CN1373675A - 用于体外受精的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种含有一种减数分裂激活物质的固体组合物可以通过添加一种蛋白质或一种磷酸甘油酯来制备。

Description

用于体外受精的组合物
本发明涉及一种可被用于体外受精的固体产物。
本发明的背景
已经发现了几种减数分裂激活物质(下文称作MAS)。
当MAS被保持在含有卵母细胞的培养基中时，卵母细胞变得更加容易受精。然而，使用MAS的主要问题在于它们通常具有非常低的溶解度。
本发明的概述
本发明的一个目的是研制一种含有MAS或其一种能溶于水介质中的衍生物的组合物。
本发明的另一个目的是研制一种含有MAS或其一种不需要任何物理干预如加热、搅拌或超声波处理就能溶于水介质中的衍生物的组合物。本发明的详述
优选的MAS，即FF-MAS，在水中的溶解度很小，即大约为20皮克/ml(相当于2×10-5μg/ml)，而在乙醇中的溶解度相当大，即大约为4mg/ml。根据我们的初步研究，FF-MAS在乙醇和水(1∶2.5)中的最大溶解度大约为0.4mg/ml。几种其它的MAS在水中也具有类似低的溶解度。
令人惊奇地是，目前已经发现含有MAS和一种添加剂的固体组合物在水中具有良好的溶解性。所述添加剂是这样一种组分，当添加到MAS中时，可以提供一种能被用来制备一种含有MAS的水溶液的组合物。
所述添加剂的实例是水溶性蛋白质如血清白蛋白，例如人血清白蛋白(本文被称作HSA)，选择性地以重组的形式存在，酶和磷酸甘油酯如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇。
优选地，本发明的组合物的含量低于10％，优选地低于5％，更优选地低于1％(重量/重量)。
优选地，本发明的组合物中的有机溶剂含量低于10％，优选地低于5％，更优选地低于1％(重量/重量)。
优选地，本发明的组合物的MAS含量低于1％，优选地低于0.1％，更优选地低于0.05％(重量/重量)。
优选地，本发明的组合物的添加剂含量高于99％，更优选地高于99.9％。
本发明的优选组合物是这样一种组合物，其可以用不含有或只含有低浓度有机溶剂的水介质进行处理产生一种含有MAS的溶液。优选地，这些水介质含有少于1％，优选地少于0.5％，更优选地少于0.1％的有机溶剂(重量/重量)。
早期，为了满足这一要求所进行的数次尝试都失败了。
本文中，术语MAS是指介导卵母细胞进行减数分裂的化合物。更具体地，MAS是在下述实施例1中的试验中具有明显高于对照的生发泡裂解(下文被称作GVB)百分率的化合物。优选的MAS具有至少50％的GVB百分率，优选地至少80％。优选的MAS的实例是4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14，24-三烯-3β-醇(下文称作FF-MAS)；4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14，24-三烯-3β-醇半琥珀酸酯；5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇；5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇半琥珀酸酯；(20S)-胆甾-5-烯-3β，20-二醇；3β-羟基-4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸)酰胺；和胆甾-5-烯-16β-醇。其它的MAS实例是在WO 96/00235，96/27658，97/00884，98/28323，98/54965和98/55498中提到的MAS，更具体地是在其权利要求1中提到的MAS。
制备本发明的组合物的一种方法是将MAS在有机溶剂如乙醇中的溶液与添加剂的水溶液混合，然后直到所述溶剂蒸发尽。通过利用该产物上方持续流动的空气、真空或任何其它用于除去溶剂的可行方法来加快蒸发进程。被销售的该产物可以是一种具有一个或多个凹或穴的递送系统。下文中，这些凹和穴被相互称作穴。这些穴中的至少一个含有一种本发明的组合物。放置该固体MAS的合理可行的方法是首先将含有MAS和所述添加剂的溶液放置在穴中，然后使该溶液进行蒸发。以这种方式获得的蒸发残留物，即本发明的组合物被直接置于所述装置(递送系统)的穴中。
由于本发明的组合物被用于卵母细胞的处理，所以对于本发明的组合物来说，不含对卵母细胞产生负面影响的组分是相当重要的。
使用本发明组合物的一种方法是在水介质如水中溶解该组合物，然后，如果需要，添加其它的对卵母细胞的成熟可能具有有益影响的组分。
使用本发明组合物的另一种方法是在一种通常用于体外成熟的介质中溶解该组合物。
本发明通过下列实施例得到进一步说明，然而，这些实施例并不能被解释为对本发明保护范围的限制。以上说明书和以下实施例中记载的特征可以以任何结合的方式成为以不同形式实现本发明的物质。实施例1  用于测定一种化合物是否为MAS的方法
