostni količini vode, da naredimo končno koncentracijo 20 % za HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 98 0 o vezavo carbamazepina na HSA. To predstavlja razmerje 1:2,8 HSA : carbamazepina.
Carbamazepin smo merili s HPLC po spodnji metodi:
kolona mobilna faza pretočna hitrost temperatura detekcija
MN Nucleosil Ci8 5 pm 250x2 mm acetonitril: pufer =1:1 (pufer : 0,2 % mravljinčna kislina; pH naravnan na
7,0 s trietilaminom) 0,25 ml/min sobna pri 285 nm tipičen retencijski čas 5,3 min k' = 1,12.
Snov smo določili in ugotovili, da je nespremenjena, z LC/MS [Eur. J. Ciin. Chem Ciin. Biochem, Vol. 35(10) : str. 755-759, 1997], Primerjalni rezultati so prikazani na sl. 3: sl. 3A prikazuje masni spekter standarda, sl. 3B prikazuje krivuljo ponovno raztopljenega vzorca. Sl. 3C prikazuje fragmentacijo carbamazepina.
LC/MS parametri: ionizacija : ESI + vmesnik; pretočna hitrost plinskega dušika : 300 1/h; topilo: 2 mM amonijev format; pretočna hitrost: 0,250 ml/min.
Primer 11.30
4,0 % (6,015*lO^M) raztopino HSA v kontroliranem agregacijskem stanju in 1.0 mg/ml (8,33*10‘4M) raztopine cyclosporina A (m.m. = 1202,63) v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, pri čemer dobimo bistro raztopino. Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadostni količini vode, da naredimo končno koncentracijo 20 % za HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 97 % vezavo cyclosporina A na HSA. To predstavlja razmerje 1:0,14 HSA : cyclosporina A.
Primer II. 31
2,0% (3,008* IDAM) raztopino rekombinantnega HSA v kontroliranem agregacijskem stanju in 1,0 mg/ml (8,33*lO^M) raztopine cyclosporina A v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, pri Čemer dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadostni količini vode, da naredimo končno koncentracijo 20 % za rekombinantni HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 98 % vezavo cyclosporina A na rekombinatni HSA. To predstavlja razmerje 1:0,29 za rekombinantni HSA : cyclosporin A.
Primer 11.32
2,25 % (1,50* lO^M) raztopino humanega gama globulina in 1,0 mg/ml (8,33* lO^M) raztopino cyclosporina A v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, da dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadosti vode, da dobimo koncentracijo 16 % za humani gama globulin, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 98 % vezavo cyclosporina A na humani gama globulin.To predstavlja razmerje 1:0,56 za humani gama globulin : cyclosporine A.
Cyclosporine A smo merili s HPLC po spodnji metodi:
kolona mobilna faza pretočna hitrost temperatura detekcija tipičen retencijski čas
MN Nucleosil Ci8 5 ptm 250x2 mm acetonitril:voda:metanol:fosforjeva kislina 700:260:40:0,05
0,350 ml/min 80 °C termostat pri 205 nm
7,5 mm k' = 2,95
Snov določimo in ugotovimo, daje nespremenjena, z LC/MS (I), kot kažejo rezultati.
Primerjalni rezultati so prikazani na sl. 4: sl. 4A prikazuje masni spekter standarda, sl.
4B prikazuje krivuljo ponovno raztopljenega vzorca. Sl. 4C prikazuje fragmentacijo cyclosporina A.
LC/MS parametri: ionizacija: ESI + vmesnik, pretočna hitrost plinskega dušika: 300 1/h; topilo: acetonitril/voda = 60/40; pretočna hitrost topila 0,350 ml/min.
Primer 11.33
0,4 % (6,015* 10'5M) raztopino HSA in 2,0 mg/ml (l,12*10'2M) raztopine propofola (m.m. 178,27) v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, pri čemer dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadostni količini vode, da naredimo končno koncentracijo 20 % za HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 99 % vezavo propofola na HSA. To predstavlja razmerje 1:18,3 HSA:propofola.
Primer 11.34
0,4 % (6,015* 10’5M) raztopino rekombinantnega HSA m 2,0 mg/ml (l,12*10'2M) raztopine propofola v absolutnem etanolu pomešamo v razmerju 9:1 in mešamo, pri čemer dobimo bistro raztopino.
Raztopino liofiliziramo; trden ostanek ponovno raztopimo v zadostni količini vode, da naredimo končno koncentracijo 20 % za rekombinantni HSA, pri čemer dobimo bistro raztopino. Vezavo določimo iz frakcij UF filtrata in retentata, ki kaže 99 % vezavo propofola na rekombinantni HSA. To predstavlja razmerje 1:18,3 rekombinantnega HSA:propofola.
Propofol smo merili s HPLC, kot sledi:
kolona mobilna faza pretočna hitrost temperatura detekcija tipičen retencijski čas
MN Nucleosil Cig 5 pm 250x2 mm acetonitrikvoda = 73:27 0,30 ml/min sobna pri 273 nm
6,1 min k' = 1,77.
