RU2263516C2 - Композиция для оплодотворения in vitro - Google Patents

Композиция для оплодотворения in vitro Download PDF

Info

Publication number
RU2263516C2
RU2263516C2 RU2002109794/15A RU2002109794A RU2263516C2 RU 2263516 C2 RU2263516 C2 RU 2263516C2 RU 2002109794/15 A RU2002109794/15 A RU 2002109794/15A RU 2002109794 A RU2002109794 A RU 2002109794A RU 2263516 C2 RU2263516 C2 RU 2263516C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cholest
composition
mas
dimethyl
solution
Prior art date
Application number
RU2002109794/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002109794A (ru
Inventor
Тина Мейнертс АНДЕРСЕН (DK)
Тина Мейнертс АНДЕРСЕН
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU2002109794A publication Critical patent/RU2002109794A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2263516C2 publication Critical patent/RU2263516C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/81—Packaged device or kit

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Предложено: композиция для оплодотворения in vitro, система ее доставки (устройство). Композиция содержит стероид в количестве менее 5% (мас./мас.), а именно: 4,4-диметил-5α-холеста-8,14,24-триен-3β-ол, гемисукцинат 4,4-диметил-5α-холест-8,14,24-триен-3β-ола; 5α -холест-8,14-диен-3β-ол; гемисукцинат 5α-холест-8,14-диен-3β-ола; (20S)-холест-5-ен-3β,20-диол; N-(метионин)амид 3β-гидрокси-4,4-диметил-5α-хола-8,14-диен-24-овой кислоты или холест-5-ен-16β-ол, а также добавку (водорастворимый белок или фосфоглицерид). Система доставки имеет одно углубление или одну полость, содержащую указанную композицию в виде твердого продукта или раствора. Изобретение отличается тем, что композиция стеролов не содержит составных частей, отрицательно влияющих на ооциты, и может растворяться в водной среде без физического воздействия (т.е. нагревания, перемешивания, или обработки ультразвуком). 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к твердому продукту, который может быть использован в связи с оплодотворением in vitro.
Предпосылки к созданию изобретения
Было обнаружено несколько веществ, активирующих мейоз (в данном тексте указанные вещества обозначены как MAS). Когда MAS находятся в среде, содержащей ооциты, они становятся более способными к оплодотворению. Однако основная проблема, связанная с применением MAS, заключается в том, что они имеют очень низкую растворимость.
Краткое описание сущности изобретения
Одной из целей данного изобретения является разработка композиции, содержащей MAS или их производные, которые могут растворяться в водной среде.
Другой целью изобретения является разработка композиции, содержащей MAS или их производные, которая может растворяться в водной среде без какого-либо физического воздействия, такого как нагревание, перемешивание или обработка ультразвуком.
Подробное описание настоящего изобретения
Растворимость предпочтительных MAS, т.е. FF-MAS, в воде является очень низкой, т.е. приблизительно 20 пикограмм/мл (соответственно 2×10-5 мкг/мл), а в этаноле растворимость значительно выше, т.е. приблизительно 4 мг/мл. Согласно предварительным исследованиям самая высокая растворимость FF-MAS в смеси этанола и воды (1:2,5) составляет приблизительно 0,4 мг/мл. Несколько других MAS имеют подобную низкую растворимость в воде.
Неожиданно было обнаружено, что твердая композиция, содержащая MAS и добавку, хорошо растворяется в воде. Добавки представляют собой компоненты, добавление которых к MAS приводит к такой композиции, которая может быть использована для приготовления водного раствора, содержащего MAS.
Примерами добавок являются водорастворимые белки, такие как сывороточный альбумин, например сывороточный альбумин человека (обозначенный в данном тексте как HSA), необязательно в рекомбинантном виде, ферменты и фосфоглицериды, как, например, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит.
Предпочтительно, когда композиции согласно настоящему изобретению имеют содержание воды ниже 10%, предпочтительно ниже 5%, более предпочтительно ниже 1% (мас./мас.).
Предпочтительно, когда композиции согласно настоящему изобретению имеют содержание органического растворителя ниже 10%, предпочтительно ниже 5%, более предпочтительно ниже 1% (мас./мас.).
Предпочтительно, когда композиции согласно настоящему изобретению имеют содержание MAS ниже 1%, предпочтительно ниже 0,1%, более предпочтительно ниже 0,05% (мас./мас.).
Предпочтительно, когда композиции согласно настоящему изобретению имеют содержание добавки выше, чем 99%, более предпочтительно выше, чем 99,9%.
Предпочтительными композициями согласно настоящему изобретению являются такие, которые могут быть обработаны водной средой, не содержащей органический растворитель или содержащей его только в низких концентрациях, что приводит к раствору, содержащему MAS. Предпочтительно, когда указанная водные среда содержит менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,5%, более предпочтительно менее чем 0,1% органического растворителя (мас./мас.).
Предпринятые ранее попытки приготовить композиции, удовлетворяющие указанному требованию, оказались неудачными.
