TW474943B - Meiosis regulating compounds - Google Patents

Description

474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（/ ) 發明範圍 本發明相關於醫藥活性化合物類並相關於其作為醫藥 品的用途。更特別的是已發現本發明之_固用 g ji m減肩分裂。 發明背景 減數分裂為生殖细胞的獨特及最終事件，其為有性生殖 的根本。減數分裂包括兩次減數分裂性分割。在第一次分 割時，在成對染色體被分配到兩個子细胞之前來自母親及 父親的基因發生交換。這些子细胞僅包括半數的 （1 η )染 色體及 2 c D Ν Α。第二次減數分裂性分割沒有伴隨著D N A 合成。此分割因此造成具有1 c D N A之單套生殖细胞。 減數分裂性事件在雄性動物及雌性動物生殖細胞中的 發生很類Μ , 但是時間程序及形成卵及精子之分化過程卻 大不相同。所有的雌性動物生殖細胞在生命初期便進入第 一次減數分裂性分割的前期，通常在出生前即已如此，但 是皆停留在前期稍後（網狀期（d i c t. y a t e s t a t e ))的卵细胞， 直到青春期後排卵為止。因此，從生命早期雌性動物便貯 有卵細胞，其一直排出直到貯存耗盡為止。在雌性動物的減 數分裂直到受精後才完成，，且每個生殖細胞造成單一卵 - 3- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T

474943 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（：） 及兩個失敗的極體。相反的，雄性動物生殖细胞中僅有一 些自青春期進入減數分裂並终其一生留下生殖细胞的主要 族群。一旦開始，在雄性動物细胞中的減數分裂的進行沒有 明顯的耽擱並產生4個精子细胞。 關於控制在雄性動物及雌性動物身上減數分裂啟動的 機轉所知甚少。在卵细胞中，新的研究指出濾泡嘌呤，次黃 嘌呤或腺苷，可能造成減數分裂性的停留（Downs，SM等人 .Dev Biol 82 ( 1985) 454-458; Eppig, JJ 等人· Dev

Biol 1 1 9 ( 1 9 8 6 ) 3 - 3 2 1 ;及 D o w n s，S Μ Μ ο 1 R e p r o d

Dev 3 5 ( 1 9 9 3 ) 8 2 - 9 4 )。在胎鼠生殖腺之培養条統中出現 的可擴散之減數分裂調節性物質首次由 Byskov等人加K 描述（Byskov， AG et al· Dev Biol 52 (1976) 193-200) 。減數分裂活化物質 （M AS )由胎鼠卵巢分泌，其中減數分 裂發生，且一減數分裂抑制物質（Μ P S ) 可自具有休止，非減 數分裂性生殖细胞之型態分化之睪丸釋出。有人建議在雄 性動物及雌性動物生殖细胞中，M A S及 Μ P S的相對濃度調節 減數分裂之開始，停止及再開始（B y s k ο ν，A G等人· i η T h e Physiology of Reproduction ( e d s . K η o b i 1 , E and N e i 1 i， J D , R a v e η P r e s s，N e w Y o r k ( 1 9 9 4 ))。明顯地， 若減數分裂可K控制，則生殖亦可被控制。最近的一篇論文 (B y s k ο ν , A G 等人· N a t u r e 3 7 4 U 9 9 5 ) 5 5 9 - 5 6 2 )描述自 公牛睪九及自人類卵巢液中分離到一些活化卵细胞減數分 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474943 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7五、發明説明（〇 裂之固醇類。不幸地，這些固醇類相當地易敗壞，因此若較 穩定的減數分裂活性化合物類為可用的，則對此有利的發現 的應用將大有助益。 發明總論 本發明之一目的在於提供有利於解除雌性動物及雄性 動物不孕症之化合物類及方法，特別是在哺乳動物類，更特 別是在人類。 本發明之進一步的目的在於提供有利於雌性動物及雄 性動物之避孕之化合物類及方法，特別是在哺乳動物類，更 特別是在人類。 根據本發明，提供一種具有有利的醫藥特性之新穎的， 穩定的化合物類。特別是，本發明化合物類有利於調節在 卵细胞及雄性動物生殖细胞中的減數分裂： 就最廣義而言，本發明相關於通式（I )之化合物類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 明發

其中R 1及R2 ,獨立地，係選自氫及分枝的或未分枝 的C i - C6烷基，其可經由鹵素，羥基或氰基加Μ取代，或 其中 R 1及 R2共同為亞甲基或，與其所連接的碳原子， 形成一環丙烷環，一環戊烷環，或一環己烷環； R3係選自氫，亞甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氧， 二N0R2 β ， 其中R2 3為氫或c 1 -C3烷基，鹵素，及羥 基反連接於該固醇架搆之相同碳原子之C i - C 4烷基，或R3 - 表示，與R3或R 1 4 —起介於R3及R9或R 1 4所連接的 ^.....'一" - - . 1 碳原子之間的一額外的鍵； R4係選自氫，亞甲基，羥基，甲氧基，乙醯氧基，氧， 二NOP 7 ， 其中R2 7為氫或c i —C3烷基，鹵素，及羥基 及連接於該固醇架搆之相同碳原子之C i - C4烷基，或R4表 示，與R 1 3或R i 5 一起，介於JJ4及R i 3或R 1 5所連接 的碳原子之間的一額外的鐽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（；） R5係選自氫，C i - C 4烷基，亞甲基，羥基，甲氧基， 氧，及=N0R2 2 ，其中2為·氫或c i -C3烷基，或R5 表示，與 R6 —起，介於R5及R6所連接的碳原子之間的 一額外的鐽； 為氫或Rs表示，與 R5 —起，介於R5及R6所連 接的碳原子之間的一額外的鐽； R9為氫或R9表示，與R3或R 1。一起，介於R9及R 3或R 1 所連接的碳原子之間的一額外的鐽； R 1 °為氫或 R 1 。表示，與R9 —起，介於R 1 Q及R 3所連接的碳原子之間的一額外的鍵； R 1 1係選自羥基，烷氧基，經取代之烷氧基，蓮基 氧，磺基氧，膦_氧，氧，=NOR2 8其中R2 3為氫或c i -c3烷基，鹵素及羥基及連接於該固醇架構之相同碳原 子之C i - C4烷基，或R 1 1表示，與R 1 2 一起，介於R 1 i 及R 1 2所連接的碳原子之間的一額外的鍵； R 1 2係選自氫，C i -C3烷基，乙烯基，C i -C3烷氧 基及鹵素，或R 1 2表示，與 R 1 1 —起，介於R 1 2及R 1 1 所連接的碳原子之間的一額外的鍵； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（b ) R 1 3為氫或R 1 3表示，與 R4或R 1 4 —起，介於R 1 3及R4或R 1 4所連接的碳原子之間的一額外的鐽； R 1 4為氫或I? 1 4表示，與R3 ，RS或R i 3 一起，介 於R 1 4及P或R6或R 1 3所連接的碳原子之間的一額外 的鐽，R 1 5係選自氫，C, -C4烷基，亞甲基，羥基，甲氧 基，乙醯氧基，氧，及=NOR2 3 ，其中R2 3為氫或c丄 - C3烷基，或R 1 5表示，與 R4 —起，介於R 1 5及R4所 連接的碳原子之間的一額外的鍵； R 1 6係選自氫，C i -C3烷基，亞甲基，羥基，甲氧 基，氧及=NOR2 4 ，其中R2 4為氫或Ci -C3烷基，或R i s表示，與R 1 7 —起，介於R i s及R i 7所連接的碳原 子之間的一額外的鐽； R 1 7為氫或R 1 7表示，與R 1 s —起，介於R 1 7及 R 1 6所連接的碳原子之間的一額外的鍵； R 1 3及R 1 9獨立地為氫或氟； R2 5係選自C i - C4烷基，亞甲基，羥基及氧； -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育)

.1T -線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 474943

r ί! Ττ -----------------— 五、發明説明Μ Α為一碳原子或一氮原子； 當A為一碳原子，R7係選自氫，羥基及氟，及R8係 選自氫，ci _C4烷基，亞甲基及鹵素，或r7表示，與R8 一起，介於R7及R8所連接的碳原子之間的一額外的鍵； R2 0係選自Ci -C4烷基，三氟甲基及C3 _C6環烷 基且R2 1係選自Ci -C4烷基，Ci _C4羥基烷基，Ci -C4鹵烷基，其含有達三個鹵素原子，甲氧基甲基，乙醯氧 基甲基，及C3 -C6環烷基，或R2 〇及R2 ^ ，與其所連 接的碳原子一起，形成一 C3 -C6環烷基環； 且當 A為一氮原子時，R7表示一長對電子且R8係選 自氫，Ci -c4燒基及氧； R2 〇及 R2 1為，獨立地，C i -C4烷基或h 、c6環 烷基； 其條件為通式（I)之化合物不具有任何累積的雙 一步的條件為化合物不為下列化合物類之一： 膽-7-烯- 3/3-醇；4-甲基膽-7—烯- 3/3-醇； -9- --------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犮） (¾先閱讀背而之注意事項4填寫本頁)

474943

A 明説 明發五 膽 基 乙 白子 i - β- 3 _ 烯 4 膽 基 甲 享 酉 3 - 烯 膽 基 乙 - 4 I 基 甲 - α 白子 酉 - 3 I 烯 膽 基 甲 I 冷 4 I 基 乙 醇 I 召 3 I 烯 膽 基 乙 酉 I 召 3 I 烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ρ. 膽 基 丙 I 3 1 烯 訂 膽 基 丁 醇 3 I 烯 膽 基 丁 異 I 4 醇 - 3 ί 烯 膽 基 甲 亞 四 享 § 3 I 烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 膽 基 甲 亞 五 享 酉 I ΟΡ 3 - 烯 白子 i - β 3 I 烯 I 8 f 膽 膽 基 甲 i - 3 I 烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474943

A

7 B 明説 明發五 膽 基 乙 醇 I 3- 烯 詹 甲二： 二丨 I 4 4 享 酉- 3- 烯 醇 一 3 I 烯 I 8- 膽 基 乙 I 4 一 f 基，Γ, 甲 I α 酉 I 厶 3 I 烯 I 8 I 膽 基 甲 I 召 4 I 基 乙 I α 4 膽 基 乙 醇 I 3 烯 醇 I 3 烯 I 8 I 膽 基 丙 膽 基 丁 白子 酉- 5· 3 I 烯 -mi mi ml am· ·ϋϋ — 「·ϋϋ —ϋ >ιϋ 、ν'口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

膽 基 丁 異 醇 I 点 3 I 烯 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 膽 基 甲 亞 四 I 4 4 I 3 1 烯 醇 I 3 I 烯- 8- 膽 基 甲 亞 五 膽 烯 醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（P ) 4 -甲基膽- 8(14) —婦- 3/3 -醇； 4 -乙基膽-8 ( 1 4 )-烯-3 >3 -醇； 4 , 4_二甲基膽-8 ( 14)—烯-3-醇； 4cx -甲基- 4/3 _ 乙基膽- 8(14)—烯- 3/3 -醇； V- "； 4α -乙基- 4R -甲基膽- 8(14) —烯- 3/3 -醇； 1·.…: r、 ^ 4 , 4-二乙基膽- 8(14)—烯- 3/3 _醇； 4 - 丙基膽- 8(14) —；(：希- 3/?-醇； 4 - 丁基膽-8 ( 1 4 )—烯-3 /3 -醇； 4 -異 丁基膽-8 ( 1 4 )—烯-3 /3 -醇； 4 , 4 -四亞甲基膽-8 ( 1 4 )-烯-3 /3 -醇； 4, 4 -五亞甲基膽- 8(14) —烯- 3/3 -醇； 膽-8 , 1 4 -二烯-3々-醇； V ' -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 474943 A7 B7 五、發明説明（ 8 I 膽 基 甲 醇 I θ· 3- 烯 8 I 膽 基 乙 享 酉 I 3 I 烯 酉 I 0Ρ 3 I 烯二 I 4 1~I 8 I 膽 基 甲 8 I 膽 基 乙 I 召 4 I 基 甲 享 酉- 3 I 烯 8- 膽 基 甲 I 厶 4 I 基 乙 J α 淳 酉 I θ· 3 參 烯 8 I 膽 基 乙二 I 4 4 醇- β· 3 - 烯 -裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

8- 膽 基 丙 一& I 冷 3 I 烯 8 I 膽 基 烯 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8- 膽 基 丁 異 膽 基 甲 亞 四 8 I 膽 基 甲 亞 五 淳 S I θ* 3 I 烯 白子 酉 I 冷 3 I 烯 酉- 3- 烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474943 A7 B7 五、發明説明（ 膽-8，2 4 -二烯-3 /3 -醇； 膽 基 甲 $ 酉 I β 3 I 烯 膽 基 乙 享 酉 I θ· 3 I 烯 膽 基 甲 醇- 3 I 烯 膽 基 乙 I 4- 基 甲 I α 醇 I θ· 3 I 烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •-^1 裝· 膽 基 甲 I 4 I 基 乙 I α 醇 I 泠 3 I 烯二 訂 膽 基 乙 享 i I 召 3 I 烯 膽 基 丙 白子 i - 3- 烯

膽 基 丁 享 § I θ· 3 I 烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 異 膽 基 淳 i I 冷 3 I 烯 膽 基 甲 亞 四 膽 基 甲 亞 五 白子 § I 3- 烯二 白子 酉 I 3- 烯二 太娀铬好疳礓/?] Φ囷囷宸榇樂· i CNS ) A4規格（210X297公釐） 474943 A7 B7 五、發明説明（6 ) 瞻 _8，14，24-三烯-3/3 -醇； 4 -甲基膽-8, 14,24 -三烯- 3/3 -醇； 4-乙基膽-8 , 14，24-三烯- 3/3 -醇； 4, 4 -二甲基膽-8, 14,24 -三烯 _3/3 -醇； 4α -甲基-4/3 -乙基膽-8, 14,24 -三烯-醇 α -乙基-4 -甲基膽-8，1 4，2 4 -三烯-3 0 -醇 4，4-二乙基膽-8, 14 ,24 -三婦- 3/3 -醇 4 -丙基膽-8 , 1 4，2 4 -三烯-3 /?-醇； •^衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨it 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-丁基膽-8，14, 24 -三稀- 3/?-醇； 4 -異丁基膽-8, 14,24 -三烯- 3/3 -醇 ,4 -四亞甲基膽-8, 14，24 -三稀- 3/3 -醇； 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474943 A7 B7 五、發明説明（A ) 及4,4_五亞甲基膽-8, 14 4-三烯- 3/3 -醇； 及其酯類與醚類，且進一步的條件為通式（I )之化合物 類不為式（I I )之化合物 R8