Snov smo določili in ugotovili, daje nespremenjena, z LC/MS [J. of Chromatography B, 669: str. 358-365, 1995], Primerjalni rezultati so prikazani na sl. 5: sl. 5A prikazuje masni spekter standarda, sl. 5B prikazuje krivuljo ponovno raztopljenega vzorca, sl. 5C prikazuje fragmentacijo propofola.
LC/MS parametri:
ionizacija: APCI + vmesnik; pretočna hitrost dušika: 300 1/h; topilo: acetonitril/voda = 73/23; pretočna hitrost: 0,300 ml/min.
Primer 11.35
9,0 ml 0,8 % (1,213*lO^M) raztopine HSA in 1,0 ml 4,0 mg/ml (4,33*10'3M) raztopine amphotericina B v dimetil formamidu pomešamo, da dobimo bistro raztopino. To raztopino dializiramo proti 2,0 1 vode (V.TI) pri 4 °C v času 20 ur, zaščiteno pred svetlobo.
Ob uporabi določitvene metode primera 11.24 ugotovimo, da je vezava 99,6 %, ki predstavlja razmerje 1:3,5 za HSA:amphotericin B.
Pri ponavljanju dializne procedure petkrat se je koncentracija DMF v raztopini zmanjšala pod svojo detekcijsko mejo (2*10‘9M).
III. DOZIRNE OBLIKE
Primeri III. 1 do III.6
Po postopku za pripravo z liofilizacijo, kot je opisano zgoraj, dobimo primemo farmacevtsko formulacijo. S ponovnim raztapljanjem trdne snovi v primernem volumnu WFI, da dosežemo koncentracijo 20 % za HSA, pride raztopina do koncentracije, primerne za terapevtsko aplikacijo, kot je zbrano spodaj za nekatere aktivne snovi:
Primer Ime Konc. mg/ml
III.l amphotericin B 11,09
III.2 camptothecin 6,8
III.3 carbamazepin 1,98
III.4 cyclosporin A 0,50
III.5 paclitaxel 1,0
III.6 propofol 10,0
Gornje dozirne oblike lahko nadalje polnimo v fiole za injekcije in infuzije.
IV. BIOLOŠKI PRIMERI
Študije biološke ekvivalence
Biološko ekvivalenco smo določili s primerjavo novih formulacij v smislu izuma z znanimi formulacijami, uporabljenimi v terapiji, ki vsebujejo isto aktivno snov s slabo vodotopnostjo. Take znane formulacije smo pripravili v polioksietiliranem ricinovem olju (Cremophor EL) in absolutnem etanolu.
Uporabljeni materiali:
Paclitaxel, raztopljen v zmesi polioksietiliranega ricinovega olja (Cremophor
EL)absolutnega etanola =1:1, smo primerjali z vodno raztopino paclitaxela/HSA v smislu izuma, pripravljeno po primeru II.2.
v
Primer IV. 1 Študije in vitro
Primerjalne študije smo izvedli in vitro za določitev antiproliferativne in citotoksične aktivnosti na humanih tumorskih celičnih linijah. Cremophor EL/absolutno etanolno in HSA formulacijo paclitaxela smo primerjali na celičnih linijah K562 humane mieloidne levkemije, MCF-7 in MDA-231 karcinoma dojke in ovarijskega karcinoma OVCAR-5 [Anticancer Research, Vol. 16: str. 2469-2478, 1996],
Metoda:
Test inhibicije rasti kolonije: enoslojne kulture celičnih linij smo obdelovali z osmimi različnimi koncentracijami zdravila v obeh gornjih formulacijah plus v raztopini DMSO/fiziološka raztopina kuhinjske soli kot referenci. Kulture smo inkubirali 24, 48, 72, 96 oz. 120 ur. Kolonije smo namazali s kristal vijoličnim in preživetje obdelanih celic izračunali kot odstotek kolonij, ki so jih tvorile neobdelane celice. Tabele IIA do IVB kažejo rezultate, dobljene na različnih celičnih linijah. V vsaki študiji je prikazano preživetje obdelanih celic, izračunano kot odstotek kolonij, ki so jih tvorile neobdelane celice. Vse vrednosti so povprečje treh poskusov.
