JP2002516272A - ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物での不妊治療 - Google Patents

ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物での不妊治療

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、不妊治療のための低用量のｃＡＭＰを増大させる化合物および減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物からなる医薬組成物、ならびにほ乳動物における受精率を増大させるため、および医薬品を製造するための低用量のｃＡＭＰを増大させる化合物単独でのまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物での使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、不妊治療のための医薬組成物およびその使用に関する。
【０００２】 減数分裂は、有性生殖を基礎とする生殖細胞の唯一無比で本源的な事象である
。減数分裂は２回の減数分裂を含んでいる。第一分裂の間に、母系遺伝子と父系
遺伝子との間の交換が起こり、その後、染色体対が２つの娘細胞に分離される。
これらは、半分の数（１ｎ）の染色体および２ｃＤＮＡのみを含んでいる。減数
第二分裂は、ＤＮＡ合成なしで進行する。従って、この分裂は、１ｃＤＮＡのみ
を有する半数性の生殖細胞の形成をもたらす。
【０００３】 減数分裂の事象は、オスおよびメスの生殖細胞において類似しているが、しか
し卵子および精子をもたらすタイムスケジュールおよび分化プロセスは大いに異
なる。全てのメスの生殖細胞は、まだ若いうちに、しばしば誕生する前に減数第
一分裂の前期に入るが、しかし、全てが、思春期の後の排卵まで、前期（網糸期
）における後で卵母細胞として停止している。従って、まだ若いうちから、メス
は、ストックが枯渇するまで引き出される卵母細胞のストックを有する。女性に
おける減数分裂は、受精後になお完了しておらず、かつ生殖細胞１つあたり１つ
の卵子および２つの不稔極体を生じるに過ぎない。それに対して、オスの生殖細
胞の一部のみが思春期から減数分裂に入り、かつ一生を通じて生殖細胞の幹集団
(stem population)に残る。いったん開始されると、オスの細胞における減数分
裂は、顕著な遅延なく進行し、かつ４個の精子を生産する。
【０００４】 オスおよびメスにおける減数分裂を制御する機構について知られているのはご
く僅かに過ぎない。卵母細胞における最近の研究は、卵胞プリン(follicular pu
rines)、例えばヒポキサンチンおよびアデノシンが、減数分裂停止の原因である
ことが示されている。(Downs, S. M.他, (1985), Dev. Biol. 82: 454-458, Epp
ig, J. J.他 (1986) Dev. Biol. 119: 313-321, Downs, S. M.他 (1993), Mol.
Reprod. Dev. 35: 82-94)。これらのプリン塩基は、卵胞液中にミリモル濃度で
見出された(Eppig, J. J.他 (1985) Biol. Reprod. 33:1041-1049)。しかしなが
ら、プリン塩基が引き起こす停止は、可逆的であった。このことは、マウスおよ
びヒトの卵母細胞が、ヒポキサンチンで２４時間に亘り、引き続き１６〜３０時
間に亘り阻害剤不含の培地中での培養により減数分裂停止を保持する実験により
提供された(Downs, S. M.他 (1986) Gamet Res. 15: 305-316, Cha, K. Y.他 (1
992) Reprod. Fertil. Dev. 4: 695-701)。停止したマウスの卵母細胞のほぼ１
００％が成熟を再開し、更に、成熟した卵母細胞をうまく受精させ、かつ完全な
前−および後−移植の発展を証明した。これらのデータは、プリン、例えばヒポ
キサンチンおよびアデノシンがインビボで減数分裂停止を制御する機構において
生理学的に重要であるという考えを集合的に支持している。
【０００５】 環状アデノシン５′−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）は、卵母細胞における減
数分裂の間に、シグナルトランスダクション経路における二次メッセンジャーと
