KR19990028366A - 감수분열 조절 화합물 - Google Patents

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프레드릭 크리스티안 그뢴발트
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켈베르그 라르스
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Abstract

본 발명은 난모세포 및 수컷의 생식세포에서 감수분열을 조절하기 위해 사용될 수 있는, 추출될 수 있는, 즉 예컨대 황소의 고환으로부터 및 사람의 여포액으로부터 추출될 수 있는 천연 화합물과 구조적으로 관련되어 있는 특정 스테롤 유도체에 관한 것이다.

Description

감수분열 조절 화합물
감수분열은 그것을 기초로 유성 생식이 이루어지는 생식세포의 독특하고 결정적인 사건이다. 감수분열은 두 번의 감수분열적 분할을 포함한다. 첫 번째 분할이 이루어지는 동안, 염색체 쌍들이 두 개의 딸 세포들로 분리되기 전에 모계 유전자와 부계 유전자 사이의 교환이 일어난다. 이들은 단지 반수(1n)의 염색체와 2c 의 DNA 를 함유한다. 두 번째 감수분열적 분할은 DNA 합성없이 진행된다. 그러므로 이 분할은 단지 1c 의 DNA 를 가지는 반수의 생식세포의 형성을 초래한다.
감수분열 사건들은 수컷과 암컷의 생식세포에서 유사하지만, 난자와 정자로 유도되는 시간 스케쥴과 분화 과정들은 완전히 상이하다. 모든 암컷의 생식세포들은 출생후 초기에, 때로는 출생전에 첫 번째 감수분열적 분할의 유사분열의 첫 번째 단계에 들어가지만, 모두 사춘기후 배란이 될 때까지 유사분열의 제 1 단계 후기에 난모세포로서 억제된다(딕티에이트(dictyate) 상태). 그러므로, 암컷은 생애의 초기부터 그 저장이 소모될 때까지 이용되는 난모세포의 저장을 가지고 있다. 암컷에서의 감수분열은 수정후까지도 완료되지 않으며, 그 결과 생식세포당 단지 하나의 난자와 두 개의 유산성(abortive) 극체만이 생성된다. 대조적으로, 수컷의 생식세포는 일부만이 사춘기때부터 감수분열에 들어가며, 그 결과 일생을 통해 생식세포의 스템(stem) 집단이 생성된다. 수컷 세포에서 일단 감수분열이 개시되면, 감수분열은 유의할만한 지연없이 진행되며 4 개의 정자가 형성된다.
수컷과 암컷에서의 감수분열의 개시를 조절하는 메카니즘에 대해서는 알려진 것이 거의 없다. 난모세포에 대한 새로운 연구결과는 여포의(follicular) 퓨린 화합물인 히포크산틴 또는 아데노신이 감수분열성 억제의 원인이 될 수 있음을 나타냈다 [Downs, SM et al.,Dev. Biol.82 (1985) 454-458; Eppig, JJ et al.,Dev. Biol.119 (1986) 313-321; 및 Downs, SMMol. Reprod. Dev.35 (1993) 82-94]. 확산성 감수분열 조절 물질의 존재는 비스코프 등에 의해 태내 마우스 생식선의 배양 시스템에서 처음으로 설명되었다 [Byskov, AG et al.,Dev. Biol.52 (1976) 193-200]. 감수분열 활성화 물질(MAS)은 감수분열이 진행중인 태내 마우스 난소에 의해 분비되었고, 감수분열 방지 물질(MPS)은 형태학적으로 분화된 고환으로부터 방출되었고 이 때 감수분열을 일으키지 않는 생식세포는 휴지기였다. MAS 와 MPS 의 상대 농도가 수컷과 암컷의 생식세포의 감수분열의 개시, 억제 및 재개를 조절한 것으로 제시되었다 [Byskov, AG et al., inThe Physiology of Reproduction(eds. Knobil, E and Neill, JD, Raven Press, New York (1994)]. 명백하게, 만약 감수분열이 조절될 수 있다면, 생식도 조절될 수 있다. 최근의 문헌 [Byskov, Ag et al.,Nature374 (1995) 559-562]에서는 난모세포 감수분열을 활성화시키는 특정 스테롤이 황소의 고환 및 사람의 여포액(follicular fluid)으로부터 단리된 것이 설명되어 있다. 그러나 불행하게도, 이들 스테롤은 다소 가변적이고, 따라서 보다 안정한 감수분열 활성화 화합물이 얻어질 수만 있다면 상기의 흥미로운 발견을 보다 용이하게 활용할 수 있을 것이다.
(발명의 요약)
본 발명의 목적은 특히 포유동물에서, 보다 구체적으로는 사람의 남성 및 여성의 생식능력 결핍을 완화시키기에 유용한 화합물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 특히 포유동물에서, 보다 구체적으로는 사람의 남성 및 여성의 피임약으로서 유용한 화합물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 흥미로운 약리학적 성질을 가지고 있는 신규하고 안정한 화합물이 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물들은 난모세포 및 수컷의 생식세포의 감수분열을 조절하는데 유용하다.
