KR20010053031A - 감수분열 조절 화합물 - Google Patents

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한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느
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Abstract

3 위치에 히드록시기를 가지지않는 어떤 신규한 스테롤 유도체는 난모세포 및 남성 생식세포의 감수분열 조절을 위해 사용될 수 있다.

Description

감수분열 조절 화합물{MEIOSIS REGULATING COMPOUNDS}
감수분열은 유성 생식이 기초가 되는 생식 세포의 유일하고도 근본적인 사건이다. 감수분열은 두번의 감수분열을 포함한다. 일차 분열 동안, 염색체 쌍이 두개의 딸세포로 분리되기 전에, 모성 및 부성 유전자 사이의 교환이 일어난다. 이들은 단지 반수(1n)의 염색체 및 2c DNA를 함유한다. 이차 감수분열은 DNA 합성 없이 진행된다. 따라서, 이 분열은 단지 1c DNA를 가지는 일배체 생식 세포의 형성을 초래한다.
감수분열 사건은 남성 및 여성 생식 세포에서 유사하지만, 난자 및 정자에 이르게하는 시간 계획 및 분화 과정은 매우 상이하다. 모든 여성 생식 세포는 생명의 초기, 주로 출생 전에 최초 감수분열의 전기를 시작하지만, 사춘기 이후 배란까지의 전기(망사기)에, 그후의 난모세포로서 정지된다. 따라서, 생명의 초기로부터 여성은 고갈될때까지 배출되는 저장된 난모세포를 가진다. 여성의 감수분열은 수정후, 생식 세포 당 단지 한개의 난자와 두개의 불현성 극세포가 생길때까지 완료된 것이 아니다. 반면, 남성 생식 세포의 단지 일부 만이 사춘기에 감수분열을 시작하며, 일생 동안 간상부 집단의 생식 세포로 남아있다. 일단 시작된 후, 남성 세포의 감수분열은 주목할만한 지연 없이 진행되며 네개의 정자를 생산한다.
남성 및 여성에서 감수분열의 시작을 조절하는 메카니즘에 대해서 단지 적은 부분만이 알려져있다. 난모세포에 있어서, 새로운 연구는 난포의 퓨린, 하이포크산틴 또는 아데노신이 감수의 정지를 초래할수 있다는 것을 나타낸다(Downs, S.M. et al. Dev.Biol. 82 (1985) 454-458; Eppig, J.J. et al. Dev.Biol. 119 (1986), 313-321; and Downs, S.M. Mol.Reprod.Dev. 35 (1993), 82-94). 확산성 감수분열 조절 물질의 존재가 태아 마우스 생식선의 배양 시스템에서 Byskov et al.에 의해 최초로 설명되었다(Byskov, A.G. et al. in Dev.Biol. 52 (1976), 193-200). 감수분열 활성 물질(MAS)이 감수분열이 진행되는 태아 마우스 난소에 의해 분비되었으며, 감수분열 방해 물질(MPS)이 휴지의 비-감수 생식 세포를 가지는 형태학적으로 분화된 고환으로부터 방출되었다. MAS 및 MPS의 상대적인 농도가 남성 및 여성 생식 세포에서 감수분열의 시작, 정지 및 재개를 조절했다고 제안되었다(Byskov, A.G. et al. in The Physiology of Reproduction(eds. Knobil, E. and Neill, J.D., Raven Press, New York (1994)). 명백하게도, 감수분열이 조절될수 있다면, 생식도 조절될수 있다. Nature 374 (1995), 559-562, Byskov et al.에, 난모세포 감수분열을 활성화하는 어떤 스테롤을 가지는 황소 고환 및 인간 난포의 유체로부터의 분리물를 설명하고 있다. 불행하게도, 이들 스테롤은 다소 불안정하며, 따라서 만약 더 안정한 감수분열 활성 화합물이 입수가능하다면, 관심의 발견의 이용이 매우 용이해질 것이다.
Biochem. Biophys. Acta 1299 (1996), 313은 특정한 전이효소에 의한 기질의 형질전환에 대한 메카니즘 및 구조적 조건을 다루고 있으며, 예를 들어 콜레스트-4,8,24-트리엔 및 25-아자콜레스트-5-엔(도 2의 화합물 21 ＆ 42)을 언급하고 있다.
Bull. Chem. Soc. Belg. 92 (1983), 731은 어떤 스테로이드, 예를 들어 콜레스탄(표 V의 화합물 g)의 자기공명 스펙트라를 다루고 있다.
Collect. Czech. Chem. Comm. 63 (1998), 549는 어떤 스테로이드, 예를 들어 콜레스트-3,5-디엔; 콜레스트-2-엔; 및 콜레스트-5-엔(화합물 2, 5 ＆ 7)의 제조를 다루고 있다.
Environ. Sci. Tech. 23 (1989), 688은 주위 담배 연기의 화학적 조성을 다루고 있으며, 예를 들어 콜레스타-3,5-디엔; 24-메틸콜레스타-3,5-디엔; 24-에틸콜레스타-3,5,22-디엔; 및 24-에틸콜레스트-3,5-디엔(도 6의 화합물 e, f, g ＆ h)을 언급하고 있다.
Geochim. Cosmochim. 51 (1987), 3051은 동부 열대 북태평양 산소 최소 지대의 스테로이드 지구화학을 다루고 있으며, 예를 들어 콜레스트-2-엔 및 콜레스트-3,5-디엔(표 6의 화합물 5 ＆ 8)을 언급하고 있다.
Geochim. Cosmochim. 55 (1991), 1065는 석유 및 지반의 C26-스테란에 대한 분석 및 발생을 다루고 있으며, 예를 들어 24-노르-5α-콜레스탄 및 24-노르-5β-콜레스탄(도 3의 화합물 1Bb ＆ 1Ba)을 언급하고 있다.
Geochim. Cosmochim. Acta 57 (1993), 4539는 일본의 미오센 오나가와 규산질 퇴적물을 다루고 있으며, 예를 들어 (20R)-5β,14α,17α(H)-콜레스탄; (20R)-5α,14β,17β(H)-콜레스탄; (20R)-5α,14α,17α(H)-콜레스탄; (20R)-5β,14α,17α(H)-24-메틸콜레스탄; (20R)-5α,14α,17α(H)-24-메틸콜레스탄; (20R)-5β,14α,17α(H)-24-에틸콜레스탄; 및 (20R)-5α,14α,17α(H)-24-에틸콜레스탄(피크 3a, 3b, 6, 8, 10, 12 ＆ 13)을 언급하고 있다.
Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 62, 923은 상부 알비아 석회석의 지질을 다루고 있으며, 예를 들어 4-메틸-5α-24-노르콜레스탄; 5α-콜레스탄; 5β-콜레스탄; 콜레스트-4-엔; 콜레스트-5-엔; 및 4-메틸콜레스탄(표 1의 화합물 L, O ＆ N, 표 3의 화합물 XIVa ＆ XVa 및 표 14의 화합물 9)을 언급하고 있다.
Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 63, 763은 동부 북태평양의 퇴적물에 대한 예비 지질 분석을 다루고 있으며, 예를 들어 (20S)-5α,14α, 17α-콜레스탄; (20R)-5α,14α,17α-콜레스탄; 19-노르-5α-콜레스탄; 5β-콜레스탄; 5α-콜레스탄; 콜레스트-2-엔; 콜레스타-3,5-디엔; 콜레스트-4-엔; 및 콜레스트 5-엔(표 1의 화합물 VIIi ＆ VIIj, 표 2의 화합물 XVj, VIIj ＆ VIIj, 표 3의 화합물 XIj ＆ XIVj 및 표 5의 화합물 XIIj ＆ XIIIj)을 언급하고 있다.
Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 63, 837은 남부 캘리포니아 경계지역의 퇴적물에 대한 유기 지구화학을 다루고 있으며, 예를 들어 노르콜레스탄; 5α,8β,14β-콜레스탄; 및 5β,8β,14β-콜레스탄(화합물 IX ＆ X)을 언급하고 있다.
Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 64, 837은 캘리포니아만의 퇴적물에 대한 유기 암석학 및 추출가능한 탄화수소를 다루고 있으며, 예를 들어 5α-노르콜레스탄; 5β-콜레스탄; 콜레스트-4-엔; 콜레스트-5-엔; 및 5α-콜레스탄(표 2의 피크 e, f, h, i ＆ j)를 언급하고 있다.
J. Chromatog. 116 (1976), 207은 알루미나 상의 포화 스테로이드 탄화수소에 대한 크로마토그래피를 다루고 있으며, 예를 들어 5β-콜레스탄; 5α,14β-콜레스탄; 5α,17β(H)-콜레스탄; (20S)-5α,17β(H)-콜레스탄; (24R)-24-메틸-5β-콜레스탄; (24S)-24-메틸-5β-콜레스탄; 5α,8α,14β-콜레스탄; (20S)-5α-콜레스탄;(24R)-24-메틸-5α-콜레스탄; (24S)-24-에틸-5α-콜레스탄; (24S)-24-에틸-5α-콜레스탄; 5α-콜레스탄; 4α-메틸-5α-콜레스탄; 4β-메틸-5α-콜레스탄; 및 (24S)-24-메틸-5α-콜레스탄(표 1)을 언급하고 있다.
J. Org. Chem. 37 (1972), 2108은 콜란산으로부터 얻어진 디아조 케톤 및 그것의 유도체의 화학을 다루고 있으며, 예를 들어 24-히드록시메틸콜라-24-온 및 24-히드록시메틸콜라-24-올(화합물 6 ＆ 12)을 언급하고 있다.
Marine and Petroleum Geology 5 (1988), 205는 브라질 해안의 기름을 사용한 퇴적 환경에 대한 지구화학 및 생물학적인 마아커 평가를 다루고 있으며, 예를 들어 (20S)-5α-14α,17α-콜레스탄 및 (20R)-5α-14α,17α-콜레스탄(화합물 8 ＆ 10)을 언급하고 있다.
OPPI Briefs, 16은 Witting 반응에 의한 변형된 측쇄를 가지는 스테롤의 합성을 다루고 있으며, 예를 들어 콜레스트-24-엔 및 24-시클로헥실콜라-24-엔(화합물 V ＆ VI)을 언급하고 있다.
Org. Geochem. 9 (1986), 331은 적도 북태평양의 게, 그것의 분변, 및 침하된 미립자성 유기 물질에 대한 지질 조성을 다루고 있으며, 예를 들어 콜레스트-2-엔; 콜레스타-3,5-디엔; 24-메틸콜레스트-2-엔; 및 24-에틸콜레스트-2-엔(표 1의 화합물 2, 5, 9 ＆ 15)을 언급하고 있다.
Org. Geochem. 19 (1991), 351은 순차적인 화학적 감성에 의한 황-부화 거대분자의 기름 부분 및 케로겐에 대한 구조적인 조사를 다루고 있으며, 예를 들어 24-프로필콜레스탄(도 15)을 언급하고 있다.
C. Djerassi에 의해 Organic Mass Spectroscopy, 199에 재배열 반응이 발표되었으며, 예를 들어 5α-콜레스탄(도 1)이 언급되고 있다.
Steroids 18 (1971), 649는 스테로이달 트리페닐 염, 측쇄 변형을 위한 다양한 중간체를 다루고 있으며, 예를 들어 콜레스트-25-엔 및 24-시클로헥실콜라-24-엔(화합물 4 ＆ 5)을 언급하고 있다.
Tetrahedron Letter 22 (1981), 2538은 크라운 에테르에 의한 용해된 금속 환원을 다루고 있으며, 예를 들어 5α-콜레스탄 및 콜레스트-5-엔(화합물 3 ＆ 6)을 언급하고 있다.
Tetrahedron Letter 34 (1973), 3175는 P.M.R 분광기에 의한 C24알킬화된 스테란의 확인을 다루고 있으며, 예를 들어 5α-콜레스탄 및 24-디메틸-5α-콜란(화합물 1 ＆ 2)을 언급하고 있다.
마지막으로, 언급된 21개의 간행물에 있어서, 우리는 상기 간행물로부터 인용된 특정 화합물의 제약학적 성질에 대해서는 기술하지 않았음을 밝힌다.
감수분열을 자극하는 것으로 알려지고, 본 특허 출원에 청구된 화합물과는 상이한 화합물이 국제 특허 출원 Nos. WO 96/00235, 96/27658, 97/00884, 98/52965 및 98/55498에 설명되어 있다.
본원에 설명된 화합물들은 알려진 화합물과 비교하여 이점을 가진다.
(발명의 개요)
본 발명의 주요 목적은 감수분열 조절에 사용될수 있는 화합물의 제공이다.
본 발명의 하나의 목적은 여성 및 남성, 특히 포유류, 더욱 특별히는 인간의 불임증을 완화하는데 유용한 화합물 및 방법을 제공하는 것이다.