して中枢の役割を果たしている。ｃＡＭＰは、アデニレートシクラーゼ（ＡＣ）
の作用により発生させる。ｃＡＭＰはホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥ）のフ
ァミリーにより分解され、これは不活性な二次メッセンジャー産物を生じさせる
。ヒポキサンチンはｃＡＭＰ ＰＤＥの阻害剤である(Eppig, J. J.他 (1985) B
iol. Reprod. 33: 1041-1049)。それ自体、これは卵母細胞ｃＡＭＰの加水分解
を防止することができ、それにより卵母細胞中の高められた水準のｃＡＭＰを維
持することができる。ヒポキサンチンに加えて、ｃＡＭＰのアップストリームお
よびダウンストリームに作用する薬剤は、ｃＡＭＰ水準を増大させることができ
る。こうすることにより、フォルスコリンでのＡＣ活性化、非特異的３−イソブ
チル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）でのＰＤＥの阻害または特異的ＰＤＥ
３阻害剤、例えばミルノリンでの卵母細胞−特異的なイソ形(isoform)ＰＤＥ３
の阻害は、卵母細胞内の高められた水準のｃ−ＡＭＰを維持することにより減数
分裂停止をもたらす(Downs SMおよびHunzicker-Dunn M (1995) Dev Biol 172: 7
2-85; Tsafiri A他 (1996) Dev Biol 178: 393-402)。
【０００６】 ＰＤＥ３特異的阻害剤は、避妊薬として記載されている（国際特許出願公表第
９８／１０７６５号明細書）。
【０００７】 拡散性の減数分裂を調節する物質の存在は、胎仔マウス生殖腺中で最初に記載
されている(Byskov, A. G. 他 (1976) Dev. Biol. 52: 193-200)。減数分裂を活
性化する物質（ＭＡＳ）は、減数分裂が進行する胎仔マウス卵巣中に分泌されて
おり、かつ減数分裂を防止する物質（ＭＰＳ）は、休眠し、減数分裂していない
生殖細胞を有する形態学的に分化した精巣から放出されていた(Byskov, A. G.
およびHoyer P. E. (1994), The Physiology of Reproduction, Knobil, E.およ
びNeill, J. D. (eds.), Raven Press, New York, pp 487-540)。最近の記事(By
skov, A. G.他 (1995) Nature 374:559-562)には、ＦＦ−ＭＡＳとして定義され
た排卵前の卵巣の卵胞液および、卵母細胞の減数分裂を活性化する、Ｔ−ＭＡＳ
として定義された雄牛の精巣性の精巣からの特定のステロールの単離が記載され
ている。これは、Grondahl他(1998, Biol. Reprod. in press)により、新規合成
されたＦＦ−ＭＡＳがマウス卵母細胞における減数分裂の介在された再開を可能
にすることを示すことが確認された。
【０００８】 ＭＡＳの使用は、現在適用されている方法と比較して受精率を改善するけれど
も、この受精率でさえ更に増大させることがなお望ましい。
【０００９】 このことは、ほ乳動物、有利にヒト、殊に女性における不妊治療のための低用
量のｃ−ＡＭＰを増大させる化合物および減数分裂を刺激する少なくとも１つの
化合物からなる医薬組成物を提供する本発明により達成される。低用量のｃ−Ａ
ＭＰを増大させる化合物による受精の増加は意外なことである。それというのも
、先行技術の教示は、ｃ−ＡＭＰを増大させる化合物が減数分裂停止の原因であ
るものであり、かつＰＤＥ３特異的阻害剤が避妊薬として使用されているという
ことであるからである。低用量のｃＡＭＰを増大させる化合物と、減数分裂を刺
激する少なくとも１つの化合物とのの組合せ物は、減数分裂を刺激する化合物単
独でよりも顕著に高い刺激率を示す。
【００１０】 別の実施態様において、本発明は、ほ乳動物、有利にヒト、殊に女性における
不妊治療のための医薬組成物を製造するための、活性物質としての低用量のｃ−
ＡＭＰを増大させる化合物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの
化合物の組合せ物での使用に関する。単独での低用量のｃ−ＡＭＰを増大させる
化合物は、対照と比較して受精率を増加させ、その際、化合物が添加されず、か
つ低用量のＡＭＰを増大させる化合物と減数分裂を刺激する化合物との組合せ物
が、減数分裂を刺激する化合物単独で、または低用量のｃ−ＡＭＰを増大させる