본 발명의 가장 광범위한 측면으로, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다 :
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로, 수소, 및 할로겐, 히드록시 또는 시아노기로 치환될 수 있는 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R1및 R2는 함께 메틸렌을 나타내거나 또는 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리를 형성하고; R3는 수소, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소, =NOR26(R26은 수소 또는 C1-C3알킬이다), 할로겐, 및 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R3는 R9또는 R14와 함께, R3와 R9또는 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R4는 수소, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소, =NOR27(R27은 수소 또는 C1-C3알킬이다), 할로겐, 및 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R4는 R13또는 R15와 함께, R4와 R13또는 R15이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R5는 수소, C1-C4알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 옥소, =NOR22(R22는 수소 또는 C1-C3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R5는 R6과 함께, R5와 R6이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R6은 수소이거나, 또는 R5와 함께, R5와 R6이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R9는 수소이거나 또는 R9는 R3또는 R10과 함께, R9와 R3또는 R10이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R10은 수소이거나 또는 R10은 R9와 함께, R10과 R9가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R11은 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실옥시, 술포닐옥시, 포스포닐옥시, 옥소, =NOR28(R28은 수소 또는 C1-C3알킬이다), 할로겐 및 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R12와 함께, R11과 R12가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R12는 수소, C1-C3알킬, 비닐, C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R11과 함께, R12와 R11이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R13은 수소이거나 또는 R13은 R4또는 R14와 함께, R13과 R4또는 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R14는 수소이거나 또는 R14는 R3, R6또는 R13과 함께, R14와 R3, R6또는 R13이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R15는 수소, C1-C4알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소 및 =NOR23(R23은 수소 또는 C1-C3알킬이다)으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R15는 R4와 함께, R15와 R4가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R16은 수소, C1-C3알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 옥소 및 =NOR24(R24는 수소 또는 C1-C3알킬이다)으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R16은 R17과 함께, R16과 R17이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R17은 수소이거나 또는 R17은 R16과 함께, R17과 R16이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; R25는 C1-C4알킬, 메틸렌, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되며; A 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; A 가 탄소 원자일 때 R7은 수소, 히드록시 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되며 R8은 수소, C1-C4알킬, 메틸렌 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R7은 R8과 함께, R7과 R8이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R20은 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 및 C3-C6시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고 R21은 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 세 개까지의 할로겐 원자를 함유하고 있는 C1-C4할로알킬, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 및 C3-C6시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R20과 R21은 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하며; A 가 질소 원자일 때 R7은 유일한 전자쌍을 나타내고 R8은 수소, C1-C4알킬 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R20과 R21은 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다.
상기 일반식 (I)의 화합물은 어떠한 집적이중결합을 가져서는 안되며, 나아가 하기 화합물들 및 그것들의 에스테르 및 에테르중 어느 하나이어서도 안된다:
콜레스트-7-엔-3β-올;
4-메틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4-에틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4,4-디메틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4α-메틸-4β-에틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4α-에틸-4β-메틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4,4-디에틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4-프로필콜레스트-7-엔-3β-올;
4-부틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4-이소부틸콜레스트-7-엔-3β-올;
4,4-테트라메틸렌콜레스트-7-엔-3β-올;
4,4-펜타메틸렌콜레스트-7-엔-3β-올;
콜레스트-8-엔-3β-올;
4-메틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4-에틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4,4-디메틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4α-메틸-4β-에틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4α-에틸-4β-메틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4,4-디에틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4-프로필콜레스트-8-엔-3β-올;
4-부틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4-이소부틸콜레스트-8-엔-3β-올;
4,4-테트라메틸렌콜레스트-8-엔-3β-올;
4,4-펜타메틸렌콜레스트-8-엔-3β-올;
콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4-메틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4-에틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4,4-디메틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4α-메틸-4β-에틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4α-에틸-4β-메틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4,4-디에틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4-프로필콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4-부틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4-이소부틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4,4-테트라메틸렌콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
4,4-펜타메틸렌콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4-메틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4-에틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4,4-디메틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4α-메틸-4β-에틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4α-에틸-4β-메틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4,4-디에틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4-프로필콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4-부틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4-이소부틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4,4-테트라메틸렌콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
4,4-펜타메틸렌콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4-메틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4-에틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4,4-디메틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4α-메틸-4β-에틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4α-에틸-4β-메틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4,4-디에틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4-프로필콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4-부틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4-이소부틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4,4-테트라메틸렌콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
4,4-펜타메틸렌콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4-메틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4-에틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4,4-디메틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4α-메틸-4β-에틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4α-에틸-4β-메틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4,4-디에틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4-프로필콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4-부틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4-이소부틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
4,4-테트라메틸렌콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올; 및
4,4-펜타메틸렌콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올.
또한 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 화합물이 아니어야 한다:
상기 식에서, R1*과 R2*는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수 있는 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R1*과 R2*는 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리를 형성하고; R13*과 R14*는 함께, R3*가 수소이고 R6*와 R5*가 각각 수소이거나 또는 함께 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 경우에 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; 또는 R3*과 R14*는 함께, R13*이 수소이고 R6*와 R5*가 각각 수소이거나 또는 함께 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 경우에 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; 또는 R6*과 R14*는 함께, R13*, R3*및 R5*가 모두 수소인 경우에 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R8*과 R7*은 수소이거나 또는 함께 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; B*는 수소이거나 또는 술포닐기 또는 포스포닐기를 포함한 아실기, 또는 분자의 나머지 부분과 함께 에테르를 형성하는 기이다.
