CZ2002591A3 - Pevný produkt, prostředek, vodný roztok a zaváděcí systém - Google Patents

Pevný produkt, prostředek, vodný roztok a zaváděcí systém Download PDF

Info

Publication number
CZ2002591A3
CZ2002591A3 CZ2002591A CZ2002591A CZ2002591A3 CZ 2002591 A3 CZ2002591 A3 CZ 2002591A3 CZ 2002591 A CZ2002591 A CZ 2002591A CZ 2002591 A CZ2002591 A CZ 2002591A CZ 2002591 A3 CZ2002591 A3 CZ 2002591A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mas
solution
less
aqueous solution
dimethyl
Prior art date
Application number
CZ2002591A
Other languages
English (en)
Inventor
Tina M. Andersen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ2002591A3 publication Critical patent/CZ2002591A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/81—Packaged device or kit

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Pevný produkt, prostředek, vodný roztok a zaváděcí systém.
Oblast techniky
Popisuje se pevný produkt, který se může použít ve spojení s oplodněním in vitro.
Dosavadní stav techniky
Našlo se několik látek aktivujících meiózu (označených MAS). V případě, že se MAS udržuje v kultivačném médiu, které obsahuje oocyty, oocyty se stávají náchylné k dělení. Avšak hlavní problém s použitím MAS je, že vykazují velmi nízkou rozpustnost.
Podstata vynálezu
Předmětnou věcí vynálezu je vývoj prostředku, který obsahuje MAS nebo jejich deriváty, které se mohou rozpustit ve vodném médiu bez dalších fyzikálních vlivů, jako je zahřívání, míchání nebo aplikace ultrazvuku.
Rozpustnost výhodného MAS, to je FF-MAS, ve vodě je velmi nízká, to znamená přibližně 20 pikogramů na mililitr (což odpovídá 2xl05 gg/ml), a v ethanolu je rozpustnost podstatně vyšší. To znamená přibližně 4 mg/ml. Na základě předchozího zkoumání nejvyšší rozpustnost FF-MAS ve směsi ethanolu a vody (1:2,5) je přibližně 0,4 mg/ml. Několik dalších MAS vykazuje přibližně stejnou rozpustnost ve vodě.
Překvapivě se zjistilo, že pevný prostředek obsahující MAS a určité doplňky vykazuje dobrou rozpustnost ve vodě. Doplňky jsou komponenty, které, když se přidají do MAS, poskytují prostředek, který se může použít při přípravě vodných roztoků obsahujících MAS. Příklady uvedených doplňků jsou ve vodě rozpustné proteiny, jako je sérový albumin, například lidský sérový albumin (zde označený jako HSA), může být
99 • 9 · • 9 9 9
9 9 • 9 9
99 »· o*·
9 9
9 9
9 9 9
9 9 >
9« 99
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9*99 v rekombinantní formě, enzymy a fosferglycerider, jako je fosfatidylethanolamin, fosfatidylcholin, fosfatídylserin, fosfatidylnositol.
Prostředky podle vynálezu vykazují obsah vody pod 10 %, upřednostňuje se nižší než 5 %, více se upřednostňuje nižší než 1 % (hmotnostní).
Prostředky podle vynálezu vykazují obsah organického rozpouštědla nižší než 10 %, upřednostňuje se nižší než 5 %, více se upřednostňuje nižší než 1 % (hmotnostní).
Prostředky podle vynálezu vykazují obsah MAS nižší než 1 %, upřednostňuje se nižší než 0,1 %, více se upřednostňuje nižší než 0,05 % (hmotnostní).
Prostředky podle vynálezu vykazují obsah doplňků vyšší než 99 %, více se upřednostňuje vyšší než 99,9 %.
Výhodné prostředky podle vynálezu jsou takové, které se mohou ošetřit vodným médiem, které neobsahuje žádné nebo organické rozpouštědlo nebo nízkou koncentraci organického rozpouštědla, a výsledkem je roztok obsahující MAS. Přednostně tato vodná média obsahují méně než 1 %, přednostně méně než 0,5 %, výhodnější je méně než 0,1 % organického rozpouštědla (hmotnostní).
Dříve úsilí připravit prostředky splňující tento požadavek selhalo.