TABELA IIA
Celična linija: MCF7 karcinom dojke
Formulacija: paclitaxel/Cremophor EL & absolutni etanol
Ptx cc[uM]\t[h] 24h 48h 72h 96h 120h
0,005 92’ 86 76 42 30
0,01 90 81 72 -Ί JJ 26
0,02 86 71 67 29 23
0,025 84 64 60 24 18
0,05 82 60 52 23 16
0,1 80 57 38 18 15
1,0 68 46 28 15 6,5
10,0 62 33 21 10 4,6
TABELA IIB celična linija: MCF7 karcinom dojke formulacija. paclitaxel/HSA
Ptx cc[uM]\čas [h] 24h 48h 72h < 6h 120h
0,005 91 84 75 L 1 27
0,01 88 81 69 * 5 23
0,02 84 76 64 z 1 20
0,025 80 70 59 2 8 16
0,05 77 66 53 2 5 12
0,1 75 59 46 2 0 9,5
1,0 67 42 30 1 7 6,2
10,0 58 31 21 9 ,0 3,0
TABELA IIIA celična linija: MDA-231 karcinom dojke formulacija: paclitaxel/Cremophor EL & absolutni etlanol
Ptx cc[uM]\čas [h] 24h 48h 72h 96h 120h
0,005 97 89 80 47 34
0,01 94 87 75 41 30
0,02 89 82 69 37 28
0,025 86 76 65 34 23
0,05 84 72 59 29 21
0,1 83 66 53 26 18
1,0 73 49 34 21 9,5
10,0 65 37 24 14 8,2
TABELA HIB celična linija: MDA-231 karcinom dojke formulacija: paclitaxel/HSA
Ptx cc[uM]\čas [h] 24h 48h 72h 96h 120h
0,005 92 78 51 30 10
0,01 86 65 38 24 8,3
0,02 75 51 33 22 7,0
0,025 64 47 28 19 6,4
0,05 60 42 26 18 5,3
0,1 55 36 24 16 4,0
1,0 49 33 22 15 3,2
10,0 45 26 20 10 2,6
TABELA IVA celična linija: K.562 humana mieloidna levkemija formulacija: paclitaxel/Cremophor EL & absolutni etanol
Ptx cc[uM]\čas [h] 24h 48h 72h 96h 120h
0,005 88 59 30 21 10
0,01 79 40 21 15 8,7
0,02 66 31 19 12 7,2
0,025 62 29 17 10 6,0
0,05 56 25 14 9,4 5,4
0,1 51 23 12 7,7 4,6
1,0 47 20 10,5 6,0 3,0
10,0 39 16 9,5 4,2 2,0
TABELA IVB celična linija: vzorec K562 humane mieloidne levkemije: paclitaxel/HSA
Ptx cc[uM]\čas [h] 24h 48h 72h 96h 120h
0,005 89 53 31 18 5,4
0,01 75 40 22 11 4,7
0,02 69 32 18 9,0 4,0
0,025 65 30 14 7,6 3,5
0,05 58 25 11 7,0 3,0
0,1 53 21 9,5 5,6 2,4
1,0 47 18 8,0 5,0 1,7
10,0 41 16 7,1 4,7 1,0
Primer IV. 2: Farmakokinetični test in vivo
S terapevtskega stališča lahko upoštevamo bio-ekvivalenco, ki prikazuje enake farmakokinetične karakteristike, kot AUC (površina pod krivuljo), eliminacij ske konstante, plazemski razpolovni čas po dajanju iste doze isti vrsti. Tak poskus smo naredili na podganah za obe formulaciji kot v primeru IV. I. [Semin Oncol, Vol. 21 (5 Suppl. 8): str. 53-62, 1994].
AUC pomeni površino pod krivuljo na diagramu plazemska koncentracija proti času. Lahko jo ustvarimo z merjenjem plazemske koncentracije spojine, dajane pri različnih časovnih trenutkih.
Farmakokinetična študija na podganah:
Metoda: Dozo 2,5 mg/kg paclitaxela smo dajali v 1,0 ml volumnu i.v. bolus CRL (Wi) BR podganam (telesna teža med 380 in 420 g) in krvni vzorec 1,0 ml smo povlekli v heparinizirano epruveto od treh živali pri vsakem časovnem trenutku, kot je navedeno spodaj:
# 0' 10' 20' 30' 45’ 60' 90' 2h 3h 4h 5h 6h
1 + + +
2 + + +
J + + +
4 + + H-
5 + + +
6 + + +
7 + + +
8 + + +
9 + + -r
10 + - +
11 + +
12 + + +
Plazemsko frakcijo smo ločili s hitrim centrifugiranjem pri +5 °C in držali zmrznjeno pri -70 °C, dokler je nismo predelali za analitsko merjenje.
Priprava vzorcev: Zmrznjene plazemske vzorce smo segreli do +8 °C in centrifiigirali 5 minut pri 5000 obr/min. Odvzeli smo 0,300-0,500 ml bistre plazemske raztopine in naložili na Oasis HLB 1 cc SPE (Solid Phase) ekstrakcijsko patrono. Pred nalaganjem plazemskega vzorca smo patrono splaknili z 1 ml metanola, nato pa z 1 ml vode za pred-kondicioniranje. Paclitaxelna vsebnost se je absorbirala na SPE patrono, ostanek komponent vzorca pa smo splaknili z 1 ml vode in 1 ml 30 % vodne raztopine acetonitrila. Patrono smo posušili s prepihovanjem z zrakom. Paclitaxel smo eluirali iz SPE patrone z 1 ml absolutnega etanola. Vzorec smo uparili do suhega z dušikom in shranili pri -20 °C za analizo. Ostanek smo raztopili v 0,200 ml absolutnega etanola in injicirali za HPLC analizo.
HPLC pogoji so bili isti, kot so bili uporabljeni za identifikacijo snovi.
Rezultati:
Dobljene točke so bile povprečje treh, izmerjenih iz vzorcev treh posameznih živali. Kot rezultat je ostala razlika med obema krivuljama, dobljenima iz farmakokinetične študije za enako dozo obeh različnih formulacij, znotraj deviacije posameznih vzorcev. Ista krivulja zavzame obliko pri nanašanju vseh posameznih podatkov in ne kaže nobene razlike ali majhno razliko v farmakokinetičnih karakteristikah obeh formulacij.