В данном тексте термин «вещества, активирующие мейоз» (MAS), означает соединения, которые опосредованно вызывают мейоз ооцитов. Точнее сказать, MAS являются соединениями, при испытании которых в примере 1, описанном ниже, распад зародышевого пузырька (в данном тексте обозначен как GVB), выраженный в процентах, был в значительной степени выше распада в контроле. Предпочтительными MAS являются такие вещества, которые способствуют GVB, составляющему, по крайней мере, 50%, предпочтительно, по крайней мере, 80%. Примерами предпочтительных MAS являются 4,4-диметил-5α-холеста-8,14,24-триен-3β-ол (в данном тексте обозначен как FF-MAS); гемисукцинат 4,4-диметил-5α-холест-8,14,24-триен-3β-ола; 5α-холест-8,14-диен-3β-ол; гемисукцинат 5α-холест-8,14-диен-3β-ола; (20S)-холест-5-ен-3β,20-диол; N-(метионин) амид 3β-гидрокси-4,4-диметил-5α-хола-8,14-диен-24-овой кислоты и холест-5-ен-16β-ол. Следующие примеры MAS упомянуты в WO 96/00235, 96/27658, 97/00884, 98/28323, 98/54965 и 98/55498, точнее сказать, в пункте 1 формулы изобретения.
Один из способов приготовления композиций согласно данному изобретению заключается в том, что смешивают раствор MAS в органическом растворителе, таком как этанол, с водным раствором добавки и после этого оставляют смесь до тех пор, пока растворитель не испарится. Испарение может быть ускорено применением устройства постоянного обдува над продуктом с помощью вакуума или любых других возможных способов удаления растворителя. Товарный продукт может представлять собой систему доставки, имеющую одно углубление или одну полость или более. Эти углубленные полости являются взаимно обозначенными полостями. По крайней мере, одна из этих полостей содержит композицию согласно настоящему изобретению. Подходящий способ заключения твердой композиции в полость включает вначале внесение раствора, содержащего MAS и добавку, в полость и после этого выпаривание раствора. В этом способе остаток после выпаривания, т.е. композиция согласно настоящему изобретению, находится прямо в полости указанного устройства (система доставки).
Поскольку композицию согласно настоящему изобретению предполагается использовать для обработки ооцитов, важным фактором является то, что данная композиция не содержит составных частей, отрицательно влияющих на ооциты.
Один из способов применения композиций согласно настоящему изобретению заключается в растворении композиции в водной среде, такой как вода, и затем, если желательно, добавлении составных частей, которые могут оказывать благоприятное воздействие на созревание ооцитов.
Другим способом применения композиции является растворение ее в среде, которая обычно используется для созревания in vitro.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не должны истолковываться как ограничивающие объем защиты изобретения. Свойства, раскрытые в описании изобретения и в примерах, в любых их комбинациях, могут быть использованы для осуществления изобретения в его разнообразных видах.
Пример 1
Метод определения того, является ли вещество MAS или нет
Ооциты были получены от недоразвившихся самок мышей (C 57 BL/6J × DBA/2J Fl, Bomholtgaard, Denmark) весом 13-16 грамм, которых содержали при контролируемой температуре (20-22°С), освещении (освещение с 06.00 до 18.00) и относительной влажности (50-70%). Мышам внутрибрюшинно вводили 0,2 мл гонадотропинов (Gonal-F, Serono), содержащих 20 международных единиц (IU) фолликулостимулирующего гормона (FSH), и через 48 часов животных убивали путем сдвига шейных позвонков. Яичники удаляли, и ооциты изолировали в Нх-среду (см. ниже) под стереомикроскопом путем мануального разрыва фолликул, используя пару игл размером 27. Сферические ооциты, обнаруживающие интактный зародышевый пузырек (в тексте обозначен как GV), были разделены на ооциты, окруженные яйценосным бугорком (в данном тексте обозначены как СЕО), и голые ооциты (в данном тексте обозначены как NO) и помещали в α-минимальную поддерживающую essential среду (α-МЕМ без рибонуклеозидов, Gibco BRL, Cat. No. 22561), дополненную 3 мг/мл сывороточного альбумина крупного рогатого скота (BSA, Sigma Cat. No. A-7030), 5 мг/мл сывороточного альбумина человека (HSA, State Serum Institute, Denmark), 0,23 ммоль пирувата (Sigma, Cat. No. S-8636), 2 ммоль глутамина (Flow, Cat. No. 16-801), 100 IU/мл пеницилина и 100 мкг/мл стрептомицина (Flow, Cat №16-700). Эту среду дополняли 3 ммоль гипоксантина (Sigma, Cat. No. H-9377) и обозначали как Нх-среда.
Ооциты промывали три раза в Нх-среде и однородные по размеру ооциты разделяли на группы СЕО и NO. СЕО и NO культивировали в 4-луночных планшетах (Nunclon, Denmark), в которых каждая лунка содержала 0,4 мл Нх-среды и испытуемое соединение в концентрации 10 мкмоль. Одну контрольную лунку (т.е. 35-45 ооцитов культивировали в идентичной среде без добавления испытуемого соединения) всегда содержали в условиях культивирования одновременно с 3 опытными лунками (35-45 ооцитов на лунку с добавленным испытуемым соединением).
Ооциты культивировали в увлажненной атмосфере воздуха, содержащей 5% СО2, в течение 24 часов при 37°С. В конце периода культивирования число ооцитов с GV, GVB и полярными тельцами (в тексте обозначены как РВ) соответственно подсчитывали с помощью стереомикроскопа (Wildt, Leica MZ 12). Процент GVB, обозначенный как процент ооцитов, претерпевших GVB, на общее число ооцитов в указанной лунке, был рассчитан следующим образом:
%GVB=((число GVB + число РВ)/общее число ооцитов) × 100.
Пример 2
Метод определения того, можно ли использовать соединение в качестве добавки в композициях согласно настоящему изобретению или нет
Добавки для композиций, содержащих FF-MAS, характеризуются тем, что:
улучшают растворимость FF-MAS в смеси этанол/вода (1:2,5 об./об.);
способствуют тому, что раствор FF-MAS остается прозрачным после воссоздания композиции в α-МЕМ среде.
Полученный в результате исследований уровень GVB составил, по крайней мере, 50%, предпочтительно 80%, при испытании соединения на ооцитах, полученных от недоразвившихся самок мышей.
Приготовляли насыщенный раствор FF-MAS в этаноле. Смешивали с водным раствором добавки в отношении 1:2,5. Путем визуального осмотра контролировали, чтобы раствор содержал избыточное количество FF-MAS. Перемешивали раствор в течение 24 часов при комнатной температуре. Фильтровали раствор через фильтр с размером пор 0,22 мкм, определяли содержание FF-MAS с помощью ВЭЖХ и рассчитывали растворимость. Переносили 350 мкл раствора в 4-луночный планшет и оставляли выпаривать досуха при комнатной температуре. Добавляли 500 мкл альфа-МЕМ среды (Gibcobal). Если в течение получаса образовывался прозрачный раствор, то композицию испытывали на ооцитах, полученных от недоразвивишихся самок мышей. Полученный в результате исследований уровень GVB составлял, по крайней мере, 50%, предпочтительно 80%, см. пример 1.
Пример 3
Композиция, содержащая сывороточный альбумин человека (HSA)
В данном примере были получены три продукта. Как видно из таблицы, представленной ниже, основной раствор FF-MAS использовали для продукта 1, 2 и 3, содержащего 50, 500 и 3330 мкг/мл соответственно. Для каждого из продуктов основной раствор HSA содержал 20% HSA. Количество указанных используемых основных растворов представлено в таблице. Например, для продукта 1 основной раствор FF-MAS в количестве 400 мкл смешивали с 1000 мкл основного раствора HSA. После смешивания указанных основных растворов растворы были прозрачными и в них не наблюдали выпадение осадка. После перемешивания количество растворов, указанное в таблице, переносили в 4-луночные планшеты (Nuclon, Denmark). Например, для продукта 1 смесь в количестве 350 мкл переносили в планшет. Наконец, растворы выпаривали досуха при комнатной температуре. После выпаривания некоторые из продуктов образовывали опалесцирующую прозрачную пленку в планшетах, другие были невидны для человеческого глаза. Самая высокая концентрация FF-MAS, растворенного в данном примере, составляла 0,95 мг/мл.
Перед использованием 500 мкл альфа-МЕМ среды (Gibcobal) добавляли и получали прозрачный раствор FF-MAS и HSA в течение получаса при комнатной температуре.
  4-луночный планшет No. 1 4-луночный планшет No. 2 4-луночный планшет No. 3
Раствор FF-MAS в этаноле, 50 мкг/мл 400 мкл - -
Раствор FF-MAS в этаноле, 500 мкг/мл - 400 мкл -
Раствор FF-MAS в этаноле, 3,33 мг/мл - - 450 мкл
Раствор HSA в воде, 20% 1000 мкл 1000 мкл 1125 мкл
Количество, перенесенное в планшет 350 мкл 350 мкл 525 мкл
Соотношение между FF-MAS и HSA 1:10000 1:1000 1:150
Внешний вид раствора до выпаривания Прозрачные бесцветные растворы без осадка
Пример 4
Композиции, содержащие сывороточный альбумин человека (HSA)
Аналогично описанному в предыдущем примере способу растворы FF-MAS в смеси вода/этанол, содержащие HSA, были получены в указанных ниже концентрациях путем простого смешивания при комнатной температуре. После приготовления растворы были прозрачными и осадка не наблюдалось. Растворы были перенесены в 4-луночные планшеты (Nuclon, Denmark). Наконец, растворы выпаривали досуха при комнатной температуре.
Перед использованием 500 мкл альфа-МЕМ среды (Gibcobal) добавляли и в течение получаса при комнатной температуре получали прозрачный раствор FF-MAS и HSA.
Композиции испытывали на ооцитах, полученных от недоразвившихся самок мышей. Уровни GVB, выраженные в процентах, для соответствующей композиции указаны в таблице ниже.
  4-луночный планшет No. 1 4-луночный планшет No. 2 4-луночный планшет No. 3
Раствор FF-MAS в этаноле, 5,22 мкг/мл 100 мкл - -
Раствор FF-MAS в этаноле, 26,1 мкг/мл - 100 мкл -
Раствор FF-MAS в этаноле, 261 мг/мл - - 100 мкл
Раствор HSA в воде, 20% 250 мкл 250 мкл 250 мкл
Соотношение между FF-MAS и HSA 1:10000 1:2000 1:200
Теоретическое количество FF- MAS на лунку 0,5 мкг 2, 5 мкг 25 мкг
% GVB 72 93 91
Пример 5
Композиции, содержащие сывороточный альбумин человека (HSA)
Аналогично описанному в предыдущем примере способу растворы FF-MAS в смеси вода/этанол, содержащие HSA, были получены в указанных ниже концентрациях путем простого смешивания при комнатной температуре. После приготовления растворы были прозрачными и осадка не наблюдалось. Растворы были перенесены в 4-луночные планшеты (Nuclon, Denmark). Наконец, растворы выпаривали досуха при комнатной температуре.
Перед использованием 500 мкл альфа-МЕМ среды (Gibcoba-l) добавляли и в течение получаса при комнатной температуре получали прозрачный раствор FF-MAS и HSA.
Концентрацию FF-MAS после воссоздания определяли с помощью ВЭЖХ, полученные результаты указаны в таблице ниже.
Figure 00000001