化合物単独でよりもいっそう高い受精率を示す。
【００１１】 なお別の実施態様において、本発明は、ほ乳動物、有利にヒト、殊に女性にお
ける受精率を増加させるための、低用量のｃ−ＡＭＰを増大させる化合物を単独
でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物での使用に関
する。この使用は、受精培地における受精率を調節することもできる。
【００１２】 別の態様において、本発明は、生殖細胞に投与するための、低用量のｃ−ＡＭ
Ｐを増大させる化合物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合
物との組合せ物での使用を含む。生殖細胞は、卵母細胞または精子であってよい
。
【００１３】 他の実施態様において、本発明は、ほ乳動物の生殖細胞における減数分裂を刺
激する方法に関するものであり、有効量の低用量のｃ−ＡＭＰを増大させる化合
物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物で、
そのような刺激を必要とする生殖細胞に、エクスビボまたはインビボまたはイン
ビトロで投与することからなる。生殖細胞は、卵母細胞または精子であってよい
。
【００１４】 別の実施態様において、本発明は、低用量のｃ−ＡＭＰを増大させる化合物の
用量単位および減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物の用量単位からなる
調剤学的キットに関する。ｃＡＭＰを増大させる化合物および減数分裂を刺激す
る化合物は、同じ施与形でまたは異なる施与形で提供することができる。施与形
は、例えば、錠剤、注射のための液体組成物、ペーストおよび当業者に公知の他
のものを意味する。
【００１５】 本発明による減数分裂を刺激する化合物は、減数分裂を活性化させることがで
きる全ての化合物である。減数分裂を刺激するのが公知である化合物およびその
合成は、例えば国際特許出願公表第９６／２７６５８号、同第９７／００８８４
号、同第９６／００２３５号、同第９８／２８３２３号および同第９８／５２９
６５号明細書に記載されている。本発明の全てのモードの好ましい実施態様にお
いて、減数分裂を刺激する化合物は、ＦＦ−ＭＡＳ（４，４−ジメチル−５α−
コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール）である。
【００１６】 本発明による受精の著しく高い刺激率は、刺激率が少なくとも４０〜５０％、
好ましくは５０〜７５％、より好ましくは７５〜１００％であることを意味する
。
【００１７】 本発明による低用量のＡＭＰを増大させる化合物は、減数分裂停止を誘起せず
に減数分裂の成熟(meiotic maturation)をもたらすｃＡＭＰを増大させる化合物
の用量である。本発明の好ましい実施態様において、ｃＡＭＰを増大させる化合
物は、３ｍＭ以下の用量、より好ましくは０．００３〜１ｍＭ、殊に好ましくは
０．１〜０．５ｍＭの用量で施与される。
【００１８】 本発明の全てのモードの殊に好ましい実施態様において、ｃＡＭＰを増大させ
る化合物は、プリン類、非特異的ＰＤＥ阻害剤、特異的ＰＤＥ３阻害剤または合
成膜透過性ｃＡＭＰである。プリン類は、例えばヒポキサンチンまたはアデノシ
ンである。非特異的ＰＤＥ阻害剤は、全ての種類のＰＤＥ類を阻害する非選択性
阻害剤、例えばＩＢＭＸ、テオフィリンまたはＳＱ２０，００６（１−エチル−
４−ヒドラジノ−１４−ピラゾロ−（３，４−ｂ）−ピリジン−５−カルボキシ
リカシドエチルエステル）である。特異的ＰＤＥ３阻害剤の例は、ミルノリン、
シロスタミド(cilostamide)、アムノリン、エノキシモン(enoximone)、リキサジ
ノン(lixazinone)、インドリダン(indolidan)および国際特許出願公表第９８／
１０７６５号明細書に列挙されているような他の阻害剤である。この参考文献は
、これらの化合物の製造法も与えている。合成膜透過性ｃＡＭＰの例は、ジブチ
リル−ｃ−ＡＭＰ（ｄｂｃＡＭＰ）である。
【００１９】 本発明の全てのモードの別の殊に好ましい実施態様において、減数分裂を刺激
する化合物がＦＦ−ＭＡＳであり、かつｃＡＭＰを増大させる化合物がプリン、
好ましくはヒポキサンチンである。
【００２０】 上記のように、本発明は別の実施態様において、医薬組成物に関する。前記医
薬組成物は、担持剤、希釈剤、吸収強化剤、保存剤、緩衝液、浸透圧を調節する