Primer IV. 3
In vivo evaluacija preiskav antiproliferativne in citotoksične aktivnosti kaže, da imajo nove formulacije pozitiven učinek proti humanim tumorskim ksenotransplantatom CH 1 in CH 1^ pri golih miših.
Primer IV. 4
Testi hipersenzibilnosti
Okoli 45 pacientov, zdravljenih s paclitaxelom. je izražalo reakcije hipersenzibilnosti. Za te stranske učinke je bilo dokazano, da se nanašajo na en ekscipient formulacije, Cremophor EL, kot se je opazilo pri drugih farmacevtskih produktih, ki vsebujejo isto komponento. Ta reakcija hipersenzibilnosti je določena kot anafilaktična toksičnost, izražena z indukcijo histaminskega sproščanja s Cremophorjem EL.
Našo študijo smo izvedli na samcih CRL (Wl) BR podgan s težo 130 do 150 g. Izračunali smo dajano dozo okoli 7,0 mg/kg za paclitaxel, dajan i.v. v 1,0 ml celotnega volumna. Skupina za vsako časovno točko in dozo je vsebovala 5 živali. Krvne vzorce smo zbrali v epruvete, ki so vsebovale heparin, po 2, 5 in 10 minutah obdelave. Plazmo smo ločili s hitrim centrifugiranjem. Vzorce smo shranili pri -70 °C.
Histaminsko vsebnost vzorca smo C14-metilirali s specifičnim histamin-N-metiltransferaznim encimom. Histaminski nivo smo določili v plazemskih vzorcih z merjenjem C14 radioaktivnosti v vzorcih. Dobljeni podatki so pokazali, da imajo Cremophor EL in njegove formulacije znatno indukcijo sproščanja histamina, medtem ko HSA in formulacije, ki vsebujejo HSA, kot tudi sam paclitaxel ne kažejo takega učinka.
Primer IV. 5
Isti pojav kot v primeru IV.4 smo ugotovili ob uporabi in vitro humanih eksperimentov iz humanih krvnih vzorcev na osnovi kvantitativnega testa kromatinske aktivacije krvnih limfocitov [metoda: Analytical and Quantitative Cytotology and Histology, Vol. 8: str. 1, 1986],

Claims (38)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Vodotopen produkt ali farmacevtska formulacija brez organskega topila v trdni ali tekoči obliki in njihove prave vodne raztopine brez organskega topila v glavnem za parenteralno uporabo, označene s tem, da vsebujejo
    a) terapevtsko aktivno spojino z nizko vodotopnostjo (-^1.10-4 Μ/l] in znatno povezovalno afiniteto do plazemskih proteinov (v nadaljevanju aktivna snov),
    b) plazemsko proteinsko frakcijo v kontroliranem agregacijskem stanju pri čemer sta aktivna snov in proteinska frakcija vezani druga na drugo z nekovalentnimi vezmi, in po želji nadalje vsebujejo
    c) farmacevtsko sprejemljiv in v glavnem parenteralno sprejemljiv formulacijski aditiv (aditive) - kot vodo, stabilizator (stabilizatorje), proteinski agregacijski kontrolor (kontrolorje).
  2. 2. Vodotopen produkt ali humana farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da vsebuje humano plazemsko proteinsko frakcijo v kontroliranem agregacijskem stanju.
  3. 3. Vodotopen produkt ali veterinarska farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da vsebuje živalsko plazemsko proteinsko frakcijo v kontroliranem agregacijskem stanju.
  4. 4. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da kot plazemsko proteinsko frakcijo vsebuje komponento naravne plazme, kot je serumski albumin ali rekombinant serumskega albumina.
  5. 5. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4, označena s tem, da kot plazemsko proteinsko frakcijo vsebuje naravni imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali rekombinant imunoglobulina, glikoproteina, interferona in/ali interlevkina.
  6. 6. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da vsebuje kot nevodotopno aktivno snov citostatik, kot taksonoid, antibiotik, vitamin, protivnetno sredstvo, analgetik, antivirusno sredstvo, antikonvulzant, imunosupresant, antiepileptik, anksiolitik, hipnotik, protiglivično sredstvo, antikoagulant, lipidni peroksidazni inhibitor, koronami vazodilator, antiaritmično sredstvo, kardiotonik, urikozurik, antitrombotik, steroidni hormon (progestogen, androgen, testogen) in/ali fotosenzibilizator.
  7. 7. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označena s tem, da vsebuje vsaj eno od naslednjih aktivnih snovi, kot so: amphotericin B, adriamicinski analog, apazone, azathioprine, bromazepam, camptothecin, carbamazepine, clonazepam, cyclosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, nifluminska kislina, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesteron, propofol, ritonavir, sulfinpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taksonoid, testosteron, tirilazad, trioxsalen, valprojska kislina, warfarin in kjer je molsko razmerje aktivne sestavine proti proteinu v območju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  8. 8. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 7, označena s tem, da vsebuje taksonoid s splošno formulo I v kateri
    R1 predstavlja amid terc.butiloksikarboksilne kisline ali benzoil amid,
    R predstavlja vodik ali acilno skupino, prednostno acetil.
  9. 9. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje kot taksonoid paclitaxel in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno v molskem razmerju 1:0,1 do 1:50.
