JP2003521444A - 減数分裂調節化合物 - Google Patents

減数分裂調節化合物

Info

Publication number
JP2003521444A
JP2003521444A JP2000555924A JP2000555924A JP2003521444A JP 2003521444 A JP2003521444 A JP 2003521444A JP 2000555924 A JP2000555924 A JP 2000555924A JP 2000555924 A JP2000555924 A JP 2000555924A JP 2003521444 A JP2003521444 A JP 2003521444A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
twenty
hydroxy
lower alkyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000555924A
Other languages
English (en)
Inventor
マーレイ、アンソニー
ファーループ、ペーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of JP2003521444A publication Critical patent/JP2003521444A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 ３位にヒドロキシ基を有さないある新規なステロール誘導体は、卵母細胞及び雄生殖細胞における減数分裂を調節するために用い得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術的分野】
本発明は、ある種の薬理学的に活性な新規化合物、活性物質としてある種の化
合物を含有する新規薬学的組成物、及び治療薬としてのある種の化合物の新規な
使用に関する。特に、ここに記載される化合物が、減数分裂を調節するために用
い得ることを見出した。
【０００２】
【発明の背景】
減数分裂は、有性生殖の基礎をなす、生殖細胞の究極の事象である。減数分裂
には、２つの減数分裂が含まれる。第１の分裂中に、１対の染色体が２つの娘細
胞に分裂する前に、父性及び母性遺伝子間の交換が起こる。これらは、染色体の
半数（１ｎ）及び２ｃＤＮＡのみを有する。第２の減数分裂は、ＤＮＡ合成を伴
わずに進行する。従って、この分裂は、１ｃＤＮＡのみを伴う一倍体生殖細胞の
形成を生む。
【０００３】 減数分裂の事象は、母性及び父性生殖細胞において同様であるが、タイムスケ
ジュール及び卵子及び精子を導く分化プロセスが意味深く異なっている。全ての
母性生殖細胞は、寿命の初期に第１減数分裂の前期に入り、それは、度々、誕生
前であるが、すべては、前期における遅い段階（網糸期）で、思春期の後の排卵
まで、卵母細胞として捕獲される。従って、雌は、ストックが交換されるまで進
められる卵母細胞のストックを、寿命の早い段階から有する。雌における減数分
裂は、受精後まで終わっておらず、１つの生殖細胞当たり１つの卵子及び２つの
不完全型極体のみが生じる。これに対して、雄生殖細胞のいくつかのみが、思春
期から減数分裂に入り、人生を通して生殖細胞の幹集団がそのまま残る。一旦そ
れが開始したならば、雄細胞における減数分裂は、有意な遅延を伴うことなく進
み、４つの精子を生成する。
【０００４】 雄及び雌における減数分裂の開始を制御するメカニズムは、わずかしか知られ
ていない。卵母細胞において、新たな研究によれば、小胞プリン、ヒポキサンチ
ン又はアデノシンが減数分裂捕獲において責任を有し得ることを示している(Dow
ns, S.M.ら Dev.Biol. 82 (1985) 454-458; Eppig, J.J.ら Dev. Biol. 119 (19
86) 313-321 ;及び Downs, S.M. Mol.Reprod.Dev. 35 (1993), 82-94)。拡散性
減数分裂制御物質の存在は、Byskovらによって、胎児マウス性腺の培養系におい
て最初に述べられた(Byskov, A.G.らのDev.Biol. 52 (1976), 193-200)。減数分
裂活性化物質(MAS)は、減数分裂が起こっている胎児マウス卵母細胞により分泌
され、減数分裂妨害物質(MPS)は、休止非減数分裂生殖細胞をともなう形態学的
に分化した精巣から解放される。MAS及びMPSの相対的濃度により、雄及び雌生殖
細胞における減数分裂の始まり、捕獲及び再開が制御されることが示唆された(B
yskov, A.G.ら The Physiology of Reproduction (Knobil. E.及びNeill J.D.編
, Raven Press, New York (1994))。もし、減数分裂が制御し得るならば、生殖
を制御することができることは明らかである。Nature 374(Byskov, A.G.ら (199
5), 559-562)には、雄ウシ睾丸から及びヒト小胞液から卵母細胞減数分裂を活性
化するある種のステロールを分離したことが記載されている。残念ながら、これ
らのステロールは、かなり不安定であり、従って、もし、より安定な減数分裂活
性化化合物が入手し得るならば、興味深い発見の利用が非常に容易になるであろ
う。
【０００５】 Biochim. Biophys. Acta 1299 (1996),313では、特異的なトランスフェラーゼ
による基質の変換のためのメカニズム及び構造的要件について論じており、例え
ばコレスタ-4,8,24-トリエン及び25-アザコレスタ-5-エン（図２の化合物21及び
42）について言及している。
【０００６】 Bull. Chem. Soc. Belg. 92(1983), 731では、幾つかのステロイド（例えば、
コレスタン：表Ｖの化合物g）の磁気共鳴スペクトルについて論じている。
【０００７】 Collect. Czech. Chem. Comm. 63(1998), 549では、幾つかのステロイド（例
えば、コレスタ-3,5-ジエン；コレスタ-2-エン；及びコレスタ-5-エン（化合物2
、5及び7）の調製について論じている。
【０００８】 Environ. Sci. Tech. 23(1989), 688では、環境のたばこの煙の化学的組成物
について論じており、例えば、コレスタ-3,5-ジエン；24-メチルコレスタ-3,5-
ジエン；24-エチルコレスタ-3,5,22-ジエン；及び24-エチルコレスタ-3,5-ジエ
ン（図６の化合物e,f,g及びh）について言及している。
【０００９】 Geochim. Cosmochim. 51(1987), 3051では、東部熱帯の北太平洋の酸素最低地
帯におけるステロイドの地球化学について論じており、例えば、コレスタ-2-エ
ン及びコレスタ-3,5-ジエン（表６の化合物5及び8）について言及している。
【００１０】 Geochim. Cosmochim. 55(1991), 1065では、石油及び原岩におけるＣ26-ステ
ランの分析及び産出について論じており、例えば、24-ノル-5α-コレスタン及び
24-ノル-5β-コレスタン（図３の化合物1Bb及び1Ba）について言及している。
【００１１】 Geochim. Cosmochim. Acta 57(1993), 4539では、日本における中新世のオン
ナガワ(Onnagawa)のケイ酸を含む堆積物におけるノルコレスタンについて論じて
おり、例えば、(20R)-5β,14α,17α(H)-コレスタン；(20R)-5α,14β,17β(H)-
コレスタン；(20R)-5α,14α,17α(H)-コレスタン；(20R)-5β,14α,17α(H)-24
-メチルコレスタン；(20R)-5α,14α,17α(H)-24-メチルコレスタン；(20R)-5β
,14α,17α(H)-24-エチルコレスタン；及び（20R)-5α,14α,17α(H)-24-エチル
コレスタン（ピーク 3a, 3b, 6, 8, 10, 12及び13）について言及している。
【００１２】 Initial Reports of Deep Sea Drilling Project 62,923では、上部オービア
ン石灰石の脂質について論じており、例えば、4-メチル-5α-24-ノルコレスタン
；5α-コレスタン；5β-コレスタン；コレスタ-4-エン；コレスタ-5-エン；及び
4-メチルコレスタン（表１の化合物 L, O及びN、表３の化合物 XIVa及びXVa、及
び表14の化合物９）について言及している。
【００１３】 Initial Reports of Deep Sea Drilling Project 63,763では、東部の北太平
洋由来の堆積物の脂質の予備分析について論じており、例えば、(20S)-5α,14α
,17α-コレスタン；(20R)-5α,14α,17α-コレスタン；19-ノル-5α-コレスタン
；5β-コレスタン；5α-コレスタン；コレスタ-2-エン；コレスタ-3,5-ジエン；
コレスタ-4-エン；及びコレスタ-5-エン（表１の化合物 VIIi及びVIIj、表２の
化合物 XVj、VIIj及びVIIj、表３の化合物 XIj及びXIVj及び表５の化合物 XIIj
及びXIIIj）について言及している。
【００１４】 Initial Reports of Deep Sea Drilling Project 63,837では、南部カリフォ
ルニア国境由来の堆積物の有機地球化学について論じており、例えば、ノルコレ
スタン；5α,8β,14β-コレスタン；及び5β,8β,14β-コレスタン（化合物IX及
びＸ）について言及している。
【００１５】 Initial Reports of Deep Sea Drilling Project 64,837では、カリフォルニ
アの湾由来の堆積物の有機記載岩石学及び抽出した炭化水素について論じており
、例えば、5α-ノルコレスタン；5β-コレスタン；コレスタ-4-エン；コレスタ-
5-エン；及び5α-コレスタン（表２のピーク e, f, h, i及びj）について言及し
ている。
【００１６】 J. Chromatog. 116(1976), 207では、アルミナにおける飽和ステロイド炭化水
素のクロマトグラフィについて論じており、例えば、5β-コレスタン；5α,14β
-コレスタン；5α,17β(H)-コレスタン；(20S)-5α,17β(H)-コレスタン；(24R)
-24-メチル-5β-コレスタン；(24S)-24-メチル-5β-コレスタン；5α,8α,14β-
コレスタン；(20S)-5α-コレスタン；(24R)-24-メチル-5α-コレスタン；(24S)-
24-エチル-5α-コレスタン；(24S)-24-エチル-5α-コレスタン；5α-コレスタン
；4α-メチル-5α-コレスタン；4β-メチル-5α-コレスタン；及び(24S)-24-メ
チル-5α-コレスタン（表Ｉ）について言及している。
【００１７】 J. Org. Chem. 37(1972), 2108では、コラン酸から得られるジアゾケトン及び
その誘導体の化学について論じており、例えば、24-ヒドロキシメチルコラン-24
-オン及び24-ヒドロキシメチルコラン-24-オール（化合物6及び12）について言
及している。
【００１８】 Marine and Petroleum Geology 5(1988), 205では、ブラジルの沖合の油を用
いた堆積環境の地球化学的及び生物学的マーカーアセスメントについて論じてお
り、例えば、(20Ｓ)-5α,14α,17α-コレスタン及び(20Ｒ)-5α,14α,17α-コレ
スタン（化合物8及び10）について言及している。
【００１９】 OPPI Briefs, 16では、ウイッティヒ反応による修飾側鎖を有するステロール
の合成について論じており、例えば、コレスタ-24-エン及び24-シクロヘキシル
コラン-24-エン（化合物Ｖ及びVI）について言及している。
【００２０】 Org. Geochem. 9(1986), 331では、赤道付近の北太平洋におけるカニ、その糞
便及び沈降している微粒子有機物質の脂質組成物について論じており、例えば、
コレスタ-2-エン；コレスタ-3,5-ジエン；24-メチルコレスタ-2-エン；及び24-
エチルコレスタ-2-エン（表１の化合物2,5,9及び15）について言及している。
【００２１】 Org. Geochem. 19(1991), 351では、順次的な化学的分解による硫黄に富んだ
高分子油分及びケローゲンの構造的研究について論じており、例えば、24-プロ
ピルコレスタン（図15）について言及している。
【００２２】 C. Djerassiによる有機質量分光学における転位反応(rearrangement Reaction
s in Organic Mass Spectroscopy)に関する刊行物,199では、例えば5α-コレス
タン（図１）について言及している。
【００２３】 Steroids 18(1971), 649では、ステロイドのトリフェニル酸、側鎖修飾のため
の不安定中間体について論じており、例えば、コレスタ-25-エン及び24-シクロ
ヘキシル-コラン-24-エン（化合物4及び5）について言及している。
【００２４】 Tetrahedron Letter 22(1981), 2583では、クラウンエーテルによる可溶性金
属還元について論じており、例えば、5α-コレスタン及びコレスタ-5-エン（化
合物3及び6）について言及している。
【００２５】 Tetrahedron Letter 34(1973), 3175では、P.M.R.分光学によるＣ24アルキル
化ステランの同定について論じており、例えば、5α-コレスタン及び24-ジメチ
ル-5α-コラン（化合物1及び2）について言及している。
【００２６】 上述の21の刊行物には、該刊行物から引用される特定の化合物の薬学的特性に
ついての記述は見られなかった。 減数分裂を刺激すると知られており、本特許出願において権利請求された化合
物とは異なる化合物は、国際特許出願第WO 96/00235、98/27658、97/00884、98/
52965及び98/55498号に記載されている。 ここに記載される化合物は、既知の化合物と比較して利点を有している。
【００２７】
【発明の概要】
本発明の主要な目的は、減数分裂を調節し得る化合物を提供することである。 本発明の１つの目的は、雌及び雄、特に哺乳類、より具体的にはヒトの不妊を
軽減するために有用な化合物及び方法を提供することである。
【００２８】 更なる対象として、本発明は、雌及び雄、特に哺乳類、より具体的にはヒトの
不妊を軽減するための、一般式Ｉb（上記特許請求の範囲に述べたもの）の化合
物及びそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用に関する。
【００２９】 更なる別の好ましい態様において、本発明は、治療薬としての、一般式Ｉbの
化合物及びそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグに関する。 更なる好ましい態様において、本発明は、減数分裂調節における使用のための
治療薬の製造における、一般式Ｉbの化合物又はそれらのエステル、塩、活性代
謝産物及びプロドラッグに関する。
【００３０】 更なる好ましい側面において、本発明は、治療薬としての、具体的には、減数
分裂の調節における使用のための治療薬としての、上記式Ｉbの化合物又はそれ
らのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用に関する。該化合物は