ための薬剤、錠剤崩壊剤および当工業界で通常使用される他の成分のような当業
者に十分公知の調剤学的に認容性の付形剤を含有していてよい。固体担持剤の例
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、ラクトース
、砂糖、タルク、ゼラチン、ペクチン、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターである
。
【００２１】 液体組成物は、滅菌溶液、懸濁液および乳濁液を含む。そのような液体組成物
は、注射に、またはエクスビボ、インビボおよびインビトロでの受精に関連した
使用に適しているであろう。液体組成物は、当工業界で通常使用される他の成分
、その一部は上記のリストで列挙されているものを含んでいてよい。更に、本発
明の化合物の経皮投与のための組成物は、パッチの形で提供することができ、鼻
腔投与のための組成物は、液体または粉末形の鼻腔スプレーの形で提供すること
ができ、かつ膣内投与のための組成物は、タンポンまたは他の膣内装置の形で提
供することができる。
【００２２】 投与すべき用量は、治療すべき対象の状態および大きさならびに治療頻度およ
び投与経路に大きく依存する。
【００２３】 一般に、本発明の組成物は、本質的に活性化合物と液体または固体の助剤成分
と結合して生じさせ、ついで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することに
より製造される。
【００２４】 上記または下記で引用されている全ての適用、特許および刊行物の全体的な開
示は、参考により本明細書中に取り入れられる。
【００２５】 本発明は、次の実施例においてより詳細に説明される。これらの例は、例示的
な目的のために含まれており、本発明を制限することを意図すべきものではない
。
【００２６】 実施例 実験１：卵母細胞アッセイにおけるヒポキサンチン、ＦＦ−ＭＡＳおよびＦＦ−
ＭＡＳとヒポキサンチンとの組合せ物の試験 材料および方法 裸の卵母細胞（ＮＯ）および丘に囲まれた(cumulus enclosed)卵母細胞（ＣＥ
Ｏ）を、未成熟な（Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ×ＤＢＡ／２Ｊ）Ｆ１マウス（２１〜２４
日齢）からの卵胞から単離し、これは収集する前に４８時間、１０ Ｉ．Ｕ．Ｐ
ＭＳＧ ｉ．ｐ．を受けていた。卵母細胞を、１ｍｇフェチュイン／ｍｌ培地を
含む変性したα−ＭＥＭ培地中の４−ウェルマルチディッシュ中で培養した。各
ウェルは、卵母細胞培地０．４ｍｌおよび卵母細胞３５〜４５個を含んでいた。
対照および試験培養を、表中に示されているように試験すべき化合物の異なる濃
度で行った。培養を３７℃および１００％湿度で空気中の５％ ＣＯ２で１８時
間保持した。
【００２７】 減数分裂において停止した卵母細胞は、卵核胞（ＧＶ）として知られる隆起核
(prominent nucleolus)を有する無損傷核(intact nucleus)により特性決定する
。減数分裂の再開始に関連して核および核膜は消失し、これはＧＶの崩壊により
特徴付けられ、これは卵核胞崩壊（ＧＶＢ）と呼ばれる。
【００２８】 結果：
【００２９】
【表１】
【００３０】 使用したヒポキサンチンは、Sigma、Deisenhofen、ドイツ連邦共和国から入手
した。対照と同様に、低用量のヒポキサンチン（０．４ｍＭ）は、多くの卵母細
胞における減数分裂の成熟をもたらすことを可能にする。しかしながら、３ｍＭ
ヒポキサンチンは、減数分裂の成熟を殆ど完全に防止する。ＦＦ−ＭＡＳは、減
数分裂を阻害する用量のヒポキサンチン（３ｍＭ）と一緒に与えた場合だけでは
なく、低用量のヒポキサンチン（０．４ｍＭ）と一緒に与える場合にも、殆ど全
ての卵母細胞における減数分裂の成熟をもたらすことを可能にする。
【００３１】 実験２：体外受精（ＩＶＦ）アッセイにおけるヒポキサンチン、ＦＦ−ＭＡＳお
よびＦＦ−ＭＡＳとヒポキサンチンとの組合せ物の試験 材料および方法： 未成熟マウス（Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ×ＤＢＡＪ／２）Ｆ１からのＮＯおよびＣＥ
Ｏを単離し、卵母細胞アッセイに記載したのと同じ条件下に培養した。１８時間
後、卵核胞崩壊（ＧＶＢ）を示した卵母細胞を、ヒポキサンチン不含の培地中で
短く洗浄し、あらかじめ調製した授精用皿に移し、これはオスのマウスの尾部精