  10. 10. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 9, označena s tem, da vsebuje azathioprine in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  11. 11. Formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje camptothecin in humani serumski albumin, imuglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali ketero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  12. 12. Formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje gemfibrozil in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  13. 13. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje miconazole in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinatno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  14. 14. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje propofol in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  15. 15. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje tamoxifen in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  16. 16. Produkt ali farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje ritonavir in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  17. 17. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje tacrolimus in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  18. 18. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje tirilazad in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  19. 19. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da vsebuje trioxsalen in humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katero drugo naravno ali rekombinantno humano plazemsko proteinsko frakcijo v molskem razmerju 1:0,05 do 1:100, prednostno 1:0,1 do 1:50.
  20. 20. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 20, označena s tem, daje v trdnem stanju ali v obliki vodne raztopine.
  21. 21. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 20, označena s tem, da kot aditiv vsebuje sredstvo, ki stabilizira raztopino in/ali protein.
  22. 22. Farmacevtska formulacija po zahtevku 21, označena s tem, da kot sredstvo za stabiliziranje raztopine in/ali proteina vsebuje naslednje: natrijev klorid, pufer, alkohol, kot glicerol in/ali vodotopen sladkorni derivat, prednostno manitol, sorbitol, dulcitol.
  23. 23. Postopek za pripravo vodotopnega produkta ali farmacevtske formulacije v trdni ali tekoči obliki po kateremkoli od zahtevkov 1 do 22 ali produkta po zahtevkih 29 do 36 in njihovih pravih vodnih raztopin brez organskega topila, označen s tem, da pripravimo prave vodne raztopine tako, da
    a) raztopimo terapevtsko aktivno spojino z nizko vodotopnostjo (<1.104 M/l) in znatno povezovalno afiniteto do plazemskih proteinov (aktivno snov) v farmacevtsko sprejemljivem organskem topilu, ki se meša z vodo,
    b) združimo to raztopino z vodno raztopino plazemske proteinske frakcije v kontroliranem agregacijskem stanju
    c) in po želji z nadaljnjim farmacevtsko sprejemljivim vodotopnim pomožnim aditivom, kot proteinskim agregacijskim kontrolorjem in/ali stabilizatorjem, pri čemer dobimo pravo raztopino, ki vsebuje aktivno snov in proteinsko frakcijo vezano z nekovalentnimi vezmi;
    d) odstranimo organsko topilo in po želji vodo, prednostno z ultrafiltracijo, dializo, diafiltracijo in/ali liofilizacijo raztopine ali njenega koncentrata ali s kombinacijo teh obdelav, pri Čemer dobimo homogen vodotopen tekoč ali trden farmacevtski produkt, ki vsebuje aktivno snov, povezano s plazemsko proteinsko frakcijo;
    e) po želji raztopimo trden produkt v vodi ali razredčimo tekoč produkt z vodo, pri Čemer dobimo bistro pravo vodno raztopino brez organskega topila, ki je primerna za terapevtsko dajanje, in
    f) po želji vdelamo ta produkt v parenteralno formulacijo (dozirno obliko) za direktno uporabo.
  24. 24. Postopek za pripravo vodotopnega produkta ali farmacevtske formulacije v trdni ali tekoči obliki po kateremkoli od zahtevkov 1 do 22 ali produkta po zahtevkih 29 do 36 in njihovih pravih vodnih raztopin brez organskega topila, označen s tem, da
    a) raztopimo terapevtsko aktivno spojino v farmacevtsko sprejemljivem organskem topilu, ki se meša z vodo,
    b) združimo to raztopino z vodno raztopino izbrane plazemske proteinske frakcije v kontroliranem agregacijskem stanju,
    c) pri čemer ta raztopina vsebuje po želji nadaljnji farmacevtsko sprejemljiv pomožni aditiv, kot proteinski agregacijski kontrolor in/ali stabilizator, pri čemer dobimo pravo raztopino, ki vsebuje aktivno snov in proteinsko frakcijo, vezano z nekovalentnimi vezmi;
    d) odstranimo organsko topilo in liofiliziramo raztopino ali njen koncentrat.
  25. 25. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 23 in 24, pri katerem je stopnja a) označena s tem, da raztopimo aktivno snov v topilu z naslednjimi lastnostmi:
    a) je sposobno, da popolnoma raztopi aktivno snov v njeni zmesi z vodo in
    b) njena zmes z <50 % vode ne denaturira uporabljenega proteina.
  26. 26. Postopek po zahtevku 25, označen s tem, da kot topilo uporabimo katerokoli iz skupine, ki obstoji iz alifatskega (C2^)monoalkohola ali polialkohola, 70 do 100 % etanola, dimetil formamida, metil formamida.
  27. 27. Postopek po zahtevkih 23 do 26, pri katerem je stopnja a) označena s tem, da kot proteinski agregacijski kontrolor ali stabilizaotr in/ali pomožen aditiv, ki stabilizira raztopino, uporabimo katerokoli od naslednjih sredstev: vodo, natrijev klorid, pufer.
    polialkohol, kot glicerol in/ali vodotopen sladkorni derivat, prednostno manitol, sorbitol in/ali dulcitol.