、そのまま(neat)又は当技術において通常用いられる補助成分を含有する液体若
しくは固体組成物の形態で、用いることができる。
【００３１】 本発明の文脈において、「減数分裂を調節する」との表現は、式Ｉa及びＩbの
化合物の幾つかが、イン・ビトロ、イン・ビボ又はイクス・ビボ(ex vivo)にお
いて減数分裂を刺激するために用い得ることを意味するために用いられる。した
がって、天然に発生する減数分裂活性化物質のアゴニストであり得る化合物は、
雌及び雄における減数分裂の不十分な刺激を理由とする不妊の治療において用い
得る。天然に発生する減数分裂活性化物質のアンタゴニストであり得る式Ｉa及
びＩbの他の化合物は、好ましくは、イン・ビボにおいて、減数分裂を調節する
ために、それらを避妊具として好適にする様式で用い得る。この場合、「調節」
は、部分的又は完全な阻害を意味する。
【００３２】 なお更なる好ましい側面において、本発明は、卵母細胞、具体的には哺乳類卵
母細胞、より具体的にはヒト卵母細胞の減数分裂の調節における、上記式Ｉbの
化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用に関す
る。
【００３３】 なお更なる好ましい側面において、本発明は、卵母細胞、具体的には哺乳類卵
母細胞、より具体的にはヒト卵母細胞の減数分裂の刺激における、上記式Ｉbの
化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用に関す
る。
【００３４】 なお更なる好ましい側面において、本発明は、卵母細胞、具体的には哺乳類卵
母細胞、より具体的にはヒト卵母細胞の減数分裂の阻害における、上記式Ｉbの
化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用に関す
る。
【００３５】 なお更なる好ましい側面において、本発明は、雄生殖細胞、具体的には哺乳類
雄生殖細胞、より具体的にはヒト雄生殖細胞の減数分裂の調節における、上記式
Ｉbの化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用
に関する。
【００３６】 なお更なる好ましい側面において、本発明は、雄生殖細胞、具体的には哺乳類
雄生殖細胞、より具体的にはヒト雄生殖細胞の減数分裂の刺激における、上記式
Ｉbの化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用
に関する。
【００３７】 なお更なる好ましい側面において、本発明は、雄生殖細胞、具体的には哺乳類
雄生殖細胞、より具体的にはヒト雄生殖細胞の減数分裂の阻害における、上記式
Ｉbの化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグの使用
に関する。
【００３８】 まだなお更なる好ましい側面において、本発明は、哺乳類生殖細胞における減
数分裂の調節方法であって、有効量の上記式Ｉbの化合物又はそれらのエステル
、塩、活性代謝産物及びプロドラッグを、そのような治療を必要とする生殖細胞
に投与することを含む方法に関する。
【００３９】 なお更なる側面において、本発明は、哺乳類生殖細胞における減数分裂の調節
方法であって、上記式Ｉbの化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及
びプロドラッグを哺乳類生殖細胞の宿主である哺乳類に投与することにより、上
記式Ｉbの化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグが
該生殖細胞に投与される方法に関する。
【００４０】 なお更なる側面において、本発明は、上記式Ｉbの化合物又はそれらのエステ
ル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグにより、その減数分裂が調節されるべき
生殖細胞が、卵母細胞である方法に関する。
【００４１】 なお更なる側面において、本発明は、卵母細胞における減数分裂を調節する方
法であって、上記式Ｉbの化合物又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及び
プロドラッグが、卵母細胞にイクス・ビボで投与される方法に関する。
【００４２】 なお更なる側面において、本発明は、上記式Ｉbの化合物又はそれらのエステ
ル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグを雄生殖細胞に投与することにより、雄
生殖細胞における減数分裂を調節する方法に関する。
【００４３】 なお更なる側面において、本発明は、上記式Ｉbの化合物又はそれらのエステ
ル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグを、未成熟細胞を含む睾丸組織にイン・
ビボ又はイン・ビトロで投与することにより、成熟雄生殖細胞が生産される方法
に関する。
【００４４】 なお更なる側面において、本発明は、イン・ビトロにおいて優れた特性を有す
る化合物に関する。
【００４５】
【発明の詳細な記述】
本発明に従って、興味深い薬学的特性を有する化合物を提供する。ここに記載
される化合物は卵母細胞及び雄生殖細胞における減数分裂を調節するために有用
である。
【００４６】 驚くべきことに、３位にヒドロキシ基を有さない上記式Ibの化合物が、減数分
裂の調節において有用な効果を有することを見出した。これが驚くべきことであ
る１つの理由は、３ヒドロキシ基が、天然のコレステロール及びそれらの生合成
に関与する化合物（4,4-ジメチル-5α-コレスタ-8,14,24-トリエン-3β-オール(
以降、FF-MASと称す)及び4,4-ジメチル-5α-コレステ-8,24-ジエン-3β-オール
を含む）に存在することである。
【００４７】 式Ｉa及びＩbの好ましい化合物は、少なくとも１つの二重結合を有するもので
ある。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ1が水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ1がハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ1がメチルであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ1がヒドロキシであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ1がオキソであるものである。
【００４８】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ2が、Ｒ3と一緒に、Ｒ2及びＲ3が配
置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ2が水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ2がヒドロキシであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ2がC1-C3アルキルであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ2がC1-C3アルコキシであるものであ
る。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ2がハロゲンであるものである。
【００４９】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ3が水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ3がC1-C4アルキルであるものである
。
【００５０】 式Ｉa及びＩbの好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ'4がともに水素であるものであ
る。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ'4の一方が水素であり、他
方がメチルであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ'4がともにメチルであるも
のである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4が、ハロゲン、ヒドロキシ又はシ
アノで任意に置換された、分岐又は無分岐のC1-C6アルキルであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ'4が、ハロゲン、ヒドロキシ又はシ
アノで任意に置換された、分岐又は無分岐のC1-C6アルキルであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4が、ヒドロキシであり、Ｒ'4が、
水素、及びハロゲン、ヒドロキシ又はシアノで任意に置換された、分岐又は無分
岐のC1-C6アルキルを含む群から選択されるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ'4が一緒に、メチレンを意
味するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ'4が、それらが結合する炭
素原子と一緒にシクロプロパン環を形成するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ'4が、それらが結合する炭
素原子と一緒にシクロペンタン環を形成するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ'4が、それらが結合する炭
素原子と一緒にシクロヘキサン環を形成するものである。
【００５１】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ5が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ5が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ5が、ヒドロキシであるものである
。
【００５２】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ6が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ6が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ6が、オキソであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ6が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ6が、Ｒ5と一緒に、Ｒ5及びＲ6が配
置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。
【００５３】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7及びＲ'7が一緒に、メチレンであ
るものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7が、メトキシ又はアセトキシであ
るものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7及びＲ'7が一緒に、オキソである
ものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7及びＲ'7が一緒に、＝ＮＯＨ基で
あるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7及びＲ'7が一緒に、一般式＝ＮＯ
Ｒ36の基（式中、Ｒ36は、C1-C3アルキルである。）であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7が、ヒドロキシであり、Ｒ'7が、C 1 -C4アルキルであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7が、Ｒ6と一緒に、Ｒ7及びＲ6が配
置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ7が、Ｒ8と一緒に、Ｒ7及びＲ8が配
置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。
【００５４】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ8が、Ｒ9と一緒に、Ｒ8及びＲ9が配
置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ8が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ8が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ8が、ヒドロキシであるものである
。
【００５５】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ9が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ9が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ9が、ヒドロキシであるものである
。
【００５６】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11及びＲ'11が一緒に、メチレンで
あるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11が、メトキシ又はアセトキシであ
るものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11及びＲ'11が一緒に、オキソであ
るものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11及びＲ'11が一緒に、＝ＮＯＨ基
であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11及びＲ'11が、ともに一般式＝Ｎ
ＯＲ37の基（ここで、Ｒ37は、C1-C3アルキルである。）であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11が、ヒドロキシであり、Ｒ'11が
、C1-C4アルキルであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11が、Ｒ9と一緒に、Ｒ11及びＲ9が
配置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ11が、Ｒ12と一緒に、Ｒ11及びＲ12 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。
【００５７】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、C1-C4アルキルであるもので
ある。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、メチレンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、メトキシ又はアセトキシであ
るものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、オキソであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、＝ＮＯＨ基であるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ12が、一般式＝ＮＯＲ33の基（ここ
で、Ｒ33は、C1-C3アルキルである。）であるものである。
【００５８】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ14が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ14が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ14が、Ｒ8と一緒に、Ｒ14及びＲ8が
配置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。
【００５９】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、C1-C4アルキルであるもので
ある。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、メチレンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、メトキシであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、オキソであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、＝ＮＯＨ基であるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、一般式＝ＮＯＲ32の基（ここ
で、Ｒ32は、C1-C3アルキルである。）であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ15が、Ｒ14と一緒に、Ｒ15及びＲ14 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。
【００６０】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、ハロゲンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、C1-C3アルキルであるもので
ある。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、メチレンであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、メトキシであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、オキソであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、＝ＮＯＨ基であるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、一般式＝ＮＯＲ34の基（ここ
で、Ｒ34は、C1-C3アルキルである。）であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ16が、Ｒ17と一緒に、Ｒ16及びＲ17 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味するものである。
【００６１】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ17が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ17が、ヒドロキシであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ17が、α位にあるものである。
【００６２】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ20が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ20が、ヒドロキシメチルであるもの
である。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ20が、C1-C4アルキルであるもので
ある。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ20が、Ｒ'20と一緒に、メチレンを
意味するものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ20が、Ｒ'20と一緒に、オキソを意
味するものである。
【００６３】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ'20が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ'20が、ハロゲンであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ'20が、メチルであるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ'20が、ヒドロキシであるものであ
る。
【００６４】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ'22が、水素であるものである。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ22が、3-メチルブチルであるもので
ある。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ22が、イソブチルであるものである
。 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、Ｒ22が、フェニルであるものである。
【００６５】 式Ｉa及びＩbの他の好ましい化合物は、１７位における長い側鎖（例えば、-
Ｃ(Ｒ20)(Ｒ'20)-ＣＨ(Ｒ'22)-Ｃ(Ｒ23)(Ｒ'23)-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ'24)-Ａ(Ｒ25)(Ｒ' 25 )(Ｒ''25)）が、β位にあるものである。 上記好ましい置換基は、いずれのようにも互いに組み合わし得ることは理解さ
れるべきである。
【００６６】 一般式Ｉa及びＩbの興味深くかつ好ましい化合物の例は、以下の通りである：
コレスタ-5-エン-16β-オール；コレスタ-5-エン-16-オン；4,4-ジメチルコレス
タ-2,5-ジエン-16β-オール；コレスタン-16β-オール；コレスタ-3,5-ジエン-1
6β-オール；コレスタ-5-エン-15β-オール；コレスタ-5-エン-17α-オール；コ
レスタ-5-エン-15α-オール；コレスタ-5-エン-16α-オール；4,4-ジメチルコレ
スタ-5-エン-16β-オール；コレスタ-3-エン-16β-オール；コレスタ-4-エン-16
β-オール；コレスタ-2-エン-16β-オール；コレスタ-2,4-ジエン-16β-オール
；コレスタ-2,5-ジエン-16β-オール；コレスタ-5,24-ジエン-16β-オール；コ
レスタ-5,8-ジエン-16β-オール；コレスタ-5,7-ジエン-16β-オール；4,4-ジメ
チルコレスタ-5,7-ジエン-16β-オール；3-メチルコレスタ-2,5-ジエン-16β-オ
ール；3β-メチルコレスタ-5-エン-16β-オール；3α-メチルコレスタ-5-エン-1
6β-オール；3,4,4-トリメチルコレスタ-2,5-ジエン-16β-オール；4,4-ジメチ
ルコレスタ-5,8-ジエン-16β-オール；コレスタ-5,8-ジエン-15β-オール；コレ
スタ-5,7-ジエン-15β-オール；4,4-ジメチルコレスタ-5-エン-15β-オール；4,
4-ジメチルコレスタ-5-エン-15α-オール；20-メチル-21-フェニルプレグナ-5-
エン-16β-オール；20-メチル-21-シクロペンチルプレグナ-5-エン-16β-オール
；24-ノルコレスタ-5-エン-16β-オール；24-ノルコレスタ-16β-オール；24-ノ
ルコレスタ-5-エン-15β-オール；20-メチル-21-(3-メチルフェニル)プレグナ-5
-エン-16β-オール；20-メチル-21-(3-ヒドロキシフェニル)プレグナ-5-エン-16
β-オール；20-メチル-21-(3-ヒドロキシフェニル)プレグナ-16β-オール；20-
メチル-21-(3-メチルフェニル)プレグナ-15β-オール；4,4,20-トリメチル-(4-
メチルフェニル)プレグナ-5-エン-16β-オール；16β-ヒドロキシコラン-5-エン
-24-オイック酸シクロヘキシルエステル；コレスタ-5-エン-16β,25-ジオール；
24-ノル-コレスタン-15β-オール；20-メチル-21-ベンジルプレグナ-3,5-ジエン
-16β-オール；24-ノル-4,4-ジメチルコレスタ-5-エン-16β-オール；4,4,20-ト
リメチル-21-(シクロペンチル)プレグナ-5-エン-16β-オール；16β-ヒドロキシ
コレスタ-5-エン-24-オン；(20Ｓ)-コレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20R)-
コレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20S)-24-ノルコレスタ-5-エン-16β,20-
ジオール；(20R)-24-コレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20S)-コレスタ-5,24
-ジエン-16β,20-ジオール；(20R)-コレスタ-5,24-ジエン-16β,20-ジオール；(
20S)-24-ノルコレスタ-5,23-ジエン-16β,20-ジオール；(20R)-24-ノルコレスタ
-5,23-ジエン-16β,20-ジオール；(20S)-23,24-ジノルコレスタ-5-エン-16β,20
-ジオール；(20R)-23,24-ジノルコレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20S)-20-
メチル-21-フェニルプレグナ-5-エン-16β,20-ジオール；(20R)-20-メチル-21-
フェニルプレグナ-5-エン-16β,20-ジオール；(20S)-16β,20-ジヒドロキシコラ
ン-5-エン-24-オイック酸-Ｎ-ジメチルアミド；(20R)-16β,20-ジヒドロキシコ
ラン-5-エン-24-オイック酸-Ｎ-ジメチルアミド；(20S)-20-ヒドロキシコラン-5
-エン-24-オイック酸-Ｎ-ジメチルアミド；(20R)-20-ヒドロキシコラン-5-エン-
24-オイック酸-Ｎ-ジメチルアミド；16β-ヒドロキシコレスタ-5-エン；コレス
タ-5-エン-16-オン；16β-ヒドロキシコレスタン；及び(25R)-16β,26-ジヒドロ
キシコレスタ-5-エン。
【００６７】 式Ｉa及びＩbの好ましい化合物は、以下に記載されるアゴニスト特性（最後か
ら２番目の例）のための方法により試験した場合、少なくとも50、好ましくは少
なくとも80の比活性を示し、又は以下に記載されるアンタゴニスト特性（最後の
例）のための方法により試験した場合、10μＭよりも小さい、好ましくは２μＭ
よりも小さいIC50値を示すようなものである。
【００６８】 他の好ましい化合物の例は、エストロゲン受容体に活性でないもの、好ましく
は、他の現在既知のホルモン受容体に活性でないものである。そのような他のホ
ルモン受容体の例は、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体及びグルココ
ルチノイド受容体である。また該化合物は、卵巣の完全な卵母細胞の貯蔵に影響
を及ぼすべきでない。
【００６９】 更に好ましい態様は、添付の特許請求の範囲に言及されている。 本発明の詳細な説明及び特許請求の範囲において用いられる低級アルキル基は
、単独又は組み合わせて用いられる場合、直鎖又は分岐鎖アルキル基であり得る
。好ましくは、低級アルキル基は、６個を超えない炭素原子を有する。好ましい
低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イオプロピル、ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル及びヘキシルであり、より好ましくは、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert-ブチルであり、さらにより好ましく
は、メチル及びエチルである。本発明の好ましい態様において、低級アルキル基
は、４個を超えない炭素原子を有し、好ましくは、３個を超えない炭素原子を有
する。
【００７０】 本発明の詳細な説明及び請求の範囲において用いられる低級アルコキシとは、
好ましくは、６個を超えない炭素原子、好ましくは、４個を超えない炭素原子、
より好ましくは、３個を超えない炭素原子を含有する、直鎖又は分岐アルコキシ
基である。好ましい例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシであり、より好ま
しくは、メトキシ及びエトキシである。
【００７１】 本発明の詳細な説明及び請求の範囲において、ハロゲンの用語は、好ましくは
、フッ素及び塩素、より好ましくは、フッ素を意味する。 本発明の詳細な説明及び請求の範囲において用いられるC3-C6シクロアルキル
の用語は、環内に３個〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。好ま
しい例は、シクロプロピル及びシクロペンチルである。
【００７２】 本発明の詳細な説明及び請求の範囲において用いられるアシルオキシの用語は
、カルボニルオキシ基を通して結合した、任意に置換したC1-C6アルキル又はフ
ェニル基を含む一価の置換基をいい、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ
、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、
ベンゾイルなどのようなものである。
【００７３】 本発明の詳細な説明及び請求の範囲において用いられる例えば、Ｒ1がオキソ
とは、オキソ(＝Ｏ)が１位に存在し、したがって、１位には水素原子が存在しな
いことを意味する。類似の考察が同様の状況に適用される。別の場合には、２つ
の記号、例えば、Ｒ4及びＲ'4がオキソを表わし得る。
【００７４】 本発明の詳細な説明及び請求の範囲において用いられる例えば、Ｒ12がメチレ
ンとは、メチレン(＝ＣＨ2)が１２位に存在し、その結果、この位置に水素がな
いことを意味する。類似の考察が、同様の状況に適用される。別の場合には、２
つの記号、例えば、Ｒ4及びＲ'4がともにメチレンを表わし得る。
【００７５】 式Ｉ及びＩbの化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容しえる塩、特に、有