더 이상의 목적으로, 본 발명은 여성 및 남성, 특히 포유류, 더욱 특별히는 인간의 불임증을 완화하기 위한 화학식 1b의 화합물(아래의 청구항에 기술된) 및 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구체예로서, 본 발명은 약제로서, 화학식 1b의 화합물 및 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물에 관한 것이다.
더 이상의 바람직한 구체예로서, 본 발명은 감수분열 조절에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물에 관한 것이다.
더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 약제, 특히 감수분열 조절에 사용하기 위한 약제로서, 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물에 관한 것이다. 화합물은 당해 기술분야에 사용되는 종래의 보조 성분을 함유하는 액제 또는 고체 조성물의 형태로서 적절하게 사용될수 있다.
본 발명과 관련하여, 어구 "감수분열 조절"은 화학식 1a 및 1b의 어떤 화합물이 감수분열의 시험관내, 생체내, 또는 생체외 자극을 위해 사용될수 있다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 자연적으로 발생하는 감수분열 활성 물질에 대한 작용 물질일 수 있는 화합물은 여성 및 남성의 감수분열의 불충분한 자극에 기인하는 불임증의 치료에 사용될수 있다. 자연적으로 발생하는 감수분열 활성 물질의 길항제일 수 있는 화학식 1a 및 1b의 다른 화합물은 감수분열의, 바람직하게는 생체내 조절을 위해 사용될수 있으며, 이 방법은 그것들을 피임약으로서 적합하게 만든다. 이 경우에 있어서, "조절"은 부분적인 또는 전체적인 억제를 의미한다.
더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 난모세포, 특히 포유류의 난모세포, 더욱 특별히는 인간의 난모세포의 감수분열 조절에 있어서, 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 난모세포, 특히 포유류의 난모세포, 더욱 특별히는 인간의 난모세포의 감수분열 자극에 있어서, 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 난모세포, 특히 포유류의 난모세포, 더욱 특별히는 인간의 난모세포의 감수분열 억제에 있어서, 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 남성 생식 세포, 특히 포유류의 남성 생식 세포, 더욱 특별히는 인간의 남성 생식 세포의 감수분열 조절에 있어서, 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 남성 생식 세포, 특히 포유류의 남성 생식 세포, 더욱 특별히는 인간의 남성 생식 세포의 감수분열 자극에 있어서, 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 남성 생식 세포, 특히 포유류의 남성 생식 세포, 더욱 특별히는 인간의 남성 생식 세포의 감수분열 억제에 있어서, 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도에 관한 것이다.
더욱 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 감수분열 조절이 필요한 생식 세포에 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물을 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 생식 세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물이 포유류를 숙주로 하는 세포에 화합물을 투여함에 의해 생식 세포에 투여되는 포유류의 생식 세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 감수분열이 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물에 의해 조절되는 생식 세포가 난모세포인 방법에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물이 난모세포에 생체외 투여되는 난모세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 세포에 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물을 투여함에 의한 남성 생식 세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 성숙한 남성 생식 세포가 미성숙한 세포를 함유하는 고환 조직에 상기 화학식 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물을 생체내 또는 시험관내 투여함에 의해 생성되는 방법에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 보다 나은 시험관내 성질을 가지는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 어떤 신규한 제약학적 활성 화합물에 관한 것으로서, 활성 물질로서 어떤 화합물을 함유하는 신규한 제약학적 조성물 및 약제로서 어떤 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본원에 설명된 화합물이 감수분열을 조절하기 위해 사용될수 있다는 것이 알려져있다.
본 발명에 따라서, 관심의 제약학적 성질을 가지는 화합물이 제공된다. 본원에 설명된 화합물은 난모세포 및 남성 생식 세포의 감수분열 조절에 유용하다.
3 위치에 히드록시기를 가지지 않는 화학식 1b의 화합물이 감수분열 조절에 있어서 유리한 작용을 가진다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 이것이 놀라운 한가지 이유는, 3 히드록시기가 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올(이후 FF-MAS로 나타냄) 및 4,4-디메틸-5α-콜레스트-8,24-디엔-3β-올을 포함하는, 천연 콜레스테롤 및 그것들에 생합성에 참여하는 화합물에 존재하기 때문이다.
화학식 1a 및 1b의 바람직한 화합물은 최소한 하나의 이중 결합을 가지는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R1이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R1이 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R1이 메틸인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R1이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R1이 옥소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R2가 R3과 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R2가 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R2가 C1-C3알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R2가 C1-C3알콕시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R2가 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R3이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R3이 C1-C4알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 바람직한 화합물은 R4및 R,4가 모두 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4및 R,4중 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4및 R,4가 모두 메틸인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4가 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 분지 또는 직쇄 C1-C6알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R,4가 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환된 분지 또는 직쇄 C1-C6알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4가 히드록시이고 R,4가 수소 및 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 분지 또는 직쇄 C1-C6알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4및 R,4가 함께 메틸렌을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4및 R,4가 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4및 R,4가 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로펜탄 고리를 형성하는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R4및 R,4가 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로헥산 고리를 형성하는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R5가 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R5가 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R5가 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R6이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R6이 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R6이 옥소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R6이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R6이 R5와 함께 R5및 R6이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7및 R,7이 함께 메틸렌인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7이 메톡시 또는 아세톡시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7이 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7및 R,7이 함께 옥소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7및 R,7이 함께 =NOH기인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7및 R,7이 함께이 화학식 =NOR36기(여기에서 R36은 C1-C3알킬이다)인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7이 히드록시이고, R,7가 C1-C4알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R7이 R6과 함께 R7및 R6이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R7이 R8과 함께 R7및 R8이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R8이 R9와 함께 R8및 R9이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R8이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R8이 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R8이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R9가 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R9가 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R9가 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11및 R,11이 함께 메틸렌인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11이 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11이 메톡시 또는 아세톡시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11및 R,11이 함께 옥소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11및 R,11이 함께 =NOH기인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11및 R,11이 함께 화학식 =NOR37기(여기에서 R37은 C1-C3알킬이다)인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11이 히드록시이고, R,11이 C1-C4알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11이 R9와 함께 R11및 R9가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R11이 R12와 함께 R11및 R12가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 C1-C4알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 메틸렌인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 메톡시 또는 아세톡시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 옥소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 =NOH기인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R12가 화학식 =NOR33기(여기에서 R33은 C1-C3알킬이다)인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R14가 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R14가 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R14가 R8과 함께 R14및 R8이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 C1-C4알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 메틸렌인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 메톡시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 옥소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 =NOH기인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 화학식 =NOR32기(여기에서 R32은 C1-C3알킬이다)인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R15가 R14와 함께 R15및 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 C1-C3알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 메틸렌인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 메톡시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 옥소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 =NOH기인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 화학식 =NOR34기(여기에서 R34은 C1-C3알킬이다)인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R16이 R17과 함께 R16및 R17이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R17이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R17이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R17이 α 위치에 있는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R20이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R20이 히드록시메틸인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R20이 C1-C4알킬인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R20이 R,20과 함께 메틸렌을 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R20이 R,20과 함께 옥소를 나타내는 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R,20이 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R,20이 할로겐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R,20이 메틸인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R,20이 히드록시인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R,22가 수소인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R22가 3-메틸부틸인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R22가 이소부틸인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 R22가 페닐인 것들이다.