从体重为13-16克的未成熟雌性小鼠(C57BL/6J x DBA/2J F1，Bomholtgaard，丹麦)中获得卵母细胞，然后将该卵母细胞保存在控制温度(20-22℃)，光线(以6.00-18.00照射)和相对湿度(50-70％)下。给所述小鼠腹膜内注射0.2ml含20 IU FSH的促性腺激素(Gonal-F，Serono)，并且48小时后采用颈转位处死所述小鼠。剥离出小鼠的卵巢并且通过在立体显微镜下和Hx-介质(如下所示)中使用一对27号的针手工刺破卵泡来分离卵母细胞。显示完整生发泡(下文称作GV)的球形卵母细胞被分成丘封闭卵母细胞(下文称作CEO)和裸露卵母细胞(下文称作NO)并被放置在添加了3mg/ml牛血清白蛋白(BSA，Sigma Cat.No.A-7030)，5mg/ml人血清白蛋白(HSA，国家血清研究所(State SerumInstitute)，丹麦)，0.23mM丙酮酸酯(Sigma，Cat.No S-8636)，2mM谷氨酰胺(Flow Cat.No.16-801)，100 IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Flow，Cat No.16-700)的α-极限必需培养基(不含核糖核苷的α-MEM，Gibco BRL，Cat.No.22561)中。该培养基添加了3mM次黄嘌呤(Sigma Cat.No.H-9377)并被命名为Hx-培养基。
所述卵母细胞用Hx-培养基冲洗三次并且将大小一致的卵母细胞分成CEO和NO两组。将CEO和NO培养在4-孔多孔平皿(multidishes)(Nunclon，丹麦)中，每孔中含有0.4ml Hx-培养基和浓度为10μM的待检测化合物。1个对照孔(即，在不加待检测化合物的相同培养基中培养的35-45个卵母细胞)总是与3个测试孔(每个添加了待检测化合物的孔中35-45个卵母细胞)同时进行培养。
所述卵母细胞在含5％CO2的潮湿环境中于37℃下培养24小时。培养结束时，采用立体显微镜(Wildt，Leica MZ 12)分别对具有GV，GVB和极性体(下文称作PB)的卵母细胞数目进行计数。GVB的百分率，被定义为该孔中经历GVB的卵母细胞相对卵母细胞总数的百分率，如下进行计算：％GVB＝((GVB的数目+PB的数目)/卵母细胞的总数)×100。实施例2  用于测定一种化合物是否能被用作本发明组合物中的添加
     剂的方法
用于FF-MAS组合物的添加剂的特征在于：
改善FF-MAS在乙醇/水(1∶2.5v/v)中的溶解度；
在MEMα培养基中重新配制组合物后确保得到FF-MAS的清澄溶液；
当对从未成熟雌性小鼠中获得的卵母细胞进行测试时，确保GVB百分率至少为50％。
制备饱和的FF-MAS乙醇溶液。以1∶2.5的比例与添加剂的水溶液混合。通过目测控制过剩的FF-MAS可以在所述溶液中获得。在室温下使所述溶液旋转24小时。通过0.22μm的过滤器过滤所述溶液，通过HPLC测定FF-MAS的含量并且计算溶解度。将350μl转移到4-孔平皿中并在室温下蒸发至干。加入500μl MEMα培养基(Gibcobal)。如果在半小时内获得清澄溶液，用由未成熟雌性小鼠得到的卵母细胞测试所述组合物。获得的％GVB至少为50％，优选地80％，参见实施例1。实施例3  含有人血清白蛋白(HSA)的组合物
在该实施例中，制备了三种产物。参照以下表格，用于产物1，2和3的FF-MAS原液分别含有50，500和3330μg/ml的FF-MAS。对于每种产物，HAS原液含20％的HAS。所述原液的使用量如表中所述。例如，对于产物1，将400μl的FF-MAS原液与1000μl的HAS原液进行混合。将这些原液混合后，所得到的溶液清澄，其中没有观察到沉淀。混合后，将表中所示的量转移到4-孔多孔平皿(Nuclon，丹麦)中。例如，对于产物1,350μl的所述混合物最终被转移到多孔平皿中，所述溶液在室温下蒸发至于。蒸发后，一些产物在平皿中呈乳白色、透明薄膜状，其它一些产物肉眼看不到。在该实施例中，FF-MAS的最高溶解浓度为0.95mg/ml。
使用前，加入500μl的MEMα培养基(Gibcobal)，室温下半小时内获得FF-MAS和HAS的清澄溶液。
  4-孔-多孔平皿No.1     4-孔-多孔平皿No.2     4-孔-多孔平皿No.3
 FF-MAS的乙醇溶液50μg/ml     400μl     -     -
 FF-MAS的乙醇溶液500μg/ml     -     400μl     -
 FF-MAS的乙醇溶液3.33μg/ml     -     -     450μl
 HSA的水溶液20％     1000μl     1000μl     1125μl
 转移到多孔平皿中的量     350μl     350μl     525μl
 FF-MAS与HAS之间的比例     1∶10,000     1∶1,000     1∶150
 蒸发前溶液的外观     清澄，无色溶液，没有沉淀
实施例4  含有人血清白蛋白(HAS)的组合物
与前面实施例所述类似，通过在室温下混合样品以下述浓度制备含有HSA的FF-MAS的水/乙醇溶液。蒸发后，溶液清澄，没有观察到沉淀的产生。所述溶液被转移到4-孔多孔平皿(Nuclon，丹麦)中。最后，所述溶液在室温下蒸发至干。
使用前，加入500μl的MEMα培养基(Gibcobal)，在室温下半小时内获得FF-MAS和HAS的清澄溶液。
用由未成熟雌性小鼠获得的卵母细胞对配方进行了测试。各配方的％GVB如下表所示。
    4-孔-多孔平皿No.1     4-孔-多孔平皿No.2     4-孔-多孔平皿No.3
 FF-MAS的乙醇溶液5.22μg/ml     100μl     -     -