Termín MAS označuje sloučeniny, které zprostředkovaly meiózu oocytů. MAS jsou sloučeniny, které v testu popsaném v příkladu 1 dále v textu, vykazují procento zárodečných měchýřků (zde označených jako GVB) podstatně vyšší než kontrolní stanovení. Preferované MAS jsou takové, které vykazují procento GVB alespoň 50 %, upřednostňuje se alespoň 80 %. Příklady preferovaných MAS jsou 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P~ol (označuje se jako FF-MAS), (4,4-dimethyl-5a-cholest-8,14,24-trien-3p-ol)-hemisukcinát, (5a-cholest-8,14-άίθη-3β-ο1, 5a-cholest-8,14-dien-3p-ol)-hemisukcinát, (20S)-cholest-5-en-3p,20-diol, N-(methionin)amid kyseliny 3β4« *4 • 4
4 4
4 4 • 4
4« • 4 · • 4« • 4 4
4 4
444* • 4
44
4
4
4
-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové a cholest-5—en—16β—ol. Další příklady MAS se popisují v dokumentech WO 96/00 235, WO96/27 658, WO 97/00 884, WO 98/28 323, WO 98/54 965 a WO 98/55 498, více specificky v příkladu 1 vynálezu.
Jeden způsob přípravy prostředku podle vynálezu je smíchání roztoku MAS v organickém rozpouštědle, jako je ethanol s vodným roztokem doplňku a pak se čeká, až se rozpouštědlo odpaří. Odpaření je možné urychlit použitím kontinuálního toku vzduchu nad produktem, vakua nebo libovolné přijatelné metody odstranění rozpouštědla. Prodávaný produkt může být zaváděcí systém, který má jednu nebo více prohloubenin. Tyto prohloubeniny jsou mutačně označené prohloubeniny. Alespoň jedna z těchto prohloubenin obsahuje prostředek podle vynálezu. Vhodný způsob umístění pevného MAS je, že se do prohloubenin umístí roztok obsahující MAS a doplněk a pak se roztok odpaří. Pak se odpařený zbytek, to je prostředek podle vynálezu, umístí přímo do prohloubeniny v uvedeném zaváděcím systému.
Poněvadž látka podle vynálezu se může použít při ošetření oocytů, je důležité, že vynález nezahrnuje složky, které negativně ovlivňují oocyty.
Jeden způsob použití prostředku podle vynálezu je rozpustit ho ve vodném roztoku, jako je voda a pak, je-li to nutné, přidat jiné složky, které mohou mít pozitivní vliv na zrání oocytů.
Další způsob použití prostředku je rozpustit ho v médiu, které se v normálním případě používá pro zrání in vitro.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Způsob stanovení, zda látka je MAS nebo ne Oocyty se získaly z nedospělých samic myší (C57BL/6JxDBA/2J Fl, Bomholtgaard, Dánsko), které mají hmotnost 13 až 16 gramů a udržují se při regulované teplotě to · (20 až 22 °C), na světle (světlo od 6 do 18 hodin) a při relativní vlhkosti (50 až 70 %). Myším se zavedla intraperitoneální injekce s 0,2 ml gonatropinu (Gonal-F,
Serono) obsahující 20 jednotek FSH a o 48 hodin později se zvířata usmrtila cervikální dislokací. Z těla se vyňaly vaječníky a oocyty se izolovaly do média Hx (popisuje se dále v textu) tak, že se pod mikroskopem manuálně porušily folikuly za použití jehel s hrotem 27. Kulovité oocyty vykazující neporušené zárodečné měchýřky (označený jako GV) se rozdělily na oocyty uzavřené ve vyklenutí (označené CEO) a holé oocyty (označené NO) a umístily se do α-minimálního esenciálního média (α-MEM bez ribonukleosidů, Gíbco BRL, kat. č. 22 561) doplněném 3 mg/ml bovinního sérového albuminu (BSA, Sigma kat. č.A-7030), 5 mg/ml lidského sérového albuminu (HSA, State Sérum Institute, Dánsko), 0,23 mM pyruvátem (Sigma, kat. č. S8636), 2 mM glutaminem (Flow, kat. č. 16-801), 100 jednotek penicilinu v jednom mililitru a 100 gg/ml streptopycinu (Flow, kat. č. 16-700). Toto médium se doplnilo 3 mM hypoxanthinem (Sigma, kat. č. H-9377) a označilo se médium Hx.