其中R 1 *及R2 * ,獨立地，係選自:氫，分枝的或未 分枝的 C 1 - C β烷基，其可經由鹵素或羥基加K取代或其 中 R 1 *及R2 * ，與其所連接的碳原子一起，形成一環戊 烷環或一環己烷環； Ϋ ^ V'·" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L 3 * 及R 1 4 *共同表示介於其所連接的碳原子之 間的一額外的鐽，，其中R3 *為氫且R6 *及R5 *為氫或 他們共同表示介於他們所連接的碳原子之間的一額外的鍵； 或R3 *及 R 1 4 *共同為介於他們所連接的碳原子之 間的一額外的鍵，其中R 1 3 *為氫且R 6 *及R 5 *為氫或 -1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（6) ® f ®表示介於他們所連接的碳原子之間的一額外的鐽； ^ R 6 *及E 1 4 *共同表示介於他們所連接的碳原子 々門的一額外的鍵，其中R1. 3 *，R3 *及RS *皆為氫； 之間的 辱 Ο、' \ I ! r3 * 及R 7 *為氫或共同表示介於他們所連接的碳原 子之間的一額外的鐽；v' I 為氫或一醯基基團，包括磺蓮基團或一膦醯基團 ^ _與分子的其他部份共同形成醚的基團。 在一偏好的具體事實中，上述式Π )之化合物為其中R i及β2皆為氫的化合物3 .在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1及 R2之一為氫而另一個為甲基之化合_。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1及 R2皆為甲基的化合物。 在另一個ί扁好的具體事實中，上逑式（I )之化合物為其 中 R 1為選擇性經由鹵素，羥基或氟基加以取代之分枝的 或未分枝的 C ί - C 6烷基的化合物： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ft ) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R2為選擇性經由鹵素，羥基或氡基加K取代之分枝的或 未分枝的C i - C .5综基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1及R2共同為亞甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 R 1及R2 ,與他們所連接的碳原子一起，形成一環丙 烷環的化合物。 在另一涸偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中其中 R 1及R2 ,與他們所連接的碳原子一起，形成一 環戊烷環的化合物。 在另一個徧好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 R 1及R2 ，與他們所連接的碳原子一起，形成一環己 烷環的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R3為氫的化合物。 _ 1 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 在另一個偏好的具體事實中，上逑式（I )之化合物為其 中R3為甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中5上逑式（I )之化合物為其 中R3為羥基的化合物： 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R3為甲氧基或乙醯氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合歡為其 中R3為鹵素的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R3為氧的化合物： 在另一個偏好的具體事1中，上逑式（I)之化合物為其 中R 3為^ Ο Η的化合项。 在另一個旎好的具體事實中，上迠式（I)之化合物為其 中為=N0R2 6 ，其中 R2 S為c i -C3烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R3為羥基泛連接於該固醇架搆之相同碳原子之C i - C 4 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、?T Μ線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（i/ ) 烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R3 ，與R9 —起，表示介於R3及R9所連接的碳原子 之間的一額外的鐽的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 S3 ，與R i 4 一起，表示介於jj3及i 4所連接的碳 原子之間的一額外的鐽的化合物_。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R4為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R4為亞甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R4為羥基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R4為甲氧基或乙醯氧基的化合物。 在另一個ί扁好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（d ) 中R4為氧的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R4為=NO Η的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R4為=N0R2 7 ，其中7為c 1 -Cs烷基的化合物σ 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R4為羥基及連接於該固醇架構之相同碳原子之C i _C4 烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 R4 ，與R 1 3 —起，表示介於R4及R 1 3所連接的碳原 子之間的一額外的鍵的化合物。 在另一涸偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R4 ，與 R 1 5 —起，表示介於R4及R 1 5所連接的碳 原子之間的一額外的鐽的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 5為氫的化合物。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中RS為c i -C4烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R5為亞甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合挖為其 中R 5為羥基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中.R 5為甲氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之ib合物為其 中R5為氧的ih合拘。 在另一 __好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 口 R三為二Ν Ο Η的化合物： 在另一涸_好的具體事實中，上逑式（I)之化合物為其 中為40R22，其中|^2為^~〔3烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中Rs ，與R6 —起，表示介於R5及Ri3所連接的碳原子之間 • -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝------訂I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 474943 A7 B7 五、發明説明（ 的一額外的13的化合物 式 述 上 中 實 事 體 具 。 的物 好合 偏ib 個的 一 氫 另 為 在 6 R 中 其 為 物 合 化 之 式 R 逑及 上 S R J 人'/ 巾八75。0 ^ ®事L合 擭 荖 b /Ί 具f 的SIS好 的 ii14外 個R1額 s,p的 在 β 間 R 之 中 子 其原 為碳 物的 合接 化連 之所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 逑 上 中 實 事 體 具 的 好 偏 個1 另 在 其 為 物 合 化 之 物 合 ib 的. 氫 為 9 R 中 η 於 中Γ «^ 物 事^/合 體^化 員起W ^ 0 好 的 偏。.外 個R1額 一 與 I 另 ，的 在 ？ 間 R , 之 中子 式 述 上

及 9 R 其原 為碳 物的 合接 1C連 之 所 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 述 上 中 實 事 體 。 具拘 的 合 好化 偏 的 個氫 一 為 另 〇 在 1 R 中 式 述 上 中 實 事 體 具 的 好 偏 個 一 另 在 其 為 物 合 ib 之 其 為 物 合 化 之 中 物 合 化 的 基 羥 為 式 述 上 中 實 事 體 具 的 好 偏 涸1 另 在 其 為 物 合 化 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規;( 210X 297公釐） 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7A) 中1為烷氧基，芳烷基氧，烷氧基烷氧基或烷醯基氧烷 基的化合物，每個基圑包括一總數達1 Q個碳原子，偏好達 8個碳原子。 在另一個ί扁好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 1為C i -C4烷氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 1為甲氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上逑式（I )之化合物為其 中R 1 1為乙氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 R 1 1為CH3 〇CH2 0-的ib合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 1為三甲基乙醯基氧甲氧基的化合物3 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R i 1為一衍生自具1至2 Q個碳原子的酸之_基氧基圑的 化合物。 -2 4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 袭------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（d ) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 1為一醯基氧基團的化合物，其中醯基氧係選自包括 乙醯氧基，苄醯基氧，三甲基乙醯基氧，丁醯基氧，菸鹼 醯基氧，異菸鹼醯基氧，半丁二醯基氧，半戊二_基氧，丁基 胺基甲醯基氧，苯基胺基甲醯基氧，丁氧基羰基氧，第三-丁氧基羰基氧及乙氧基羰基氧。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R 1 1為磺薩基氧的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中Rl 1為膦·氧的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 1為氧的化合物。 在另一個ί扁好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 1為=Ν Ο Η的ib合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中IT 1為=N0R2 8 ，其中R2 8為“ —c3烷基的化合物 0 -25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央標李局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（4 ) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R1 1為鹵素的化合物。

在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 1為羥基及連接於該固醇架構之相同碳原子之C i - C 4烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中Rii，與Riz 一起，表示介於及Ri2所連接的 碳原子之間的一額外的鍵的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 2為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 2為C i -C3烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 2為C i - C 3 烷氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 2為鹵素的化合物。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（< ) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 3為氫的化合物。 在另一涸偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 3 ，與R 1 4 一起5表示介於i 3及R i 4所連接 的碳原子之間的一額外的鍵的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 4為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 Ξ為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 5為C 1 -C4烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 5為亞甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 5為羥基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -線 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（vG ) 中 R i 5為甲氧基或乙醯氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 5為氧的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 .中 R 1 5為= NOH的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上逑式（I )之化合物為其 中R 1 5為= N0R2 3 ，其中R2 3為C i —Cs烷基。 在另一涸偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 5為氫的化合物。 、 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R1 6為Ci -C3烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 s為亞甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 &為羥基的化合物。 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（>?) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 6為甲氧基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 6為氧的化合物。 在另一涸偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中 R 1 6為= ΝΟΗ的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R1 6為=N0R2 4 ，其中4為^ -c3烷基的化合物 0 在另一個偏好的具體事實中，上逑式（I )之化合物為其 中815，與Rl7 一起，表示介於所連接的 碳原子之間的一額外的鍵的化合物。 在另一個偏好的具體事簧中，上逑式（I )之化合物為其 中 R 1 7為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中R 1 7為羥基的化合物。 -2 9- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（J) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R 1 8及 R 1 9皆為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R1 s及R 19皆為氟的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式U)之化合物為其 中R 1 3及 R i 9之一為氟且另一個為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R2 5為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 R2 5為C i -C4烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R2 5為亞甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式U )之化合物為其 中 R2 Ξ為羥基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中R2 s為氧的化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —裝-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（4 ) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中A為一碳原子的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式U)之化合物為其 中A為一碳原子且R7為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式U)之化合物為其 中A為一碳原子且R7為羥基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上逑式U )之化合物為其 中A為一碳原子且R 7為氟的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 A為一碳原子且 R7 ,與RS —起，表示介於R7及R8所 連接的碳原子之間的一額外的鍵的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中A為一碳原子且R8為氫的化合物。 在另一個偏好的具體事賁中，上述式（I )之化合物為其 中A為一碳原子且R8為C 1 -C4烷基的化合物。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7五、發明説明（Y ) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 A為一碳原子且 RS為亞甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一碳原子且R8為鹵素的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中A為一碳原子且R2 Q為C 1 -C4烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中其中A為一碳原子且R2 Q為三氟甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一碳原子且R2 °為C3 -Cs環烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一碳原子且R2 1為C 1 - C4烷基的化合物。 在另一涸偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中 A為一碳原子且R2 1為C i - C 4羥基烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中上述式（I )之化合物為其 中A為一碳原子且R2 i為含有達3個鹵素原子之C ^ -C4鹵 -32- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) ::Μ裝· 訂 Μ線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（4!) 烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中其中 A為一碳原子且R2 1為乙醯氧基甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一碳原子且R2 1為甲氧基甲基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I)之化合物為其 中A為一碳原子且 1為c3 -Cs環烷基的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一碳原子且R2 °及R2 1 ，與他們所連接的碳原子 一起形成一 C3 環烷基環，偏好為一環丙基環，一環戊 基環或一環己基環，的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一氮原子且R 7表示一長對電子的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之ib合物為其 中A為一氮原子，R7表示一長對電子且R5為氫的化合物 0 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 一線 474943 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（a ) 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一氮原子，R7表示一長對電子且R8為C i -C4烷基 的化合物。 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一氮原子，R7表示一長對電子且R3為氧的化合物 0 在另一個偏好的具體事實中，上述式（I )之化合物為其 中A為一氮原子，R7表示一長對電子且 R2 〇及R2 1 ， 獨立地，餘選自包括C 1 _ C4烷基，環丙基，環戊基及環己 基的一群組的化合物。 在進而偏好的一方面，本發明相關於一上述式（I )之化 合物作為一醫藥品之用途，特別是作為一醫藥品而用於調 節減數分裂。化合物可以原態加Μ使用或K含有本技藝傳 统使用之肋劑成分之液體或固體組成物形式加Κ使用。 在本文中，”調節減數分裂”用於指稱本發明之一些化 含物於試管内，於活體内，或於活體外剌激減數分裂。因此 ，這些化合物類，其為自然發生減數分裂活化性物質之激化 麵，可用於治療由於減數分裂剌激不足在雌性動物及在雄 性動物的不孕症。本發明其他的化合物，其為自然發生減數 -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等 訂

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 474943 A7 B7五、發明説明（Ο ) 分裂活化性物質之拮抗劑，可用於調節減數分裂，ί扁好於 活體内為之，其方式為將這些化合物作為避孕藥使用。在 這種情形下，，調節”意味部份的或全然的抑制° 在進而偏好的方面，本發明相關於上述式（1 )之化合物 作為調節卵细胞中的減數分裂的用途，特別是在一哺乳動 物卵细胞，更特別偏好為一人類卵细胞° 在進而偏好的方面，本發明相關於上述式（1 )之化合物 作為剌激卵细胞中的減數分裂的用途，特別是在一哺乳動 物卵细胞，更特別偏好為一人類卵细胞° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-5-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在進而偏好的方面，本發明相關於上述式（1 )之化合物 丨乍為抑制卵细胞中的減數分裂的用途，特別是在一哺乳動 ®卵细胞，更特別偏好為一人類卵细胞° 在進而偏好的方面，本發明相關於上述式（1 )之化合物 作為調節雄性動物生殖细胞中的減數分裂的用途，特別是 在一哺乳動物雄性動物生殖细胞，更特別偏好為一人類雄 ft動物生殖细胞。 在進而偏好的方面，本發明相關於上述式U )之化合物 作為剌激雄性動物生殖细胞中的減數分裂的用途，特別是 -35- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公董） η 4#4943 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（U ) 在一哺乳動物雄性動物生殖细胞，更特別偏好為一人_ $ 性動物生殖细胞。 在進而偏好的方面，本發明相關於上述式（1)之化合％ 作為抑制雄性動物生殖细胞中的減數分裂的用途，特Μ I 在一哺乳動物雄性動物生殖细胞，更特別偏好為一人類$ 性動物生殖细胞。 在進而偏好的方面，本發明相關於一種在哺乳動物生 殖细胞中調節減數分裂的方法，該方法包括施用有效量之 式（I )化合物至需要此種治療的一生殖細胞。 在進而偏好的方面，本發明相關於一種在哺乳動物生 殖细胞中調節減數分裂的方法，該方法包括施用有效量之 式（I )化合物至擁有該生殖細胞的哺乳動物。 在進而偏好的方面，本發明相關於一種方法，其中該減 數分裂欲經由上逑式（I )化合物進行調節之生殖细胞為一卵 细胞。 在進而偏好的方面，本發明相關於一種在卵细胞中調 節減數分裂的方法，其中式（I)化合物係於活體外被施用至 該卵细胞。 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 裝 線 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 在進而偏好的方面，本發明相關於一種經由將式（I)化 合物施用至該细胞而調節一雄性動物生殖細胞之減數分裂 的方法。 在進而偏好的方面，本發明相關於一種方法，藉此方法 雄性動物生殖细胞經由將上述式（I )化合物於體外施用於含 有不成熟细胞的睪丸組纈而產生。 發明詳逑 如在本發明說明書及申請專利範圍所使用者，C i - C3 烷基表示一具有1至3個碳原子之烷基基團；偏好的實施例 為甲基，.乙基及丙基，更偏好的是甲基及乙基。同樣地， C 1 - C 4烷基表示一具有1至4個碳原子之烷基基團；偏好的 實施洌為甲基，乙基，丙基，異丙基及丁基，更偏好的是甲 基及乙基。Ci -C6烷基表示一具有1至6個碳原子之烷基基 團；ί扁好的實施例為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第 三-丁基，戊基及己基，更偏好的是甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基及第三-丁基，1更偏好的是甲基及乙基。 如在本發明說明書及申請專利範圍所使用者，C 2 - C3 烷氧基表示一具有1至3涸碳原子之烷氧基基團；偏好的簧 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -訂 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 線 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 施例為甲氧基，乙氧基及丙氧基，更偏好的是甲氧基及乙 氧基。 如在本發明說明書及申請專利範圍所使用者，_素偏好 表示氟及氯，更偏好的是氟° 申請專利範圍第1項之化合物具有一些分子内的掌對稱 中心且因此K異構性形式存在。所有這些異構性形式及其 混合物類均為本發明的範圍° 本發明的化合物類影響卵细胞及雄性動物生殖细胞中 的減數分裂。 天然減數分裂誘導物質的存在已被發現有一段時間° 然而，直到最近減數分裂誘導物質或物質們明確性仍為未知 的。 能夠影響減數分裂的面原因有好幾種。根據本發明之 一偏好的具體事實，申請專利範圍第1項的化合物被用於束(1 激減數分裂。根據本發明之另一個偏好的具體事實，申請 專利範圍第1項的化合物被用於剌激在人類身上的減數分裂 。因此，申請專利範圍第1項的化合物類可被許為新穎受孕 調節劑而對體细胞沒有一般的副作用 ，這些副作用迄今已 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 __ 五、發明説明（z/)) 知於使用基於動情激素及/或助孕激素之激素避孕藥時 發生。 作為雌性動物的一種避孕藥劑，可以施用減數分裂誘導 物質K過早地誘發卵细胞中減數分裂重新開始，斯時卵細胞 仍於生長中的濾泡内，在生殖激素之卵巢性高峰之前。在 婦女，減數分裂的重新開始，例如，可以在前次月經停止 後一星期進行誘發。當排卵時，得到的過熟卵细胞隨後很 難受精。住正常的月經週期不會被影響。在此方面，很重要 的一點為在I類顆粒膜细胞（濾泡之體细胞）内助孕激 素的生物合成不會受到減數分裂誘導物質的影響，然而在至 今所使用的激素避孕藥中的動情激素及肋孕激素對於助 孕激素的生物合成確實具有不良的影響。 根據本發明之另一方面，如申請專利範圍第1項之減數 分裂誘導物質可K經由施用至雌性動物而用於治療雌性動 物，包括女人，不孕症的特定情況，這些雌性動物由於減數 分裂活化物質的自身生產不足，而不能生產成熟的卵细胞。 同時，當進行試管内受精，將申請專利範圍第1項的化合 物加入培養卵细胞的培養基中可κ得到較佳的结果。 當雄性動物，包括男人，發生的不孕是由於減數分裂活 ib物質的自身生產不足引起並因此缺少成熟精子细胞，陁 一 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、νά 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（J ) 用如申請專利範圍第1項之化合物可以纾解難題。 作為上述的方法的一種替代方法，在雌性動物的避孕作 用可K經由施用如申請專利範圍第1項之化合物而達成，這 些化合物抑制減數分裂，所K不能產生任何成熟卵细胞。 同樣地，在雄性動物的避孕作用可以經由施用如申請專利範 圍第1項之化合物而達成，這些化合物抑制減數分裂，所Μ 不能產生任何成熟精子细胞。 含有如申請專利範圍第1項之化合物之組成物類的施用 路徑可為任何有效地蓮輸活性化合物至其作用位置之路徑 〇 因此，當本發明之化合物將被施用至哺乳動物時，所 提供的方便形式為含如申請專利範圍第1項之化合物Μ及一 醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物。對於口服用途而言， 此類組成物類偏好為膠囊或錠劑形式。 由上述可以瞭解到所要求的施用組合經視待治:療的情 形而定。因此，當用於治療不孕症時，施用必須僅發生一次 ，或持續一段有限的期間，例如，直到達成懷孕為止°當作 為避孕藥使用時，如申請專利範圍第1項之化合物將必須持 續性或循環性施用。。當作為雌性動物的避孕藥且非持續 _ 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