  28. 28. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 23 do 27, pri katerem je stopnja a) označena s tem, da uporabimo paclitaxel in komponento naravne plazme, kot serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin, ali rekombinant serumskega albumina, imunoglobulina, glikoproteina, interferona in/ali interlevkina.
  29. 29. Homogen trden vodotopen produkt za farmacevtsko uporabo, označen s tem, da obstoji vsaj iz ene aktivne snovi z nizko vodotopnostjo (<1.104 M/l) iz skupine, v kateri so amphotericin B, adriamicinski analog, apazone, azathioprine, bromazepam, camptothecin, carbamazepine, clonazepam, cyclosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, nifluminska kislina, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesteron, propofol, ritonavir, sulfinpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taksonoid, testosteron, tirilazad, trioxsalen, valprojska kislina in/ali warfarinz in tudi obstoji iz vsaj enega proteina iz skupine, v kateri so humani serumski albumin, imunoglobulin, glikoprotein, interferon in/ali interlevkin ali katera druga naravna ali rekombinantna humana plazemska proteinska frakcija, kje sta aktivna snov in proteinska frakcija vezani druga na drugo z nekovalentnimi vezmi, in kjer je molsko razmerje aktivne snovi in proteinske frakcije v območju od 1:0,05 do 1:100, prednostno od 1:0,1 do 1:50.
  30. 30. Homogen trden vodotopen produkt po zahtevku 29, označen s tem, obstoji iz taksonoida s splošno formulo I
    o.
    v kateri
    R1 predstavlja amid terc.butiloksikarboksilne kisline ali benzoil amid, R predstavlja vodik ali acibio skupino, prednostno acetil, in plazemske proteinske frakcije.
  31. 31. Homogen trden vodotopen produkt po zahtevku 29, označen s tem, da obstoji iz paclitaxela in humanega serumskega albumina, rekombinantnega humanega plazemskega albumina in/ali γ-globulina.
  32. 32. Homogen trden vodotopen produkt po zahtevku 29, označen s tem, da obstoji iz amphotericina B in humanega serumskega albumina, rekombinantnega humanega plazemskega albumina in/ali γ-globulina.
  33. 33. Homogen trden vodotopen produkt po zahtevku 29, označen s tem, da obstoji iz camptothecina in humanega serumskega albumina, rekombinantnega humanega plazemskega albumina in/ali γ-globulina.
  34. 34. Homogen trden vodotopen produkt po zahtevku 29, označen s tem, da obstoji iz carbamazepina in humanega serumskega albumina, rekombinantnega humanega plazemskega albumina in/ali γ-globulina.
  35. 35. Homogen trden vodotopen produkt po zahtevku 29, označen s tem, da obstoji iz cyclosporina A in humanega serumskega albumina, rekombinantnega humanega plazemskega albumina in/ali γ-globulina.
  36. 36. Homogen trden vodotopen produkt po zahtevku 29, označen s tem, da obstoji iz propofola in humanega serumskega albumina, rekombinantnega humanega plazemskega albumina in/ali γ-globulina.
  37. 37. Uporaba produkta ali farmacevtske formulacije po zahtevkih 1 do 22 ter 29 do 36 za pripravo zdravila za zdravljenje humanih ali veterinarskih pacientov.
  38. 38. Produkt ali farmacevtska formulacija po zahtevkih 1 do 22 ter 29 do 36 za uporabo pri zdravljenju humanih ali veterinarskih pacientov.
SI9820067A 1997-09-18 1998-09-17 Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo plazemski protein SI20189B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9701554A HUP9701554D0 (en) 1997-09-18 1997-09-18 Pharmaceutical composition containing plazma proteins
PCT/HU1998/000086 WO1999013914A1 (en) 1997-09-18 1998-09-17 Pharmaceutical compositions containing plasma protein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20189A true SI20189A (sl) 2000-10-31
SI20189B SI20189B (sl) 2007-10-31

Family

ID=90014222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820067A SI20189B (sl) 1997-09-18 1998-09-17 Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo plazemski protein

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6743826B1 (sl)
EP (1) EP0981375B1 (sl)
JP (1) JP2001508806A (sl)
KR (1) KR100587962B1 (sl)
CN (1) CN1189216C (sl)
AR (1) AR017120A1 (sl)
AT (1) ATE230611T1 (sl)
AU (1) AU734695B2 (sl)
BG (1) BG64749B1 (sl)
BR (1) BR9812469A (sl)
CA (1) CA2269923C (sl)
CZ (1) CZ301326B6 (sl)
DE (1) DE69810612T2 (sl)
DK (1) DK0981375T3 (sl)
EA (1) EA004700B1 (sl)
ES (1) ES2187062T3 (sl)
HR (1) HRP980499A2 (sl)
HU (1) HUP9701554D0 (sl)
IL (1) IL135055A (sl)
LT (1) LT4736B (sl)
LV (1) LV12493B (sl)
NO (1) NO325294B1 (sl)
NZ (1) NZ503302A (sl)
PL (1) PL193067B1 (sl)
PT (1) PT981375E (sl)
RO (1) RO118695B1 (sl)
RS (1) RS50102B (sl)
SI (1) SI20189B (sl)
SK (1) SK284683B6 (sl)
TR (1) TR200001545T2 (sl)
TW (1) TWI222365B (sl)
WO (1) WO1999013914A1 (sl)
ZA (1) ZA988585B (sl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20070092563A1 (en) * 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
HUP9701554D0 (en) * 1997-09-18 1997-11-28 Human Oltoanyagtermeloe Gyogys Pharmaceutical composition containing plazma proteins
WO2000047187A1 (en) * 1999-02-11 2000-08-17 Kinetana Inc. Serum albumin-based parenteral formulations of polyene macrolides
MXPA02002439A (es) 1999-09-16 2002-07-30 Novo Nordisk As Composicion para fertilizacion in vitro.