機酸及び鉱物酸の塩を含む酸付加塩である。そのような塩の例には、ギ酸、フマ
ル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸などの有機酸の塩が
含まれる。好適な無機酸付加塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
どの塩が含まれる。薬学的に許容しえる無機酸又は有機酸付加塩の更なる例には
、Journal of Pharmaceutical Science, 66(1977), 2et seq.に列挙される薬学
的に許容しえる塩が含まれる。
【００７６】 式一般Ｉa又はＩbの化合物のエステルは、式Ｉa又はＩbの化合物の１れ以上の
ヒドロキシル基の、酸（例えば、コハク酸及び他の脂肪族ジカルボン酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、エチルカルボニックアシッド、リン酸、スルホン酸、ス
ルファミン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸及び他の脂肪族モノカルボン酸を
含む酸の群から選択され得る。）とのエステル化によりそれぞれ形式的に誘導さ
れる。
【００７７】 式Ｉa又はＩbの化合物の「代謝産物」は、式Ｉa又はＩbの化合物が代謝された
場合に生産される式Ｉa又はＩbの化合物の活性誘導体である。式Ｉa又はＩbの化
合物の代謝産物は、宿主に式Ｉa又はＩbの化合物を投与し、宿主からの血液試料
の分析を行うことにより、又は式Ｉa又はＩbの化合物をイン・ビトロにおいて肝
臓細胞とともにインキュベートし、インキュバント(incubant)を分析することに
より同定することができる。
【００７８】 式Ｉa又はＩbの化合物の「プロドラッグ」は、イン・ビボにおいて式Ｉa又は
Ｉbの化合物に変換される化合物であるか、又は式Ｉa又はＩbの化合物と同じ活
性代謝産物を有する化合物である。
【００７９】 式Ｉa又はＩbの化合物は、分子中に多くのキラル中心を有し、したがって、数
個の異性体型にて存在する。これらの全ての異性体型及びそれらの混合物は、本
発明の範囲内である。
【００８０】 一般式Ｉa及びＩbの化合物は、既知の化合物の調製と同様に調製することがで
きる。したがって、式Ｉa及びＩbの化合物の合成は、広範囲のステロール及びス
テロイド文献に記載される十分に確立された合成経路に従うことができる。次の
文献は、合成のキーソースとして用い得る: L.F. Fieser及びM. Fieser: Steroi
ds: Reinhold Publishing Corporation, NY 1959; Rood's Chemistry of Carbon
Compounds(編者: S. Coffrey): Elsevier Publishing Company, 1971; J. Frie
d及びJ.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I及びII,
Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972; 並びに特に、Dictionary o
f Steriods(編者: R.A. Hill; D.N. Kirk; H.L.J. Makin及びG.M. Murphy): Cha
pmann及びHall。最後のものには、1990年までの期間をカバーする広範な原文の
引用のリストが含まれている。最後に言及した引用を含む全てのこれらの文献は
、本明細書の一部をなす参照として本明細書に組み込まれる。更に、式Ｉa及び
Ｉbの化合物に類似する化合物の調製を取扱う全ての上記刊行物の情報（特許明
細書を含む）は、本明細書の一部をなす参照として本明細書に組み込まれる。
【００８１】 本発明の化合物は、卵母細胞の減数分裂、並びに雄生殖細胞に影響を及ぼすで
あろう。 実際に減数分裂誘導物質が存在することは、しばらくの間知られていた。しか
しながら、最近まで、減数分裂誘導物質１種又はそれ以上のアイデンティティー
は知られていなかった。
【００８２】 減数分裂に影響を及ぼし得る見込みは、幾つかある。本発明の好ましい態様に
よれば、式Ｉa若しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物
及びプロドラッグは、減数分裂を刺激するために用い得る。本発明の別の好まし
い態様によれば、式Ｉa若しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性
代謝産物及びプロドラッグは、ヒトにおける減数分裂を刺激するために用い得る
。従って、式Ｉa又はＩbの化合物、及びそれらのエステル、塩、活性代謝産物及
びプロドラッグは、エストロゲン及び／又はゲスタゲンに基づくこれまで用いら
れるホルモン性避妊で知られる体細胞への通常の副作用を伴うことなく、新規な
受胎能調節剤として有望である。
【００８３】 雌における避妊剤としての使用のために、減数分裂誘導物質は、性腺刺激ホル
モンの排卵ピークが生じる前の、卵母細胞が依然として成長する小胞内にある間
に、卵母細胞における減数分裂の再開を早熟に誘導するように投与し得る。女性
において、減数分裂の再開は、例えば、前の月経が終わった１週間後に誘導され
得る。排卵したとき、生成する過成熟卵母細胞は、受精しないであろうことが最
もありそうである。正常な月経周期は、影響を受けなさそうである。これに関連
して、培養ヒト顆粒膜細胞（小胞の体細胞）におけるプロゲステロンの生合成は
、減数分裂誘導物質の存在により影響を受けない一方で、ホルモン避妊剤として
今まで用いられるエストロゲン及びゲスタゲンは、プロゲステロンの生合成に悪
影響を有することに注意することが重要である。
【００８４】 本発明の別の側面によれば、式Ｉa若しくはＩbの減数分裂誘導物質、又はそれ
らのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグは、減数分裂活性化物質の自
己生産が不充分なために、成熟卵母細胞を産生しえない女性を含む雌にそれらを
投与することにより、ある種の症例の治療に用い得る。また、イン・ビトロ受胎
が行われる場合、式Ｉa若しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性
代謝産物及びプロドラッグが、卵母細胞が培養される培地に添加された場合、よ
り良い結果が達成される。
【００８５】 男性を含む雄における不妊が、減数分裂活性化物質の自己生産が不充分であり
、従って、成熟精子施肥細胞が欠如することにより引き起こされる場合、式Ｉa
若しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラ
ッグの投与により、その問題が解決され得る。
【００８６】 上述した方法の代替として、成熟卵母細胞が産生されないように、減数分裂を
阻害する式Ｉa若しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物
及びプロドラッグを投与することにより、雌の避妊も達成し得る。同様に、成熟
精子細胞が産生されないように、減数分裂を阻害する式Ｉa若しくはＩbの化合物
、又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッグを投与することに
より雄の避妊も達成し得る。
【００８７】 式Ｉa若しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプ
ロドラッグを含有する組成物の投与経路は、活性化合物を作用の場所へ有効に輸
送し得るいずれのルートでもよい。
【００８８】 従って、式Ｉa又はの化合物が哺乳類に投与される場合、薬学的に許容し得る
キャリアとともに、式Ｉa若しくはIbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活
性代謝産物及びプロドラッグを少なくとも１つを含む薬学的組成物の形態で都合
よくそれらが提供される。経口使用のためには、そのような組成物は、好ましく
は、カプセル又は錠剤の形態にある。
【００８９】 上記から、ふさわしい投与プログラムは、治療されるべき条件に依存するであ
ろうことが理解されるであろう。従って、不妊の治療に用いられる場合、投与は
、１回のみ行われるか、又は例えば、妊娠が達成するまでのような限定された期
間行われなければならないであろう。避妊剤として用いられる場合は、式Ｉa若
しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロドラッ
グは、連続して又は周期的に投与されなければならないであろう。雌による避妊
剤として用いられ、かつ連続しては用いられない場合、排卵に対する投与のタイ
ミングが重要であろう。
【００９０】 薬学的組成物 式Ｉa若しくはＩbの化合物、又はそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプ
ロドラッグを含む薬学的組成物は、キャリア、吸収エンハンサー、保存剤、緩衝
剤、浸透圧調整剤、錠剤崩壊剤、及び当技術分野において都合よく用いられる他
の成分を更に含み得る。個体キャリアの例には、炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、デキストリン、ラクトース、糖、タルク、ゼラチン、ペクチン
、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
低融点ワックス及びココアバターがある。
【００９１】 液体組成物には、滅菌溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。そのような
液体組成物は、注射又はイクス・ビボ及びイン・ビトロ受胎に関連する使用のた
めに好適であり得る。液体組成物は、当技術において都合よく用いられる他の成
分を含有することができ、そのいくつかは、上記リストで言及した。
【００９２】 更に、本発明の化合物の経皮投与のための組成物は、パッチの形態で提供し得
、鼻投与のための組成物は、液体又は粉体の形態にある鼻スプレーの形態で提供
し得る。
【００９３】 使用されるべき式Ｉa又はＩbの化合物の投与量は、医師により決定され、なか
んずく、用いられる具体的な化合物、投与の経路及び使用の目的に依存するであ
ろう。一般的には、本発明の組成物は、活性化合物を液体又は個体補助成分と密
接に関連させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによ
り調製される。
【００９４】 通常、式Ｉa又はＩbの化合物は、１日当たり、１０００ｍｇを超えない、好ま
しくは、１００ｍｇを超えない、いくつかの好ましい場合には、１０ｍｇを超え
ない量を、哺乳類、例えばヒトに投与される。 １日当たり１０００ｍｇの量でヒトに投与した場合、式Ｉa及びＩbの化合物の
いずれも、毒性を示さなかった。
【００９５】 本発明を以下の例により更に説明するが、これらの例は、保護の範囲を限定す
るものとして解釈されるべきではない。上述の説明及び以下の例に開示される特
徴は、それらの何れの組み合わせにおいても、様々な形態にある本発明を実現す
るために重要であり得る。
【００９６】
【実施例】
例１：16β-ヒドロキシコレスタ-5-エン (25R)-コレスタ-5-エン-3β,16β,26-トリオール(10g, 24mmol;Arunachalamら
によって、Org. Chem. 46(1981), 2966-2968に記載される方法に従って調製され
る)、ピリジン(150mL)及びジクロロメタン(150mL)の混合物に、トルエンスルホ
ニルクロリド(5.7g, 30mmol)を添加し、該混合物を一晩攪拌した。氷水を添加し
、水相をジクロメタンで抽出した。有機相を４ＮのＨＣｌで洗浄し、減圧下にて
濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して(25Ｒ)-3,26-ジトシ
ルコレスタ-5-エン-16β-オール(4.2g)及び(25Ｒ)-26-トシルオキシコレスタ-5-
エン-3,16-ジオール(6.3g)を得た。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は、2.43(
s, 6H), 3.45(q, 1H), 3.72-3.92(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.23(m, 1H), 7.
32(m, 4H), 7.78(m, 4H)に特徴的なシグナルを示した。
【００９７】 テトラヒドロフラン(以降、ＴＨＦと称す；5mL)中の(25Ｒ)-3,26-ジトシルコ
レスタ-5-エン-16β-オール(360mg, 0.5mmol)の溶液に、１Ｍのリチウムトリエ
チルボロハイドライド(16mL)を添加した。水を添加し、水相をジクロロメタンで
抽出し、希ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄した。減圧下にて
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物(60mg)（融
点 107〜108℃）を得た。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は、0.83(s, 3H), 0
.90(s, 3H), 1.00(s, 3H), 2.15-2.3(m, 2H), 4.30-4.41(m, 1H, H-16), 5.25(d
, 1H, H-6)に特徴的なシグナルを示した。13Ｃ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は
、72.9(C-16), 119.1(C-6), 144.2(C-5)に特徴的なシグナルを示した。マススペ
クトルは、386.4(M+)に特徴的なピークを示した。
【００９８】 例２：コレスタ-5-エン-16-オン 16β-ヒドロキシコレスタ-5-エン（例１, 80mg, 0.2mmol)を、氷酢酸(4mL)に
溶解させ、酢酸ナトリウム三水和物(680mg, 5mmol)を添加し、続いて、氷酢酸及
び水(2:1の混合物を0.3mL)中の三酸化クロム(20mg, 0.2mmol)を滴下した。２時
間後に、メタノール(2mL)を添加し、該混合物を濃縮した。水を添加し、水相を
ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、炭酸水素ナトリウム、水及び塩
水で洗浄した。溶媒を除去し、メタノールから再結晶させ、表題の化合物(18mg)
を得た。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は、5.25(d, 1H, H-6)に特徴的なシ
グナルを示した。13Ｃ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は、118.6(C-6), 144.2(C-
5), 219.3(C-16)に特徴的なシグナルを示した。マススペクトルは、384.2(M+)に
特徴的なピークを示した。
【００９９】 例３：16β-ヒドロキシコレスタン 16β-ヒドロキシコレスタ-5-エン（例１, 20mg）を、木炭上の白金(platinum
on charcoal)を用いて大気圧下にて水素添加した。濾過及びクロマトグラフィを
行い、表題の化合物(17mg)を得た。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は、4.30-