Claims (8)

1. Композиция, активирующая мейоз ооцитов для оплодотворения in vitro, содержащая стероид и добавку, отличающаяся тем, что активирующие мейоз стероиды содержатся в количестве менее 5% (мас./мас.) и представляют собой 4,4-диметил-5α-холеста-8,14,24-триен-3β-ол, гемисукцинат 4,4-диметил-5α-холест-8,14,24-триен-3β-ола; 5α-холест-8,14-диен-3β-ол; гемисукцинат 5α-холест-8,14-диен-3β-ола; (2OS)-холест-5-ен-3β,20-диол; N-(метионин)амид 3β-гидрокси-4,4-диметил-5α-хола-8,14-диен-24-овой кислоты или холест-5-ен-16β-ол, а добавкой является водорастворимый белок или фосфоглицерид.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что стероидом является 4,4-диметил-5а-холеста-8,14,24-триен-3β-ол.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она может быть использована для приготовления водного раствора.
4. Композиция по п.1, 2 или 3, отличающаяся тем, что представляет собой водный раствор, в котором содержанием стероида составляет, по крайней мере, 0,001 мкг/мл, предпочтительно, по крайней мере, 0,01 мкг/мл, более предпочтительно, по крайней мере, 0,1 мкг/мл, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 0,5 мкг/мл.
5. Композиция по пп.1, 2, 3 или 4, отличающаяся тем, что содержание стероида в водном растворе составляет не более чем 0,1 г/мл, предпочтительно не более чем 0,01 г/мл.
6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно содержит органический растворитель в количестве менее чем 0,1%, предпочтительно менее чем 0,05%, наиболее предпочтительное менее чем 0,01%.
7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что добавкой является сывороточный альбумин человека, необязательно в рекомбинантном виде.
8. Устройство, представляющее собой систему доставки, имеющее одно углубление или одну полость, содержащую композицию в виде твердого продукта или раствора по любому из предшествующих пунктов.
RU2002109794/15A 1999-09-16 2000-09-11 Композиция для оплодотворения in vitro RU2263516C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901308 1999-09-16
DKPA199901308 1999-09-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002109794A RU2002109794A (ru) 2003-11-27
RU2263516C2 true RU2263516C2 (ru) 2005-11-10