474943 A7 ____ B7 五、發明説明（β ) 服用時，相關於排卵的施用時間為重要的。 含有如申請專利範圍第1項之化合物之翳藥組成物可進 而包括載劑類，稀釋劑類，吸收性物質，防腐劑類，緩衝劑 類，調整滲透壓之藥劑，錠劑崩散劑及其他本技藝慣用的 成份。固體載劑類的實施例為碳酸鎂，硬脂酸鎂，糊精， 乳糖，糖，滑石，明膠，果膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧基甲 基纖維素鈉，低熔點蠟及可可亞油。 液體組成物類包括無菌溶液類，懸浮液類及乳化液類。 此種液體組成物可適於注射或用於活體外及於試管內受精 。該液體組成物類亦可包含其他本技藝慣用的成分，其中 的一些已於上述表列之。 進而，本發明化合物之穿皮施用的組成物可為一貼布的 形式且供鼻腔施用的組成物可為液體或粉末形式之鼻噴劑 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

將被使用之本發明化合物之劑量將由醫生決定且特別 地，視所使用的特定化合物，施用的路徑及施用之目的而 定。 如申請專利範圍第1項之化合物可以經由本身為已知的 -41- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474943 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（π ) 方法進行合成。 本發明進而經由下列實施例加Μ示範，然而不應被認為 限制保護範圍。上開陳述及下列實施例所揭示之特徵，以 任何结合的形式，可為具體地瞭解多歧形式之本發明。 實施例 實施例1 7 -氧-5 α -膽-8 -烯-3 /3 -醇的製備。 0 · 5 0公克之 3 /3 -乙醯氧基-7 —氧-5 α -膽-8 —烯 (Fieser , L F J A m C h e nt S o c ( 1 9 5 3 ) 4 3 9 5 )於 3 0 毫升之 乙醇及 2 0毫升之1 Μ氫氧化鈉水溶液中所形成的混合物 内進行加熱迴流1小時。冷卻至室溫Μ後，加入2 3毫升之 1 Μ 氫氯酸及1Q Q毫升之水。於冰浴上冷卻後，將沉澱物 濾於，以水加以清洗並進行乾燥而得到 Q . 4 3 5公克之粗製 化合物，其經由於矽膠上進行色層分析而予以純化（亞甲 基氯/甲醇，40 : 1 (w/w))並自甲醇/水中進行再结晶而得 到0 . 1 9 8公克之標題化合物. 熔點：1 1 5 - 1 1 7 υ。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） "?裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明) 1 H-NMR 譜 （CDCU ,δ)在 0·59 (s , 3Η) ; 1,18 (s , 3 Η ) ; 3 6 4 (in，1 Η )顯示特徵性的訊號。 1 3 C - N M R 譜（C D C 1 3 , 1 Ο Ο · 6 Μ Η z )在：6 9 · 5 ; 1 3 2 · 8;164.8;198.6顯示特徵性的訊號。 實施例2 7-氧-5 α -膽-8, 14-二烯- 3/3 -醇的製備。 該化合物依據 Fieser， LF等人· J Am Chem Soc ( 1 9 5 3 ) 4 7 1 9 )的敘述加K製備，並顯示下列特徵性物理常數 熔點：1 4 G - 1 4 2 1 H-NMR 譜 （C D C13 , δ ) : 0.79 ( s , 3 Η ) , 1.14 (s，3 Η )，3 · 6 6 (in , 1 Η )，6 . 4 5 ( s，1 Η )顯示特徵性的訊號。 -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •k 線 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（U ) 實施例3 7α -甲基-5α -膽-8—烯- 3/3 ,7/3 -二醇之製備。 0.50公克之 3/?-乙醯氧基-7-氧- 5α-膽-8—烯 (F i e s e r , L F J Am Chem Soc (1953) 4395)被溶解於 10 毫升之四氫呋喃中，並於Q °C Μ 1 5分鐘的時間逐滴加入在四 氫呋喃中的 3毫升3 Μ氯代甲基鎂。將該混合物於室溫進 行攪拌1小時，冷卻至Q °C，並於Κ 5分鐘的時間逐滴加入 1Μ溶液之氯化銨。將該混合物以5 Q毫升之乙酸乙酯進行 萃取兩次。經匯合之有機相以水及鹽水加以清洗並進行揮 發而得到4 7 4毫克之粗製產物，其自乙酸乙酯/庚烷中進行 再结晶而得到1 6 8毫克之標題化合物。 熔點：9 2 - 9 4 °C。 1 H-NMR 譜 （CDCU ， δ )於 0 · 6 9 ( s , 3 Η )，1 · 0 3 (s，3 Η )，1 · 3 7 ( s，3 Η )，3 · 6 2 ( m , 1 Η )顯示特徵性的訊號。 1 3 C-NMR 譜（CDC I3 , 50 . 3 MHz )於：70 · 7 ; 73 · 8 ; 1 3 2 · 9 ; 1 3 9 . 2顯示特徵性的訊號。 由該母質液體，分離出另一些標題化合物（1 0 7毫克） -4 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..裝------ 訂-----線 •b 474943 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（a ) 實施例 4 1卜氧-5 α -膽-8 —烯-3 /3 -醇之製備。 此化合物根據 Parish, ES 等人.Steroids 48 ( 1 9 8 6 ) 4 07的敘述加Μ製備並顯示如該文獻所載之物理常 數。 實施例5 3/3 -羥基-5 α -膽-8—烯-7-肟之製備。 〇 · 2 5公克之 7 -氧-5 α -膽-8 —烯-3 β -醇（參見實施例 1 )被溶解於1 〇毫升之無水吡啶中。加入Q . 4 3公克之羥基 胺氫氯酸鹽，並將該混合物於7 (3 進行攪拌3個小時。 經過揮發至乾燥以後，將殘餘物與水一起研磨而得到2 3 8 毫克之粗製產物。自甲醇中進行再结晶產製1 6 4毫克之標題 化合物。 熔點：2 1 8 - 2 2 3 。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—^ϋ ϋϋν mu m^— —ι>ιϋ ftm ，訂----- 線 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（，） 1 H-NMR 譜 （C D C 1 3 , δ )於：0·6 2 ( s , 3 Η)，1 · 0 3 (s,3H)， 3.0 (dd，lH)， 3·62 (m,lH)， 7·52 (廣泛的 s，lH) 顯示特徵性的訊號。 1 3 C-NMR 譜（CDC13 , 1〇〇·6 MHz)於 69·9, 126 7, 1 4 9 · 8 , 1 5 7 · 7顯示特徵性的訊號。 實施例6 3 /3 -乙醯氧基-7 -氧-5 α -膽-8 —烯之製備。 此化合物根據 F i e s e r， L F 等人，J A m C h e m S o c ( 195 3 ) 4 3 9 5進行製備並顯示如該文獻所載之物理常數。 實施例7 3 /3 -乙醯氧基-7 -氧-5 α -膽-8，1 4 -二烯之製備。 此化合物根據 Fieser， LF 等人，J A m C h e m S o c ( 1 9 5 3 ) 4 7 1 9進行製備並顯示如該文獻所載之物理常數。 實施例8 -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------

.1T 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） 474943 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β) ;苯甲酸4-氧-5 α -膽-8—烯-3/? -基酯之製備。 此化合物根據 Parish, E J 等人· Steroids 48 (1 9 8 6 ) 4 Q 7的敘述加以製備並顯示如該文獻所載之物理常 數。 實施例9 7 -亞甲基-5 α -膽-9 —烯-3 /3 -醇之製備。 0.54 公克之氫化鈉（6 U )被溶解於1 0毫升之7 0 °C 之二甲基亞®中。經過1 5分鐘K後，加入5 · 2 4公克之甲基 三苯基膦鎗溴化物於 3 3毫升之二甲基亞礪中所形成的溶 液及 3/?-乙薩氧基-7-氧α -膽-8—烯（參見實施例6) 於2 8毫升苯中所形成的溶液。將該混合物於6 G f進行攪 拌2 2個小時，冷卻至室溫，倒入1 Μ氫氯酸/冰之上，並Μ 苯進行萃取數次。將經匯合之有機相進行揮發至乾·燥，並 將殘餘物溶解於甲醇/水/環己烷/ 1 3 : 7 : 2 0 ( w / w )的 '混合'物 中。甲醇/水相以環己烷進行萃取數次，且將該將匯合之環 己烷相進行揮發至乾燥而得到1 · 3 2公克之一油狀物，其被 溶解於 1 5毫升之庚烷中，進行過濾並進行揮發至乾燥° 將殘餘物（0 · 8 0 公克）於4 0公克之矽膠（甲苯/乙酸乙g旨， 9 ； 1 ( w / w ；))上進行純化而得到2 4 7毫克之幾乎純化的產 -47- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210x297公釐） m·— HBli ·ϋϋ tmmMmMmmt V J. ϋϋι am .ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明U〇 物，其自甲醇中進行再结晶而產製11 0毫克之標題化合物 0 熔點：4 4 - 5 0 °C。 1 H-NMR 譜 （C D C 1 3 ，δ )於：0·6 5 ( s , 3 Η ) ; 1 · 0 6 (s,3H); 2.62 (d,lH); 3.58 (m,lH); 4.68 (d,2H); 5 27 (d , 1 H )顯示特徵性的訊號。 1 3 C - N M R 譜（C D C 13 ，1 0 0 · 6 Μ H z )於：7 0 · 5 ; 1 0 5 2 ; 1 1 5 7，· 1 4 6 · 1 ; 1 5 0 · 5顯示特徵性的訊號。 實施例10 7 -甲基-5 α -膽-6，8 -二烯-3 /3 -醇之製備。 0.90 公克之 7 α -甲基-5 α -膽-8 —烯-3 /?，7 /?-二醇 (參見實施例3 )被懸浮於5 5毫升之f q r m i c酸中並於室溫 中進行攪拌一整夜。將混合物傾倒於冰水之上且將沉澱的 化合物濾出， K水加Μ清洗， 並進行乾燥。將殘餘物 (〇 · 8 4公克）於5 0毫升乙醇及 2 5毫升1 Μ碳酸鈉水溶液 的混合物中進行再迴流 1 5分鐘。將溶劑進行揮發並將殘 餘物再溶解於亞甲基氯及水中。將有機相進行揮發至乾燥 -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（θ ) 並自乙醇/水中進行结晶K產製3 9 5毫克之標題化合物。 熔點：1 1 2 - 1 1 3 υ。 產物之 1 Η - N M R 譜 （C D C 1 3 ，δ )於：G · 5 8 ( s，3 Η )， 0.88 (s,3H), 1.83 (s,3H), 3.58 (m , 1Η) , 5.37 (d,lH) 顯示特徵性的訊號。 1 3 C - N M R 譜 （C D C 1 3 ， 100.6 MHz)於·· 7 0 · 9， 1 1 6 · 6，1 2 9 · G，1 2 9 · 6 , 1 4 5 · 3顯示特徵性的訊號。 實施例1 1 苯甲酸1卜氧-5 α -膽-8 —烯-3 /3 —基酯的製備 此化合物根據 Parish， EJ 等人.Steroids 48 (1 9 8 6 ) 4 (3 7的敘述加K製備並顯示如該文獻所載之物理常 數。 實施例1 2 膽-8 , 1 4 -二烯-5 ex - Η - 3 -酮之製餚。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂 線 474943 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β) 膽-8 ,14 -二烯-5α -3 —酮根據 Dolle J Org Chem 51 (1 9 8 6 ) 4 Q 4 7 - 4 0 5 3進行製備。產物顯示下列之物理特徵： 1 H-NMR: Ηδ : 5.78 (d 1H, C4H),5.16(1H, m, C7H) Ο 元素分析： 計算值：C : 84.7; Η : 11 · 1 ; 0 : 4 . 1 8 發現值：C : 84.7; H: 11.4。 實施例1 3 3 α -氟膽-8，1 4 -二烯之製備。 膽-8 , 1 4 -二烯-3 /3 -醇 （1 · 1 7公克，3毫莫耳）被溶 解於1 Q 毫升之亞甲基氯中並冷卻至 -7 8 υ。Μ 1 0分鐘 的時間，於-7 8 °C加入二乙基胺基硫三氟化物（1 . 4 公克， 8 · 7毫莫耳）於1 Q毫升之亞甲基氯中所形成的溶液。將混 合物於-7 8 °C進行攪拌1 . 5小時並緩慢加熱至室溫。在該反 應混合物中加入 1 5毫升之水，且持續進行攪拌。將有機 相分離並K 3 0毫升之5 % N a H C 0 3及隨後Μ水加Μ清洗。 將有機相Μ M g S 04進行乾燥並進行揮發至乾燥。將殘餘物 -50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝· 訂