화학식 1a 및 1b의 다른 바람직한 화합물은 17 위치의 긴 측쇄, 즉, -C (R20)(R,20)-CH(R,22)-C(R23)(R,23)-C(R24)(R,24)-A(R25)(R,25)(R,,25)가 β 위치에 있는 것들이다.
상기 바람직한 치환체들은 서로 어떤 방법으로도 조합될수 있다.
화학식 1a 및 1b의 관심의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
콜레스트-5-엔-16β-올;콜레스트-5-엔-16-온; 4,4-디메틸콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 콜레스탄-16β-올; 콜레스타-3,5-디엔-16β-올; 콜레스트-5-엔-15β-올; 콜레스트-5-엔-17α-올; 콜레스트-5-엔-15α-올; 콜레스트-5-엔-16α-올; 4,4-디메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 콜레스트-3-엔-16β-올; 콜레스트-4-엔-16β-올; 콜레스트-2-엔-16β-올; 콜레스타-2,4-디엔-16β-올; 콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 콜레스타-5,24-디엔-16β-올; 콜레스타-5,8-디엔-16β-올; 콜레스타-5,7-디엔-16β-올; 4,4-디메틸콜레스타-5,7-디엔-16β-올; 3-메틸콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 3β-메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 3α-메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 3,4,4-트리메틸콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 4,4-디메틸콜레스타-5,8-디엔-16β-올; 콜레스타-5,8-디엔-15β-올; 콜레스타-5,7-디엔-15β-올; 4,4-디메틸콜레스트-5-엔-15β-올; 4,4-디메틸콜레스트-5-엔-15α-올; 20-메틸-21-페닐프레그나-5-엔-16β-올; 20-메틸-21-시클로펜틸프레그나-5-엔-16β-올; 24-노르콜레스트-5-엔-16β-올; 24-노르콜레스트-16β-올; 24-노르콜레스트-5-엔-15β-올; 20-메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-5-엔-16β-올; 20-메틸-21-(3-히드록시페닐)프레그나-5-엔-16β-올; 20-메틸-21-(3-히드록시페닐)프레그나-16β-올; 20-메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-15β-올; 4,4,20-트리메틸-(4-메틸페닐)-프레그나-5-엔-16β-올; 16β-히드록시콜-5-엔-24-오산 시클로헥실 에스테르; 콜레스타-5-엔-16β,25-디올; 24-노르-콜레스탄-15β-올; 20-메틸-21-벤질프레그나-3,5-디엔-16β-올; 24-노르-4,4-디메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 4,4,20-트리메틸-21-(시클로펜틸)프레그나-5-엔-16β-올;16β-히드록시콜레스타-5-엔-24-온; (20S)-콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20R)-콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20S)-24-노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20R)-24-노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올;(20S)-콜레스트-5,24-디엔-16β,20-디올; (20R)-콜레스트-5,24-디엔-16β,20-디올; (20R)-24-노르콜레스트-5,23-디엔-16β,20-디올; (20R)-24-노르콜레스트-5,23-디엔-16β,20-디올; (20S)-23,24-디노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20R)-23,24-디노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20S)-20-메틸-21-페닐프레그나-5-엔-16β,20-디올; (20R)-20-메틸-21-페닐프레그나-5-엔-16β,20-디올; (20R)-16β,20-디히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸 아미드; (20R)-16β,20-디히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸 아미드; (20S)-20-히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸 아미드; (20R)-20-히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸 아미드; 16β-히드록시콜레스트-5-엔;콜레스트-5-엔-16-온; 16β-히드록시콜레스탄; 및 (25R)-16β,26-디히드록시콜레스트-5-엔.
화학식 1a 및 1b의 바람직한 화합물은 작용성(agonistic properties)에 대하여 아래에 설명된 방법에 의해 시험되는 경우(아래의 두번째 실시예), 최소한 50, 바람직하게는 최소한 80의 상대 활성을 나타내거나, 또는 길항성에 대하여 아래에 설명된 방법에 의해 시험되는 경우(아래의 마지막 실시예), 10μM 이하, 바람직하게는 2μM 이하의 IC50값을 나타내는 것들이다.
다른 바람직한 화합물의 예는 에스트로겐 수용체에서 활성화 되지 않고, 바람직하게는 다른 현재 알려진 호르몬 수용체에서도 활성화 되지 않는 화합물이다. 그러한 다른 호르몬 수용체의 예는 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체 및 당류코르티코이드 수용체이다. 또한 화합물은 난소의 전체적인 난모세포 보유에 영향을 주지 않아야 한다.
더 이상의 바람직한 구체예가 첨부된 청구범위에 언급된다.
본 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 저급 알킬기-단독 또는 조합으로 사용되는 경우-는 직쇄 또는 분지 알킬기일수 있다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 6 이하의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬기의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸, 가장 바람직하게는 메틸 및 에틸이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 저급 알킬기는 4 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 3 이하의 탄소 원자를 함유한다.
본 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 저급 알콕시는 6 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 이하의 탄소 원자를 바람직하게 함유하는 직쇄 또는 분지 알콕시기를 나타낸다. 바람직한 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시, 더욱 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.
본 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 어구 할로겐은 바람직하게는 불소 및 염소, 더욱 바람직하게는 불소를 나타낸다.
본 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 어구 C3-C6시클로알킬은 고리에 3-6 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기를 나타낸다. 바람직한 예는 시클로프로필 및 시클로펜틸이다.
본 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 어구 아실옥시는 예를 들어 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시, 발레릴옥시, 벤조일 등과 같은 카르보닐옥시기를 통해 결합된 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 또는 페닐기를 포함하는 일가 치환체를 나타낸다.
본 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 예를 들어 R1은 옥소라는 문장은 옥소(=O)가 1 위치에 존재하는 것을 의미한다(결론적으로, 1 위치에 수소 원자가 없다). 상사의 고찰이 유사한 상태에 대해서도 적용된다. 다른 예에서, 두개의 기호, 예를 들어 R4및 R,4는 함께 옥소를 나타낼수 있다.