Family

ID=8103409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002109794/15A RU2263516C2 (ru) 1999-09-16 2000-09-11 Композиция для оплодотворения in vitro

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6844313B1 (ru)
EP (1) EP1216059B1 (ru)
JP (1) JP2003509365A (ru)
KR (1) KR100757909B1 (ru)
CN (1) CN1222319C (ru)
AT (1) ATE306942T1 (ru)
AU (1) AU781994B2 (ru)
BR (1) BR0014058A (ru)
CA (1) CA2382908A1 (ru)
CZ (1) CZ2002591A3 (ru)
DE (1) DE60023324T2 (ru)
ES (1) ES2252048T3 (ru)
HU (1) HUP0202630A3 (ru)
IL (1) IL148234A0 (ru)
MX (1) MXPA02002439A (ru)
NO (1) NO323694B1 (ru)
PL (1) PL202224B1 (ru)
RU (1) RU2263516C2 (ru)
UA (1) UA78183C2 (ru)
WO (1) WO2001019354A2 (ru)
ZA (1) ZA200201383B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2365225A1 (en) * 1999-02-26 2000-09-08 Novo Nordisk A/S Meiosis activating sterol augments implantation rate
JP2003509365A (ja) 1999-09-16 2003-03-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｉｖｆ用の組成物
WO2001062258A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Schering Aktiengesellschaft Improvement of implantation rate using ff-mas
US6988613B2 (en) 2001-02-06 2006-01-24 Novo Nordisk A/S Composition for IVF
EP1245572A1 (en) 2001-03-26 2002-10-02 Schering Aktiengesellschaft Aminosterol compounds, their use in the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for their preparation