바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1과 R2가 둘다 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1과 R2는 수소이고나머지는 메틸인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1과 R2가 둘다 메틸인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1이 임의로 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환된 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R2가 임의로 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환된 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1과 R2가 함께 메틸렌을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1과 R2가 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1과 R2가 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로펜탄 고리를 형성하는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1과 R2가 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로헥산 고리를 형성하는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 메틸렌인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 메톡시 또는 아세톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 할로겐인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 =NOH 인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 =NOR26이고, 이 때 R26은 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 R9와 함께, R3와 R9가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R3이 R14와 함께, R3와 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 메틸렌인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 메톡시 또는 아세톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 =NOH 인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 =NOR27이고, 이 때 R27은 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 R13과 함께, R4와 R13이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R4가 R15와 함께, R4와 R15가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 메틸렌인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 메톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 =NOH 인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 =NOR22이고, 이 때 R22는 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R5가 R6과 함께, R5와 R6이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R6이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R6이 R14와 함께, R6과 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R9가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R9가 R14과 함께 R9와 R10이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R10이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 알콕시, 아르알킬옥시, 일콕시알콕시 또는 알카노일옥시알킬이고, 각각의 기는 총 10 개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 8 개까지의 탄소 원자를 포함하는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 C1-C4알콕시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 메톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 에톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 CH3OCH2O- 인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 피발로일옥시메톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가지고 있는 산으로부터 유도된 아실옥시기인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 아세톡시, 벤조일옥시, 피발로일옥시, 부티릴옥시, 니코티노일옥시, 이소니코티노일옥시, 헤미 숙시노일옥시, 헤미 글루타로일옥시, 부틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 부톡시카르보닐옥시,tert-부톡시카르보닐옥시 및 에톡시카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아실옥시기인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 술포닐옥시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 포스포닐옥시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 =NOH 인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 =NOR28이고, 이 때 R28은 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 할로겐인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R11이 R12와 함께, R11과 R12가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R12가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R12가 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R12가 C1-C3알콕시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R12가 할로겐인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R13이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R13이 R14와 함께, R13과 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R14가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 메틸렌인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 메톡시 또는 아세톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 =NOH 인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R15가 =NOR23이고, 이 때 R23은 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 메틸렌인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 메톡시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 =NOH 인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 =NOR24이고, 이 때 R24는 C1-C3알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R16이 R17과 함께, R16과 R17이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R17이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R17이 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R18과 R19가 둘 다 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R18과 R19가 둘 다 플루오로인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R18과 R19중 하나가 플루오로이고 다른 하나는 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R25가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R25가 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R25가 메틸렌인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R25가 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R25가 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R7이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R7이 히드록시인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R7이 플루오로인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R7이 R8과 함께, R7과 R8이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R8이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R8이 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R8이 메틸렌인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R8이 할로겐인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R20이 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R20이 트리플루오로메틸인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R20이 C3-C6시클로알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R21이 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R21이 C1-C4히드록시알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R21이 세 개까지의 할로겐 원자를 함유하는 C1-C4할로알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R21이 아세톡시메틸인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R21이 메톡시메틸인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R21이 C3-C6시클로알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 탄소 원자이고 R20및 R21이 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리, 바람직하게는 시클로프로필 고리, 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 질소 원자이고 R7이 단지 한 쌍의 전자를 나타내는 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 질소 원자이고 R7이 단지 한 쌍의 전자를 나타내며 R8이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 질소 원자이고 R7이 단지 한 쌍의 전자를 나타내며 R8이 C1-C4알킬인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 질소 원자이고 R7이 단지 한 쌍의 전자를 나타내며 R8이 옥소인 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 A 가 질소 원자이고 R7이 단지 한 쌍의 전자를 나타내며 R20과 R21이 독립적으로 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 바람직한 측면으로, 본 발명은 상기 일반식 (I)의 화합물의 의약으로서의 용도, 특히 감수분열의 조절에 사용하기 위한 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 화합물은 단독으로 또는 당해 기술분야에서 관례적으로 사용되는 보조 성분을 함유하는 액체 또는 고체 조성물로서 사용될 수 있다.
본원에서 "감수분열을 조절한다"는 표현은 본 발명의 특정 화합물이 시험관내에서, 생체내에서, 또는 생체외에서 감수분열을 자극하기 위하여 사용될 수 있음을 나타내기 위하여 사용된다. 그러므로, 자연적으로 발생하는 감수분열 활성화 물질의 길항물질(아고니스트)일 수 있는 화합물들은 암컷 및 수컷에서 감수분열의 충분하지 못한 자극으로 인한 생식력 결핍의 치료에 사용될 수 있다. 자연적으로 발생하는 감수분열 활성화 물질의 길항물질일 수 있는 본 발명의 다른 화합물들은 바람직하게는 생체내에서, 그것들을 피임약으로서 적합하게 되도록 만드는 방식으로 감수분열을 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 이 경우에 "조절"은 부분적 또는 총체적인 억제를 의미한다.
여전히 추가의 바람직한 측면으로, 본 발명은 난모세포, 특히 포유동물의 난모세포, 보다 구체적으로는 사람의 난모세포의 감수분열을 조절하는데 사용되는 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여전히 추가의 바람직한 측면으로, 본 발명은 난모세포, 특히 포유동물의 난모세포, 보다 구체적으로는 사람의 난모세포의 감수분열을 자극하는데 사용되는 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여전히 추가의 바람직한 측면으로, 본 발명은 난모세포, 특히 포유동물의 난모세포, 보다 구체적으로는 사람의 난모세포의 감수분열을 억제하는데 사용되는 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여전히 추가의 바람직한 측면으로, 본 발명은 수컷의 생식세포, 특히 포유동물의 수컷의 생식세포, 보다 구체적으로는 남성의 생식세포의 감수분열을 조절하는데 사용되는 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여전히 추가의 바람직한 측면으로, 본 발명은 수컷의 생식세포, 특히 포유동물의 수컷의 생식세포, 보다 구체적으로는 남성의 생식세포의 감수분열을 자극하는데 사용되는 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여전히 추가의 바람직한 측면으로, 본 발명은 수컷의 생식세포, 특히 포유동물의 수컷의 생식세포, 보다 구체적으로는 남성의 생식세포의 감수분열을 억제하는데 사용되는 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여전히 또 다른 추가의 측면으로, 본 발명은 생식세포의 감수분열의 조절이 필요한 생식세포에 상기 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물의 생식세포의 감수분열을 조절하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 측면으로, 본 발명은 상기 일반식 (I)의 화합물이 포유동물의 생식세포의 숙주가 되는 포유동물에게 상기 화합물이 투여됨으로써 생식세포에 투여되는, 포유동물의 생식세포에서 감수분열을 조절하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 측면으로, 본 발명은 그것의 감수분열이 상기 일반식 (I)의 화합물에 의햐여 조절되는 생식세포가 난모세포인 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 측면으로, 본 발명은 상기 일반식 (I)의 화합물이 생체외에서 난모세포에 투여되는, 난모세포의 감수분열을 조절하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 측면으로, 본 발명은 수컷의 생식세포에 상기 일반식 (I)의 화합물을 투여함으로써 수컷의 생식세포의 감수분열을 조절하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 측면으로, 본 발명은 성숙한 수컷의 생식세포가 상기 일반식 (I)의 화합물을 시험관내에서 미성숙 세포를 함유하고 있는 고환 세포에 투여함으로써 생성되는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 약리학적으로 활성인 화합물들 및 이들 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 스테롤 유도체들은 감수분열을 조절하기 위하여 사용될 수 있는 것으로 발견되었다.
본 발명의 상세한 설명과 특허청구의 범위에서 사용되는 표현인 C1-C3알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬기를 나타내며, 바람직한 실예는 메틸, 에틸 및 프로필이고, 보다 바람직한 것은 메틸과 에틸이다. 유사하게, 표현 C1-C4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬기를 나타내며, 바람직한 실예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이고, 보다 바람직한 것은 메틸과 에틸이다. 표현 C1-C6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬기를 나타내며, 바람직한 실예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실이고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸이며, 가장 바람직한 것은 메틸과 에틸이다.