Oocyty se promyly třikrát v médiu Hx. Oocyty jednotné velikosti se rozdělily do skupin CEO a NO. CEO a NO se kultivovaly na destičkách, které obsahují 4 prohlubně (Nunclon, Dánsko), kde každá prohlubeň obsahovala 0,4 ml média Hx a látku v koncentraci 10 μΜ. Současně se 3 testovanými prohlubněmi (v prohlubni se nachází 35 až 45 oocytů a testovaná látka) se kultivovala jedna kontrolní prohlubeň (to je 35 až 45 oocytů kultivovaných ve shodném médiu bez přidání testované látky).
Oocyty se kultivovaly ve vlhké atmosféře 5 % CO2 na vzduchu po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C. Na konec kultivačního období se mikroskopem (Wildt. Leica MZ 12) určil počet oocytů s GV, GVB a s polárním tělískem (označuje se PB) . Procento GVB definované jako procento oocytů procházející fází GVB ku celkovému počtu oocytů v prohlubní se vypočítalo jako:
• · It ·· · · · · · · · · ···· ·· · · · · · • · ·· . ζ J ·. . ζ í .
Σ···*······· ·· ·· ·· ·· ·· ···· % GVB = ((počet GVB + počet PB)/celkový počet oocytů)xlOO.
Příklad 2: Způsob stanovení, zda lze látku použít jako doplněk v prostředcích podle vynálezu nebo ne
Doplněk pro látky FF-MAS se charakterizují: zlepšenou rozpustností FF-MAS v ethanolu/vodě (1:2,5 (obj em)) zaručují čirý roztok FF-MAS po rekonstituci látky v médiu aMEM když se testují oocyty získané z nezralých samic myší je zajištěno alespoň 50 %, přednostně 80 % GVB.
Příprava saturovaného ethanolového roztoku FF-MAS. Smíchá se vodní roztok doplňků v poměru 1:2,5. Vizuálně se určí, zda je v roztoku dostupný nadbytečný FF-MAS. Roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se filtruje přes filtr s póry o velikosti 0,22 mikrometrů, aby se stanovil obsah FF-MAS použitím HPLC a vypočítala se rozpustnost. 350 mikrolitrů roztoku se přeneslo na destičku se čtyřmi prohlubněmi a prohlubně se odpařily do sucha při teplotě místnosti. Přidalo se 500 mikrolitrů média α-MEM (Gibcobal). Jestliže se po půl hodině získal čirý roztok, látka se testovala v přítomnosti oocytů získaných u nedospělých samic myší. Získané procento GVB je alespoň 50 %, upřednostňuje se 80 % (popisuje se v příkladu 1).
Příklad 3: Prostředek obsahující lidský sérový albumin (HSA)
V tomto příkladu se popisuje příprava třech produktů.
S odkazem na tabulku dále v textu zásobní roztok FF-MAS používaný při přípravě produktu 1, 2, a 3 obsahoval 50, 500 a 3 330 gg/ml FF-MAS. V případě každého produktu zásobní roztok HSA obsahoval 20 % HSA. Množství uvedených zásobních roztoků se uvádí v tabulce. Například při přípravě produktu 1 se smíchalo 400 μΐ zásobního roztoku FF-MAS s 1 000 μΐ zásobního roztoku HSA. Po smíchání těchto zásobních roztoků jsou roztoky • · ·· ·· 9 · · 9 « · · · * · 9 • · · · · · · čiré a objevilo se srážení. Po smíchání se množství uvedené v tabulce přeneslo na destičku se čtyřmi prohlubněmi (Nuclon, Dánsko). Například v případě produktu 1 se 350 μΐ směsi přeneslo na destičky a roztok se odpařil do sucha při teplotě místností. Po odpaření se některé produkty jeví na destičce jako opalescentní čirý film, jiné nejsou viditelné lidským okem. Nejvyšší koncentrace FF-MAS rozpuštěné v tomto příkladu je 0,95 mg/ml.