巣上体からの運動性精液製剤からなっていた。ついで、皿を、変性したα−ＭＥ
Ｍ ＩＶＦ培地中で３７℃で定義した気体条件（５％ ＣＯ２）下に恒温保持した
。授精培地だけではなくＩＶＦ培地もヒポキサンチンを含んでいなかった。卵母
細胞の実験を、受精をチェックしかつ２−細胞の胚の数を記録するために、授精
後に２０〜２２時間実施した。受精の百分率（＝受精率)を、２−細胞の胚に分
割した卵母細胞の数から決定した。
【００３２】 結果
【００３３】
【表２】
【００３４】 使用したヒポキサンチンは、Sigma, Deisenhofen, ドイツ連邦共和国から入手
した。３ｍＭヒポキサンチンの存在下に培養した卵母細胞は、受精を得るのに有
用であった。０．４ｍＭヒポキサンチンおよび１０μＭ ＦＦ−ＭＡＳ＋３ｍＭ
ヒポキサンチンは、対照の受精率を約５０％増大させた。しかしながら、１０μ
Ｍ ＦＦ−ＭＡＳ＋０．４ｍＭヒポキサンチンの組合せ物は、対照のＩＶＦ率の
ほぼ２倍にすることができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ //(Ａ６１Ｋ 31/52 (Ａ６１Ｋ 31/52 31:575） 31:575） (Ａ６１Ｋ 31/522 (Ａ６１Ｋ 31/522 (Ａ６１Ｋ 31/7076 (Ａ６１Ｋ 31/7076 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 AA18 NA14 ZA812 ZC202 4C086 AA01 AA02 CB07 DA11 EA18 MA04 NA14 ZA81 ZC20 ZC78

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ほ乳動物における不妊治療のための医薬組成物において、低
    用量のｃＡＭＰを増大させる化合物および減数分裂を刺激する少なくとも１つの
    化合物からなることを特徴とする、ほ乳動物における不妊治療のための医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 ほ乳動物がヒトである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ｃＡＭＰを増大させる化合物がプリン、非特異的ＰＤＥ阻害
    剤、特異的ＰＤＥ３阻害剤および合成膜透過性ｃＡＭＰである、請求項１または
    ２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 減数分裂を刺激する化合物がＦＦ−ＭＡＳである、請求項１
    から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ｃＡＭＰを増大させる化合物がヒポキサンチンである、請求
    項１から４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 ほ乳動物における不妊治療のための医薬組成物を製造するた
    めの、活性物質としての低用量のｃＡＭＰを増大させる化合物の単独でのまたは
    減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物での使用。
  7. 【請求項７】 ほ乳動物がヒトである、請求項６記載の使用。
  8. 【請求項８】 ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独で使用する、請求項６ま
    たは７記載の使用。
  9. 【請求項９】 ｃＡＭＰを増大させる化合物を、プリン、非特異的ＰＤＥ阻
    害剤、特異的ＰＤＥ３阻害剤および合成膜透過性ｃＡＭＰからなる群から選択す
    る、請求項６から８までのいずれか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ｃＡＭＰを増大させる化合物がヒポキサンチンである、請
    求項６から９までのいずれか１項記載の使用。
  11. 【請求項１１】 減数分裂を刺激する化合物がＦＦ−ＭＡＳである、請求項
    ６、７、９または１０のいずれか１項記載の使用。
  12. 【請求項１２】 ほ乳動物における受精率を増大させるための、低用量のｃ
    ＡＭＰを増大させる化合物の単独でのまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つ
    の化合物との組合せ物での使用。