본 발명의 상세한 설명과 특허청구의 범위에서 사용되는 표현 C1-C3알콕시는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알콕시기를 나타내며, 바람직한 실예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이고, 보다 바람직한 것은 메톡시와 에톡시이다.
본 발명의 상세한 설명과 특허청구의 범위에서 사용되는 표현 할로겐은 바람직하게는 플루오로와 클로로를 나타내며, 보다 바람직하게는 플루오로를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 분자내에 많은 키랄 중심을 가지고 있고, 따라서 여러개의 이성질체 형태로 존재한다. 모든 이들 이성질체 형태와 그것들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 있다.
본 발명의 화합물들은 수컷의 생식세포뿐만 아니라 난모세포의 감수분열에 영향을 미칠 것이다.
자연계에 감수분열을 유도하는 물질이 있다고 얼마동안 알려져 왔다. 그러나 최근까지 감수분열 유도 물질 또는 물질들의 정체는 알려지지 않았다.
감수분열에 영향을 줄 수 있다는 예상은 여러 가지이다. 본 발명의 바람직한 구체예를 따르면, 본 발명의 화합물들은 감수분열을 자극하기 위해 사용된다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물들은 사람에서의 감수분열을 자극하기 위하여 사용된다. 그러므로 본 발명의 화합물들은 지금까지 사용되어 온 에스트로겐 및/또는 게그타겐을 기초로 한 호르몬성 피임약으로부터 기인한 것으로 알려져 있는 체세포에 대한 통상적인 부작용이 없는 새로운 생식능력 조절제로서 기대된다.
여성에게서 피임제로서 사용하기 위하여 감수분열 유도 물질은 고나도트로핀의 배란 피크가 발생하기 전에, 난모세포에서 감수분열의 재개를 조기에 유도하는 한편, 난모세포들은 성장하는 여포에 머물러 있도록 투여될 수 있다. 부인들에게서 감수분열의 재개는 예를 들면, 바로 앞의 월경이 끝난 후 1 주일 후에 유도될 수 있다. 배란이 되면, 그 결과의 과잉성숙된 난모세포들은 대부분이 수정되지 않는 것 같다. 정상적인 월경 주기는 영향을 받는 것 같지 않다. 이런 관계로 배양된 사람 과립막세포 (여포의 체세포)에서 프로게스테론의 생합성이 감수분열 유도 물질의 존재에 의해 영향을 받지 않는 반면에, 지금까지 사용되어 온 호르몬성 피임약에 사용된 에스트로겐과 게스타겐은 프로게스테론의 생합성에 해로운 효과를 나타낸다는 것을 주지하는 것이 중요하다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 감수분열 유도 물질은 부인들을 포함한 특정 여성들의 수정능력 결핍의 특정한 경우의 치료에, 감수분열 활성화 물질의 불충분한 자체 생성으로 인하여 성숙한 난모세포를 생성할 수 없는 여성들에게 본 발명의 감수분열 유도 물질을 투여함에 의하여 사용될 수 있다. 또한, 시험관내 수정이 수행되는 경우에, 본 발명의 화합물을 난모세포가 유지되고 있는 배지에 첨가하면 더 좋은 결과가 얻어진다.
남성을 포함하여 수컷의 생식능력 결핍이 감수분열 활성화 물질의 불충분한 자체 생성으로 인하여 유도되고 그로써 성숙한 정자 세포가 결핍된 경우에는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 그러한 문제점을 완화시킬 수 있다.
상술된 방법에 대한 대체 방법으로서, 여성에서의 피임은 또한 감수분열을 억제하는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 성숙한 난모세포가 생성되지 않도록 함으로써 이루어질 수 있다. 유사하게, 남성에서의 피임은 감수분열을 억제하는 본 발명의 화합물을 투여하여 성숙한 정자 세포가 생성되지 않도록 함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 투여 경로는 활성 화합물을 그것의 활성 부위에 효과적으로 전달할 수만 있다면 어떠한 경로여도 좋다.
그러므로, 본 발명의 화합물들이 포유동물에게 투여되는 경우에는, 화합물들은 본 발명의 화합물들중 최소한 하나를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 편리하게 제공된다. 경구 사용을 위해서는, 그러한 조성물은 바람직하게도 캡슐 또는 정제의 형태이다.
상술한 설명으로부터 요구되는 투여 처방은 치료될 상태에 따라 좌우될 것임이 이해될 것이다. 그런므로, 생식능력 결핍의 치료에 사용되는 경우에, 투여는 단 한 번 이루어질 수 있고, 또는 한정된 기간동안, 예컨대 임신이 이루어질 때까지 이루어질 수 있다. 피임약으로서 사용될 때에는, 본 발명의 화합물은 연속적으로 투여되거나 또는 주기적으로 투여될 것이다. 여성에 의해 피임약으로서 불연속적으로 사용될 때에는, 배란과 관련하여 투여 시간 조절이 중요할 것이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 담체, 희석제, 흡수 증강제, 보존제, 완충제, 삼투압을 조정하기 위한 제제, 정제 붕괴제 및 당해 기술분야에서 관례적으로 사용되는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 고체 담체의 실예로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 덱스트린, 락토오스, 당, 탈크, 젤라틴, 펙틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코아 버터가 있다.
액체 조성물로는 멸균 용액, 현탁액 및 에멀젼이 있다. 이러한 액체 조성물은 주사용으로 및 생체외 및 시험관내 수정과 관련하여 사용하기에 적당하다. 액체 조성물은 당해 기술분야에서 관례적으로 사용되는 다른 성분들을 함유할 수 있으며, 그것들 중 일부는 상기에서 열거한 것과 같다.
나아가, 본 발명의 화합물의 경피 투여를 위한 조성물도 패치 형태로 제공될 수 있고, 비강 투여를 위한 조성물도 액체 또는 분말 형태의 비강 스프레이의 형태로 제공될 수 있다.
사용될 본 발명의 화합물의 용량은 의사에 의해 결정될 것이며, 무엇보다도 사용될 특정 화합물, 투여 경로 및 사용 목적에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 추가로 예시하며, 실시예들은 본 발명의 보호범주를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다. 전술한 설명 및 하기 실시예에서 나타나는 특징들은 그것들이 조합되는 경우에도 본 발명의 다양한 형태를 실현시키기 위한 재료일 것이다.