線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 474943 A 7 B7 五、發明説明（纠） 以管柱色層分析進行純化，前使用庚烷洗提第一部份並以庚 烷/丙酮，95:5 (w/w) 洗提第二部份，其含有3 α -氟膽 - 8 , 1 4 -二烯，0 · 1 4 公克（1 2 ：!：)。 熔點：9 8 . 6 °C。 元素分析： 計算值 C : 8 3 8 8 ,· Η ·· 1 1 2 1 ; 0 ·· 4 · 9 1。發現值 C : 8 3.9 2 ; Η : 1 1 . 7 5 〇

1 9 F-NMR: δ 1 8 1 . 0 及 1 8 1 · 2 ( J H C F 4 5 . 2 H z，C 3 - a F )。 實施例14 膽-2，8, 14-三烯之製備。 標題化合物使用類見逑於 J Chemical Research (m i n i p r i n t) ( 1 9 7 9 ) 4 7 1 4 - 4 7 5 5 的方法進行製備。 膽- 8，1 4 -二烯-3厶-醇 （1 · 1 7公克，3毫莫耳）被溶 解於 1 〇毫升之亞甲基氯中並被冷卻至-7 8 °C。K 1 0分鐘 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -!1! ....... .........= ------ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·► 訂 474943 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（π ) 的時間在-78°C加入二乙基胺基硫三氟化物 （1.4 公克， 8 , 7毫莫耳）於1 0毫升之亞甲基氯中所形成的溶液。將混 合物進行攪拌並隨後進行緩慢加熱至室溫。經該反應混合 物加入1 5毫升水中斯時攪拌持續進行。將有機相分開並 K 30 毫升之5¾ NaHC03及隨後K水加K清洗。將有機相 K M gS04進行乾燥並進行揮發至乾燥。將殘餘物經由管柱 色層分析使用庚烷洗提第一部份 A得到膽-2 , 8，1 4 -三烯， 其為0 . 2 3公克。 熔點：1 (] 4 . 7 。 元素分析： 計算值 C : 8 8 . 4 5 ; Η : 1 1 · 5 5。 發現值 C ·· 8 8 · 5 8 ; Η : 1 1 · 8 9。 NMR :

Η δ : 5.64 (m 2 Η ; C 2 - Η ; C 3 - Η ) (5 5 ♦ 3 5 ( s , 1 H C ΙδΗ) 〇 C δ : 1 2 5 · 9 5 ( C 3 ) , 1 2 5 · 6 7 ( C 2 ) ° -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474943 je A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（θ) 實施例15 膽-8,14-二烯-5«(11卜3-(£)，（2)-肟之製備。 膽-8, 14-二烯-3-酮 （1.0公克，2.61毫莫耳）被溶 解於1 5 毫升之吡啶及羥基胺中，加入H C 1 ( 0 . 2 9公克， 4.23 毫莫耳）。該反應混合物於7 0 - 7 2 C進行加熱1 · 5 小時，斯時持續攪拌。將該反應混合物進行冷卻並進行揮 發至乾燥。加入 3 Q毫升之5 0 %乙酸/水且形成的结晶經 由過濾加Κ分離。將结晶溶解於庚烷中並Κ水加Κ清洗。 將有機相進行分離並進行揮發至乾燥。结晶自乙醇中進行 再结晶而得到 0 · 9 1公克之 5 α -膽-8 , 1 4 -二烯-3 - ( Ε )及 (Ζ)-肟。 元素分析： 計算值 C : 8 1 5 5 ; Η : 1 Q 9 0 ; W 3 . 5 2 ; 0 : 4 · 0 2。發 現值：8 1 · 6 5 ; H : 1 1 · 3 0 ; Ν : 3 · 4 3。 1 3 C - N M R : d 1 5 9 , 6 6 及 1 5 9 · 5 1 ( 3 - C )。 -5 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

r裝------訂——

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474943

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明12.30 實施例16 3/3-羥基-4,4-二甲基-5«-膽-8,14-二烯-24-酸^，1 二甲基醢胺 3/3 -第三丁基二甲基矽烷基氧基-4,4-二甲基-5α -膽-8 ,14-二烯2 4酸（0·30克）溶解於10毫升純二氯甲烷中。在冷 却至-15C後，加入〇·〇7毫升Ν-甲基嗎啉及0.084毫升氯甲 酸異丁酯且該混合物在-15¾攬拌20分鐘，然後加入1·7 4毫 升2.0Μ於四氫呋喃（Μ下標示為THF)之二甲基胺溶液 。該混合物被搜拌過夜且溫度被媛慢提昇至室溫。在水處 理及自甲醇中结晶後，可得到3第三丁基二甲基矽烷基 氧基-4,4-二甲基-5〇(-膽-8,14-二烯-24酸-^-二甲基醢 胺（0.231克）。熔點 143-1451。1 H-NMR(CDCU ，400MHz): δ = 5 . 3 5 (1 Η , s ) ; 3 . 2 0 (1 Η , in) ; 3 . 0 3 ( 3 Η , s ) ; 2 . 9 5 ( 3 Η , s ); 0.90(9H,s);0.05(6H,m) 〇 3/3 -第三丁基二甲基矽烷基氧基-4, 4-二甲基-5α -膽-8,14-二烯-24酸-N,H-二甲基醯胺（0·10克）溶解於5毫升乙 酵中，加入0 · 2毫升6 Ν氯化氫且該混合物在室溫下攪拌整個 週末。產物Μ 10毫升水沈澱，過濾及自乙醇/庚烷再结晶 Κ產生標題化合物（5 9毫克）。熔點192-19 5 t。 1 H-NHR(CDC13 ,400MHz) ： δ =5.36(lH,s);3.24(lH,in); 3 · 〇 2 ( 3 Η，s) ; 2 · 9 4 ( 3 Η , s)。分子量：理論值：42 7 · 7，測量 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公綾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裴- -丁 -、τ 474943 Λ7 !V.V; r : 〇/· 五、發明説明（巧） 值（經由質譜）：4 2 7.4。 實施例1 7 4,4-二甲基-24-1泣-二甲基胺基-5〇(-膽-8,14-二烯 -3/3 -醇 此化合物係藉由氫化鋰鋁於THF中遷原3/3 -羥基-4, 4-二 甲基- 5ct -膽-8，14-二烯-24酸-^-二甲基醯胺而被合成 。1 Η - N M R ( C D C 13 ，4 Ο Ο Μ Η z ) : δ = 5 · 3 5 (1 Η，s ) ; 3 · 2 3 (1 Η ,姐）； 2 · 8 5 ( 2 Η，in) ; 2 · 7 2 ( 6 Η，s )。 ί裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ♦ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0'/297公泣） 474943 I公告本 A7 B7 ，τ…，'.〜 r1 '；γ - >3 五、發明説明（θ) f夕r- * 值（經由質譜）：4 2 7 .4 實施例1 7 4,4-二甲基-24-^]，^二甲基胺基-5〇[〜膽—8，14-二締 -3 /3 -醇 請 先 閲 讀 背 之 注 此化合物係藉由氫化鋰鋁於T H F中遷原3 /3〜g基_ 4，4 _二 甲基- δα -膽-8 ,14-二烯-24酸- N，N-二甲基醯胺而被合成 。1 H-NMR(CDC 13 , 4 0 0 ΜΗζ):δ =5.35(11^)53.23(^,^) 2 · 8 5 ( 2 Η，in) ; 2 · 7 2 ( 6 Η，s ) 〇 實沲例1 8 .· 4, 4-二甲基- (25R)-2 6-羥基膽-5-烯-3-酮之合成 步驟1:(25R)_膽-5-烯-3々，26-二醇（6.24克，15.4毫莫耳 )，眯唑（4.21克，61毫莫耳）及第三丁基二甲基矽烷基氯化物 (2.34克，15.4毫莫耳）之混合物及二甲基甲醯胺被加熱至60 °C 1.5小時，然後倒入水（300毫升）且Μ二乙醚（5 X 100毫升） 萃取。急驟層析產生（2 5 R卜2 6 -(第三丁基二甲基矽烷基氧 基）膽-5-烯-3/3 -醇（5 · 09克）。 熔點：93 · 5°C。1 H-NMR譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號於 :0.01(s，6H)，0.63(s，3H)，0.90(s，9H)，3.4(ni，3H，H-26 及 Η - 3 )，5 · 3 2 ( d，1 Η，Η - 6 ) 〇 1 3 C-NMR譜（CDCl3 ，δ )顯示特徵信號於；5〇 ·丄（c_9)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（5^) 56.1(C14),56.7(C-17),68.5(C-26),71.7(C-3), 121 · 6 (C-6)，140 · 7 (C-5)。質譜顯示特徵峯在：516·5(Μ + ) 0 步驟2:於甲苯（550毫升）中之（25R)-26(第三丁基二甲基矽 烷基氧基）膽-5-烯- 3/3 -醇（7.4克，14.3毫莫耳）及卜甲基呢· 啶酮 （l-methyipiperidone)(55毫升）被加熱至回流溫度且 100毫升甲苯被蒸發出。三異丙基氧化鋁（15克，137毫莫耳） 然後被一部份一部份地加入持績1 0分鐘且整個回流加熱4小 時。在冷却後，加入水（300毫升）且分離水層及K二乙醚（5 X 1D0毫升）萃取。該組合有機層Μ水（2 X 60毫升）洗滌，以 硫酸鎂乾燥及濃縮Μ產生殘餘物，該殘餘物Μ急驟層析純化 Κ產生6.26克之（25R)-26-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-膽酮（6.26克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於 :0,01(s,6H),0.66(s,3H),0.89(s,9H),3.35(ni,2H,H-26) 5.67(s，lH，H-4)。 1 3 C-NMR_(CDCl3 ，δ)顯示特徵信號 於：5 3 · 7 ( C - 9 )，5 5 · 8 ( C - 1 4 )，5 6 · 0 ( C - 1 7 )，6 8 · 5 ( C - 2 6 )， 1 2 3 . 7 ( C - 4 )，1 7 1 · 6 ( C - 5 )，1 9 9 · 8 ( C - 3 )。質譜顯示特徵峯在 :515·4(Μ + )。 步驟3··在45 °C對於第三丁醇（300毫升）中之第三丁醇鉀 (13. 17克，117毫莫耳）之攪拌懸浮液加入（25 R )-26-(第三丁 基二甲基矽烷基氧基）膽-4-烯-3-酮（12克，23.5毫莫耳）且 整個攪拌1Q分鐘°加入碘代甲烷（18毫升）且該反應再攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再！頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（f) 〇· 5小時，濃縮至三分之一原始體積且倒入5GQ毫升冰水。以 二乙醚萃取，以硫酸鎂乾燥及濃縮K產生殘餘物，該殘餘物 Μ急驟層析純化Μ產生4,4-二甲基-(2 5R )-26-(第三丁基二 甲基矽烷基氧基）膽烯-3-酮（8.88克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號於 · :0.02(s,6H),0.65(s,3H),0.89(s,9H),3.35(i,2H,H-26) 5.52(m,lH，H-6)。1 3 c-NiMR譜（CDC13 ,δ)顯示特徵信號 於：49.0(C-9)，56.2(C-14)，56.8(C-17)，68.6(C_26)， 1 2 Ο · Ο ( C - 6 )，1 4 9 · 8 ( C - 5 )，2 1 6 · 8 ( C - 3 )。質譜顯示特徵峯在 :5 4 3 · 4 ( Μ + )。 步驟4:4,4-二甲基-(251〇-26-(第三丁基二甲基矽烷基氧基 )膽-4-烯-3-酮（86毫克，0.1 7毫莫耳）及於THF(2毫升）中之 四丁基氟化銨（14G毫克，D· 53毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌2 小時。在減壓下去除溶劑Μ產生殘餘物，該殘餘物以急驟層 析純化Μ產生4,4-二甲基- (25R)-2 6-羥基膽-5-烯-3-酮（47 毫克）。 1 H1MR譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號於 :0.65(s,3H),0.72(s,3H),0.88(s,3H),0.91(s,3H), 2·50(πι，2Η，Η-2)，3·42(ιπ，2Η，26)，5,52(ιη，1ϋ，Η-6)。 1 3 〇nmR譜（CDC1 3 ，3 ) 顯示特徵信號於 :4 9 · 3 ( C - 9 )，5 6 · 5 ( C - 1 4 ) , 5 7 · 1 ( C - 1 7 )，6 8 · 8 ( C - 2 6 )， 1 2 0 · 3 ( C - 6 )，1 5 0 · 1 ( C - 5 )，2 1 7 · 1 ( C - 3 )。質譜顯示特徵峯在 :4 2 8 · 3 ( Μ + ) 〇 -57- 請 先 閲 面 之 注 項 養 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474943 A7 _B7__ 五、發明説明（A) 實施例19 4,4-二甲基_(251〇-膽-5-烯-3/?，26-二醇 步驟1:在冰浴溫度中對於THF( 60毫升）中之氫化鋰鋁（0.76 克，20毫莫耳）之懸浮液加入於THF(50毫升）中之4 ,4-二甲 基- (25R)-26-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）膽-4-烯-3-嗣 (8.58克，15毫莫耳）。在1.5小時後，該反應以水淬火，且整 個透過矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮K產生殘餘物，該殘餘 物溶於二氯甲烷，W硫酸鎂乾燥且Μ急驟層析純化Μ產生3 冷-羥基_4,4-二甲基-(251?)-26-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基）膽-5-烯（7.3克）。熔點：88.510。 1 H-NMR譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於 ••0.02(s,6H)，0.63(s，3H)，0.90(s，9H)，3.3U，3H，H-26及 H-3) 5·52(ιη，1Η，Η-6)。1 3 C-NMR譜（CDCi3 ，5)顯示特徵 信號於：5 0 · 7 ( C - 9 )，5 5 · 9 ( C - 1 4 )，5 7 · 1 ( C - 1 7 )，6 8 · 4 ( C - 2 6 )， 77 . 4 (C-3)，120 · 0 (C-6)，149 · 6(C-5)。質譜顯示特徵峯在 :5 4 4 · 4 ( Μ + )。 步驟2:3/3 -羥基-4，4-二甲基- (25R)-26-(第三丁基二甲基 矽烷基氧基）膽-5-烯（6 Q毫克，Q · 11毫莫耳）與四丁基氟化銨 之矽烷基去保護作用且自甲醇再結晶Μ產生4, 4-二甲基 -25β)-膽-5-烯-3；S，26-二醇（30毫克）。 熔點：174-175°C。1 H-NMR譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號於 ：0 . 6 δ ( s , 3 Η ) , 0 . 9 0 ( s , 3 Η ) , 0 . 9 2 ( s , 3 Η ) , 1 . Ρ 3 ( s , 3 Η ), -5 8 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7__五、發明説明（”） 1.05(s，3H)，1.14(s，3H)，l-23(s，3H)，3.22(lH，s,H-3)， 3 · 4 5 ( m，2 Η，Η - 2 6 )，5 · 5 3 ( a，1 Η，Η - 6 )質譜顯示特徵峯在 :4 3 Ο · 4 ( Μ + )。 實施例2 Ο : 4,4-二甲基-(251〇-膽-5,7-二烯-3/3,26/3-二醇 步驟1:於11^(250毫升）中之3/3-羥基-4,4-二甲基 -(2 5R)-2 6-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-膽烯（7. 2克 13·2毫莫耳），第三丁基二甲基矽烷基氯化物（3.99克，26毫 莫耳）及咪唑（4·49克，66毫莫耳）之混合物在60 t下 加熱16小時，倒入水（300毫升）及以二乙_萃取。 在減壓下濃縮及層析K產生3/S - (25S)-26 -雙（第三丁 基一甲基砂焼基氧基）-4,4 -二甲基膽-5-婦（8.26克）。 熔點：97.0°C。1 H-NMR譜（CDC13 , 3 )顯示特繳信號於 :0.02(s,12H),0.63(s,3H),0.90(s,18H),3.15(in,lH,H-3 ),3.39(ιη,2Η,Η-26), 5.52(ffl,lH,H-6)〇 1 3 〇NmR譜（CDC13 ,S)顯示特徵信號於：50.8(C-9)， 55 · 9 (C‘14)，57 · 1 (C-17)，68 · 3 (C-26)，77 · 7 (C-3), 119.5(C-6)，150.1(C-5)。質譜顯示特徵峯在：658·5(Μ+ ) ο 步驟2··於苯（150毫升）中之3/3 - (2 5S )-26-雙（第三丁基二甲 基矽综基氧基）-4,4 -二甲基膽-5-婦（4.2克，6.37毫莫耳）及 1，3-二溴- 5.5-二甲基乙內醯脲（1.63克，5·73毫莫耳）之混 - 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項再 本頁)