Před použitím se přidalo 500 μί média a-MEM (Gibcobal) a během půl hodiny při teplotě místnosti se získal čirý roztok FF-MAS a HSA.
destička se 4 prohlubněmi č. 1 destička se 4 prohlubněmi č. 2 destička se 4 prohlubněmi č. 3
roztok FF-MAS v ethanolu, 50 pg/ml 4 00 μΐ
roztok FF-MAS v ethanolu, 500 gg/ml 400 μΐ
roztok FF-MAS v ethanolu, 3,33 mg/ml 450 μΐ
roztok HSA ve vodě, 20 % 1 000 μΐ 1 000 μΐ 1 125 μΐ
množství přenesené na destičku 350 μΐ 350 μΐ 525 μΐ
Poměr mezi FF- MAS a HSA 1:10 000 1:1 000 1:150
forma roztoku před odpařením čirý, bezbarvý roztok bez srážení
• · · • · · · • 9l
Příklad 4: Prostředky obsahující lidský sérový albumin (HSA)
Analogicky jako v předešlém příkladu se připravily roztoky FF-MAS ve směsi voda/ethanol obsahující HSA v koncentracích uvedených dále v textu smícháním při teplotě místnosti. Po přípravě se tyto roztoky vyčeřily a nepozorovala se žádná sraženina. Roztoky se přenesly na destičky se 4 prohlubněmi (Nuclon, Dánsko). Nakonec se roztok odpařil do sucha při teplotě místnosti.
Před použitím se přidalo 500 pl média α-MEM (Gibcobal) a během půl hodiny při teplotě místnosti se získal čirý roztok FF-MAS a HSA.
Prostředky se testovaly na oocytech, které se získaly z nedospělých myší. Hodnoty GVB vyjádřené v procentech v případě jednotlivých prostředků se uvádějí v tabulce dále v textu.
destička se 4 prohlubněmi č. 1 destička se 4 prohlubněmi č. 2 destička se 4 prohlubněmi č. 3
roztok FF-MAS v ethanolu, 5,22 pg/ml 100 pl
roztok FF-MAS v ethanolu, 2 6,1 pg/ml 100 pl
roztok FF-MAS v ethanolu, 261 mg/ml 100 pl
roztok HSA ve vodě, 20 % 250 pl 250 pl 250 pl
poměr mezi FF- MAS a HSA 1:10 000 1:2 000 1:200
teoretické 0,5 μg 2,5 pg 25 pg
• ·
množství FF-MAS v prohlubni
%GVB 72 93 91
Příklad 5; Prostředek obsahující lidský sérový albumin (HSA)
Analogicky, jak se popisuje v předcházejícím příkladu, se připravily roztoky FF-MAS ve směsi voda/ethanol obsahující HSA v koncentracích uvedených dále v příkladu mícháním při teplotě místnosti. Po přípravě se roztok vyčeřil a nepozorovalo se žádné srážení. Roztoky se přenesly na destičku se čtyřmi prohlubněmi (Nuclon, Dánsko). Nakonec se roztoky odpařily do sucha při teplotě místnosti.
Před použitím se přidalo 500 μΐ média a-MEM (Gobcobal) a během půl hodiny se získal čirý roztok FF-MAS a HSA.
Koncentrace FF-MAS po rekonstituci se stanovila pomocí HPLC a výsledky jsou uvedeny dále v textu. Prostředky se testovaly na oocytech získaných z nedospělých samic myší. Hodnoty GVB vyjádřená v procentech v případě jednotlivých prostředků jsou uvedeny dále v textu.
destička se 4 prohlubně · mi č. 1 destička se 4 prohlub - němi č. 2 destička se 4 prohlub - němi č. 3 destička se 4 prohlub- němi č. 4 destič ka se 4 pro - hlubně- mi č. 5
roztok FF-MAS v ethanolu, 26,1 μς/ιηΐ 100 μΐ
roztok FF-MAS v ethanolu, 7,83 μ9/ιη1 100 μΐ
roztok FF-MAS v ethanolu, 5,22 mg/ml 100 μΐ
roztok FF-MAS v ethanolu, 2,5 μς/ιηΐ 100 μΐ
roztok FF-MAS 100
• φ φ · φ φ φφ φφ
• Φ φ · ·· φφφφ
v ethanolu, 0,5 μς/ml μΐ
roztok HSA ve vodě, 20 % 250 μΐ 250 μΐ 250 μΐ 250 μΐ 250 μΐ
poměr mezi FF-MAS a HSA 1:100 000 1:20 000 1:10 000 1:6 667 1:2 000
teoretické množství FF- MAS v prohlubní 0,05 μς 0,25μς 0,5μς 0,75μρ 2,5μρ
procento GVB 13 52 78 82 90
• · ··♦ ·
-5PI ·· ·· ·'·· · · · · · · ♦ · ···· · · · · · · in ······· · · · · ·
-L «········*·

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pevný produkt, vyznačující se tím, že obsahuje 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P~ol a lidský sérový albumin v rekombinantní formě.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah vody je nižší než 10 %, s výhodou nižší než 5 %, výhodnější je nižší než 1 % (hmotnostní).