  13. 【請求項１３】 ほ乳動物がヒトである、請求項１２記載の使用。
  14. 【請求項１４】 受精培地中での受精率を調節するための、請求項１２また
    は１３記載の使用。
  15. 【請求項１５】 ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独で使用する、請求項１
    ２から１４までのいずれか１項記載の使用。
  16. 【請求項１６】 ｃＡＭＰを増大させる化合物をプリン、非特異的ＰＤＥ阻
    害剤、特異的ＰＤＥ３阻害剤および合成膜透過性ｃＡＭＰからなる群から選択す
    る、請求項１２から１５までのいずれか１項記載の使用。
  17. 【請求項１７】 ｃＡＭＰを増大させる化合物がヒポキサンチンである、請
    求項１２から１６までのいずれか１項記載の使用。
  18. 【請求項１８】 減数分裂を刺激する化合物がＦＦ−ＭＡＳである、請求項
    １２から１４または１６または１７のいずれか１項記載の使用。
  19. 【請求項１９】 生殖細胞に投与するための、低用量のｃＡＭＰを増大させ
    る化合物の単独でのまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組み
    合わせでの使用。
  20. 【請求項２０】 生殖細胞が卵母細胞である、請求項１９記載の使用。
  21. 【請求項２１】 生殖細胞が精子である、請求項１９記載の使用。
  22. 【請求項２２】 ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独で使用する、請求項１
    ９から２１までのいずれか１項記載の使用。
  23. 【請求項２３】 ｃＡＭＰを増大させる化合物をプリン、非特異的ＰＤＥ阻
    害剤、特異的ＰＤＥ３阻害剤および合成膜透過性ｃＡＭＰからなる群から選択す
    る、請求項１９から２２までのいずれか１項記載の使用。
  24. 【請求項２４】 ｃＡＭＰを増大させる化合物がヒポキサンチンである、請
    求項１９から２３までのいずれか１項記載の使用。
  25. 【請求項２５】 減数分裂を刺激する化合物がＦＦ−ＭＡＳである、請求項
    １９から２１または２３または２４のいずれか１項記載の使用。
  26. 【請求項２６】 ほ乳動物の生殖細胞における減数分裂を刺激する方法にお
    いて、そのような刺激を必要とする生殖細胞に、有効量の低用量ｃＡＭＰを増大
    させる化合物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組
    合せ物で、エクスビボ、インビボまたはインビトロで投与することを特徴とする
    、ほ乳動物の生殖細胞における減数分裂を刺激する方法。
  27. 【請求項２７】 生殖細胞が卵母細胞である、請求項２６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 生殖細胞が精子である、請求項２６記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独で使用する、請求項２
    ６から２８までのいずれか１項記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ｃＡＭＰを増大させる化合物をプリン、非特異的ＰＤＥ阻
    害剤、特異的ＰＤＥ３阻害剤および合成膜透過性ｃＡＭＰからなる群から選択す
    る、請求項２６から３１までのいずれか１項記載の方法。
  31. 【請求項３１】 ｃＡＭＰを増大させる化合物がヒポキサンチンである、請
    求項２６から３０までのいずれか１項記載の方法。
  32. 【請求項３２】 減数分裂を刺激する化合物がＦＦ−ＭＡＳである、請求項
    ２６から２８、３０または３１のいずれか１項記載の方法。
  33. 【請求項３３】 低用量のｃＡＭＰを増大させる化合物を用量単位および減
    数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物の用量単位からなる調剤学的キット。
JP2000550470A 1998-05-26 1999-05-07 ｃＡＭＰを増大させる化合物を単独でまたは減数分裂を刺激する少なくとも１つの化合物との組合せ物での不妊治療 Pending JP2002516272A (ja)

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