訂

474943 A7 _____B7____ 五、發明説明（) 合物及已烷（6 G毫升）在回流溫度加熱Ο . 5小時。在冷£P後， 藉由過濾去除固體物質且該有機相在減壓下濃縮。加入喹 哪啶（9毫升）及鄰-二甲苯（25 0毫升）且整個在140C下加熱 5小時。濃縮該反應混合物及層析Μ產生3冷-(2 5S)-26-雙（第三丁基二甲基矽烷基氧基）-4, 4-二甲基膽-5, 7-二烯· (4.4克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ，3)顯示特徵信號於 ：0.02(s,12H),0.63(s,3H),0.90(s,18H),3.35(ffl,3H,H-26 及 H-3) 5.52(瓜，1Η，Η-6)，5 .87((1, 1Η，Η-7) 〇 1 3 C-NMR譜（CDC13 ，S ) 顯示特徵信號於 ：47.0(C~9),54.2(C-14),55.6(C-17),68.3(C-26), 77.5(C-3),117.4(C~7),118.7(C-7),141.1(C-8), 150.7(C-5)。質譜顯示特徵峯在.·656·6(Μ+)。 步驟3:氟化氫（4毫升40 % w/w於水中）及於乙腈（3毫升）中之3 /3 _(25S)-26-雙（第三丁基二甲基矽烷基氧基）-4,4-二甲基 膽-5 , 7-二烯（3D毫克，0 . 0 5毫莫耳）於室溫下攪拌16小時。 該反應以鉋和碳酸銨（50毫升）淬火且該產物K二氯甲烷萃 取，藉由急驟層析純化及自甲烷再结晶以產生4 , 4 -二甲基 -(251〇-膽-5,7-二烯-3/?,26>0-二醇（17毫克）。 熔點：1 6 8 . 5 - 1 6 9 °C。1 H-NMR譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號 於：0 · 5 8 ( s , 3 Η )，0 · 9 0 ( s , 3 Η)，0 · 9 2 ( s，3 Η ) , 0 · 9 4 ( s , 3 Η )， Ο · 9 8 ( s，3 H )，1 · 1 Ο ( s，3 Η ) , 1 · 1 8 ( s，3.Η )，3 · 4 5 U，3 Η，Η - 2 6 及 Η-3)，5.53U，lH,H-6)，5.90(d,lH，H-7)。質譜顯示特徵峯 -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公β (請先閲讀背面之注意事項再mb本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 _B7__ 五、發明説明（1 ) 在：428·3(Μ+) 〇 實施例21 (251〇-4,4-二甲基-5〇(-膽-8，14-二烯-3/3,26-二醇 3/?-(25R)-26-雙（第三丁基二甲基矽烷基氧基）-4,4-二甲-基膽- 5,7-二烯（45G毫克，0.8 3毫莫耳），濃氫氯酸（6毫升）， 苯（6毫升）及乙醇（2 5毫升）之混合物被加熱至回流溫度5小 時。在冷却後，該反應被濃縮至一半體積，加入水（35毫升） 。因而形成之结晶沈澱物藉由過濾收集，在真空下乾燥及自 醋酸乙酯再結晶以產生標題化合物（1 5 0毫克）。 熔點：180-181¾。1 H-fIMR譜（CDCU , δ )顯示特徵信號 於·· 0 · 8 0 ( s , 3 Η )，0 · 8 2 ( s，3 Η )，0 · 9 0 ( s，3 Η)，〇 · 9 3 ( s，3 Η )， 0.95(s,3H),1.02(s,3H),1.05(s,3H),3.22(dd,lH,H-3), 3.43(in，2H，H-26)，5.33(m，lH，H-15)。1 3 c-NMR譜（CDCI3 ，δ )顯示特徵信號於：68.4 (C-26)，78· 7 (C-3)，117· 4 (C-15)， 122.8(C-14)，141.8(C-9), 151.1(08)。質譜顯示特徵峯 在：4 2 8 · 4 ( Μ + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 2 (25{〇-26-氯-4,4-二甲基-5«-膽-8，14-二烯-30-醇 步驟1 :於毗啶（1 〇毫升）中之（2 5 R ) - 3 /3 -(第三丁基二甲基矽 烷基氧基）-4, 4 -二甲基膽-5, 7 -二烯- 26-醇（〇.5克，0.92毫 莫耳）及對甲苯磺醯氯（〇· 55克，2 ·8毫莫耳）在冰浴中攪拌 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

五、發明説明Ux〇 ϋ · 5小時及於室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物及急驟層 析產生（25R)-3/3 -(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-4,4-二甲 基膽-5，7 -二烯-2 6 -甲苯磺醯酯（0 · 5 7克）。 熔點·· 6 8 °C。1 Η - N M R譜（C D C 1 3 , δ )顯示特徵信號 於：0.02(d，12H)，0.52(s，3H),0.90(s，18H),2.40(s，3H ArCH3 ),3.30(m,lH,H-3),3.80(ffl,2H,H-26), 5.52(in，lH，H-6)，5.85(d,lH,H-7) ，7.30((1，211，芳基）， 7.74((^211,芳基）。13(：1^!11譜（〔0(：13,3)顯示特徵 信號於：4 7 · 5 ( C - 9 ) , 5 4 · 7 ( C - 1 4 ) , 5 6 · 0 ( C - 1 7 )，7 5 · 6 ( C - 2 6 )， 78.0(C-3)，118.0(C-6),119.2(C-7)，128.3(C-鄰）， 130.2(C^1)，133.6(C--),141.5(C-8),144.9(C-ipso), 1 5 1 · 3 ( C - 5 )。質譜顯示特徵峯在：6 9 6 · 4 ( M + ) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2··於二甲基甲醯胺中之（2 5R)-3/3 -(第三丁基二甲基矽 烷基氧基）-4, 4-二甲基膽-5, 7-二烯- 26-甲茏磺酸酯（0.57 克，0·82毫莫耳）及氯化鋰（3QG克，7毫莫耳）在50°C加熱2小 時。加入水（3Q毫升），醚萃取及層析產生（25R)-3冷-(第三 丁基二甲基矽烷基氧基）-4, 4-二甲基- 26-氯-膽-5,7-二烯 ( 4 2 4毫克）。 熔點：11 4 · 5 - 11 6 °C。1 Η - N M R 譜（C D C 1 3 , δ )顯示特徵信號 於：0 · 0 2 ( d，1 2 Η )，0 · 5 2 ( s，3 Η )，0 · 9 0 ( s，1 8 Η )，1 · 0 4 ( s，3 Η )， 1.08(5,31〇,3.35(111,311，11-3及11-26)，5.50(111，111，11_6)， ,5.83(d，1Η，Η-7)。1 3 C-NMR譜（c.DCl 3 ，δ )顯示特徵信 號於：7 7 · 4 ( C - 3 )，11 7 · 7 ( C - 6 ) , 11 8 · 9 ( C - 7 )，1 4 1 · 1 ( C - 8 )， -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4^格（210X297公釐） 474943 Α7 Β7 五、發明説明U 1) I 5 0 · 8 ( C - 5 )。質譜顯示特徵峯在：5 6 0 · 4 ( Μ + )。 步驟3:(25R)-3/3 -(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-4,4-二甲 基-2 6-氯膽-5, 7-二烯（ 3 8 0毫克，〇· 67毫莫耳），濃氫氯酸（5 毫升），苯（6毫升）及乙醇（25毫升）之混合物回流加熱5小時 。該反應混合物被濃縮至一半體積且加入水（3 0毫升）。K 二氯甲烷萃取，硫酸鎂乾燥及在減壓下去除溶劑產生殘餘物 ，該殘餘物自己烷结晶3次Μ產生（25R)-26-氯-4 ,4-二甲基 -5α-膽-8, 14-二烯- 3/3-醇（0.135克）。 熔點：1 4 5 - 1 4 5 · 5°C。1 H-NMR譜（CDCls ，3 )顯示特徵信號 於：0.80(s，3H)，0.82(s，3H)，0.92(s，3H)，fl.94(s，3H), 0.99(s,3H),1.01(s,3H),1.03(s,3H),3.24(ib,1H,H-3), 3·42(ιπ，2Η，Η-26)，5·33(ιη，1Η，Η-15))。1 3 c-NMR譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號於·· 5 7 · 6 ( C - 1 6 )，7 9 · 4 ( C - 3 )， II 7 · 7 ( C - 1 5 )，1 2 3 · 2 ( C - 1 4 )，1 4 2 · 1 ( C - 9 ) , 1 5 1 · 4 ( C - 8 ) 〇 質譜顯示特徵峯在：4 4 6 · 3 ( Μ + )。 元素分析 計算值 C 77 · 90 Η 10.59 Cl 7 .93 發現值 C 7 7 · 8 5 Η 11.07 Cl 8.05 實施例2 3 (251〇-26-碘-4，4-二甲基-5(^-膽-8，14-二婦-3/3-醇 於丙嗣（3毫升）中之（25R)-26-氯-4, 4-二甲基-5 α -膽 -8，14-二烯-3召-醇（50毫克，0 · 1毫莫耳）及碘化鈉（0 .8克） 在5 5 °C於密封反應瓶中加熱3天。加入水，Μ二乙醚萃取及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------- (請先閲讀背面之注意事項再tPlr本頁)