AU2001253336A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation
BR0110150A (pt) * 2000-04-10 2004-04-27 Teva Pharma Método e composição para o tratamento de câncer por meio da administração de agentes quimioterápicos indutores da apoptose
US20020192280A1 (en) * 2001-05-01 2002-12-19 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
CA2471363C (en) 2001-12-21 2014-02-11 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EA200500210A1 (ru) 2002-07-16 2005-06-30 Медексис С. А. Конъюгаты стероидов, их получение и их применение
GR1004274B (el) 2002-07-16 2003-06-23 Medexis ���� Συμπλοκα στεροειδων ορμονων με πρωτεινες: νεες ουσιες για την ειδικη ανιχνευση και καταστροφη καρκινικων κυτταρων προερχομενων απο στερεους ογκους και αιματολογικες κακοηθειες
AU2003262025A1 (en) * 2002-09-12 2004-04-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Preparation for controlling binging of drug to plasma protein
ES2685436T3 (es) 2002-12-09 2018-10-09 Abraxis Bioscience, Llc Composiciones y procedimientos para administración de agentes farmacológicos
US20050079546A1 (en) * 2003-05-01 2005-04-14 Dasa Lipovsek Serum albumin scaffold-based proteins and uses thereof
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US7659310B2 (en) 2004-04-27 2010-02-09 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of agents
US7345093B2 (en) 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US20050277584A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US8391959B2 (en) * 2004-09-29 2013-03-05 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Composition for improving efficiency of drug delivery
US20060198891A1 (en) 2004-11-29 2006-09-07 Francois Ravenelle Solid formulations of liquid biologically active agents
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
PT2079456E (pt) 2007-04-04 2013-03-13 Sigmoid Pharma Ltd Composições farmacêuticas de ciclosporina
WO2008132707A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
WO2009116557A1 (ja) * 2008-03-21 2009-09-24 富士フイルム株式会社 薬剤含有組成物
CN101658516B (zh) * 2008-08-26 2011-10-05 齐鲁制药有限公司 紫杉醇类药物组合物及其制备方法
BRPI1012196B1 (pt) 2009-05-18 2021-11-30 Sublimity Therapeutics Limited Composição compreendendo gotas de óleo
GB2485327A (en) 2009-08-12 2012-05-09 Sigmoid Pharma Ltd Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
WO2011038068A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Formatech, Inc. Methods for the preparation of liposomes
CN102802617B (zh) * 2009-12-18 2016-05-11 埃克索多斯生命科学有限合伙公司 用于稳定的液体药物制剂的方法和组合物
WO2011097149A2 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Oncbiomune, L.L.C. Taxane-and taxoid-protein compositions
AR093275A1 (es) 2010-03-17 2015-05-27 Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
CA2942867C (en) 2014-03-18 2022-08-30 Izun Pharmaceuticals Corp. Protein-bound cannabinoid compositions
CN107106644B (zh) 2014-11-07 2022-04-15 卓越治疗有限公司 包含环孢菌素的组合物
AR100034A1 (es) 2015-01-30 2016-09-07 Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas
WO2016182929A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Spectral Platforms, Inc. Albumin-based non-covalent complexes and methods of use thereof
WO2016187147A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Fl Therapeutics Llc Docetaxel and human serum albumin complexes
CN107920991A (zh) * 2015-06-18 2018-04-17 马丁尼斯生物制药纳米技术公司 治疗炎性疾病或病状的组合物和方法
US20170128480A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-11 Max A. Cayo Cardiac Glycosides for the Treatment of Hypercholesterolemia
CN109789154B (zh) * 2016-08-03 2021-05-14 珠海贝海生物技术有限公司 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂
CN115487312A (zh) 2016-10-27 2022-12-20 珠海贝海生物技术有限公司 多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物
JP7134995B2 (ja) 2017-03-20 2022-09-12 スペクトラル プラットフォームス インコーポレイテッド 微生物を検出し特徴づけるための分光法
BR112020000196A2 (pt) 2017-07-07 2020-07-07 Epicentrx, Inc. composições para administração parenteral de agentes terapêuticos
PL3761960T3 (pl) 2018-03-09 2024-04-15 Kiora Pharmaceuticals Gmbh Preparat okulistyczny
EP3811982A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-28 Université de Strasbourg Protein-based biomaterial with viscoelastic behaviour, process for obtaining it and uses thereof
CN111529506B (zh) * 2020-05-18 2021-09-03 同济大学 一种两性霉素b白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
CN114544926A (zh) * 2021-12-02 2022-05-27 浙江鑫科医疗科技有限公司 一种血清蛋白稳定剂
CN115236216B (zh) * 2022-06-07 2024-03-01 合肥和合医疗科技有限公司 高效液相色谱串联质谱检测全血中免疫抑制剂的试剂盒，其制备方法和检测方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4833013A (sl) * 1971-08-30 1973-05-07
DE2653534C2 (de) * 1975-12-22 1986-08-28 Baxter Travenol Laboratories, Inc., Deerfield, Ill. Feste Antihämophilen-Faktor-Präparation und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS58216126A (ja) * 1982-06-11 1983-12-15 Ono Pharmaceut Co Ltd 可容化製剤
DE3702105A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Bayer Ag Parenterale loesung
US5051406A (en) * 1987-03-04 1991-09-24 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Pharmaceutical composition using albumin as a carrier and process for producing the same
JPS63215640A (ja) * 1987-03-04 1988-09-08 Nippon Hai Potsukusu:Kk 易吸収性抗炎症剤及びその製造方法
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5356927A (en) * 1992-12-02 1994-10-18 Thomas Jefferson University Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9510716D0 (en) * 1995-05-26 1995-07-19 Pharmacia Spa Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
TR199600775A2 (tr) 1996-09-27 1997-09-21 Tureks Turunc Madencilik Ic Ve Taslara eskitilmis görüntü kazandirilmasi icin bir yöntem.