본 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 예를 들어 R12는 메틸렌이라는 문장은 메틸렌(=CH2)이 12 위치에 존재하며, 결론적으로, 이 위치에 수소 원자가 없음을 의미한다. 상사의 고찰이 유사한 상태에 대해서도 적용된다. 다른 예에서, 두개의 기호, 예를 들어 R4및 R,4는 함께 메틸렌을 나타낼수 있다.
화학식 1a 및 1b의 화합물의 염은 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염, 특히 유기산 및 미네랄산의 염을 포함하는 산-부가 염이다. 그러한 염의 예는 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기 산-부가 염은 염화수소, 염화붕소, 황 및 인산 등의 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가 염의 더 이상의 예는 Journal of Pharmaceut1cal Science, 66 (1977), 2 et seq.에 열거된 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물의 에스테르는 예를 들어 숙신산 및 다른 지방족 디카르복실산, 니코틴산, 이소니코틴산, 에틸카르본산, 인산, 술폰산, 술팜산, 벤조산, 아세트산, 프로피온산 및 다른 지방족 모노카르복실산을 포함하는 산의 군으로부터 선택될수 있는 산을 가지는 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 하나 이상의 히드록실기의 에스테르화반응에 의해 정식으로 유도된다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물의 대사물은 화학식 1a 또는 1b의 화합물이 대사되는 경우 생성된 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 활성 유도체이다. 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 대사물은 숙주에 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 투여하고, 숙주로부터 혈액 샘플을 분석하거나, 또는 간장 세포로 화학식 1a 및 1b의 화합물을 시험관내 배양하고, 배양물의 분석함에 의해 확인될수 있다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물의 전구약물은 화학식 1a 또는 1b의 화합물로 체내 전환되거나, 또는 화학식 1a 또는 1b의 화합물과 동일한 활성 대사물을 가지는 화합물이다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물은 분자내에 다수의 키랄 중심을 가지며, 따라서 몇개의 이성질체를 나타낸다. 모든 이들 이성질체 및 그것들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 1a 및 1b의 화합물은 공지의 화합물의 제조와 유사하게 제조될수 있다. 따라서, 화학식 1a 및 1b의 화합물의 합성은 광범위한 스테롤 및 스테로이드 문헌에 설명된 잘 수립된 합성 경로를 따른다. 다음의 책이 합성에 있어서 키소스로 사용될 수 있다: L.F. Fieser ＆ M. Fieser: Steroids: Reinhold Publishing Corporation, NY 1959; Rood's Chemistry of Carbon Compound (editor: S. Coffrey): Elsevier Pubilshing Company, 1971; J. Fried and J.A. Edwards: Organ1c Reaction in Steroid Chemistry, Vol.Ⅰand Ⅱ, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972; 및 특히 D1ctionary of Sterioks (editors: R.A. Hill; D.N. Kirk; H.L.J. Makin and G.M. Murphy): Chapmann ＆ Hall. 마직막의 것은 1990까지를 포함하는 원 논문에 예시된 광범위한 리스트를 포함한다. 마지막에 언급된 예시를 포함하는 모든 이들 책들이 참고자료로서 수록된다. 여기에 더하여, 화학식 1a 및 1b의 화합물과 유사한 화합물의 제조를 다루고 있는 모든 상기 간행물(특허 명세서를 포함하는)의 정보가 참고자료로서 수록된다.
본 발명의 화합물은 난모세포 뿐만 아니라 남성 생식 세포의 감수분열에 영향을 미칠 것이다.
자연계에서 감수분열 유도 물질의 존재가 때때로 알려져왔다. 그러나, 최근까지, 확인된 감수분열 유도 물질 또는 물질들은 알려지지 않았다.
감수분열에 영향을 미치게 되는데에 대한 몇가지 고찰이 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물이 감수분열을 자극하기 위해 사용될수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따라서, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 및 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구 약물이 인간의 감수분열을 자극하기 위해 사용될수 있다. 따라서, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물은 에스트로겐 및/또는 게스타겐을 기초로하는 지금까지 사용된 호르몬 피임약으로부터 알려진 신체의 세포에 대한 통상의 부작용이 없는 신규의 수정능 조절 시약으로서 장래성이 있다.
여성의 피임약으로서의 용도에 있어서, 배란의 피크에서 성선자극호르몬이 발생하기 전에, 감수분열 유도 물질이 아직 성장중인 난포에 여전히 존재하는 난모세포의 감수분열의 재개를 서둘러 유도하기 위해서 투여될수 있다. 여성에게서, 감수분열의 재개는 예를 들어 진행중인 생리가 멈춘 후, 한주내에 유도된다. 배란되는 경우, 다음에 결과의 과성숙 난모세포는 수정될지도 모른다. 정상 생리 주기가 영향을 미칠지도 모른다. 이러한 관계에 있어서, 지금까지 사용된 호르몬 피임약에 사용된 에스트로겐 및 게스타겐이 프로게스테론의 생합성에 불리한 효과를 가지는 것과는 달리, 배양된 인간 과립세포(난포의 신체 세포)에서의 프로게스테론의 생합성은 감수분열 유도 물질의 존재에 의해 영향을 받지 않는다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 화학식 1a 또는 1b 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 감수분열 유도 물질은, 감수분열 활성 물질의 불충분한 생성 때문에, 성숙한 난모세포를 생성할수 없는 여성에게 투여함에 의해, 여자를 포함하는 여성의 어떤 경우의 불임 치료에 사용될수 있다. 또한, 수정이 시험관내 수행되는 경우, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물이 난모세포가 배양되는 배지에 첨가됨으로서 보다 나은 결과가 달성될수 있다.
감수분열 활성 물질의 불충분한 생성 및 그로인한 성숙한 정자 세포의 부족에 의해 발생하는, 남자를 포함하는 남성 불임의 경우에, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 투여가 문제를 완화시킬수 있다.
상기 설명된 방법과는 달리, 여성의 피임이 또한, 감수분열을 억제하는 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물을 투여하여, 성숙한 난모세포가 생성되지 않도록 하므로써 달성될수 있다. 유사하게,남성의 피임이, 감수분열을 억제하는 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물을 투여하여, 성숙한 정자 세포가 생성되지 않도록 하므로써 달성될수 있다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물을 함유하는 조성물의 투여 경로는 그것의 작용 자리에 활성 화합물을 효과적으로 이동시키는 어떤 경로일수 있다.