4.40(m, 1H, H-16)に特徴的なシグナルを示した。マススペクトルは、388.3(M+)
の特徴的にピークを示した。
【０１００】 例４：(25R)-16β,26-ジヒドロキシコレスタ-5-エン ジメチルホルムアミド中のテトラヒドロジオスゲニン(2.5g, 5.9mmol)、塩化t
ert-ブチルジメチルシリル(1.1g, 7.1mmol)及びイミダゾール(1.6g, 24mmol)の
溶液を、４０℃にて48時間攪拌し、水(200mL)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し
た。フラッシュクロマトグラフィにより精製して(25Ｒ)-3,16β-ジヒドロキシ-2
6-tert-ブチルジメチルシリルオキシコレスタ-5-エン(1.3g)を得た。1Ｈ-ＮＭＲ
スペクトル(CDCl3, δ)は、-0.05-0.03(d, 6H), 0.88(s,9H), 3,30-3.60(3H, m,
H-3及び2H-26), 4.30-4.40(m, 1H, H-16), 5.35(m, 1H, H-6)に特徴的なシグナ
ルを示した。
【０１０１】 ピリジン(20mL)中の(25Ｒ)-3,16β-ジヒドロキシ-26-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシコレスタ-5-エン(0.76g, 1.4mmol)及びトルエンスルホニルクロリド(
0.54g, 2.8mmol)を、室温にて48時間攪拌した。減圧下にて濃縮し、フラッシュ
クラマトグラフィを行い、(25Ｒ)-3-トシルオキシ-16β-ヒドロキシ-26-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシコレスタ-5-エン(0.855g)を得た。1Ｈ-ＮＭＲスペク
トル(CDCl3, δ)は、-0.05-0.03(d, 6H), 0.88(s, 9H), 2.45(s, 3H), 3.30-3.4
9(2H, m, 2H-26), 4.30-4.40(m, 2H, H-3及びH-16), 5.30(m, 1H, H-6), 7.30(d
, 2H), 7.73(d, 2H)に特徴的なシグナルを示した。
【０１０２】 (25Ｒ)-3-トシルオキシ-16β-ヒドロキシ-26-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シコレスタ-5-エン(0.85g, 1.2mmol)に、スーパーハイドライド(Super Hydride)
(ＴＨＦ中の１Ｍを30mL)を添加し、該反応液を室温にて72時間攪拌し、氷水に注
ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。減圧下にて溶媒を除去し、フラッシュクロマト
グラフィを行い、16β-ヒドロキシ-26-tert-ブチルジメチルシリルオキシコレス
タ-5-エン(0.53g)を得た。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は、-0.05-0.03(d,
6H), 0.88(s, 9H), 3.30-3.49(2H, m, 2H-26), 4.30-4.40(m, 1H, H-16), 5.30
(m, 1H, H-6)に特徴的なシグナルを示した。
【０１０３】 ＴＨＦ中の16β-ヒドロキシ-26-tert-ブチルジメチルシリルオキシコレスタ-5
-エンに、テトラブチルアンモニウムフロリド(0.6g)を添加し、該反応液を室温
にて一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィを行
い、表題の化合物を得た。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ)は、3.40-3.52(2H,
m, 2H-26), 4.30-4.40(m, 1H, H-16), 5.30(d, 1H, H-6)に特徴的なシグナルを
示した。
【０１０４】 例５： アゴニスト卵母細胞アッセイは、次のようにして行うことができる。 卵母細胞は、13〜16グラムの未成熟雌マウス(C57BL/6J x DBA/2J F1, Bomholt
gaard, デンマーク)であって、制御された温度(20〜22℃)、射光（06.00〜18.00
光を燈した）及び相対湿度（50〜70％）下におかれたものから入手した。マウス
には、20 IU FSHを含有する性腺刺激ホルモン(Gonal-F, Serono)0.2 mlの腹膜内
注射をし、48時間後、頸部脱臼により動物を殺害した。
【０１０５】 卵巣を解剖により取り出し、１対の27ゲージ針を用いる小胞の手動裂開により
、立体顕微鏡下、Hx-培地(以下を参照)に卵母細胞を単離した。無傷の卵核胞（
以下、GVという。）を示す球状卵母細胞を、丘被胞卵母細胞(cumulus enclosed
oocyte)(以下、CEOという。）及び裸の卵母細胞（以下、NOという。）に分割し
、3 mg/ml ウシ血清アルブミン(BSA, Sigma Cat. No. A-7030)、5 mg/ml ヒト血
清アルブミン(HSA, Statens Seruminstitute, デンマーク)、0.23 mM ピルベー
ト(Sigma, Cat. No S-8636)、2 mM グルタミン(Flow Cat. No. 16-801)、100 IU
/ml ペニシリン及び100 μg/ml ストレプトマイシン(Flow, Cat No. 16-700)を
補充したα-最少必須培地(リボヌクレオシドを含有しないα-MEM, Gibco BRL, C
at. No. 22561)中に配置した。この培地には、3 mM ヒポキサンチン(Sigma Cat.
No. H-9377)を補充し、Hx-培地という。
【０１０６】 卵母細胞を３回、Hx-培地中で洗浄し、均一サイズの卵母細胞をCEO群及びNO群
に分割した。各々のウエルに0.4 mlのHx-培地を含有する4-ウエルマルチディッ
シュ(Nunclon, デンマーク)内でCEO及びNOを培養した。1つの対照ウエル(すなわ
ち、試験化合物を添加しない同一の培地中で35〜45個の卵母細胞を培養した）は
、常に、３つの試験ウエル(試験化合物を補充した１ウエル当たり35〜45個の卵
母細胞)と同時に培養した。
【０１０７】 卵母細胞は、空気中５％ＣＯ2の湿らせた雰囲気下において、３７℃にて24時
間培養した。培養期間の終わりまでに、卵核胞（以下、GVという)、卵核胞崩壊
（以下、GVBという)及び極体（以下、PBという)を有する卵母細胞をそれぞれ、
立体顕微鏡(Wildt. Leica MZ 12)を用いて計測した。ウエル中に存在する卵母細
胞の総数当たりの、そのウエル内でGVBを受けている卵母細胞の百分率として規
定されるGVB百分率を、 ％GVB =（GVBの数 + PBの数/ 総卵母細胞数）× 1OO として計算した。 ％PBは、ウエル中に存在する卵母細胞の総数当たりの、そのウエル内で１つの
突出する極体を示す卵母細胞の百分率として規定した。
【０１０８】 試験化合物の効果は、対照レベル及び4,4-ジメチル-5α-コレスタ-8,14,24-ト
リエン-3β-オール(以下、FF-MASという)に対して示され、対照及びFF-MASをそ
れぞれ０及び100の効果として示す。試験化合物の相対効果は、以下のようにし
て計算する： 相対効果=（(試験GVB%-対照GVB%)/(FF-MAS GVB%-対照GVB%)）×1OO 例１及び例４で調製される化合物において、このアッセイを行い、それぞれ、
72％及び63％のGVPであることがわかり、相対GVBは、それぞれ88％及び73％であ
った。
【０１０９】 例６： アンタゴニスト卵母細胞アッセイは、次のようにして行うことができる。 動物 卵母細胞は、13〜16グラムの未成熟雌マウス(C57BI/6J x DBA/2J F1-hybrid,
Bomholtgaard, デンマーク)であって、制御された射光及び温度下におかれたも
のから入手した。マウスは、性腺刺激ホルモン(Gonal-F, Serono、Solna、スエ
ーデン、20 IU FSH含有、あるいは、20 IU FSHを含有するPuregon、Organon、Sw
ords、Ireland）0.2 mlの腹膜内注射を受け、48時間後、頸部脱臼により動物を
殺害した。
【０１１０】 卵母細胞試験における減数分裂阻害物質の試験 卵巣を解剖により取り出し、１対の27ゲージ針を用いる小胞の手動裂開により
、立体顕微鏡下、Hx-培地(以下を参照)に卵母細胞を単離した。球状、無傷の卵
核胞(GV)を示す裸の卵母細胞（NO)を、3 mM ヒポキサンチン(Sigma Cat. No. H-
9377)、8 mg/ml ヒト血清アルブミン (HSA, Statens Seruminstitut, デンマー
ク)、0.23 mM ピルベート (Sigma, Cat. No. S-8636), 2 mM グルタミン (Flow
Cat. No. 16-801)、100 IU/ml ペニシリン及び1OO μg/ml ストレプトマイシン
(Flow, Cat No. 16-700)を補充したα-最少必須培地（リボヌクレオシドを含有
しないα-MEM, Gibco BRL, Cat. No. 22561)中に配置した。この培地をHx-培地
という。
【０１１１】 裸の卵母細胞(NO)を３回、Hx-培地中で洗浄した。4,4-ジメチル-5α-コレスタ
-8,14,24-トリエン-3β-オール（FF-MAS）は、イン・ビトロでNOにおける減数分
裂を誘導することが既に示されている(Byskov, A.G.ら Nature 374 (1995), 559
- 562)。各々のウエルに0.4 mlの培地及び35〜45個の卵母細胞を含有する４ウ
エルマルチディッシュ(Nunclon, デンマーク)内で、5 μM FF-MASを補充したHx-
培地内で様々な濃度の試験化合物との共培養によりNOを培養した。１つの正の対
照(すなわち、試験化合物を添加せず、FF-MASを含有するHx-培地内で35〜45卵母
細胞を培養する）は、常に、試験されるべき様々な濃度の化合物で補充した試験
培養と同時に行った。更に、負の対照（Hx-培地のみの中で35〜45個の卵母細胞
を培養した）は、正の対照と同時に行った。
【０１１２】 卵母細胞の検査 培養期間の終わりまでに、卵核胞（GV）又は卵核胞崩壊（GVB）を有する卵母
細胞の数及び極体（PB）を有するものの数を、示差干渉対比装置を有する立体顕
微鏡又は倒立顕微鏡を用いて計測した。卵母細胞の総数当たりの、GVB＋PBを伴
う卵母細胞の百分率を、試験培養及び対照（正及び負）培養群において計算した
。試験化合物の相対阻害は、次の式により計算した。 試験化合物の阻害（百分率）＝ 100-[(GVB(試験化合物)-GVB(負の対照))×100/(GVB(正の対照)-GVB(負の対照))] 用量反応曲線の場合、IC50（50%阻害をもたらす用量）を計算した。 例４で調製される化合物において、このアッセイを行い、PBが5％であること
がわかった。
【０１１３】 例７： イン・ビトロ受精(IVF)アッセイは、次のようにして行うことができる。 未成熟マウス(C57B116J x DBAJ/2)F1由来の裸の卵母細胞(NO)及び丘被胞卵母
細胞(CEO)を単離し、アゴニスト卵母細胞アッセイ（例５）の記載と同じ条件下
にて培養した。18時間後、卵核胞崩壊(GVBという)を示す卵母細胞を、ヒポキサ
ンフリーの培地中で手短に洗浄し、予め調製した授精ディッシュ（雄マウスの精
巣上体尾由来の運動性精子調製物からなる）に移し替えた。次に、該ディッシュ
を修飾α-MEM IVF-培地中で特定の気体条件（５％ＣＯ2）下、３７℃にてインキ
ュベートした。授精培地もIVF-培地もヒポキサンチンを含有していなかった。授
精の20〜22時間後に、卵母細胞の検査を実施して受精を検査し、二細胞の胚の数
を記録した。受精の百分率（＝受精率）は、二細胞の胚に分割した卵母細胞の数
から決定した。 例１で調製した化合物において、このアッセイを行い、受精率が62％であるこ
とがわかった。（対照動物の受精率は、22％であった。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 11/00 Ｃ０７Ｊ 11/00 (31)優先権主張番号 ６０／０９２，７６３ (32)優先日 平成10年７月14日(1998．7．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９３，０２５ (32)優先日 平成10年７月16日(1998．7．16) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ＰＡ １９９９ ００１４１ (32)優先日 平成11年２月４日(1999．2．4) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ＰＡ １９９９ ００１４０ (32)優先日 平成11年２月４日(1999．2．4) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ファーループ、ペーター デンマーク国、ディーケー − 3500 ベ ルローゼ、ヨンストループ、スクラプラネ ート 15 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA11 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC03 4C091 AA01 BB04 BB05 BB06 BB20 CC01 DD01 EE01 EE02 FF01 FF02 FF06 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 LL04 LL09 MM03 NN12 PA02 PA03 PA05 PA09 PB02 PB03 PB04 PB05 QQ01

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉaの新規化合物並びにそれらのエステル、塩、活性
    代謝産物及びプロドラッグ： 【化１】 式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ビニル、低級アルコキシ及びハロ
    ゲンを含む群から選択されるか、又はＲ2は、Ｒ3と一緒に、Ｒ2及びＲ3が配置さ
    れる炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ3は、水素又は低級アルキルであるか、又はＲ3は、Ｒ4と一緒に、Ｒ3及びＲ 4 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味するか、又はＲ3は、Ｒ2と一緒に
    、Ｒ2及びＲ3が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ4及びＲ'4は、異なっていても同じであってもよいが、両方がともにヒドロ
    キシであることはなく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルキル（ハロゲ
    ン、ヒドロキシ若しくはシアノにより置換されていてもよい。）を含む群から選
    択されるか、又はＲ4及びＲ'4が一緒に、メチレン若しくはオキソを意味するか
    、又はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロパン環、シクロペンタン環