  3. 3. Prostředek podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsah organického rozpouštědla je nižší než 10 %, s výhodou nižší než 5 %, výhodněji nižší než 1 % (hmotnostní).
  4. 4. Prostředek podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsah 4,4-dimethyl-5oc-cholesta-8, 14,24-trien-3p-ol je nižší než 50 %, s výhodou nižší než 20 %, výhodnější je nižší než 10%, nejvýhodnější je nižší než 5 % (hmotnostní).
  5. 5. Prostředek podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se může použít při přípravě vodného roztoku s charakteristikami uvedenými v libovolném z následujících nároků.
  6. 6. Vodný roztok 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu, vyznačující se tím, že obsah 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P~olu je nižší než 0,001 μς/ml, s výhodou alespoň 0,01 pg/ml, dokonce výhodněji alespoň 0,5 pg/ml.
  7. 7. Vodný roztok 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu podle předchozího nároku, vyznačuj ící se tím, že obsah 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P~olu není vyšší než 0,1 g/ml, výhodněji není vyšší než 0,01 g/ml.
  8. 8. Vodný roztok 4 , 4-dimethyl-5oc-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu podle libovolného ze dvou předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsah organického rozpouštědla je nižší než 0,1 %, výhodněji nižší než 0,05 %, nejvýhodněji nižší než 0,01 %.
  9. 9. Zaváděcí systém, vyznačující se tím, že má prohloubeninu obsahující pevný produkt nebo roztok podle libovolného z předchozích nároků.
CZ2002591A 1999-09-16 2000-09-11 Pevný produkt, prostředek, vodný roztok a zaváděcí systém CZ2002591A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901308 1999-09-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002591A3 true CZ2002591A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=8103409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002591A CZ2002591A3 (cs) 1999-09-16 2000-09-11 Pevný produkt, prostředek, vodný roztok a zaváděcí systém

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6844313B1 (cs)
EP (1) EP1216059B1 (cs)
JP (1) JP2003509365A (cs)
KR (1) KR100757909B1 (cs)
CN (1) CN1222319C (cs)
AT (1) ATE306942T1 (cs)
AU (1) AU781994B2 (cs)
BR (1) BR0014058A (cs)
CA (1) CA2382908A1 (cs)
CZ (1) CZ2002591A3 (cs)
DE (1) DE60023324T2 (cs)
ES (1) ES2252048T3 (cs)
HU (1) HUP0202630A3 (cs)
IL (1) IL148234A0 (cs)
MX (1) MXPA02002439A (cs)
NO (1) NO323694B1 (cs)
PL (1) PL202224B1 (cs)
RU (1) RU2263516C2 (cs)
UA (1) UA78183C2 (cs)
WO (1) WO2001019354A2 (cs)
ZA (1) ZA200201383B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537801A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 着床率を増大させる減数分裂活性化ステロール
CN1222319C (zh) 1999-09-16 2005-10-12 诺沃挪第克公司 用于体外受精的组合物
WO2001062258A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Schering Aktiengesellschaft Improvement of implantation rate using ff-mas
US6988613B2 (en) 2001-02-06 2006-01-24 Novo Nordisk A/S Composition for IVF
EP1245572A1 (en) 2001-03-26 2002-10-02 Schering Aktiengesellschaft Aminosterol compounds, their use in the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for their preparation

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4175074A (en) 1976-08-23 1979-11-20 Deshmukh Arvind D Serum-soluble cholesterol compounds and method for their preparation
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
AU4312489A (en) * 1988-09-23 1990-04-18 Cetus Corporation Lipid microemulsions for culture media
DE4221880A1 (de) 1992-07-03 1994-01-05 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen
DE69329295T2 (de) * 1992-12-02 2001-03-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung
US5716777A (en) * 1994-06-23 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Regulation of meiosis using sterols
US6281015B1 (en) * 1994-12-16 2001-08-28 Children's Medical Center Corp. Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells
JPH11501806A (ja) 1995-03-06 1999-02-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 減数分裂の刺激
EP0857173B1 (en) 1995-06-23 2003-11-19 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
GB9625175D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Medi Cult As Serum-free cell culture media
KR20000069616A (ko) * 1996-12-20 2000-11-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 감수분열 조절화합물
PL337188A1 (en) 1997-06-04 2000-08-14 Akzo Nobel Nv Derivatives of 17beta - allyloxy (thio) alkyl - androstane for modulation of meiosis
HUP9701554D0 (en) 1997-09-18 1997-11-28 Human Oltoanyagtermeloe Gyogys Pharmaceutical composition containing plazma proteins
KR20010043828A (ko) 1998-05-26 2001-05-25 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 ｃＡＭＰ-증강 화합물 단독 또는 감수분열-자극 화합물하나 이상과의 조합에 의한 불임 치료 방법
JP2002537801A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 着床率を増大させる減数分裂活性化ステロール
CN1222319C (zh) 1999-09-16 2005-10-12 诺沃挪第克公司 用于体外受精的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021309D0 (no) 2002-03-15
AU781994B2 (en) 2005-06-23
NO20021309L (no) 2002-03-15
DE60023324D1 (de) 2005-11-24
US6844313B1 (en) 2005-01-18
PL353968A1 (en) 2003-12-15
KR20020032593A (ko) 2002-05-03
ATE306942T1 (de) 2005-11-15
DE60023324T2 (de) 2006-07-20
IL148234A0 (en) 2002-09-12
JP2003509365A (ja) 2003-03-11
KR100757909B1 (ko) 2007-09-11
AU6985000A (en) 2001-04-17
PL202224B1 (pl) 2009-06-30
ES2252048T3 (es) 2006-05-16
WO2001019354A2 (en) 2001-03-22
CN1373675A (zh) 2002-10-09
MXPA02002439A (es) 2002-07-30
EP1216059A2 (en) 2002-06-26
EP1216059B1 (en) 2005-10-19
CN1222319C (zh) 2005-10-12
RU2263516C2 (ru) 2005-11-10
WO2001019354A3 (en) 2001-06-14
HUP0202630A2 (hu) 2002-12-28
BR0014058A (pt) 2004-03-30
HUP0202630A3 (en) 2004-06-28
NO323694B1 (no) 2007-06-25
CA2382908A1 (en) 2001-03-22
UA78183C2 (en) 2007-03-15
ZA200201383B (en) 2002-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Manjunath et al. Role of seminal plasma phospholipid-binding proteins in sperm membrane lipid modification that occurs during capacitation
Therien et al. Major proteins of bovine seminal plasma modulate sperm capacitation by high-density lipoprotein
Miele et al. Uteroglobin: structure, molecular biology, and new perspectives on its function as a phospholipase A2 inhibitor
Takahashi et al. Müllerian inhibiting substance as oocyte meiosis inhibitor
EP0509761A1 (en) Transdermal composition containing selegiline
US20070078111A1 (en) LPA2 receptor agonist inhibitors of CFTR
Bastida et al. Influence of ovarian ornithine decarboxylase in folliculogenesis and luteinization
CZ2002591A3 (cs) Pevný produkt, prostředek, vodný roztok a zaváděcí systém
Miele et al. Inhibition of phospholipase A 2 by uteroglobin and antiflammin peptides
US20050282729A1 (en) Crisp polypeptides as contraceptives and inhibitors of sperm capacitation
US6277813B1 (en) Colostrum derived growth factor
Petr et al. Cyclopiazonic acid, an inhibitor of calcium-dependent ATPases, induces exit from metaphase I arrest in growing pig oocytes
US6988613B2 (en) Composition for IVF
Levy et al. A gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist distinguishes three populations of GnRH analog-responsive cells in human and rat pituitary in vitro and produces an acute increase in intracellular Ca2+ concentration without inducing gonadotropin secretion
Botella et al. Steroid regulation of Na+/K+-ATPase activity in the rat kidney: effect of a new 19-nor-progestagen
TWI281404B (en) Composition for IVF
Yu et al. Regulation of a uterine 250 kDa protein by estradiol and antiestrogens
ES2301627T3 (es) Envase con bajo contenido de oxigeno que contiene ff-mas.
Smith et al. Hexosamine in Bombyx mori silk
Dohi et al. Post nephrectomy increase in serum ribonuclease activity after total hepatectomy or nitrogen mustard derivatives administration
JP2000143515A (ja) 湿疹・皮膚炎群治療剤
JP2004506006A (ja) 輸送剤としてのステロイドホルモン