따라서, 화학식 1a 또는 1b의 화합물이 포유류에게 투여되는 경우, 그것들은 최소한 제약학적으로 허용되는 담체와 결합된 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물 중 최소한 하나를 포함하는 제약학적 조성물의 형태로 쉽게 제공된다. 경구용에 있어서, 그러한 조성물은 바람직하게는 캡슐 또는 정제의 형태이다.
상기로부터, 요구되는 투여 방법이 치료되는 조건에 의존한다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 불임의 치료에 사용되는 경우, 투여는 단지 한번, 또는 제한된 기간 동안, 예를 들어 임신이 달성될때까지 수행되어야 한다. 피임약으로서 사용되는 경우, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물은 연속하여 또는 주기적으로 투여되여야 한다. 여성에 의해 피임약으로 사용되는 경우에는 연속적으로 사용되지 않으며, 배란과 관련된 투여의 시기가 중요하다.
제약학적 조성물
화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물을 포함하는 제약학적 조성물은 담체, 희석제, 흡수제, 증강제, 방부제, 완충액, 삼투압 조절제, 정제 분해제 및 당해 기술분야에서 종래부터 사용된 다른 성분을 더 포함할수 있다. 고체 담체의 예는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 덱스트린, 락토스, 당, 활석, 젤라틴, 펙틴, 트래커캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저녹는점 왁스 및 코코아 완충액이다.
액체 조성물은 스테릴 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 그러한 액체 조성물은 주사 또는, 생체외 및 시험관내 수정과 관련된 용도에 적합할수 있다. 액체 조성물은 상기 리스트에 언급된 것중 어떤것으로서, 당해 기술분야에서 종래부터 사용된 다른 성분을 함유할수 있다.
더 이상으로, 본 발명의 화합물의 경피 투여용 조성물은 패치의 형태로 제공되며, 비강 투여용 조성물은 액체 또는 가루 형태의 비강 스프레이의 형태로 제공된다.
사용되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 투여량은 의사에 의해 결정될 것이며, 그 중에서도, 특히 사용되는 화합물, 투여 경로 및 사용 목적에 의존할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 활성 화합물을 액체 또는 고체 보조 성분과 혼합하고, 다음 필요한 경우, 바람직한 제조물로서 생성물을 형성함에 의해 제조된다.
보통, 1000mg 이하, 바람직하게는 100mg 이하, 그리고 어떤 바람직한 예로서 10mg 이하의 화학식 1a 또는 1b의 화합물이 포유류, 예를 들어 남성에게 일일당 투여된다.
일일당 1000mg의 양으로 남성에게 투여되는 경우, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 중 어느것도 독성을 나타내지 않았다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의해 더 설명되지만, 그러나 보호의 범위를 제한하는 것으로서 해석되는 것은 아니다. 전술한 설명 및 다음의 실시예들에 개시되는 특징은, 그것들의 어떤 조합으로도, 그것들의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 물질일수 있다.
(실시예 1)
16β-히드록시콜레스트-5-엔
(25R)-콜레스트-5-엔-3β,16β,26-트리올(10g, 24mmol; Arunachalam et al., in J. Org. Chem. 46 (1981), 2966-1968에 설명된 과정에 따라 제조된), 피리딘 (150ml) 및 디클로로메탄(150ml)의 혼합물에 톨루엔 술포닐 클로라이드(5.7g, 30mmol)를 가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 얼음물을 가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 4N HCl로 세척하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토피로 정제하여 (25R)-3,26-디토실콜레스트-5-엔-16β-올(4.2g ) 및 (25R)-26-토실옥시콜레스트-5-엔-3,16-디올(6.3g)을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 2.43(s, 6H), 3.45(q, 1H), 3.72-3.92(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.23(m, 1H), 7.32(m, 4H), 7.78(m, 4H)에서 특성적인 시그날을 나타냈다.
테트라히드로퓨란(이후 THF로 나타냄, 5ml) 중의 (25R)-3,26-디토실콜레스트 -5-엔-16β-올(360mg, 0.5mmol) 용액에 1M 리튬 트리에틸보로히드라이드(16ml)를 가했다. 물을 가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 묽은 HCl, 수성 나트륨 바이카르보네이트, 및 간수로 세척했다. 감압하에서 농축하고, 속성 크로마토그래피로 정제하고 표제 화합물(60mg, 녹는점 107-108℃)을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 0.83(s, 3H), 0.90(s, 3H), 1.00(s, 3H), 2.15-2.3(m, 2H), 4.30-4.41(m, 1H, H-16)), 5.25(d, 1H, H-6)에서 특성적인 시그날을 나타냈다.13C-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 7.29(C-16), 119.1(C-6), 144.2(C-5)에서 특성적인 시그날을 나타냈다. 질량 스펙트럼은 386.4(M+)에서 특성적인 피크를 나타냈다.
(실시예 2)
콜레스트-5-엔-6-온
16β-히드록시콜레스트-5-엔(실시예 1, 1.80g, 0.2mmol)을 차가운 아세트산 (4ml)에 용해하고, 나트륨 아세테이트 삼수화물(680g, 5mmol)을 가하고, 이어서 차가운 아세트산 및 물(2:1 혼합물 0.3ml) 중의 크로늄 삼산화물(20mg, 0.2mmol)을 적하하여 가했다. 2시간 후에, 메탄올(2ml)을 가하고, 혼합물을 농축했다. 물을 가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출했다. 혼합된 유기층을 나트륨 바이카르보네이트, 물 및 간수로 세척했다. 용매를 제거하고, 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(18mg)을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 5.25(d, 1H, H-6)에서 특성적인 시그날을 나타냈다.13C-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 118.6(C-6), 144.2(C-5), 219.3(C-16)에서 특성적인 시그날을 나타냈다. 질량 스펙트럼은 384.2(M+)에서 특성적인 피크를 나타냈다.
(실시예 3)
16β-히드록시콜레스탄
16β-히드록시콜레스트-5-엔(실시예 1, 20mg)을 대기압하에서 목탄상의 플래티늄으로 수소화시켰다. 여과하고, 크로마토그래피하여 표제 화합물(17mg)을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 4.30-4.40(m, 1H, H-16)에서 특성적인 시그날을 나타냈다. 질량 스펙트럼은 388.3(M+)에서 특성적인 피크를 나타냈다.