、1T

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 __ 五、發明説明U〆） 在減壓下濃縮產生殘餘物，該殘餘物自己烷结晶3次K產生 標題化合物（37毫克）。 熔點：1 4 8 °C 。 1 H-NMR譜（CDCls ，δ)顯示特徵信號於：0.80(s，3H), 0.82(s,3H)，1.01(s，3H)，1.02(s，3H)，3.20(ni，3H，H-26 及· · Η - 3 )，5 · 3 3 (瓜，1 Η，Η - 1 5 )。質譜顯示特徵峯在·· 5 3 8 · 3 ( Μ + ) 0 實施例2 4 3/9 -羥基膽-5-烯-16-酮 對於冰醋酸（85毫升）中之膽-5-烯- 3/9 ,16/3 -二醇（700毫克 ，1·7毫莫耳）及醋酸納（三水合物）（4.6克，34毫莫耳）之溶液 逐滴加入於水（1 · 7毫升）中之三氧化络及醋酸（(K 8毫升）之 溶液。在攪拌16小時後，加入甲醇（5毫升）及在減壓下濃縮 反應混合物。加入水及使用二氯甲烷萃取水相。K硫酸鎂 乾燥，濃縮及K急驟層析純化產生標題化合物（5 6 G毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H-NMR譜（CDCU ，5)顯示特徵信號於：0.82(s，3H)， 0.83(s，3H)，0.86(s，3H)，0.97(d，3H)，1.03(s，3H)， 3·50(πι,1Η，Η-3)，5·35(ιη,1Η，Η-6)。1 3 c-NMR譜（CDC13 ， 3 )顯示特徵信號於：7 2 · 0 ( C - 3 )，1 2 1 · 4 ( C - 6 )，1 4 1 · 4 ( C - 5 )， 2 1 8 · 0 ( C - 1 6 )。質譜顯示特徵峯在：4 0 0 · 4 ( Μ + )。 實施例2 δ -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474943 A7 B7___ 五、發明説明（0 ) 膽-3/3 , 16冷-二醇 於醋酸乙酯（15毫升）中之膽-5-烯-3/3，16/3 -二醇（ 6 0 0毫克 ，1.4毫莫耳）在大氣壓下，5 3：鈀於碳上氫化3天。透過矽藻土 過滤去除催化劑及藉由急驟層析純化殘餘物產生標題化合 物 （190毫克）。 1 H-NMR 譜（CDC13 ,δ)顯示特徵信號於：(K81(s,3H)， 0.86(s,3H),0.89(s,3H),3.55(ffl,lH,H-3),4.31(ffl,lH,H-6) 。1 3 C-NMR譜（CDCl3 ，S )顯示特徵信號於：71.7(C-3)， 72.9(C-8)。質譜顯示特徵峯在： 4 0 4 ·4(Μ + )。 實施例26 4, 4-二甲基膽-5-烯-16-醇-3-酮 步驟1:對於二氯甲烷（50毫升）中之膽-5-烯- ,16/3-二醇 -3-苯甲酸酯（6.1克，12毫莫耳）（如於Bioorg，Med, Chero. Lett，1 9 9 5 , 3 , 3 6 7 - 3 7 4中所描述製備）在冰浴溫度中加入第 三丁基矽烷基tr if late (20毫莫耳）且該溶液攪拌0.5小時。 加入水及K二氯甲烷萃取水相。在減壓下去除溶劑及藉由 自甲醇再結晶純化殘餘物產生1 6 /3 -(第三丁基二甲基矽烷 基氧基）膽-5-烯-3召-基苯甲酸酯（8· 1克）。 1 H-NMR 譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：0.01(s，3H)， 0.02(3H,s),4.25(m,lH,H-16),4.75(in,H-3), 5 · 4 2 ( d，1 Η，Η - 6 )，7 · 4 (in，3 Η ,芳基），8 · 2 ( m，2 Η，芳基)。質譜 顯示特徵峯在：6 2 1 · 6 ( Μ + )。 -65- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再頁) 、1Τ Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 ___ B7 五、發明説明) (請先閲讀背面之注意事項再頁) 步驟2 :對於二乙醚（70Q毫升）中之氫化鋰鋁（4 · 5克，120毫莫 耳）之懸浮液逐滴加入於二乙醚（50毫升）中之16/3 -(第三丁 基二甲基矽烷基氧基）膽-5-烯- 3/3 -基苯甲酸酯（8·1克，12 毫莫耳）。在於室溫下攪拌15分鐘及在4Q°C攪拌0.5小時後， 加入水。無機雜質藉由透過δ夕藻土過濾去除，且在減壓下去· 除溶劑後，該殘餘物經由急驟層析純化Κ產生1 6 /3 _(第三丁 基二甲基矽烷基氧基）膽-5-烯-3厶-醇（6.7克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ,δ)顯示特徵信號於 :0.01(s，3H)，0.02(3H，s)，3.49U，H-3)，4.25U，lH，H-16)， 5.32(s, 1Η,Η-6) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟3··於甲苯（ 5 0 0毫升）中之16/3 -(第三丁基二甲基矽烧基 氧基）膽-5-烯- 3/3 -醇（6.7克，12毫莫耳）及1-甲基哌啶酮 (2 5毫升）之混合物被加熱至回流溫度且50毫升甲苯被蒸發 。然後逐滴加入於甲苯（50毫升）中之三異丙基氧化鋁 (9.8克，48毫莫耳）且整個回流加熱4小時。在冷却後，加入 水（2 Q 0毫升）及分離水相且Μ二乙醚萃取。該組合有機層以 水（1 G 0毫升）洗滌，硫酸鎂乾燥及濃縮Μ產生殘餘物，該殘餘 物經由自甲醇再结晶純化Κ產生1 6 /3 -(第三丁基二甲基矽 烷基氧基）膽-4-烯-3-酮（5·4克）。 1 H-NMR 譜（CDC13 ，3)顯示特徵信號於：G.〇l(s,3H)， 0 · 0 2 ( 3 Η，s )，4 · 2 6 (in，1 Η，H-I6 )，5 · 6 8 ( s，1 Η，Η - 4 )。 1 3 C-NiMR 譜（CDCi3 , ό' )顯示特.徵信號於：72el(C-16)， 1 2 3 . 8 ( C - 4 )，1 7 1 · 5 ( C - 5 )，1 9 9 · 6 ( C - 3 )。質譜顯示特徵峯在 -6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 474943 A7 B7 五、發明説明ur) :515 · 5 (Μ + )。 請 先 閲 讀 背 Φ 之 注 步驟4:對於第三丁基醇（15 0毫升）中之第三丁基醇鉀（5.6克 ,5 0毫莫耳）之攪拌懸浮液在45°C加入於THF(15毫升）中之16 /S -(第三丁基二甲基矽烷基氧基）膽-4-烯-3-酮（5.2克，1〇 毫莫耳）且整個攪拌20分鐘。加入碘甲烷（6.2毫升）且該反· 應再攪拌〇·5小時，濃縮至原來體積之一半且倒入20 G毫升冰 水。Μ醋酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥及濃縮產生殘餘物，該殘 餘物經由自甲酵再结晶純化Μ產生4，4 -二甲基-16 /3 -(第三 丁基二甲基矽烷基氧基）膽-4-烯-3-酮（4.0克）。 1 H-NMR譜（CDC13 , δ )顯示特徵信號於：0.Gl(s，3H)， 0 . 0 2 ( 3 H , s ) , 2 . 5 0 (in, 2 Η , Η - 2 ) , 4 . 3 0 (in, 1 Η , Η - 1 6 ) , 5 . 5 4 ( m , 1Η，Η-6)。1 3 C-NMR譜（CDC1 3 , S )顯示特徵信號於 :72·3(C-16)，119·7(C-6)，150·0(C-5)，216·0(C-3)。質譜 顯示特徵峯在：5 4 3 · 5 ( Μ + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟5:4, 4-二甲基-16/3 -(第三丁基二甲基矽烷基氧基）膽 -5-烯-3-嗣（40毫克，ϋ.07毫莫耳），濃氫氯酸（〇· 2毫升）及乙 醇（5毫升）之混合物回流加熱2 0小時。在減壓下去除溶劑及 自甲醇再结晶2次Μ產生4 , 4-二甲基膽-5-烯-16-醇-3-酮 (20毫克）。 1 Η - N M R譜（C D C 13 ，δ )顯示特徵信號於：0 · 8 7 ( s，3 Η )， 0.88(s,3H),0.91(s,3H),0.99(d,3H),1.20(s,3H), 1·21(s，3H)，4·45(m, 1H, H-16)，5·55(讯，1H,Η-6)。 1 3 C - n M R 譜（C D C 1 3 ，（5 )顯示特徵信號於：11 9 · 7 ( C - 6 ) - 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） 474943 Α7 Β7 五、發明説明（&) ，1 4 9 · 9 ( C - 5 )，2 1 6 · 7 ( C - 3 )。質譜顯示特徼峯在：4 2 8 · 4 ( Μ + ) 0 實施例2 7 膽-5-烯-4,4-二甲基-30 ,16/3-二醇 步驟1 :對於二乙醚（200毫升）中之氫化鋰鋁（5 70毫克，15毫 莫耳）之懸浮液加入於20毫升乙醚中之4,4-二甲基-16/3 -( 第三丁基二甲基矽烷基氧基）膽-4-烯-3-酮（2· 8克，15毫莫 耳）且整個攪拌1 · 5小時。加入水且該溶液透過矽藻土塞過 濾。Μ乙醚萃取及在減壓下濃縮產生殘餘物，該殘餘物藉由 自甲醇結晶純化Μ產生3冷-羥基-4，4-二甲基-16/3 -(第三 丁基一甲基砂院基氧基）膽-4-婦（400毫克）。 1 H-NMR 譜（CDC13 ，S)顯示特徵信號於：〇.01(S，3H), 0.02(s,3H),1.07(d,3H),1.08(s,3H),1.16(s,3H), 3.21(ιπ,1Η,Η-3),4.25(ιπ,1Η,Η-16),5.51(ιϊι,1Η,Η-6) 〇 1 3 C-NMR譜（CDCl3 ，δ' )顯示特徵信號於 :7 2 · 8 ( C - 1 6 )，7 7 · 9 ( C - 3 )，1 2 0 · 3 ( C - 6 )，1 5 0 · 4 ( C - 5 )。質譜 顯示特徵峯在：5 4 5 · 5 ( Μ + )。 步驟2:3/3 -羥基-4, 4-二甲基-16/3 -(第三丁基二甲基矽烷 基氧基）-膽-4-烯（1·1克，2毫莫耳），濃氫氯酸（2. 5毫升）及 乙醇（2 5毫升）之混合物被回流加熱2天。該混合物在減壓下 濃縮且加入水。Μ醋^乙酯萃取水相，且該組合有機相Μ碳 酸氫鈉及水洗滌。在減壓下濃縮以產生殘餘物，該殘餘物藉 _ 6 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再IPt本頁) 、tr

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明U/ ) 由急驟層析純化K產生膽-5-烯-4, 4-二甲基- 3/3，16/3 -二 醇（2 2 5毫克）。 1 H-NMR 譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：0.86(s，3H)， 0.87(s，3H)，0.95(d，3H)，1.07(d，3H)，1.08(s，3H)， 1.16(s，3H),3.21(m，lH，H-3)，4.31(m，lH，H-16)，5.51 (ια,ΙΗ,Η-6)。1 3 C-NMR 譜（CDCI3 ，δ )顯示特徵信號 於：7 7 · 0 ( C - 3 )，1 1 9 · 4 ( C - 6 ) , 1 4 9 · 4 ( Ο 5 )。 質譜顯示特徵峯在：4 3 0 · 4 ( Μ + )。 實施例2 8 4,4-二甲基膽-5 ,7-二烯- 3/3，16/3-二醇 步驟1··於DMF( 2 5 0毫升）中之3泠-羥基- 4,4-二甲基-16/3 -( 第三丁基二甲基矽烷基氧基）膽-4-烯（4.0克，7.3毫莫耳）， 第三丁基二甲基矽烷基氯化物（5 .5克，3 5毫莫耳）及咪唑 (10 ·0克，14 6毫莫耳）之混合物於70 °C加熱7小時，倒入水 ( 2 5 0毫升）及Μ二乙醚萃取。在減壓下濃縮及自甲醇結晶產 生30 -16/3 -雙（第三丁基二甲基矽烷基氧基）-4, 4-二甲基 膽-5-烯（4.3克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：0·02(ιη,12Η), 0.83(s,3H),3.20(in,lH,H-3),4.32(in,lH,H-16),5,52( πι, 1Η,Η-6)。1 3 C-NMR 譜（CDC1 3 ，3 )顯示特徵信號 於：7 2 · 4 ( C - 1 6 )，7 8 · 0 ( C - 3 )，11 9 · 5 ( C - 6 )，1 5 0 · 5 ( C - 5 )。 質譜顯示特徵峯在：6 5 9 · 7 ( Μ + )。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4«iM 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再fPr本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4) 步驟2:於苯（15毫升）及己烷（35毫升）中之3/3 -16/3 -雙（第 三丁基二甲基矽烷基氧基）-4, 4-二甲基膽-5-烯（500毫克 ，0.75毫莫耳）及1，3-二溴-5, 5_二甲基内醯脲（140毫克，0.5 毫莫耳）之混合物在回流溫度加熱1小時。在冷却後，該固體 物質藉由過濾去除且在減壓下濃縮有機相。加入喹哪啶 -(1毫升）及鄰二甲苯（2 5毫升）且整個在140¾加熱1小時。濃 縮該反應混合物及層析產生3/3 ,16/3-雙（第三丁基二甲基 矽烷基氧基）_4, 4-二甲基膽-5, 7-二烯（3 10毫克）。 1 H-NMR譜（CDCU ，3)顯示特徵信號於：0·02(ιπ，12Η), 0.83(s,3H),1.05(d,3H) ,1.07(s,3fl),3.30(in,lH,H-3), 4.35(ιη,1Η,Η-16),5.50(ιη,1Η,Η-6),5.85(Βΐ,Η-7) 〇 1 3 C-NMr譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號於 :72.7(C-16)，77.7(03)，114 .0(C-6)，117.9(C-7)， 1 4 0 · 9 ( C - 8 )，1 5 4 · 2 ( C - 5 )。質譜顯示特徵峯在：6 5 6 · 5 ( Μ + ) Ο 步驟3:30，16/3-雙（第三丁基二甲基矽烷基氧基卜4, 4-二 甲基膽-5,7-二烯（110毫克，0.2毫莫耳）及018儿1^(8毫升1.(^ 於己烷中）之混合物回流加熱3天。加入水且水相以二氯甲 烷萃取及有機相透過矽藻土過濾且濃縮產生殘餘物，該殘餘 物藉由急驟層析純化Μ產生4, 4-二甲基膽-5, 7-二烯- 3/3 ，16/3 -二醇（33毫克）。 熔點：17 1-173°C。1 H-NMR譜（CDC13 ，3 )顯示特徵信號於 :0.80(s，3H)，0.84(s，3H)，0.87(s，3H)，3.24(in，lH，H-3)， (請先閲讀背面之注意事項再！PIm4頁) 订一^本