    若しくはシクロヘキサン環を形成するか；又はＲ4、Ｒ'4及びＲ5が一緒に、４位
    及び５位にある炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ5は、水素、ハロゲン又はヒドロキシであるか、又はＲ5は、Ｒ6と一緒に、
    Ｒ5及びＲ6が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはオキソであるか、又はＲ6は、Ｒ 5 若しくはＲ7と一緒に、Ｒ6及びＲ5若しくはＲ7が配置される炭素原子間の追加
    の結合を意味し； Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アシルオキシ、ハロゲン及び低級アル
    キルを含む群から選択されるか、又はＲ7は、Ｒ6若しくはＲ8と一緒に、Ｒ7及び
    Ｒ6若しくはＲ8が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ'7は、水素であるか、又はＲ7が低級アルキルである場合、Ｒ'7は、水素若
    しくはヒドロキシであるか；又はＲ7及びＲ'7が一緒に、オキソ、メチレン若し
    くは一般式＝ＮＯＲ36の基（式中、Ｒ36は、水素又は低級アルキルである。）を
    意味し； Ｒ8は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ8は、Ｒ7、Ｒ9若
    しくはＲ14と一緒に、Ｒ8及びＲ7、Ｒ9若しくはＲ14が配置される炭素原子間の
    追加の結合を意味し； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ9は、Ｒ8若しく
    はＲ11と一緒に、Ｒ9及びＲ8若しくはＲ11が配置される炭素原子間の追加の結合
    を意味し； Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アシルオキシ、ハロゲン及び低級アル
    キルを含む群から選択されるか、又はＲ11は、Ｒ9若しくはＲ12と一緒に、Ｒ11
    及びＲ9若しくはＲ12が配置される炭素原子間の追加の結合を表わし； Ｒ'11は、水素であるか、又はＲ11が低級アルキルである場合、Ｒ'11は、水素
    若しくはヒドロキシであるか、又はＲ11が、Ｒ'11と一緒に、オキソ、メチレン
    若しくは一般式＝ＮＯＲ37の基（式中、Ｒ37は、水素又は低級アルキルである。
    ）を表わし； Ｒ12は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、アシルオキシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ33の基（式中、Ｒ33は、水素又
    は低級アルキルである。）を含む群から選択されるか、又はＲ12は、Ｒ11と一緒
    に、Ｒ11及びＲ12が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ14は、水素若しくはヒドロキシであるか、又はＲ14は、Ｒ15と一緒に、Ｒ14 及びＲ15が配置される炭素原子間の結合を意味し； Ｒ15は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ32の基（式中、Ｒ32は、水素又は低級アルキル
    である。）を含む群から選択されるか、又はＲ15は、Ｒ14と一緒に、Ｒ15及びＲ 14 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ16は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ34の基（式中、Ｒ34は、水素又は低級アルキル
    である。）を含む群から選択されるか、又はＲ16は、Ｒ17と一緒に、Ｒ16及びＲ 17 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ17は、水素若しくはヒドロキシであるか、又はＲ17は、Ｒ16と一緒に、Ｒ17 及びＲ16が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ20は、水素、低級アルキル及びヒドロキシメチルを含む群から選択されるか
    、又はＲ20及びＲ'20が一緒に、メチレン若しくはオキソを意味し； Ｒ'20は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はヒドロキシであり； Ｒ'22は、水素、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ22は、一般式：-Ｃ(Ｒ23)(Ｒ'23)-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ'24)-Ａ(Ｒ25)(Ｒ'25)(Ｒ''2 5 )の基（式中、Ｒ23及びＲ'23は、ともに水素であるか、又はＲ23及びＲ'23の一
    方が水素であり、他方がハロゲン、ヒドロキシ若しくはメトキシであるか、又は
    Ｒ23及びＲ'23が一緒に、オキソを意味し；Ｒ24がオキソとは異なる場合、Ｒ'24 は水素であり、Ｒ24がオキソである場合、Ｒ'24は存在せず；Ａは、炭素原子又
    は窒素原子であり；Ａが炭素原子である場合、Ｒ25は、水素、ヒドロキシ及びハ
    ロゲンを含む群から選択され、Ｒ24は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    キル、メチレン及びオキソを含む群から選択されるか、又はＲ25は、Ｒ24と一緒
    に、Ｒ24及びＲ25が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し、Ｒ'25は、低
    級アルキル、トリフルオロメチル及びＣ3-Ｃ6シクロアルキルを含む群から選択
    され、Ｒ''25は、低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）、３個までのハロ
    ゲン原子を含むハロゲン（低級アルキル）、メトキシメチル、アセトキシメチル
    、及びＣ3-Ｃ6シクロアルキルを含む群から選択されるか、又はＲ'25及びＲ''25 が、それらが配置される炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
    Ａが窒素原子である場合、Ｒ25は非共有電子対を意味し、Ｒ24は、水素、ヒドロ
    キシ、低級アルキル、シアノ及びオキソを含む群から選択され、Ｒ'25及びＲ''2 5 は、それぞれ独立に、低級アルキル又はＣ3-Ｃ6シクロアルキルである。）であ
    るか、又はＲ22は、フェニル、トルイル、ヒドロキシフェニル、シクロペンチル
    、シクロヘキシル、イソブチル又はシクロヘキシルオキシカルボニルメチルであ
    る； 但し、以下の化合物は除く：コレスタ-4,8,24-トリエン；25-アザ-コレスタ-5
    -エン；コレスタ-3,5-ジエン；コレスタ-2-エン；コレスタ-5-エン；24-メチル
    コレスタ-3,5-ジエン；24-エチルコレスタ-3,5,22-ジエン；24-エチルコレスタ-
    3,5-ジエン；24-ノル-5α-コレスタン；24-ノル-5β-コレスタン；(20R)-5β,14
    α,17α(H)-コレスタン；(20R)-5α,14β,17β(H)-コレスタン；(20R)-5α,14α
    ,17α(H)-コレスタン；(20R)-5β,14α,17α(H)-24-メチルコレスタン；(20R)-5
    α,14α,17α(H)-24-メチルコレスタン；(20R)-5β,14α,17α(H)-24-エチルコ
    レスタン；(20R)-5α,14α,17α(H)-24-エチルコレスタン；4-メチル-5α-24-ノ
    ルコレスタチン；5α-コレスタチン；5β-コレスタチン；コレスタ-4-エン；4-
    メチルコレスタン；(20S)-5α,14α,17α-コレスタン；19-ノル-5α-コレスタン
    ；コレスタ-4-エン；ノルコレスタン；5α,8β,14β-コレスタン；5β,8β,14β
    -コレスタン；5α-ノルコレスタン；5α,17β(H)-コレスタン；(20S)-5α,17β(
    H)-コレスタン；(24R)-24-メチル-5β-コレスタン；(24S)-24-メチル-5β-コレ
    スタン；5α,8α,14β-コレスタン；(20S)-5α-コレスタン；(24R)-24-メチル-5
    α-コレスタン；(24S)-24-エチル-5α-コレスタン；(24S)-24-エチル-5α-コレ
    スタン；4α-メチル-5α-コレスタン；4β-メチル-5α-コレスタン；(24S)-24-
    メチル-5α-コレスタン；24-ヒドロキシメチルコラン-24-オン；24-ヒドロキシ
    メチルコラン-24-オール；コレスタ-24-エン；24-シクロヘキシルコラン-24-エ
    ン；24-メチルコレスタ-2-エン；24-エチルコレスタ-2-エン；24-プロピルコレ
    スタン；コレスタ-25-エン；24-シクロヘキシルコラン-24-エン；及び24-ジメチ
    ル-5α-コラン。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物、並びにそれらのエステル、塩、活
    性代謝産物及びプロブラッグ： 式中、 Ｒ1は水素であり； Ｒ2は、水素を含む群から選択されるか、又はＲ2は、Ｒ3と一緒に、Ｒ2及びＲ 3 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ3は、水素又は低級アルキルであるか、又はＲ3は、Ｒ4と一緒に、Ｒ3及びＲ 4 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ4及びＲ'4は、異なっていても同じであってもよいが、両方がともにヒドロ
    キシであることはなく、水素、ヒドロキシ及び低級アルキルを含む群から選択さ
    れるか、又はＲ4、Ｒ'4及びＲ5が一緒に、追加の結合を意味し； Ｒ5は水素であるか、又はＲ5は、Ｒ6がと一緒に、Ｒ5及びＲ6が配置される炭
    素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ6は水素であるか、又はＲ6は、Ｒ5若しくはＲ7と一緒に、Ｒ6及びＲ5若しく
    はＲ7が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ7は、水素又はヒドロキシであるか、又はＲ7は、Ｒ6若しくはＲ8と一緒に、
    Ｒ7及びＲ6若しくはＲ8が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ'7は水素であるか、又はＲ7及びＲ'7が一緒に、オキソ若しくはメチレンを
    意味し； Ｒ8は水素であるか、又はＲ8は、Ｒ7、Ｒ9若しくはＲ14と一緒に、Ｒ8及びＲ7 、Ｒ9若しくはＲ14が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ9は水素であるか、又はＲ9は、Ｒ8若しくはＲ11と一緒に、Ｒ9及びＲ8若し
    くはＲ11が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ11は、水素又はヒドロキシであるか、又はＲ11は、Ｒ9と一緒に、Ｒ9及びＲ 11 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ'11は水素であり； Ｒ12は水素であり； Ｒ14は水素であるか、又はＲ14は、Ｒ15と一緒に、Ｒ14及びＲ15が配置される
    炭素原子間の結合を意味し； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ16は、水素、ヒドロキシ又はオキソであるか、又はＲ16は、Ｒ17と一緒に、
    Ｒ16及びＲ17が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ17は、水素若しくはヒドロキシであるか、又はＲ17は、Ｒ16と一緒に、Ｒ17 及びＲ16が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ20は、水素又は低級アルキルであるか、又はＲ20及びＲ'20が一緒に、メチ
    レン若しくはオキソを意味し； Ｒ'20は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はヒドロキシであり； Ｒ'22は、水素、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ22は、フェニル、トルイル、ヒドロキシフェニル、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、イソブチル、3-メチルブチル又はシクロヘキシルオキシカルボニルメ
    チルである。
  3. 【請求項３】 前記置基が、本明細書に明確に規定される、好ましい置換基
    の何れか１つである請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、コレストタ-5-エン-16β-オール；コレスタ-
    5-エン-16-オン；4,4-ジメチルコレスタ-2,5-ジエン-16β-オール；コレスタン-
    16β-オール；コレスタ-3,5-ジエン-16β-オール；コレスタ-5-エン-15β-オー
    ル；コレスタ-5-エン-17α-オール；コレスタ-5-エン-15α-オール；コレスタ-5
    -エン-16α-オール；4,4-ジメチルコレスタ-5-エン-16β-オール；コレスタ-3-
    エン-16β-オール；コレスタ-4-エン-16β-オール；コレスタ-2-エン-16β-オー
    ル；コレスタ-2,4-ジエン-16β-オール；コレスタ-2,5-ジエン-16β-オール；コ
    レスタ-5,24-ジエン-16β-オール；コレスタ-5,8-ジエン-16β-オール；コレス
    タ-5,7-ジエン-16β-オール；4,4-ジメチルコレスタ-5,7-ジエン-16β-オール；
    3-メチルコレスタ-2,5-ジエン-16β-オール；3β-メチルコレスタ-5-エン-16β-
    オール；3α-メチルコレスタ-5-エン-16β-オール；3,4,4-トリメチルコレスタ-
    2,5-ジエン-16β-オール；4,4-ジメチルコレスタ-5,8-ジエン-16β-オール；コ
    レスタ-5,8-ジエン-15β-オール；コレスタ-5,7-ジエン-15β-オール；4,4-ジメ
    チルコレスタ-5-エン-15β-オール；4,4-ジメチルコレスタ-5-エン-15α-オール
    ；20-メチル-21-フェニルプレグナ-5-エン-16β-オール；20-メチル-21-シクロ
    ペンチルプレグナ-5-エン-16β-オール；24-ノルコレスタ-5-エン-16β-オール
    ；24-ノルコレスタ-16β-オール；24-ノルコレスタ-5-エン-15β-オール；20-メ
    チル-21-(3-メチルフェニル)プレグナ-5-エン-16β-オール；20-メチル-21-(3-
    ヒドロキシフェニル)プレグナ-5-エン-16β-オール；20-メチル-21-(3-ヒドロキ
    シフェニル）プレグナ-16β-オール；20-メチル-21-(3-メチルフェニル）プレグ