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4175074A (en) 1976-08-23 1979-11-20 Deshmukh Arvind D Serum-soluble cholesterol compounds and method for their preparation
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
WO1990003429A1 (en) * 1988-09-23 1990-04-05 Cetus Corporation Lipid microemulsions for culture media
DE4221880A1 (de) 1992-07-03 1994-01-05 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen
EP1013270A3 (en) * 1992-12-02 2001-03-28 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release growth hormone containing microspheres
US5716777A (en) * 1994-06-23 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Regulation of meiosis using sterols
US6281015B1 (en) * 1994-12-16 2001-08-28 Children's Medical Center Corp. Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells
WO1996027658A1 (en) 1995-03-06 1996-09-12 Novo Nordisk A/S Stimulation of meiosis
KR19990028366A (ko) 1995-06-23 1999-04-15 켈베르그 라르스 감수분열 조절 화합물
GB9625175D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Medi Cult As Serum-free cell culture media
DE69721304T2 (de) * 1996-12-20 2004-03-04 Novo Nordisk A/S Verbindungen zur Regulierung der Meiose
JP2002502404A (ja) 1997-06-04 2002-01-22 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー 減数分裂の調節のための１７β−アリルオキシ（チオ）アルキル−アンドロスタン誘導体
HUP9701554D0 (en) 1997-09-18 1997-11-28 Human Oltoanyagtermeloe Gyogys Pharmaceutical composition containing plazma proteins
JP2002516272A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物での不妊治療
CA2365225A1 (en) * 1999-02-26 2000-09-08 Novo Nordisk A/S Meiosis activating sterol augments implantation rate
JP2003509365A (ja) 1999-09-16 2003-03-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｉｖｆ用の組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
реферат АБД Medline: Grondahl C et al. Meiosis-activating sterol promotes resumption of meiosis in mouse oocytes cultured in vitro in contrast to related oxysterols. Biol Reprod. 1998 May; 58(5): 1297-302. реферат из АБД Medline: Li X et al, Oocyte activation and parthenogenetic development of bovine oocytes following intracytoplasmic sperm injection Zygote. 1999 Aug; 7(3):233-7. АЖГИХИН И.С. Технология лекарств. М.: Медицина, 1975 с.160, 393. W0 97/00883 A1 09.01.1997. W0 98/28431 A1 02.07.1998. реферат из АБД Medline: Byskov AG et al. Meiosis-activating sterols: background, discovery, and possible use. J Mol Med. 1998 Nov-Dec; 76(12):818-23. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL148234A0 (en) 2002-09-12
EP1216059A2 (en) 2002-06-26
NO20021309L (no) 2002-03-15
CZ2002591A3 (cs) 2002-08-14
ES2252048T3 (es) 2006-05-16
PL202224B1 (pl) 2009-06-30
US6844313B1 (en) 2005-01-18
KR100757909B1 (ko) 2007-09-11
ZA200201383B (en) 2002-11-27
DE60023324D1 (de) 2005-11-24
AU6985000A (en) 2001-04-17
CN1222319C (zh) 2005-10-12
MXPA02002439A (es) 2002-07-30
ATE306942T1 (de) 2005-11-15
CN1373675A (zh) 2002-10-09
EP1216059B1 (en) 2005-10-19
KR20020032593A (ko) 2002-05-03
WO2001019354A2 (en) 2001-03-22
UA78183C2 (en) 2007-03-15
DE60023324T2 (de) 2006-07-20
NO20021309D0 (no) 2002-03-15
NO323694B1 (no) 2007-06-25
AU781994B2 (en) 2005-06-23
BR0014058A (pt) 2004-03-30
WO2001019354A3 (en) 2001-06-14
HUP0202630A3 (en) 2004-06-28
PL353968A1 (en) 2003-12-15
HUP0202630A2 (hu) 2002-12-28
CA2382908A1 (en) 2001-03-22
JP2003509365A (ja) 2003-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Therien et al. Major proteins of bovine seminal plasma modulate sperm capacitation by high-density lipoprotein
Schmitt et al. A cellular and endocrine characterization of the original and induced corpus luteum after administration of a gonadotropin-releasing hormone agonist or human chorionic gonadotropin on day five of the estrous cycle
EP0509761A1 (en) Transdermal composition containing selegiline
PT95451A (pt) Processo para a preparacao de composicoes aquosas estabilizadas de pequenos peptidos
AU2794000A (en) Treatment of infertility
Teichman et al. A previously unrecognized material in mammalian spermatozoa as revealed by malachite green and pyronine
US20090036384A1 (en) Increasing pregnancy rates
RU2263516C2 (ru) Композиция для оплодотворения in vitro
Bao-Liang et al. In vitro spermicidal activity of parabens against human spermatozoa
Jain et al. Development of a liposome based contraceptive system for intravaginal administration of progesterone
RU2519553C1 (ru) Лекарственный препарат комплексного действия и способ его производства
US6988613B2 (en) Composition for IVF
Tyler et al. The effect of progesterone and estradiol on gonadotropin–induced oocyte maturation in isolated ovarian follicles from mice
Fujikura et al. Progesterone and estradiol regulate sperm hyperactivation and in vitro fertilization success in mice
TWI281404B (en) Composition for IVF
JP2004525676A (ja) Ｉｖｆ組成物
Yokoyama et al. Some fine-structural findings on the thyroid gland in Apc 1638T/1638T mice that express a C-terminus lacking truncated Apc
JPH0733667A (ja) ４，６−ｏ−ヒドロキシホスホリルグルコサミン誘導体の水溶液及び水溶化方法
Yu et al. Regulation of a uterine 250 kDa protein by estradiol and antiestrogens
Hong et al. Glutathione and caffeine antagonize the sperm-immobilizing effect of a vaginal contraceptive
Richter A STUDY OF THE REGULATION OF MAMMALIAN OOCYTE MATURATION.
Wininger Development of a scanning electron microscopic technique for evaluation of oocytes and its utilization in the study of prolactin interaction with porcine zona pellucida
Tachi The cellular biology of decidualization in the rat
Buttke The Ganglioside Gm1 In Mammalian Sperm Function

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090912