US5776912A (en) * 1996-12-20 1998-07-07 Schering Corporation Lipophilic oligosaccharide antibiotic compositions
HUP9701554D0 (en) * 1997-09-18 1997-11-28 Human Oltoanyagtermeloe Gyogys Pharmaceutical composition containing plazma proteins
ITMI20001107A1 (it) * 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel

Also Published As

Publication number Publication date
NO325294B1 (no) 2008-03-17
EP0981375A1 (en) 2000-03-01
BG104245A (en) 2000-11-30
NO20001371L (no) 2000-05-18
LV12493B (en) 2001-01-20
DE69810612D1 (de) 2003-02-13
CN1189216C (zh) 2005-02-16
CN1270529A (zh) 2000-10-18
PL193067B1 (pl) 2007-01-31
PT981375E (pt) 2003-04-30
EP0981375B1 (en) 2003-01-08
ATE230611T1 (de) 2003-01-15
DE69810612T2 (de) 2003-10-02
US20100076008A1 (en) 2010-03-25
TR200001545T2 (tr) 2000-10-23
BG64749B1 (bg) 2006-02-28
US7501455B2 (en) 2009-03-10
ZA988585B (en) 2000-03-13
ES2187062T3 (es) 2003-05-16
BR9812469A (pt) 2002-02-05
RO118695B1 (ro) 2003-09-30
KR20010052072A (ko) 2001-06-25
US20050064028A1 (en) 2005-03-24
AU9362398A (en) 1999-04-05
CA2269923C (en) 2003-07-22
LT4736B (lt) 2000-12-27
EA200000331A1 (ru) 2000-10-30
TWI222365B (en) 2004-10-21
IL135055A (en) 2004-09-27
CA2269923A1 (en) 1999-03-25
US8946167B2 (en) 2015-02-03
HUP9701554D0 (en) 1997-11-28
LV12493A (en) 2000-06-20
EA004700B1 (ru) 2004-06-24
RS50102B (sr) 2009-01-22
WO1999013914A1 (en) 1999-03-25
LT2000018A (en) 2000-08-25
PL339369A1 (en) 2000-12-18
JP2001508806A (ja) 2001-07-03
NZ503302A (en) 2001-08-31
IL135055A0 (en) 2001-05-20
SI20189B (sl) 2007-10-31
US6743826B1 (en) 2004-06-01
DK0981375T3 (da) 2003-05-05
NO20001371D0 (no) 2000-03-16
SK284683B6 (sk) 2005-09-08
HRP980499A2 (en) 1999-12-31
US7119124B2 (en) 2006-10-10
US20040014655A1 (en) 2004-01-22
KR100587962B1 (ko) 2006-06-13
CZ301326B6 (cs) 2010-01-20
AR017120A1 (es) 2001-08-22
CZ2000952A3 (cs) 2000-09-13
US20070232536A1 (en) 2007-10-04
SK3292000A3 (en) 2000-08-14
AU734695B2 (en) 2001-06-21
YU16600A (sh) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20189A (sl) Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo plazemski protein
US5407683A (en) Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol
AU724842B2 (en) Taxane composition and method
KR20100023862A (ko) 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제
JP2007537258A (ja) １７−ａａｇを含む医薬溶液製剤
JP2009509942A (ja) フルベストラント製剤
WO2017191843A1 (ja) 高分子化薬物含有医薬組成物
EP1701699B1 (en) Pharmaceutical compositions of an A2a receptor antagonist
US20030082229A1 (en) Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
HU223974B1 (hu) Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MXPA00002561A (en) Pharmaceutical compositions containing plasma protein
WO2005017079A1 (en) Process for the purification of non-ionic solvants for stabilized injectable pharmaceutical formulaitons
AU2002353951A1 (en) Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PLC.; HU

Effective date: 20060407

OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20070906