실시예 1: 7-옥소-5α-콜레스트-8-엔-3β-올의 제조.
0.50 g 의 3β-아세톡시-7-옥소-5α-콜레스트-8-엔 (Fisher, LFJ Am Chem Soc(1953) 4395)을 30 ml 의 에탄올과 20 ml 의 1 M 수성 수산화나트륨의 혼합물중에서 1 시간동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 23 ml 의 1 M 염산 및 100 ml 의 물을 첨가하였다. 이것을 얼음조에서 냉각시킨 후, 생성된 침전을 여과하여 물로 세척하고, 건조시켜서 0.435 g 의 미정제 화합물을 얻었다. 이것을 실리카 겔상에서 크로마노그래피 (염화 메틸렌/메탄올, 40:1 (w/w))하여 정제하고, 메탄올/물로부터 결정화하여 0.198 g 의 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 115 - 117 ℃
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3,δ)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다:
0.59 (s, 3H); 1.18 (s, 3H); 3.64 (m, 1H).
13C-NMR 스펙트럼(CDCl3, 100.6 MHz)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다: 69.5; 132.8; 164.8; 198.6.
실시예 2: 7-옥소-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올의 제조.
피셔 등에 의해 설명된 바와 같이 [Fieser, LF et al.,J Am Chem Soc. (1953) 4719] 화합물을 제조하였고, 그 결과 다음과 같은 특징적인 물리적 상수를 나타냈다:
융점 : 140 - 142 ℃
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3,δ): 0.79 (s, 3H); 1.14 (s, 3H); 3.66 (m, 1H), 6.45 (s,1H).
13C-NMR 스펙트럼(CDCl3, 100.6 MHz): 69.4; 126.1; 126.6; 140.8; 164.9; 197.2.
실시예 3: 7α-메틸-5α-콜레스트-8-엔-3β,7β -디올의 제조.
0.50 g 의 3β-아세톡시-7-옥소-5α-콜레스트-8-엔 (Fisher, LFJ Am Chem Soc(1953) 4395)을 10 ml 의 테트라히드로퓨란에 녹이고, 이것에 테트라히드로퓨란중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 3 ml 을 0 ℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 50 ml 의 1M 의 염화 암모늄 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 50 ml 의 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 형성된 유기상을 조합하여 물과 염수로 세척한 다음 증발시켜서 474 mg 의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 에틸아세테이트/헵탄으로부터 결정화하여 168 mg 의 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 92 - 94 ℃
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3,δ)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다:
0.69 (s, 3H); 1.03 (s, 3H); 1.37 (s, 3H); 3.62 (m, 1H).
13C-NMR 스펙트럼(CDCl3, 50.3 MHz)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다: 70.7; 73.8; 132.9; 139.2.
모액으로부터 다른 양 (107 mg)의 목적 화합물을 단리하였다.
실시예 4: 11-옥소-5α-콜레스트-8-엔-3β-올의 제조.
이 화합물은 파리쉬 등에 의해 설명된 바와 같이 [Parish, ES et al.,Steroids48 (1986) 407] 제조하였고, 그 결과 문헌에 나타난 바와 같은 물리적 상수를 나타냈다.
실시예 5: 3β-히드록시-5α-콜레스트-8-엔-7-옥심의 제조.
0.25 g 의 7-옥소-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 (실시예 1 참조)을 10 ml 의 건조 피리딘에 용해시켰다. 여기에 0.43 g 의 히드록실아민 염산염을 첨가하고, 그 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 건고 상태로까지 증발시킨 다음 잔류물을 물로 가루를 내어 238 mg 의 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올로부터 재결정하여 164 mg 의 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 218 - 223 ℃
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3,δ)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다:
0.62 (s, 3H); 1.03 (s, 3H); 3.0 (dd, 1H); 3.62 (m, 1H), 7.52 (넓은 s, 1H).
13C-NMR 스펙트럼(CDCl3, 100.6 MHz)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다: 69.9; 126.7; 149.8; 157.7.
실시예 6: 3β-아세톡시-7-옥소-5α-콜레스트-8-엔의 제조.
이 화합물은 피셔 등에 의해 설명된 바와 같이 [Fieser, LF et al.,J Am Chem Soc. (1953) 4395] 제조하였고, 그 결과 문헌에 설명된 바와 같은 물리적 상수를 나타냈다.
실시예 7: 3β-아세톡시-7-옥소-5α-콜레스타-8,14-디엔의 제조.
이 화합물은 피셔 등에 의해 설명된 바와 같이 [Fieser, LF et al.,J Am Chem Soc. (1953) 4719] 제조하였고, 그 결과 문헌에 설명된 바와 같은 물리적 상수를 나타냈다.
실시예 8: 7-옥소-5α-콜레스트-8-엔-3β-일 벤조에이트의 제조.
이 화합물은 파리쉬 등에 의해 설명된 바와 같이 [Parish, EJ et al.,Steroids48 (1986) 407] 제조하였고, 그 결과 문헌에 설명된 바와 같은 물리적 상수를 나타냈다.
실시예 9: 7-메틸렌-5α-콜레스트-9-엔-3β-올의 제조.
0.54 g 의 수소화 나트륨 (60%)을 70 ℃ 의 10 ml 의 디메틸 술폭시드에 녹였다. 15 분이 지난후, 33 ml 의 디메틸 술폭시드중의 5.24 g 의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 용액을 첨가한 후, 28 ml 의 벤젠중의 3β-아세톡시-7-옥소-5α-콜레스트-8-엔 (실시예 6 참조)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 에서 22 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켜서 1 M 의 염산/얼음위에 붓고, 벤젠으로 여러번 추출하였다. 그 결과의 유기상들을 조합하여 건고상태로까지 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올/물/시클로헥산의 13:7:20 (w/w) 의 혼합물에 녹였다. 메탄올/물 층을 시클로헥산으로 여러번 추출하고, 얻어진 시클로헥산층들을 조합하여 건고상태로까지 증발시켜서 1.32 g 의 오일을 얻었고, 이것을 15 ml 의 헵탄에 녹인 후 여과하여 건고상태로까지 증발시켰다. 그 잔류물 (0.80 g)을 40 g 의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔/에틸아세테이트, 9:1 (w/w))하여 247 mg 의 거의 순수한 생성물을 얻었고, 이것을 메탄올로부터 결정화하여 110 mg 의 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 44 - 50 ℃
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3,δ)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다:
0.65 (s, 3H); 1.06 (s, 3H); 2.62 (d, 1H); 3.58 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 5.27 (d, 1H).