    ナ-15β-オール；4,4,20-トリメチル-(4-メチルフェニル）プレグナ-5-エン-16
    β-オール；16β-ヒドロキシコラン-5-エン-24-オイック酸シクロヘキシルエス
    テル；コレスタ-5-エン-16β,25-ジオール；24-ノル-コレスタン-15β-オール；
    20-メチル-21-ベンジルプレグナ-3,5-ジエン-16β-オール；24-ノル-4,4-ジメチ
    ルコレスタ-5-エン-16β-オール；4,4,20-トリメチル-21-(シクロペンチル)プレ
    グナ-5-エン-16β-オール；16β-ヒドロキシコレスタ-5-エン-24-オン；(20S)-
    コレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20R)-コレスタ-5-エン-16β,20-ジオール
    ；(20S)-24-ノルコレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20R)-24-ノルコレスタ-5
    -エン-16β,20-ジオール；(20S)-コレスタ-5,24-ジエン-16β,20-ジオール；(20
    R)-コレスタ-5,24-ジエン-16β,20-ジオール；(20S)-24-ノルコレスタ-5,23-ジ
    エン-16β,20-ジオール；(20R)-24-ノルコレスタ-5,23-ジエン-16β,20-ジオー
    ル；(20S)-23,24-ジノルコレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20R)-23,24-ジノ
    ルコレスタ-5-エン-16β,20-ジオール；(20S)-20-メチル-21-フェニルプレグナ-
    5-エン-16β,20-ジオール；(20R)-20-メチル-21-フェニルプレグナ-5-エン-16β
    ,20-ジオール；（20S)-16β,20-ジヒドロキシコラン-5-エン-24-オイック酸Ｎ-
    ジメチルアミド；(20R)-16β,20-ジヒドロキシコラン-5-エン-24-オイック酸Ｎ-
    ジメチルアミド；(20S)-20-ヒドロキシコラン-5-エン-24-オイック酸Ｎ-ジメチ
    ルアミド；(20R)-20-ヒドロキシコラン-5-エン-24-オイック酸-Ｎ-ジメチルアミ
    ド；16β-ヒドロキシコレスタ-5-エン；コレスタ-5-エン-16-オン；16β-ヒドロ
    キシコレスタン；及び(25R)-16β,26-ジヒドロキシコレスタ-5-エンである請求
    項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 一般式Ｉbの化合物、並びにそれらのエステル、塩、活性代
    謝産物及びプロブラッグの治療薬としての使用： 【化２】 式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ビニル、低級アルコキシ及びハロ
    ゲンを含む群から選択されるか、又はＲ2は、Ｒ3と一緒に、Ｒ2及びＲ3が配置さ
    れる炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ3は、水素又は低級アルキルであるか、又はＲ3は、Ｒ4と一緒に、Ｒ3及びＲ 4 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味するか、又はＲ3は、Ｒ2と一緒に
    、Ｒ2及びＲ3が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ4及びＲ'4は、異なっていても同じであってもよいが、両方がともにヒドロ
    キシであることはなく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルキル（ハロゲ
    ン、ヒドロキシ若しくはシアノにより置換されていてもよい。）を含む群から選
    択されるか、又はＲ4及びＲ'4が一緒に、メチレン若しくはオキソを意味するか
    、又はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロパン環、シクロペンタン環
    若しくはシクロヘキサン環を形成するか；又はＲ4、Ｒ'4及びＲ5が一緒に、４位
    及び５位にある炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ5は、水素、ハロゲン又はヒドロキシであるか、又はＲ5は、Ｒ6と一緒に、
    Ｒ5及びＲ6が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはオキソであるか、又はＲ6は、Ｒ 5 若しくはＲ7と一緒に、Ｒ6及びＲ5若しくはＲ7が配置される炭素原子間の追加
    の結合を意味し； Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アシルオキシ、ハロゲン及び低級アル
    キルを含む群から選択されるか、又はＲ7は、Ｒ6若しくはＲ8と一緒に、Ｒ7及び
    Ｒ6若しくはＲ8が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ'7は、水素であるか、又はＲ7が低級アルキルである場合、Ｒ'7は、水素若
    しくはヒドロキシであるか；又はＲ7及びＲ'7が一緒に、オキソ、メチレン若し
    くは一般式＝ＮＯＲ36の基（式中、Ｒ36は、水素又は低級アルキルである。）を
    意味し； Ｒ8は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ8は、Ｒ7、Ｒ9若
    しくはＲ14と一緒に、Ｒ8及びＲ7、Ｒ9若しくはＲ14が配置される炭素原子間の
    追加の結合を意味し； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ9は、Ｒ8若しく
    はＲ11と一緒に、Ｒ9及びＲ8若しくはＲ11が配置される炭素原子間の追加の結合
    を意味し； Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アシルオキシ、ハロゲン及び低級アル
    キルを含む群から選択されるか、又はＲ11は、Ｒ9若しくはＲ12と一緒に、Ｒ11
    及びＲ9若しくはＲ12が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ'11は、水素であるか、又はＲ11が低級アルキルである場合、Ｒ'11は、水素
    若しくはヒドロキシであるか、又はＲ11は、Ｒ'11と一緒に、オキソ、メチレン
    若しくは一般式＝ＮＯＲ37の基（式中、Ｒ37は、水素又は低級アルキルである。
    ）を表わし； Ｒ12は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、アシルオキシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ33の基（式中、Ｒ33は、水素又
    は低級アルキルである。）を含む群から選択されるか、又はＲ12は、Ｒ11と一緒
    に、Ｒ11及びＲ12が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ14は、水素若しくはヒドロキシであるか、又はＲ14は、Ｒ15と一緒に、Ｒ14 及びＲ15が配置される炭素原子間の結合を意味し； Ｒ15は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ32の基（式中、Ｒ32は、水素又は低級アルキル
    である。）を含む群から選択されるか、又はＲ15は、Ｒ14と一緒に、Ｒ15及びＲ 14 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ16は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ34の基（式中、Ｒ34は、水素又は低級アルキル
    である。）を含む群から選択されるか、又はＲ16は、Ｒ17と一緒に、Ｒ16及びＲ 17 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ17は、水素若しくはヒドロキシであるか、又はＲ17は、Ｒ16と一緒に、Ｒ17 及びＲ16が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ20は、水素、低級アルキル及びヒドロキシメチルを含む群から選択されるか
    、又はＲ20及びＲ'20が一緒に、メチレン若しくはオキソを意味し； Ｒ'20は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はヒドロキシであり； Ｒ'22は、水素、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ22は、一般式：-Ｃ(Ｒ23)(Ｒ'23)-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ'24)-Ａ(Ｒ25)(Ｒ'25)(Ｒ''2 5 )の基（式中、Ｒ23及びＲ'23は、ともに水素であるか、又はＲ23及びＲ'23の一
    方が水素であり、他方がハロゲン、ヒドロキシ若しくはメトキシであるか、又は
    Ｒ23及びＲ'23が一緒に、オキソを意味し；Ｒ24がオキソとは異なる場合、Ｒ'24 は水素であり、Ｒ24がオキソである場合、Ｒ'24は存在せず；Ａは、炭素原子又
    は窒素原子であり；Ａが炭素原子である場合、Ｒ25は、水素、ヒドロキシ及びハ
    ロゲンを含む群から選択され、Ｒ24は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    キル、メチレン及びオキソを含む群から選択されるか、又はＲ25が、Ｒ24と一緒
    に、Ｒ24及びＲ25が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し、Ｒ'25は、低
    級アルキル、トリフルオロメチル及びＣ3-Ｃ6シクロアルキルを含む群から選択
    され、Ｒ''25は、低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）、３個までのハロ
    ゲン原子を含むハロゲン（低級アルキル）、メトキシメチル、アセトキシメチル
    、及びＣ3-Ｃ6シクロアルキルを含む群から選択されるか、又はＲ'25及びＲ''25 が、それらが配置される炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
    Ａが窒素原子である場合、Ｒ25は非共有電子対を意味し、Ｒ24は、水素、ヒドロ
    キシ、低級アルキル、シアノ及びオキソを含む群から選択され、Ｒ'25及びＲ''2 5 は、それぞれ独立に、低級アルキル又はＣ3-Ｃ6シクロアルキルである。）であ
    るか、又はＲ22は、フェニル、トルイル、ヒドロキシフェニル、シクロペンチル
    、シクロヘキシル、イソブチル又はシクロヘキシルオキシカルボニルメチルであ
    る。
  6. 【請求項６】 前記化合物が、請求項２〜４の何れか１項に記載の化合物の
    何れかである請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 減数分裂の調節における使用のための、一般式Ｉbの化合物
    、並びにそれらのエステル、塩、活性代謝産物及びプロブラッグ： 【化３】 式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ビニル、低級アルコキシ及びハロ
    ゲンを含む群から選択されるか、又はＲ2は、Ｒ3と一緒に、Ｒ2及びＲ3が配置さ
    れる炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ3は、水素又は低級アルキルであるか、又はＲ3は、Ｒ4と一緒に、Ｒ3及びＲ 4 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味するか、又はＲ3は、Ｒ2と一緒に
    、Ｒ2及びＲ3が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ4及びＲ'4は、異なっていても同じであってもよいが、両方がともにヒドロ
    キシであることはなく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルキル（ハロゲ
    ン、ヒドロキシ若しくはシアノにより置換されていてもよい。）を含む群から選
    択されるか、又はＲ4及びＲ'4が一緒に、メチレン若しくはオキソを意味するか
    、又はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロパン環、シクロペンタン環
    若しくはシクロヘキサン環を形成するか；又はＲ4、Ｒ'4及びＲ5が一緒に、４位
    及び５位にある炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ5は、水素、ハロゲン又はヒドロキシであるか、又はＲ5は、Ｒ6と一緒に、
    Ｒ5及びＲ6が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはオキソであるか、又はＲ6は、Ｒ 5 若しくはＲ7と一緒に、Ｒ6及びＲ5若しくはＲ7が配置される炭素原子間の追加
    の結合を意味し； Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アシルオキシ、ハロゲン及び低級アル
    キルを含む群から選択されるか、又はＲ7は、Ｒ6若しくはＲ8と一緒に、Ｒ7及び
    Ｒ6若しくはＲ8が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ'7は、水素であるか、又はＲ7が低級アルキルである場合、Ｒ'7は、水素若
    しくはヒドロキシであるか；又はＲ7及びＲ'7が一緒に、オキソ、メチレン若し
    くは一般式＝ＮＯＲ36の基（式中、Ｒ36は、水素又は低級アルキルである。）を
    意味し； Ｒ8は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ8は、Ｒ7、Ｒ9若
    しくはＲ14と一緒に、Ｒ8及びＲ7、Ｒ9若しくはＲ14が配置される炭素原子間の
    追加の結合を意味し； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ9は、Ｒ8若しく
    はＲ11と一緒に、Ｒ9及びＲ8若しくはＲ11が配置される炭素原子間の追加の結合
    を意味し； Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アシルオキシ、ハロゲン及び低級アル
    キルを含む群から選択されるか、又はＲ11は、Ｒ9若しくはＲ12と一緒に、Ｒ11
    及びＲ9若しくはＲ12が配置される炭素原子間の追加の結合を表わし； Ｒ'11は、水素であるか、又はＲ11が低級アルキルである場合、Ｒ'11は、水素
    若しくはヒドロキシであるか、又はＲ11は、Ｒ'11と一緒に、オキソ、メチレン
    若しくは一般式＝ＮＯＲ37の基（式中、Ｒ37は、水素又は低級アルキルである。