(실시예 4)
(25R)-16β,26-디히드록시콜레스트-5-엔
디메틸포름아미드 중의 테트라히드로디오스게닌(2.5g, 5.9mmol), t-부틸디메틸실일클로라이드(1.1g, 7.1mmol) 및 이미다졸(1.6g, 24mmol) 용액을 40℃에서 48시간 동안 교반하고, 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 속성 크로마토그래피로 여과하여 (25R)-3,16β-디히드록시-26-t-부틸디메틸실일옥시콜레스트-5-엔 (1.3g)을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 -0.05-0.03(d, 6H), 0.88(s, 9H), 3.30-3.60(3H, m, H-3 및 2H-26), 4.30-4.40(m, 1H, H-16), 5.35(d, 1H, H-6)에서 특성적인 시그날을 나타냈다.
피리딘(20ml) 중의 (25R)-3,16β-디히드록시-26-t-부틸디메틸실일옥시콜레스트-5-엔 (0.76g, 1.4mmol) 및 톨루엔 술포닐클로라이드(0.54g, 2.8mmol)를 실온에서 48시간 동안 교반했다. 감압하에서 농축하고, 속성 크로마토그래피하여 (25R)-3-토실옥시-16β-히드록시-26-t-부틸디메틸실일옥시콜레스트-5-엔(0.855g)을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 -0.05-0.03(d, 6H), 0.88(s, 9H), 2.45(s, 3H), 3.30-3.49(2H, m, 2H-26), 4.30-4.40(m, 2H, H-3 및 H-16), 5.30(m, 1H, H-6) , 7.30(d, 2H), 7.73(d, 2H)에서 특성적인 시그날을 나타냈다.
(25R)-3-토실옥시-16β-히드록시-26-t-부틸디메틸실일옥시콜레스트-5-엔(0.85g, 1.2mmol)에 Super Hydride(THF 중의 1M 30ml)를 가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 얼음물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 감압하에서 용매를 제거하고, 속성 크로마토그래피하여 16β-히드록시-26-t-부틸디메틸실일옥시콜레스트-5-엔(0.53g)을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 -0.05-0.03(d, 6H), 0.88(s, 9H), 3.30-3.49(2H, m, 2H-26), 4.30-4.40(m, 1H, H-16), 5.30(m, 1H, H-6)에서 특성적인 시그날을 나타냈다.
THF 중의 16β-히드록시-26-t-부틸디메틸실일옥시콜레스트-5-엔에 테트라부틸 암모늄플루오리드(0.6g)을 가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 제거하고, 속성 크로마토그래피하여 표제 화합물을 획득했다.1H-NMR 스펙트럼(DCDl3, δ)은 3.40-3.52(2H, m, 2H-26), 4.30-4.40(m, 1H, H-16), 5.30(m, 1H, H-6)에서 특성적인 시그날을 나타냈다.
(실시예 5)
작용(agonistic) 난모세포 검정을 다음과 같이 수행할수 있다:
난모세포를 13-16g 중량의 미성숙 여성 마우스(C57BL/6J×DBA/2J F1, Bomholtgaard, Denmark)들로부터 획득하고, 그것들을 제어된 온도(20-22℃), 빛(노출 06.00-10.00) 및 상대 습도(50-70%) 하에 두었다. 마우스들에게 20 IU FSH를 함유하는 성선자극호르몬(Gonal-F, Serono) 0.2㎖를 복막-내 주입하고, 48시간 후 동물을 경관 전위하여 죽였다.
난소를 절개하고, 난모세포를 한쌍의 27 게이지 바늘을 사용하여 난포를 손으로 파열시킴에 의해, 입체 현미경 하에서 Hx-배지(아래 참조)에 분리했다. 무손상 배아소포(이후 GV로 나타냄)를 보이는 구형 난모세포를 인클로즈드 난모세포더미(이후 CEO로 나타냄)와 네이키드 난모세포(이후 NO로 나타냄)로 분리하고, 3mg/㎖ 소 혈청 알부민(BSA, Sigma Cat. No. A-7030), 5mg/㎖ 인간 혈청 알부민(HSA, Statens Seruminstitute, Denmark), 0.23mM 피루베이트(Sigma, Cat. No. S-8636), 2mM 글루타민(Flow Cat. No. 16-801), 100IU/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(Flow Cat. No. 16-700)으로 보충된 α-최소 필수 배지(리보뉴클레오시드가 없는 α-MEM, G1bco BRL, Cat. No. 22561)에 두었다. 이 배지를 3mM 하이포크산틴 (Sigma Cat. No. H-9377)으로 보충하고, Hx-배지로 나타냈다.
난모세포를 Hx-배지로 3회 세척하고 균일한 크기의 난모세포를 CEO 및 NO 군으로 분리했다. CEO 및 NO를 각 웰이 0.4㎖의 Hx-배지를 함유하는 4-웰 멀티디쉬(Nunclon, Denmark)에서 배양했다. 하나의 대조표준 웰(즉, 시험 화합물이 첨가되지 않은 동일한 배지에서 배양된 35-45개의 난모세포)을 3개의 시험 웰(시험 화합물로 보충된 웰 당 35-45개의 난모세포)과 항상 동시에 배양했다.
난모세포를 37℃에서 24시간 동안 5% CO2로 습화된 분위기의 공기중에서 배양했다. 배양 기간의 마지막에, 배아소포(이후 GV로 나타냄), 파괴된 배아소포(이후 GVB로 나타냄) 및 극체(이후 PB로 나타냄)를 가지는 난모세포의 수를 각각 입체현미경(Wildt, Le1ca MZ 12)을 사용하여 세었다. 웰에 존재하는 난모세포의 총수 당 GVB를 가지는 난모세포의 백분율로서 정의되는 %GVB를 다음과 같이 계산했다.
%GVB = (GVB의 수 + PB의 수/난모세포의 총수) × 100
%PB를 웰에 존재하는 난모세포의 총수 당 하나의 돌출된 극체를 보이는 난모세포의 백분율로서 정의했다.
시험된 화합물의 효과를 대조표준 수준 및 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올(이후 FF-MAS로 나타냄)에 대해 나타냈고, 대조표준 및 FF-MAS의 효과를 각각 0 및 100으로 나타냈다. 시험된 화합물의 상대 효과를 다음과 같이 계산했다:
상대 효과 = ((시험 GVB% - 대조표준 GVB%)/(FF-MAS GVB% - 대조표준 GVB%))
× 100
실시예 1 및 4에서 제조된 화합물에 대해 이 검정을 실시한 경우, GVB는 각각 72 및 63%이었고, 상대 GVB는 각각 88 및 73%이었다.
(실시예 6)
길항 난모세포 검정을 다음과 같이 수행할수 있다.