13C-NMR 스펙트럼(CDCl3, 100.6 MHz)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다: 70.5; 105.2; 115.7; 146.1; 150.5.
실시예 10: 7-메틸-5α-콜레스타-6,8-디엔-3β-올의 제조.
0.90 g 의 7α-메틸-5α-콜레스트-8-엔-3β,7β-디올 (실시예 3 참조)을 55 ml 의 포름산에 현탁시키고, 이것을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 빙수위에 붓고 그 결과 침전된 화합물을 여과한 다음, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 잔류물 (0.84 g)을 50 ml 의 에탄올과 25 ml 의 1M 수성 탄산 나트륨의 혼합물중에서 15 분동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 염화 메틸렌 및 물에 재용해시켰다. 생성된 유기상을 건고상태로까지 증발시키고 에탄올/물로부터 결정화하여 395 mg 의 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 112 - 113 ℃
생성물의1H-NMR 스펙트럼(CDCl3,δ)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다: 0.58 (s, 3H); 0.88 (s, 3H); 1.83 (s, 3H); 3.58 (m, 1H), 5.37 (d, 1H).
13C-NMR 스펙트럼(CDCl3, 100.6 MHz)은 다음과 같은 특징적인 신호를 나타냈다: 70.9; 116.6; 129.0; 129.6; 145.3.
실시예 11: 11-옥소-5α-콜레스트-8-엔-3β-일 벤조에이트의 제조.
이 화합물은 파리쉬 등에 의해 설명된 바와 같이 [Parish, EJ et al.,Steroids48 (1986) 407] 제조하였고, 그 결과 문헌에 설명된 바와 같은 물리적 상수를 나타냈다.
실시예 12: 콜레스타-8,14-디엔-5α-H-3-온의 제조.
콜레스타-8,14-디엔-5α-3-온은 돌의 방법 [DolleJ Org Chem51 (1986) 4047-4053]에 따라 제조하였다. 그 결과의 생성물은 다음과 같은 물리적 특징을 나타냈다 :
1H-NMR: H: 5.78 (d 1H, C4H), 5.16 (1H, m, C7H).
원소 분석 : 계산치 : C: 84.7; H: 11.1; O: 4.18
실측치 : C: 84.7; H: 11.4
실시예 13: 3α-플루오로콜레스타-8,14-디엔의 제조.
콜레스타-8,14-디엔-3β-올 (1.17 g, 3 mmol)을 10 ml 의 메틸렌클로라이드에 녹이고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 10 분이 지난후, 10 ml 의 메틸렌클로라이드중의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (1.4 g, 8.7 mmol)의 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 30 분동안 -78℃ 에서 교반한 후, 실온으로 서서히 가열하였다. 이 반응 혼합물에 15 ml 의 물을 첨가하면서 교반을 계속하였다. 생성된 유기상을 분리하여 30 ml 의 5 % NaHCO3로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음 건고상태로까지 증발시켰다. 그 잔류물을 첫 번째 분획에 대해서는 헵탄을, 3α-플루오로콜레스타-8,14-디엔을 함유하고 있는 두 번째 분획에 대해서는 헵탄/아세톤, 95:5 (w/w)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 0.14 g (12 %)의 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 98.6 ℃
원소 분석 : 계산치 : C: 83.88; H: 11.21; F: 4.91
실측치 : C: 83.92; H: 11.75
19F-NMR: δ 181.0 및 181.2 (JHCP45.2 Hz, C3-αF).
실시예 14: 콜레스타-2,8,14-트리엔의 제조.
목적 화합물은 문헌 [J Chemical Research(miniprint) (1979) 4714-4755]에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 사용함으로써 제조하였다.
콜레스타-8,14-디엔-3β-올 (1.17 g, 3 mmol)을 10 ml 의 염화 메틸렌에 녹이고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 10 분이 지난후 10 ml 의 염화 메틸렌중의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (1.4 g, 8.7 mmol)의 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이 혼합물을 교반한 후, 서서히 실온으로 가열하였다. 이 반응 혼합물에 교반을 계속하면서 15 ml 의 물을 첨가하였다. 생성된 유기상을 분리하여 30 ml 의 5 % NaHCO3로 세척한 다음 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 건고상태로까지 증발시켰다. 그 잔류물을 첫 번째 분획 A 에 대하여 헵탄을 사용하는 칼럼 크로마노그래피에 의하여 정제하여 0.23 g 의 콜레스타-2,8,14-트리엔을 얻었다.
융점 : 104.7 ℃
원소 분석 : 계산치 : C: 88.45; H: 11.55.
실측치 : C: 88.58; H: 11.89.
NMR: Hδ: 5.64 (m 2H; C2-H; C3-H)δ 5.35 (s, 1H C 15H).
Cδ: 125.95 (C3), 125.67 (C2).
실시예 15: 콜레스타-8,14-디엔-5α(H)-3-(E),(Z)-옥심의 제조.
콜레스타-8,14-디엔-3-온 (1.0 g, 2.61 mmol)을 15 ml 의 피리딘 및 히드록실아민에 녹이고, HCl (0.29 g, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70 내지 72 ℃ 에서 1 시간 30 분동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건고상태로 증발시켰다. 30 ml 의 50 % 아세트산/물을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 결과 형성된 결정을 여과에 의해 분리하였다. 결정을 헵탄에 녹이고 물로 세척하였다. 형성된 유기상을 분리하여 건고상태로 증발시켰다. 결정을 에탄올로부터 재결정하여 0.91 g 의 5α-콜레스타-8,14-디엔-3-(E) 및 (Z)-옥심을 얻었다.
원소 분석 : 계산치 : C: 81.55; H: 10.90; N: 3.52; O: 4.02
실측치 : C: 81.65; H: 11.30; N: 3.43.
13C-NMR: δ 159.66 및 159.51 (3-C).