 FF-MAS的乙醇溶液26.1μg/ml     -     100μl     -
 FF-MAS的乙醇溶液261μg/ml     -     -     100μl
 HSA的水溶液20％     250μl     250μl     250μl
 FF-MAS与HAS之间的比例     1∶10,000     1∶2,000     1∶200
 每孔中的FF-MAS的理论量     0.5μg     2.5μg     25μg
 ％GVB     72     93     91
实施例5  含有人血清白蛋白(HAS)的组合物
与前面实施例所述类似，通过在室温下混合样品以下述浓度制备含有HSA的FF-MAS的水/乙醇溶液。蒸发后，溶液清澄，没有观察到沉淀的产生。所述溶液被转移到4-孔多孔平皿(Nuclon，丹麦)中。最后，所述溶液在室温下蒸发至干。
使用前，加入500μl的MEMα培养基(Gibcobal)，在室温下半小时内获得FF-MAS和HAS的清澄溶液。
利用HPLC测定重新配制后FF-MAS的浓度，其结果如下所述。用由未成熟雌性小鼠获得的卵母细胞对配方进行了测试。各配方的％GVB如下表所示。
4-孔-多孔平皿No.1   4-孔-多孔平皿No.2  4-孔-多孔平皿No.3  4-孔-多孔平皿No.4  4-孔-多孔平皿No.5
 FF-MAS的乙醇溶液26.1μg/ml     100μl     -     -     -     -
 FF-MAS的乙醇溶液7.83μg/ml     -     100μl     -     -     -
 FF-MAS的乙醇溶液5.22mg/ml     -     -     100μl     -     -
 FF-MAS的乙醇溶液2.5μg/ml     -     -     -     100μl     -
 FF-MAS的乙醇溶液0.5μg/ml     -     -     -     -     100μl
 HAS的水溶液20％     250μl     250μl     250μl     250μl     250μl
 FF-MAS与HAS之间的比例     1∶100,000     1∶20,000     1∶10,000     1∶6667     1∶2000
 每孔中的FF-MAS的理论量     0.05μg     0.25μg     0.5μg     0.75μg     2.5μg
 ％GVB     13     52     78     82     90

Claims (13)

1.一种含有MAS和一种添加剂的固体产物。
2.一种如权利要求1所述的组合物，其特征在于其中水的含量低于10％，优选地低于5％，更优选地低于1％(重量/重量)。
3.一种如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其中有机溶剂的含量低于10％，优选地低于5％，更优选地低于1％(重量/重量)。
4.一种如上述权利要求中的任一项权利要求所述的组合物，其特征在于其中MAS的含量低于50％，优选地低于20％，更优选地低于10％，最优选地低于5％(重量/重量)。
5.一种如上述权利要求中的任一项权利要求所述的组合物，其特征在于MAS是4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14，24-三烯-3β-醇半琥珀酸酯；5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇；5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇半琥珀酸酯；(20S)-胆甾-5-烯-3β，20-二醇；3β-羟基-4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸)酰胺；和胆甾-5-烯-16β-醇。
6.一种如上述权利要求中的任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述的添加剂是一种蛋白质或一种磷酸甘油酯。
7.一种如上述权利要求中的任一项权利要求所述的组合物，其特征在于该组合物可被用于制备一种水溶液，该水溶液具有下列 的任一项权利要求中所提到的特性。
8.一种如上述权利要求中的任一项权利要求所述的组合物，其特征在于该组合物可被用于制备一种水溶液，当MAS是FF-MAS时，如果该水溶液被用于处理卵母细胞，将产生至少50％，优选地至少80％的生发泡裂解(GVB)百分率。
9.一种MAS的水溶液，其特征在于MAS的含量至少为0.001μg/ml，优选地至少为0.01μg/ml，更优选地至少为0.1μg/ml，甚至更优选地至少为0.5μg/ml。
10.一种如权利要求9所述的MAS的水溶液，其特征在于MAS的含量不高于0.1g/ml，优选地不高于0.01g/ml。
11.一种如权利要求9或10所述的MAS的水溶液，其特征在于有机溶剂的含量低于0.1％，优选地低于0.05％，更优选地低于0.01％。
12.一种具有一个穴的装置，其中所述穴中含有一种如上述 中的任一项权利要求所述的固体产物或溶液。
13.本文所述的任何新特征或特征的组合。
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