    ）を表わし； Ｒ12は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、アシルオキシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ33の基（式中、Ｒ33は、水素又
    は低級アルキルである。）を含む群から選択されるか、又はＲ12は、Ｒ11と一緒
    に、Ｒ11及びＲ12が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ14は、水素若しくはヒドロキシであるか、又はＲ14は、Ｒ15と一緒に、Ｒ14 及びＲ15が配置される炭素原子間の結合を意味し； Ｒ15は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ32の基（式中、Ｒ32は、水素又は低級アルキル
    である。）を含む群から選択されるか、又はＲ15は、Ｒ14と一緒に、Ｒ15及びＲ 14 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ16は、水素、ハロゲン、低級アルキル、メチレン、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、オキソ及び一般式＝ＮＯＲ34の基（式中、Ｒ34は、水素又は低級アルキル
    である。）を含む群から選択されるか、又はＲ16は、Ｒ17と一緒に、Ｒ16及びＲ 17 が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ17は、水素若しくはヒドロキシであるか、又はＲ17は、Ｒ16と一緒に、Ｒ17 及びＲ16が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し； Ｒ20は、水素、低級アルキル及びヒドロキシメチルを含む群から選択されるか
    、又はＲ20及びＲ'20が一緒に、メチレン若しくはオキソを意味し； Ｒ'20は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はヒドロキシであり； Ｒ'22は、水素、ヒドロキシ又はオキソであり； Ｒ22は、一般式：-Ｃ(Ｒ23)(Ｒ'23)-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ'24)-Ａ(Ｒ25)(Ｒ'25)(Ｒ''2 5 )の基（式中、Ｒ23及びＲ'23は、ともに水素であるか、又はＲ23及びＲ'23の一
    方が水素であり、他方がハロゲン、ヒドロキシ若しくはメトキシであるか、又は
    Ｒ23及びＲ'23が一緒に、オキソを意味し；Ｒ24がオキソとは異なる場合、Ｒ'24 は水素であり、Ｒ24がオキソである場合、Ｒ'24は存在せず；Ａは、炭素原子又
    は窒素原子であり；Ａが炭素原子である場合、Ｒ25は、水素、ヒドロキシ及びハ
    ロゲンを含む群から選択され、Ｒ24は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    キル、メチレン及びオキソを含む群から選択されるか、又はＲ25は、Ｒ24と一緒
    に、Ｒ24及びＲ25が配置される炭素原子間の追加の結合を意味し、Ｒ'25は、低
    級アルキル、トリフルオロメチル及びＣ3-Ｃ6シクロアルキルを含む群から選択
    され、Ｒ''25は、低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）、３個までのハロ
    ゲン原子を含むハロゲン（低級アルキル）、メトキシメチル、アセトキシメチル
    、及びＣ3-Ｃ6シクロアルキルを含む群から選択されるか、又はＲ'25及びＲ''25 が、それらが配置される炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
    Ａが窒素原子である場合、Ｒ25は非共有電子対を意味し、Ｒ24は、水素、ヒドロ
    キシ、低級アルキル、シアノ及びオキソを含む群から選択され、Ｒ'25及びＲ''2 5 は、それぞれ独立に、低級アルキル又はＣ3-Ｃ6シクロアルキルである。）であ
    るか、又はＲ22は、フェニル、トルイル、ヒドロキシフェニル、シクロペンチル
    、シクロヘキシル、イソブチル又はシクロヘキシルオキシカルボニルメチルであ
    る。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、請求項２〜４の何れか１項に記載の化合物の
    何れかである請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 減数分裂調節治療薬の調製のための、上記一般式Ｉbの化合
    物の使用。
  10. 【請求項１０】 哺乳類、好ましくはヒト（男性及び女性）の不妊を治療す
    るための治療薬の調製のための、上記一般式Ｉbの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 好ましくはヒト（女性及び男性）の避妊剤の調製のための
    、上記一般式Ｉbの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 哺乳類の生殖細胞、好ましくはヒトの細胞も含有する受精
    培養培地における上記一般式Ｉbの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が、請求項２〜４の何れか１項に記載の化合物
    の何れか１つである請求項９〜１２の何れか１項に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 減数分裂の調節を必要としている対象に、上記式Ｉbの化
    合物を有効量投与することを含む、減数分裂を調節する方法。
  15. 【請求項１５】 哺乳類の生殖細胞における減数分裂を調節する方法であっ
    て、前記方法が、そのような治療を必要としている生殖細胞に、上記一般式Ｉb
    の化合物を有効量投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 上記一般式Ｉbの化合物を、生殖細胞の宿主である哺乳類
    に投与することにより、上記一般式Ｉbの化合物を生殖細胞に投与する方法。
  17. 【請求項１７】 その減数分裂が調節されるべき生殖細胞が、卵母細胞であ
    る請求項１４〜１６の何れか１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 上記一般式Ｉbの化合物が、イクス・ビボ又はイン・ビト
    ロで卵母細胞に投与される請求項１４〜１７の何れか１項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 その減数分裂が調節されるべき生殖細胞が、雄生殖細胞で
    ある請求項１４〜１８の何れか１項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 イン・ビボ、エキス・ビボ又はイン・ビトロで上記一般式
    Ｉbの化合物を精巣組織に投与することにより、成熟雄生殖細胞が生産される請
    求項１４〜１９の何れか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記化合物が、請求項２〜４の何れか１項に記載の化合物
    の何れか１つである請求項１４〜２０の何れか１項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 本明細書に記載される新規な特徴又は特徴の組み合わせ。
JP2000555924A 1998-06-19 1999-06-18 減数分裂調節化合物 Pending JP2003521444A (ja)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199800810 1998-06-19
DK80798 1998-06-19
DK199800807 1998-06-19
DK81098 1998-06-19
US9276398P 1998-07-14 1998-07-14
US60/092,763 1998-07-14
US9302598P 1998-07-16 1998-07-16
US60/093,025 1998-07-16
DKPA199900141 1999-02-04
DKPA199900140 1999-02-04
DK199900140 1999-02-04
DK199900141 1999-02-04
PCT/DK1999/000333 WO1999067273A1 (en) 1998-06-19 1999-06-18 Meiosis regulating compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003521444A true JP2003521444A (ja) 2003-07-15

Family

ID=27545144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000555924A Pending JP2003521444A (ja) 1998-06-19 1999-06-18 減数分裂調節化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20020007079A1 (ja)
EP (1) EP1087988A1 (ja)
JP (1) JP2003521444A (ja)
KR (1) KR20010053031A (ja)
AU (1) AU4498299A (ja)
CA (1) CA2335329A1 (ja)
HU (1) HUP0102704A3 (ja)
IL (1) IL140216A0 (ja)
WO (1) WO1999067273A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018131404A (ja) * 2017-02-15 2018-08-23 横関油脂工業株式会社 油状組成物、その製法、油性基剤および皮膚外用剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303171B6 (cs) * 2009-11-04 2012-05-09 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved Ceské republiky, v. v. i. Použití cholestanových derivátu k výrobe léciva pro lécbu nádorového bujení a s ním spojené angiogeneze
WO2022241404A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 Trustees Of Dartmouth College Liver x receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716777A (en) * 1994-06-23 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Regulation of meiosis using sterols
CZ279797A3 (cs) * 1995-03-06 1998-01-14 Novo Nordisk A/S Způsob stimulace miózy zárodečné buňky a použití sloučeniny, která způsobuje akumulaci látky aktivující endogenní miózu
BR9608968A (pt) * 1995-06-23 1999-06-29 Novo Nordisk As Composto e processo para regular meiose em uma célula germinativa de mamífero
JP2001506656A (ja) * 1996-12-20 2001-05-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 減数分裂調節化合物
CN1260802A (zh) * 1997-05-16 2000-07-19 阿克佐诺贝尔公司 20－芳烷基－5α－孕甾烷衍生物
CA2289524A1 (en) * 1997-06-04 1998-12-10 Akzo Nobel Nv 17.beta.-allyloxy(thio)alkyl-androstane derivatives for the modulation of meiosis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018131404A (ja) * 2017-02-15 2018-08-23 横関油脂工業株式会社 油状組成物、その製法、油性基剤および皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL140216A0 (en) 2002-02-10
AU4498299A (en) 2000-01-10
WO1999067273A1 (en) 1999-12-29
HUP0102704A3 (en) 2002-09-30
EP1087988A1 (en) 2001-04-04
HUP0102704A2 (hu) 2002-01-28
KR20010053031A (ko) 2001-06-25
US20020007079A1 (en) 2002-01-17
CA2335329A1 (en) 1999-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6407086B2 (en) Meiosis regulating compounds
US6486145B2 (en) Meiosis regulating compounds
EP1077992B1 (en) Use of meiosis regulating compounds
JP2003521444A (ja) 減数分裂調節化合物
CZ20004566A3 (cs) Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak
MXPA00012686A (en) Meiosis regulating compounds
JP2002544136A (ja) １４β−Ｈ−ステロール類、それらを含んで成る医薬組成物、及び減数分裂調節医薬の調節のためのそれらの誘導体の使用
EP1514874A1 (en) Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis regulating medicaments and method for the preparation thereof
MXPA00011133A (en) Meiosis regulating compounds
JP2002536456A (ja) 不飽和コレスタン誘導体およびそれら誘導体の減数分裂調節剤製造への使用
CZ20004175A3 (cs) Sloučeniny regulující meiosu
MXPA99005771A (en) Meiosis regulating compounds