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474943 A7 B7 五、發明説明Uj) 3.42(ffl,2H,H-26),4.45(ra,lH,H-16),5.52(lH,ffl,H-6), 5.95(d，lH，H-7)。1 3 C-NMR 譜（CDCl3 ，δ )顯示特徵信號 於：72.2(C-16)，117.3(C_8),118.8(07)，139.9(06)， 150 · 1 (C-5)。質譜顯示特徵峯在：4 2 8. 3 (Μ + )。 實施例2 9 4 ,4-二甲基-5α -膽-8, 14-二烯- 3/3，16/3 -二醇 4.4- 二甲基膽-5,7-二烯-3/3，16>3-二醇（65毫克，0.15毫莫 耳），濃氫氯酸（0.35毫升），苯（0.35毫升）及乙醇（4毫升）之 混合物回流加熱4小時。在減壓下濃縮反應混合物及自甲醇 結晶殘餘物產生標題化合物（5毫克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於 5.95(d,lH，H-15)。 實施例3 0 4.4- 二甲基膽-5-烯_3, 16-二酮 對膽-5-烯-4,4-二甲基-3 0，16々-二醇（4 3毫克，〇，1毫莫耳 ),醋酸鈉（ 3 4 0毫克，2. 5毫莫耳）及冰醋酸（4毫升）之混合物 加入於水（〇 · 3毫升）及醋酸（〇 · 2毫升）中之三氧化鉻（33毫克 ，〇·3毫莫耳）且該混合物攪拌18小時。加入甲醇（2毫升）且 該反應混合物在減壓下濃縮。加入水及使用二氯甲烷萃取 水相。以硫酸鎂乾燥，濃縮及經由急驟層析純化產生標題化 合物（4G毫克）。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ►#裝· 丹 本 -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（γ) 1 H-NMR 譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：0.8G(s，3H), 0 · 84 (s，3H)，G · 92 (d，3H)，5 · 56 U，1H，H-6)。 1 3 c-NMR譜（CDC13 ，δ )顯示特徵信號於 :119.7(C-6),150.5(C~5),216.8(C-3),218.9(C-16) 〇 質譜顯示特徵峯在：4 2 6 · 2 ( Μ + )。 實施例31 膽-5，16-二烯-3-酮 對於第三丁醇（2 5毫升）中之第三丁醇鉀（9GQ毫克，8.2毫莫 耳）之攪拌懸浮液於45Ό加入於THF( 5毫升）中之膽-4, 16-二烯-3-酮（620毫克，1 . 6毫莫耳）且整個攪拌20分鐘。加入 碘甲烷（1毫升）且該反應再攪拌12小時，濃縮至原來體積之 一半且倒入2 0毫升冰水。K醋酸乙酯萃取，K硫酸鎂乾燥及 濃縮產生殘餘物，該殘餘物經由急驟層析純化K產生標題化 合物（2 2 Q毫克）。 1 H-NMR 譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：0.81(s,3H)， 0.85(s,3H),0.87(s,3H),0.89(s,3H),0.95(d,3H), 5 . 30 (s , H-16) , 5.57 (ffl, 1H , H-6) 〇 實施例3 2 3/3 -羥基-4, 4-二甲基膽-5, 16-二烯 對於二乙醚（15毫升）中之氫化鋰鋁.（8 G毫克，2毫莫耳）之懸 浮液加入於10毫升乙醚中之4 , 4-二甲基膽-5 , 16-二烯-3-嗣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 MP私-- 本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A7 B7 五、發明説明（；?/ (2 2 0毫克，0·5毫莫耳）且整個攬拌1.5小時。加入水及該溶 液透過矽藻土塞過濾。K乙醚萃取永相，K 4 N H C 1 ,鹼水洗滌 ，以硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮Μ產生3冷-羥基-4, 4-二甲 基膽-5, 16-二烯（220毫克）。 1 H-NMR 譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：Q.79(s，3H)， 0.83(s,3H),0.85(s,3H),0.95(d,3H),l.〇3(s,3H), 1.07(s,3H),1.12(s,3H),3.20(m,lH,H-3),5.30(s,H-16), 5 · 5 7 (in，1 Η，Η - 6 ) 〇 實施例3 3 4 ,4 -二甲基膽-5-烯- 3/3，17α -二醇 步驟1:對於吡啶（1· 5毫升）中之3/3 -羥基-4, 4-二甲基膽 -5, 16-二烯（ 2 2 0毫克，0.5毫莫耳）於冰浴溫度加入苯甲醯氯 (0 . 1毫升）且整個攪拌1 · 5小時。在減壓下濃縮及經由急驟 層析純化殘餘物Μ產生3/3 -苯甲醯基氧基-4,4-二甲基膽 -5 , 16-二烯（ 3 0 0毫克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ，5)顯示特徵信號於：4.74(m，lH,H-3), 請 先 閲 讀 背 之 注 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ο \J/ \)/ 16基 Η 芳 基 芳 溫 浴 Τ冰 基於 氧液 基溶 醯之 甲 } +本耳 f ί吴 ηρ 毫 3 8 之 4 )ψ克 升毫 毫50 5 2 /IV /|\ 烷烯 甲二 氯 6 二,1 於-5 對膽 2 基 驟甲 步二 屬 4

入Na 加 度2N 入縮 加濃 ο ΙΓ •時 壓 小減 3在 拌 ο 撹 0 ® gf一卒 整烷 且^ ) 甲 耳氯 莫 二 毫 Μ .2相 5,水 克該 毫及 ο \ί/ 18升 Α(毫 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 474943 A7 B7_____ 五、發明説明 產生殘餘物，該殘餘物Μ甲醇研磨及Μ急驟層析純化K產生 3/3 -苯甲醯基氧基-4 ,4-二甲基-16α -環氧騰-5-烯（50毫克 )0 1 H-NMR譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：3.24(s，lH，H-16)， 4.71(«1，111，{1-3)，5.60(111，1{1，11-6)，7.50(111，311，芳基）， 8.07(d，2H,芳基）。 步驟3:於THF(1毫升）中之3/3 -苯甲醯基氧基-4,4-二甲基 - 16 α -環氧膽-5-烯（40毫克，0· 0 7 5毫莫耳）加入於THF (3毫 升）中之氫化鋰鋁（5 0毫克，1 · 3毫莫耳）之懸浮液且整個加 熱至回流溫度6小時。加入二乙醚（5 0毫升）及4 N N a Ο Η ( 0 · 2 毫升）且經由過濾收集生成沈澱物及Κ乙醚洗滌。經由急 驟層析純化產生標題化合物4,4-二甲基-膽-5-烯- 3/3，17α -二醇 （12毫克）。 1 H-NMR譜（CDC13 ，δ)顯示特徵信號於：0.78(s，3H)， 0-85(s,3H),0.87(s,3H) ,0.90(s,3H),1.0〇(s,3H), 1.07(s,3H),1.12(s,3H),3.23(hi,1H,H-3),5.56(ir,1H,H-6) 。1 3 C-NMR 譜（CDCi3 ，3 )顯示特徵信號於：86.8(c_17)， 1 2 0 · 5 ( C - 6 )，1 4 9 · 0 ( C - 5 )。質譜顯示特徵峯在：4 3 0 · 3 ( Μ + ) Ο 實施例3 4 - 3 6 : (25 R )-膽-5-烯-3 0 , 16/3 -2 6-三醇. (2510-3/3 ,26-二羥基膽-5-烯-16-酮 -7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 I 丹本頁

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（乃） (25R)-膽-5-烯-3/3，26-二醇 根據 Arunachalam等人於 J.Org· Cheni· 1981，46 ,2 9 66-2968 中所描逑之方法製備。 實施例3 7及3 8 - 膽-5-烯-3/3，16/3 -二醇 膽-5-烯- 3/3 ,16/3 -二醇3-苯甲酸酯 前逑兩種化合物如 Kim 於 Bioorg· Med· Chem· 1 9 9 5 , 3 · 3 6 7 - 3 7 4中之描述製備。 實施例39 4,4-二甲基膽-8-烯-3々，15〇(-二醇 類似於 Dolle等人於 J.Chein· Soc· Chein. Comm. 1 9 8 8, 1 9 中所描逑之一般方法製備。 實施例4 0 4 ,4-二甲基-5α -膽-8,14 ,24-三烯-3-酮 步驟1:於二氯甲烷（5毫升）中之4 ,4-二甲基- 5α-膽-8, 14 -二烯-30，24-二醇（ 5 0 0毫克，1 · 29毫莫耳），Ν-甲基嗎啉- Ν-氧化物（6GG毫克，5· 2毫莫耳），ΤΡΑΡ (45毫克，0 · 13毫莫耳）及 壓碎分子篩（2克）之懸浮液於室溫下攪拌3Q分鐘。加入乙醚 (1 5毫升）及透過矽藻土過濾產生暗裼色溶液，該溶液在減壓 下濃縮及經由層析純化（洗提液：3己烷：1醋酸乙酯）Μ產生 - 7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) " (請先閲讀背面之注意事項 ^^衣| 再ίΡΙ本頁 、tr

474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 __B7 _ 五、發明説明（#) 白色固體具有熔點96 · 5-97°C之3-氧-4 , 4-二甲基-5 〇(-膽 -8, 14-二烯-2 4-醛（3 4 5毫克，70%)。 1 H-NMR(CDC13 ,300MHz);5.40(lH，s，H-15)，1.10及 1.04 (每個311，3,(：113-4&及18)，0.93(311，(1，】=6112，(：113-20)， 〇.82(6H，s，CH3 _4b 及 19)，2,6-0.8(1〇，殘留1〇。 - 步驟2 :藉由於水浴溫度添加BuLi (0 · 16毫升，1 · 6M於己烷中 ，0.26毫莫耳）至於THF(2毫升）中之異丙基三苯基溴化辚（98 毫克，0.2 6毫莫耳）之懸浮液製備異丙基三苯基磷烷之溶液 。相當深紅磷烷溶液再攪拌0 . 5小時且然後在一 78 °C藉由注 射器逐滴加入至於1：肘（2毫升）中之3-氧-4,4-二甲基-5〇(-膽-8 ,14-二烯- 24-醛（71毫克，0.18毫莫耳）之溶液且在緩慢 暖至室溫前攪拌2小時及攪拌過夜。加入飽和氯化銨（3毫升 )及使用二乙醚萃取水相，及該有機相Μ無水硫酸鈉乾燥。 急驟層析（洗提液：6己烷·* 1醋酸乙酯）產生標題化合物（38毫 克，50%)。 1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz);5.40(lH,s,H-15),5.10(lH,t,J= 6Hz，H-24)，1·67及 1·60 (每個 3H，s , CH3 -26及 27)，1 · 04及 1.02(每個311，5,[：1{3-4&及18)，0.95(311，(1，] = 6}12：，[：113-20) ，0.83(6H，s,CH3 -4b 及 19),2·6-0·8(ιη，殘留 Η)。 老鼠卵细胞培養 對老鼠卵細胞中減數分裂重獲之活體外培養分析之進 行係使用得自尚未成熟（19-24天龄）、體重13-16公克且保 持在控制的光照及溫度下之雌性老鼠（C57B 1/6 JX DBA/2 J (請先閲讀背面之注意事項 #家 1· 再ml本買 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 474943 A7 _____B7___ 五、發明説明（％、） F卜雜種）。該老鼠接受腹膜內注射含20IU FSH之（K2毫升 促性腺激素（例如，Gornal-F, Serono)且48小時後，該動物 W頸部脫臼宰殺。該卵巢被切開且在立體顯微鏡下使用一 對27號規格針經由人工破裂滤泡，於Hx-培養基（見如下）中 分離卵细胞。顯示完整胚胞（G V )之球狀裸露卵細胞（N 0 )或< 卵丘包覆之卵细胞（C E 0 )被選擇且置於補充3 mM次黃嘌呤 (Sigma Cat· NO. H- 9 3 7 7 )，8毫克/毫升人類血清蛋白（HSA, State Serum I n s t i t u t e，丹麥），0 · 2 3 mM丙酮酸鹽（S i gma Cat.No.S-8636)，2mM穀醯胺酸（Flow Cat.No.16-801)， 100IU /毫升青黴素及100微克/毫升鐽黴素（Flow. Cat. Ν〇·16-700)之〇c -最小必需培養基（a -MEM無核糖核苦 ，Gibco BRL，Cat. No. 2 2 5 6 1 )。此培養基被標示為Hx-培 養基。 該卵细胞於Η X -培養基中清洗二至三次且統一尺寸之卵 细胞被分成CEO及NO組。NO組被培養於4-井多盤（Nunc Ion， 丹麥），其中每一井包含ϋ · 4毫升Hx-培養基及30-45個卵细胞 。一控制井（即，3 0 - 4 5個卵细胞培養於無添加測試化合物之 相同培養基中）始終與測試井（每一并3 0 - 4 5個卵细胞且補充 1 0 /i iM測試化合物）同時培養。4，4 -二甲基-5 α -膽 -8, 14, 24-三烯-3冷-醇（Κ下標示為FF-MAS)之稀釋係製備 自溶於乙醇之含1 - 4毫克/毫升之儲備溶液。添加乙醇（3 . 8 微升/毫升）至控制組中並不會影響控制組水平。 該卵細胞被培養在3 7 °C於空氣中含5 % C 0 2之潮溼空氣 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t· 474943 A7 _B7_ 五、發明説明（>) 中19-2 4小時。 在培養期間結束時，具有胚胞之卵细胞（GV)，胚胞分解 (G V B )及極小體（P B ),個別地使用立體顯微鏡（W i 1 d t，L e i c a MZ 12)計數。該GVB百分率，定義為於該井中每卵細胞總數之 遭受GVB之卵细胞的百分率，其計算如下： . %GVB = (GVB數+ PB數/卵细胞總數）X 1〇〇。 計算控制組，FF-MAS及測試化合物之％GVB。 相對GVB效果之計算如：100X UGVB測試_%GVB控制組）/ UGVB FF-MAS-XGVB控制組）。 每一化合物被測試至少2次且Μ平均相對GVB效果表示 0 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) HI衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 :具有平均相對GVB效果>70之實施例 簧施例 平均相對GVB效果 19 72 23 86 22 87 20 8 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 474943 A7 B7 五、發明説明（^?) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 90 33 99 15 107 27 113 表2:具有平均相對GVB效果<50之實施例 實施例 平均相對GVB效果 3 7 4 3 36 2 6 30 8 17 3 16 -1 -79- (請先閲讀背面之注意事項 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 五、 發明説明 (涔） 38 -2 18 -4 21 - 10 &表1中之實施例顯示高相對GVB (即化合物顯示類似於 [t FF-MAS更好之減數分裂剌激性質），將特別有益 ft @療不孕。然而，相同的化合物也可用來作為避孕劑，其 係、H由使卵细胞在排卵前開始成熟，以使得過度成熟的卵细 胞將排卵（即不會發生受精作用）。 FF-M AS化合物為，例如，描述於具有公告號w〇 9 6/00 2 35 之國際專利申請案。 於表2中之實施例顯示低相對G VB，將特別有益於作為避 孕劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -紙 本 A- V)/ Ns 6 標 家 國 國 中 用 適 8

釐 公 7 29 X

Claims (1)

1. 474943 A8

   1 . 一種通式（I )之化合物， ί3 ρ 2\〆Ί3 1'«7R20 R25

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1及R2 ，獨立地，係選自氫及分枝的或未分枝 的 C i _ %烷基； R3係選自氫，亞甲基，羥基，氧代（oxo)， =N0R2 6 5 其中R2 6為氫，及G -C6烷基或同時為羥基及Ci 烷基，或R3表示，與R9或R1 4 一起，為β3及R9或 R1 4所鐽结的碳原子間的一額外鐽； R4係選自氫及氧代所組成之族群中，或R 4表示，與 R1 3 —起，為R4及R1 3所鍵結的碳原子間的一額外鐽 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂-丨-------線

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 3係選自氫及羥基所組成之族群中，或R 5表示，與 S6 —起，為及 R6所鍵结的碳原子間的一額外鍵； R6為氫或Rs表示，與 R5 —起，為R5及R6所鐽 结的碳原子間的一額外鐽； 89為氫或R9表示，與 R3或Ri 。一起，為R9及R 3或R 1 ϋ所鍵结的碳原子間的一額外鐽，· R1 D為氫或 〇表示，與R9 —起，為R1 G及R 9所鍵结的碳原子間的一額外鐽； R 1 1係選自羥基，C i - C4烷醯氧基，苯甲醯氧基，甲苯 磺醯氧基，氧代，=N0R2 s ，其中r 2 8為氫，及鹵素所 組成之族群中，或R11表示，與R12 —起，為R11 及R 1 2所鐽结的碳原子間的一額外鐽； R 1 2係為氫，或R1 2表示，與R 1 1 —起，為於 R 1 z 及R 1 1所鍵结的碳原子間的一額外鍵； Ri3為氫或R13表示，與R4或R14 —起，為R1 3及R4或R 1 4 1鐽结的碳原子間的一額外鍵；· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂·--------線

   474943 έ!