Claims (127)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물로서, 단 어떠한 집적이중결합을 가져서는 안되며, 또한 다음의 화합물들 및 그것들의 에스테르 및 에테르중 하나가 아니어야 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    콜레스트-7-엔-3β-올;
    4-메틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4-에틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4,4-디메틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4α-메틸-4β-에틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4α-에틸-4β-메틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4,4-디에틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4-프로필콜레스트-7-엔-3β-올;
    4-부틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4-이소부틸콜레스트-7-엔-3β-올;
    4,4-테트라메틸렌콜레스트-7-엔-3β-올;
    4,4-펜타메틸렌콜레스트-7-엔-3β-올;
    콜레스트-8-엔-3β-올;
    4-메틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4-에틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4,4-디메틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4α-메틸-4β-에틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4α-에틸-4β-메틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4,4-디에틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4-프로필콜레스트-8-엔-3β-올;
    4-부틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4-이소부틸콜레스트-8-엔-3β-올;
    4,4-테트라메틸렌콜레스트-8-엔-3β-올;
    4,4-펜타메틸렌콜레스트-8-엔-3β-올;
    콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4-메틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4-에틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4,4-디메틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4α-메틸-4β-에틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4α-에틸-4β-메틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4,4-디에틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4-프로필콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4-부틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4-이소부틸콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4,4-테트라메틸렌콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    4,4-펜타메틸렌콜레스트-8(14)-엔-3β-올;
    콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4-메틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4-에틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4,4-디메틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4α-메틸-4β-에틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4α-에틸-4β-메틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4,4-디에틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4-프로필콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4-부틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4-이소부틸콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4,4-테트라메틸렌콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    4,4-펜타메틸렌콜레스타-8,14-디엔-3β-올;
    콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4-메틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4-에틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4,4-디메틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4α-메틸-4β-에틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4α-에틸-4β-메틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4,4-디에틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4-프로필콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4-부틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4-이소부틸콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4,4-테트라메틸렌콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    4,4-펜타메틸렌콜레스타-8,24-디엔-3β-올;
    콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4-메틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4-에틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4,4-디메틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4α-메틸-4β-에틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4α-에틸-4β-메틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4,4-디에틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4-프로필콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4-부틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4-이소부틸콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올;
    4,4-테트라메틸렌콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올; 및
    4,4-펜타메틸렌콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올:
    (상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로, 수소, 및 할로겐, 히드록시 또는 시아노기로 치환될 수 있는 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R1및 R2는 함께 메틸렌을 나타내거나 또는 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리를 형성하고; R3는 수소, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소, =NOR26(R26은 수소 또는 C1-C3알킬이다), 할로겐, 및 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R3는 R9또는 R14와 함께, R3와 R9또는 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R4는 수소, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소, =NOR27(R27은 수소 또는 C1-C3알킬이다), 할로겐, 및 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R4는 R13또는 R15와 함께, R4와 R13또는 R15이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R5는 수소, C1-C4알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 옥소, =NOR22(R22는 수소 또는 C1-C3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R5는 R6과 함께, R5와 R6이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R6은 수소이거나, 또는 R5와 함께, R5와 R6이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R9는 수소이거나 또는 R9는 R3또는 R10과 함께, R9와 R3또는 R10이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R10은 수소이거나 또는 R10은 R9와 함께, R10과 R9가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R11은 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실옥시, 술포닐옥시, 포스포닐옥시, 옥소, =NOR28(R28은 수소 또는 C1-C3알킬이다), 할로겐 및 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R12와 함께, R11과 R12가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R12는 수소, C1-C3알킬, 비닐, C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R11과 함께, R12와 R11이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R13은 수소이거나 또는 R13은 R4또는 R14와 함께, R13과 R4또는 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R14는 수소이거나 또는 R14는 R3, R6또는 R13과 함께, R14와 R3, R6또는 R13이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R15는 수소, C1-C4알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소 및 =NOR23(R23은 수소 또는 C1-C3알킬이다)으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R15는 R4와 함께, R15와 R4가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R16은 수소, C1-C3알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 옥소 및 =NOR24(R24는 수소 또는 C1-C3알킬이다)으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R16은 R17과 함께, R16과 R17이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R17은 수소 또는 히드록시이거나 또는 R17은 R16과 함께, R17과 R16이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; R25는 수소, C1-C4알킬, 메틸렌, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되며; A 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; A 가 탄소 원자일 때 R7은 수소, 히드록시 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되며 R8은 수소, C1-C4알킬, 메틸렌 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R7은 R8과 함께, R7과 R8이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; R20은 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 및 C3-C6시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고 R21은 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 세 개까지의 할로겐 원자를 함유하고 있는 C1-C4할로알킬, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 및 C3-C6시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R20과 R21은 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하며; A 가 질소 원자일 때 R7은 유일한 전자쌍을 나타내고 R8은 수소, C1-C4알킬 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R20과 R21은 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 화합물이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물:
    (상기 식에서, R1*과 R2*는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수 있는 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 또는 R1*과 R2*는 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리를 형성하고; R13*과 R14*는 함께, R3*가 수소이고 R6*와 R5*가 각각 수소이거나 또는 함께 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 경우에 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; 또는 R3*과 R14*는 함께, R13*이 수소이고 R6*와 R5*가 각각 수소이거나 또는 함께 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 경우에 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; 또는 R6*과 R14*는 함께 R13*, R3*및 R5*가 모두 수소인 경우에 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내며; R8*과 R7*은 수소이거나 또는 함께 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내고; B*는 수소이거나 또는 술포닐기 또는 포스포닐기를 포함한 아실기, 또는 분자의 나머지 부분과 함께 에테르를 형성하는 기이다.)
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1및 R2가 둘 다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1과 R2중 하나가 수소이고 다른 하나는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1및 R2가 둘 다 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1이 임의로 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환된 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R2가 임의로 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환된 분지된 또는 분지되지 않은 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1및 R2가 함께 메틸렌을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1및 R2가 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1및 R2가 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로펜탄 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1및 R2가 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 시클로헥산 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 메톡시 또는 아세톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 =NOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 =NOR26이고, 이 때 R26이 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 R9와 함께, R3및 R9가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 R14와 함께, R3및 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 메톡시 또는 아세톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 =NOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 =NOR27이고, 이 때 R27이 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 R13과 함께, R4및 R13이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1 항 내지 22 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 R15와 함께, R4및 R15가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 =NOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 =NOR22이고, 이 때 R22가 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 1 항 내지 32 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 R6과 함께, R5및 R6이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 1 항 내지 42 항중 어느 한 항에 있어서, R6이 R14와 함께, R6및 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 1 항 내지 43 항중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 1 항 내지 37 항중 어느 한 항에 있어서, R9가 R10과 함께, R9및 R10이 결합하게 되는 탄수 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 1 항 내지 40 항중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 알콕시, 아르알킬옥시, 알콕시알콕시 또는 알카노일옥시알킬이며, 이 때 상기 각 기는 총 10 개 까지의 탄소 원자, 바람직하게는 8 개 이하의 탄소 원자를 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 C1-C4알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 CH3OCH2O- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 피발로일옥시메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가지고 있는 산으로부터 유도된 아실옥시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 아세톡시, 벤조일옥시, 피발로일옥시, 부티릴옥시, 니코티노일옥시, 이소니코티노일옥시, 헤미 숙시노일옥시, 헤미 글루타로일옥시, 부틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 부톡시카르보닐옥시,tert-부톡시카르보닐옥시 및 에톡시카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 아실옥시기인것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 술포닐옥시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 포스포닐옥시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 옥소기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 =NOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 =NOR28이고, 이 때 R28은 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 스테롤 골격의 동일한 탄소 원자에 결합된 히드록시 및 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 1 항 내지 41 항중 어느 한 항에 있어서, R11이 R12와 함께, R11및 R12가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 1 항 내지 63 항중 어느 한 항에 있어서, R12가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 1 항 내지 63 항중 어느 한 항에 있어서, R12가 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 1 항 내지 63 항중 어느 한 항에 있어서, R12가 C1-C3알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 1 항 내지 63 항중 어느 한 항에 있어서, R12가 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 1 항 내지 67 항중 어느 한 항에 있어서, R13이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 1 항 내지 67 항중 어느 한 항에 있어서, R13이 R14와 함께, R13및 R14가 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 1 항 내지 68 항중 어느 한 항에 있어서, R14가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 메톡시 또는 아세톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 =NOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  78. 제 1 항 내지 70 항중 어느 한 항에 있어서, R15가 =NOR23이고, 이 때 R23은 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  80. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  81. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  82. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 =NOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 =NOR24이고, 이 때 R24은 C1-C3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한 항에 있어서, R16이 R17과 함께, R16및 R17이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제 1 항 내지 87 항중 어느 한 항에 있어서, R17이 수소 또는 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제 1 항 내지 88 항중 어느 한 항에 있어서, R18및 R19가 둘 다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제 1 항 내지 88 항중 어느 한 항에 있어서, R18및 R19가 둘 다 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제 1 항 내지 88 항중 어느 한 항에 있어서, R18및 R19중 하나가 플루오로이고 다른 하나는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제 1 항 내지 91 항중 어느 한 항에 있어서, R25가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제 1 항 내지 92 항중 어느 한 항에 있어서, R25가 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제 1 항 내지 91 항중 어느 한 항에 있어서, R25가 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 1 항 내지 91 항중 어느 한 항에 있어서, R25가 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 1 항 내지 91 항중 어느 한 항에 있어서, R25가 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 1 항 내지 96 항중 어느 한 항에 있어서, A 가 탄소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 97 항에 있어서, R7이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 97 항에 있어서, R7이 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 97 항에 있어서, R7이 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 97 항에 있어서, R7이 R8과 함께, R7및 R8이 결합하게 되는 탄소 원자들 사이의 추가의 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 97 항에 있어서, R8이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제 97 항에 있어서, R8이 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제 97 항에 있어서, R8이 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  105. 제 97 항에 있어서, R8이 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  106. 제 1 항 내지 105 항중 어느 한항에 있어서, R20이 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  107. 제 1 항 내지 105 항중 어느 한 항에 있어서, R20이 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제 1 항 내지 105 항중 어느 한 항에 있어서, R20이 C3-C6시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제 1 항 내지 108 항중 어느 한 항에 있어서, R21이 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  110. 제 1 항 내지 108 항중 어느 한 항에 있어서, R21이 C1-C4히드록시알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  111. 제 1 항 내지 108 항중 어느 한 항에 있어서, R21이 3 개 까지의 할로겐을 함유하고 있는 C1-C4할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  112. 제 1 항 내지 108 항중 어느 한 항에 있어서, R21이 메톡시메틸 또는 아세톡시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  113. 제 1 항 내지 108 항중 어느 한 항에 있어서, R21이 C3-C6시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  114. 제 1 항 내지 105 항중 어느 한 항에 있어서, R20및 R21이 그것들이 결합하게 되는 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리, 바람직하게는 시클로프로필 고리, 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  115. 제 1 항 내지 96 항중 어느 한 항에 있어서, A 가 질소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  116. 제 115 항에 있어서, R8이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  117. 제 115 항에 있어서, R8이 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  118. 제 115 항에 있어서, R8이 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  119. 제 115 항 및 제 47 항 내지 93 항중 어느 한 항에 있어서, R20및 R21이 독립적으로 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  120. 제 1 항 내지 119 항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  121. 감수분열의 조절에 사용하기 위한 제 1 항 내지 119 항중 어느 한 항의 일반식 (I)의 화합물.
  122. 감수분열의 조절이 필요한 생식세포에 제 1 항 내지 119 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포유동물 생식세포에서 감수분열을 조절하는 방법.
  123. 제 122 항에 있어서, 제 1 항 내지 119 항중 어느 한 항에 따르는 화합물이, 생식세포를 가지고 있는 숙주에게 화합물이 투여됨으로써 생식세포에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제 122 항 또는 123 항에 있어서, 그것의 감수분열이 조절되는 생식세포가 난모세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 제 122 항에 있어서, 제1 항 내지 119 항중 어느 한 항에 따르는 화합물이 난모세포에 생체외로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  126. 제 123 항에 있어서, 그것의 감수분열이 조절되는 생식세포가 남성의 생식세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  127. 제 122 항에 있어서, 성숙한 남성의 생식세포가 제 1 항 내지 119 항중 어느 한 항에 따르는 화합물을 시험관내에서 고환 조직에 투여함으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
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