   六、申請專利範圍 R R 3 或 1 i R 氫 為或 3 4 R 1 S 8 示 表 3 R 與 碳 的 结 鍵 或間 子 原 為 起 - 鐽 外 BR 0 R 氫 為 R 0 選 1 R 鍵 與外 ， 客 示 一 表的 7 起 1 間 R 子 或原 ，碳 中 群 族 之 成 組 所 基及 氧 e 及 1 基 羥 R 為 R 7 的 结 鐽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i R 或 基 羥 或 氫 為 R 與 R 7 及 R 為 起一 ; 鐽 β外 R1額 1 的 示間 表子 7 原 1 碳 的 結 鍵 R 及 8 1 R 為 地 立 獨 及 氫 自 選 係 5 2 R 中 群 族 之 成 組 所 基 烷 訂---------線

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，C I 子； A為一碳原子或一氮原子； 當A為一碳原子時，R7係為氫，及R 3係為氫； R2 0係為Ci -C4烷基且R2 1係選自 h _C4烷基 :4羥基Μ基及C Jt -C4鹵烷基其含有達三個鹵素原 _3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 且當A為一氮原子時，R7表示一未共孚電子對且fls 係選自氫及氧基所組成之族群中； P 〇及 R2 1為，獨立地，C t -C4烷基； 其條件為通式（I )之化合物不具有任何累積的雙鍵且進 一步的條件為化合物不為下列化合物之一： 膽-7—烯-3/3 -醇； 4-甲基膽-7-烯-3/3 -醇； 4-乙基膽-7—烯-3/3 -醇·， 4,4-二甲基膽-7—烯-30 -醇，· 4 α -甲基- 4/3 -乙基膽-7—烯- 3/3 -醇； 4α -乙基-40 -甲基膽-7—烯- 3/3 -醇； 4，4-二乙基ll -7—烯-3/3 -醇； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 -丙基膽-7— _ - 3/3 -醇 4 -丁基牖-7 —烯-3 /3 -醇； 4-異丁基膽-7—烯-3/3 -醇； 4,4_四亞甲基膽-7-烯-3/S -醇； 4, 4-五亞甲基膽-7—烯- 3/3 -醇，· 騰-8—烯-3/3 -醇； 4-甲基膽-8—烯-3/3 -醇； 4-乙基膽-8—烯-3/3 -醇； ，4-二甲基騰-8—烯-3/3 -醇，· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 α -甲基-4召-乙基膽-8—烯- 3/3 -醇 4α -乙基- 4/3 -甲基膽-8—烯- 3/? -醇 4，4-二乙基騰-8—烯-3/3 -醇； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 4 -丙基膽-8—鋪- 3/S -醇； 4-丁基膽-8—烯-30 -醇； 4-異丁基膽-8—鋪- 3/3 -醇； 4，4-四亞甲基膽-8—烯-3/3 -醇； 4，4-五亞甲基膽-8-烯-3/S -醇； 膽-8 ( 14)-烯-3/?-醇； 4-甲基膽-8(14)—烯-3々-醇； 4-乙基膽-8 (14)-烯- 3/3 -醇； 4,4-二甲基膽-8(14)-烯 _3_醇； 4α -甲基-4/3 -乙基牖- 8(14) —烯- 3/9 -醇； 4 α -乙基_4> -甲基膽-8 ( 14) —烯- 3/3 -醇； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4, 4-二乙基膽- 8(14) —烯-3/S -醇； 4 -丙基膽-8(14) —烯- 3/3 -醇； 4 - 丁基膽- 8(14) —締- 3/3 -醇； 4-異 丁基膽- 8(14)—烯- 3/3 -醇，· 4, 4-四亞甲基膽- 8(14)—烯- 3/?-醇； 4, 4-五亞甲基膽_8( 14)—烯- 3/3 -醇； 膽-8, 14-二烯-3>3 -醇，· 4-甲基膽-8，14-二烯-3/3 _醇； 4-乙基膽-8, 14-二烯-3/3 -醇； 4，4-二甲基騰-8, 14-二烯- 3/3 -醇，· 4α -甲基- 4/3 -乙基膽-8, 14-二烯- 3/3 -醇； ；Λ 4α -乙基-4/3 -甲基膽-8,14-二烯- 3/3 -醇； 一 Ί 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線# 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 4.4- 二乙基膽- 8，14_二烯- 3/3 -醇； 4-丙基膽_8，14-二烯-3Θ -醇； 4-丁基膽-8, 14-二烯 _3/3 -醇； 4-異 丁基膽-8, 14-二烯-3/3 -醇； 4.4- 四亞甲基膽-8, 14-二烯-30 -醇； 4 ,4-五亞甲基膽-8, 14-二烯- 3/3 -醇； 膽-8 ,24 -二締- 3/3-醇； 4 -甲基膿-8 , 2 4 -二烯-3/3 -醇； 4-乙基膽-8, 24-二烯-30 -醇； 4 , 4 -二甲基膽-8，2 4 -二烯-3 /3 -醇； 4〇(-甲基-4/3-乙基膽-8,24-二烯-30-醇； -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 4 α -乙基- 4/3 -甲基膿-8, 2 4-二烯-3/9 -醇； 4, 4-二乙基膽-8 ,24-二烯- 3/3 -醇； 4 - 丙基膽- 8,24 -二® - 3/3 -醇； 4-丁基膽 _8,24_二烯-3/3 -醇； 4-異 丁基膽-8, 24-二烯-3/3 -醇； 4,4-四亞甲基膽-8,24-二烯-30 -醇； 4, 4-五亞甲基膽-8 ,24-二烯-30 -醇； 膽-8,14,24-三烯-3/3 -醇； 4 -甲基膽-8, 14, 24-三烯- 3/3 -醇； 4 -乙基膽-8 ,14,24-三烯- 3/3 -醇； 4，4_ 二甲基膽-8, 14,24-三烯- 3/9 -醇； ;> 4α -甲基- 4/3 -乙基膽-8, 14 ,24-三烯- 3/3 -醇； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %丁 • n n n n n n n ^ ^ I ϋ ·ϋ I n 言 線

   474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醇 I 3 - 烯 三 I 4 2 4 1—_ 8 I 騰 基 甲- 4- 基 乙 I α 4 4 ix 8- 膽 基 乙 二 I 4 4 醇 I θ' 3 I 烯 三 醇 I 冷 3 I 烯 三 I 4 2 4 IX 8 I 騰 基 丙 8 I 膽 基 丁 醇 I 3- 烯 三- 4 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 I 牖 基 丁 異 醇 I 3 I 烯 三- 4 醇 I 冷 3 I 烯 三 I 4 2 4 1X 8 I 膽 基 甲 亞 四 及 醇 I 冷 3 I 烯 三 I 4 2 4 1 8 I 膽 基 甲 亞 五 類 醚 與 類 酯 其 及 線#- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醇- 7- 烯 二 確 4 IX 8- 膽 I α 5- 基 氧 0 乙- 3 及 酯 酸 甲 苯 基 I 3 I 烯 I 8 I 膽 I α 5 I 代 氧 酯 酸 甲 苯 基 I 3 I 烯 I 8 I 騰- ,· α 5 I 代 氧 讀 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3yS _羥基-5 α -膽-8-烯-1卜酮； 4，4-二甲基臟-5-烯-3/3，7α_ 二醇； (7Ζ)-7-羥基亞胺基-膽-5-烯-33 -醇3-乙酸酯，‘ (7Ε)_7-羥基亞胺基-5α _膽-8-烯- 3/9-醇 3-乙酸酯； 3Θ -羥基-5α -膽-8-烯-7-酮；及 ---------------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#.

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 __D8六、申請專利範圍 (ID 其中R i *及R2 * ，獨立地，係選自氫，分枝的或未 分;枝的C ^ - C 6烷基其可經由鹵素或羥基加以取代，或其中 R 1 *及R2 * ，與其所鍵結的碳原子一起，形成一環戊烷環 或一環己烷環； R 1 3 * 及R 1 4 *共同表示為其所鍵结的碳原子間的 一額外鐽，其中R3 *為氫且*及P5 *為氫或他們共同 表示為於他們所謎结的碳原子間的一額外鍵； 或R3 *及R 1 4 *共同為於他們所鐽结的碳原子間的 一額外鐽，其中R 1 3 *為氫且R6 *及R5 *為氫或他們共 同表示為於他們所鍵結的碳原子間的一額外鍵； 或R6 *及R 1 4 *共同表示為於他們所鐽結的碳原子 間的一額外鍵，其中R 1 3 *，R3 *及R 5 *皆為氫； R8 *及R7 *為氫或共同表示為於他們所鐽结的碳原 子間的一額外鍵； 且B*為氫滅一醯基基團，包括磺醯基或一膦醯基’或 一與分子的其他部份共同形成醚的基團e -12- , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 •如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1及R2皆 為氫 4 ·如申請專利範圚第1或2項的化合物，其中R 1及R2之 一為氫而另一個為甲基。 5 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1及R2 皆為甲基。 6 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1為分枝 的或未分枝的 C i - C s烷基。 7.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R2為分枝 的或未分枝的Ci -Cs烷基。 8 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3為氫。 # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基 基 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3為亞 1ϋ.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3為羥 -13- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 11 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3為氧代 0 12 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3為=NOH 0 13 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中 R3為 羥基及鍵结於該固醇架構之相同碳原子之Ci -C6烷基。 14. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3 ， 與R9 —起，表示為於R3及R9所鍵結的碳原子間的一 額外鍵c 15. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3 ， 與R1 4 —起，表示為R3及R1 4所鐽結的碳原子間的一 額外鐽。 16. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R4為氫。 17 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R4為氧 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線

   474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 18.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R4 , 與P 3 —起，表示為R4及Ri 3所鐽結的碳原子間的一額 夕卜鐽。 1 9 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中 R5為 20.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R5為 羥基。 2 1.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R5 , 與R6 —起，表示為R5及Rs所鍵结的碳原子間的一額外鍵 22.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R6為 氫。 2 3.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R9為 氫。 24.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中 R9 ， 與P ° —起，襄示為R9及R1 ϋ所鍵结的碳原子間的一額 外鍵。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 2 5 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R i α為 氫。 2 6 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 1為 羥基。 27 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中Ri 1 為Ci -C4烷醯氧基，苯甲醯氧基或甲苯磺_氧基。 2 8.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R1 1為 氧代。 2 9.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R1 1為 = NOH 〇 3 0.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中Ri 1為 鹵素。 3 1 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 1 ， 與R 1 2 —起，表示為R 1 1及R 1 2所鐽结的碳原子間的 一額外鐽。 一 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 2 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 2為 氫。 3 3 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 3為 氫。 34.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中 R1 3 ， 與R 1 4 —起，表示R 1 3及R 1 4所鐽結的碳原子間的一 額外鏈。 3 5 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 4為 氫。 3 6.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R1 5為 氫。 3 7.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R1 s為 氫0 3 8.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R1 s為 羥基。 3 9 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 6為 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線# 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 氧代。 4 0 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 s 與R. 1 7 —起，表示為R 1 6及R 1 7所鍵结的碳原子間的一 額外鐽。 4 1 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 1 7為 氫或羥基。 4 2 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R i S及 R 1 9皆為氫。 4 3 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R 2 5為 氫ύ 4 4.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R2 s為 C i -C4烷基。 4 5.如申請專利範圚第1或2項的化合物，其中A為一碳 原子ϋ 4 6 .如申請i利範圍第4 5項的化合物，其中R 7為氫。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 7 .如申請專利範圍第4 5項的化合物，其中RS為氫。 48.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R2 α為 C 1 - C 4烧基ϋ 4 9 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R2 i為 C 1 - C 4综基的化合物ϋ 5 (Κ如申請專利範圚第1或2項的化合物，其中R2 i為 C i -C4羥基烷基。 5 1 .如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R2 i為 含有達3個鹵素原子之C! -C4鹵烷基。 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --訂----- 線# 474943 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 RC ，獨ΛΑ地，ί糸為C J[ - C 4院基。 5 6 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其係使用作為 醫藥品。 57 ·如申請專利範圍第1或2項之通式（I)化合物，其 係使用作為調節減數分裂。 58· —種在哺乳動物生殖细胞中調節減數分裂的翳藥組 成锪，其係包括有效量之如申請專利範圍第1至5 7項中任一 項之化合物。 5 9 ·如申請專利範圍第5 8項的醫藥組成物，其係經由施 用至擁有該生殖细胞的哺乳動物而被施用至該生殖细@ ° 60 .如申請專利範圍第58或5 9項的翳藥組成物，其中該 欲調節減數分裂的生殖细胞為一卵细胞。 6 1 .如申請專利範圜第5 8項的翳藥組成物，其係％ S胃 外施用至卵細胞。 6 2 ·如申請i利範園第5 9項的翳藥組成物，其中該欲調 節減數分裂的生殖細胞為一雄性生殖细胞。 -20- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） --------------------訂·—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#· 474943 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 3 ·如申請專利範圍第5 8項的翳藥組成物，其中成热雄 性生殖细胞係經由將該翳藥組成物於試管内施用至睪丸組 織而產生。 6 4 · —種在哺乳動物生殖細胞中調節減數分裂的翳藥組 成物，其係包括有效量之選自下列所組成之族群中之化合物 3冷-乙釀氧基-5α -膽_8,14-二烯-70 -醇； 7-氧代- 5c(-膽-8-烯- 3/3-基苯甲酸酯； 11-氧代-5 cc -膽-8-烯-3/3 -基苯甲酸酯； n n i i n f— n n n n n · n n ϋ n n n n ^^I I n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酮 I 1 11 I 烯 I 8- 膽 I a 5- 基 羥 I 醇二- α 7 亡 3 I 烯- 5 I 膽 基 甲二 4 線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酯 酸 乙- 3 醇- 3- 烯 I 5 I 膽 I 基 胺 亞 基 羥 旨 @ 酸 乙 I 3 醇- 3- 烯 I 8- 膿 I α 5 I 基 胺 亞 基 羥 及 I ·， 1i Ϊ1 2 嗣 I 一 7 I 烯 霉 8 I 膽- α 5- 基 羥 I ^紙張尺度適#中國國家標準(CNS)A4規格（2lG X 297公釐） 474943 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 4,4、二甲基膽-5_烯_3/9,7々-二醇。 6 5 .如申請專利範圍第6 4項的翳藥組成物，其係經由施 用至擁有該生殖细胞的哺乳動物而被施用至該生殖细胞。 66.如申請專利範圍第64或65項的翳藥組成物，其中該 欲調節減數分裂的生殖细胞為一卵细胞。 6 7 ·如申請專利範圍第6 4項的醫藥組成物，其係於活體 外施用至卵细胞。 68.如申請專利範圍第65項的翳藥組成物，其中該$調 節減數分裂的生殖细胞為一雄性生殖细胞。 6 9.如申請專利範圍第64項的翳藥組成物，其中成熟雄 性生殖细胞係經由將該翳藥組成物於試管内施用至S Α ® 織而產生。 -2 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- I » — — — — ——1 — 線_