동물
난모세포를 13-16g 중량의 미성숙 여성 마우스들(C57BL/6J×DBA/2J F1-hybrids, Bomholtgaard, Denmark)들로부터 획득하고, 그것들을 제어된 빛과 온도 하에 두었다. 마우스들에게 0.2ml의 성선자극호르몬(20 IU FSH를 함유하는, Gonal-F, Serono, Solna, Sweden, 또는 달리 20 IU FSH를 함유하는, Puregon, Organon, Swords, Ireland)을 주입하고, 48시간 후, 동물을 경관 전위하여 죽였다.
난모세포 시험에 있어서 감수분열-억제 물질의 시험
난소를 절개하고, 난모세포를 한쌍의 27 게이지 바늘을 사용하여 난포를 손으로 파열시킴에 의해, 입체 현미경 하에서 Hx-배지(아래 참조)에 분리했다. 무손상 배아소포(이후 GV로 나타냄)를 보이는 구형, 네이키드 난모세포(NO)를 3mM 하이포크산틴(Sigma Cat. No. H-9377), 8mg/㎖ 인간 혈청 알부민(HSA, Statens Seruminstitute, Denmark), 0.23mM 피루베이트(Sigma, Cat. No. S-8636), 2mM 글루타민(Flow Cat. No. 16-801), 100IU/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(Flow Cat. No. 16-700)으로 보충된 α-최소 필수 배지(리보뉴클레오시드가 없는 α-MEM, G1bco BRL, Cat. No. 22561)에 두었다. 이 배지를 Hx-배지로 나타냈다.
네이키드 난모세포(NO)를 Hx-배지로 3회 세척했다. 4,4-디메틸-5α-콜레스타 -8,14,24-트리엔-3β-올(FF-MAS)은 NO의 시험관내 감수분열을 유도한다고 이전부터 알려졌다(Byskov, A.G. et al. Natrue 374 (1995), 559-562). NO를 각 웰이 0.4ml의 배지와 35-45개의 난모세포를 함유하는 4-웰 멀티디쉬(Nunclon, Denmark)에서 상이한 농도의 시험 화합물을 사용하는 공동-배양물의 5μM FF-MAS로 보충된 Hx-배지에서 배양했다. 하나의 양성 대조표준(즉, 시험 화합물이 첨가되지 않은 FF-MAS를 함유하는 HX-배지에서 배양된 35-45개의 난모세포)을 상이한 농도의 시험 화합물로 보충되는 시험 배양물과 항상 동시에 작업했다. 여기에 더하여, 하나의 음성 대조표준(Hx-배지에서만 배양된 35-45개의 난모세포)과 양성 대조표준을 동시에 작업했다.
난모세포의 시험
배양 기간의 마지막에, 배아소포(GV), 파괴된 배아소포(GVB) 및 극체(PB)를 가지는 난모세포의 수를 입체현미경 또는 상이한 간섭 대비 장치를 가지는 전화 현미경을 사용하여 세었다. 난모세포의 총수 당 GVB+PB를 가지는 난모세포의 백분율을 시험 배양물 및 대조표준(양성 및 음성) 배양물 군에 대해 계산했다. 시험 화합물의 상대 억제를 다음 식으로 계산했다.
시험 화합물의 억제(백분율) =
100 - [(GVB시험 화합물- GVB음성 대조표준) × 100/(GVB양성 대조표준- GVB음성 대조표준)]
용량 반응 곡선에서, IC50(50% 억제를 가져오는 용량)을 계산했다.
실시예 4에서 제조된 화합물에 대해 이 검정을 실시한 경우, PB는 5%이었다.
(실시예 7)
시험관내 수정(IVF) 검정을 다음과 같이 수행할수 있다.
미성숙 마우스(C57B116J x DBAJ/2)F1들로부터 네이키드 난모세포(NO) 및 인클로즈드 난모세포더미(CEO)를 분리하고, 작용 난모세포 검정(실시예 5)에 대해 설명된 바와 동일한 조건 하에서 배양했다. 18시간 후에, 파괴된 배아소포(GVB)를 보이는 난모세포를 하이포크산틴이 없는 배지에서 간단히 세척하고, 남성 마우스들의 미측 부고환으로부터의 운동성 정자로 구성된 미리 제조된 정액주입 디쉬로 이동시켰다. 다음에 디쉬를 정의된 기체 조건(5% CO2) 및 37℃ 하의 변형된 α-MEM IVF-배지에서 배양했다. 정자주입 배지 및 IVF-배지는 모두 하이포크산틴을 함유하지 않았다. 난모세포의 시험은 정자주입 후 20-22시간 동안 수행되었으며, 수정을 조사하고, 2-세포 배아의 수를 기록했다. 수정 퍼센트(=수정율)를 2-세포 배아로 분열된 난모세포의 수로부터 측정했다.
실시예 1에서 제조된 화합물에 대해 이 검정을 실시한 경우, 62%의 수정율이 밝혀졌다(대조표준 동물의 수정율은 22%였다).

Claims (22)

  1. 화학식 1a의 신규한 화합물 및 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물.
    (상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 메틸, 히드록시 또는 옥소이고; R2는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 비닐, 저급 알콕시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 R3과 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R3은 R4와 함께 R3및 R4가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내거나; 또는 R3은 R2와 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R4및 R,4는 상이하거나 동일하나, 모두 히드록시는 아니며, 수소, 할로겐, 히드록시 그리고 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R4및 R,4는 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내거나, 또는 그것들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리, 또는 시클로헥산 고리를 형성하거나; 또는 R4는 R,4및 R5와 함께 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R5는 수소, 할로겐 또는 히드록시이거나, 또는 R5는 R6과 함께 R5및 R6이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R6은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 옥소이거나, 또는 R6은 R5또는 R7과 함께 R6및 R5또는 R7이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R7은 수소, 히드록시, 메톡시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R7은 R6또는 R8과 함께, R7및 R6또는 R8이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R,7은 수소이거나, 또는 R7이 저급 알킬인 경우, R,7은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R7은 R,7과 함께 옥소, 메틸렌 또는 화학식 =NOR36기(여기에서 R36은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고; R8은 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R8은 R7, R9또는 R14와 함께 R8및 R7, R9또는 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R9는 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R9는 R8또는 R11과 함께 R9및 R8또는 R11이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R11은 수소, 히드록시, 메톡시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R11은 R9또는 R12와 함께 R11및 R9또는 R12가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R,11은 수소이거나, 또는 R11이 저급 알킬인 경우, R,11은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R11은 R,11과 함께 옥소, 메틸렌 또는 화학식 =NOR37기(여기에서 R37은 수소 또는 저급 알킬이다)이고; R12는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 옥소 및 화학식 =NOR33기(여기에서 R33은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R12는 R11과 함께 R11및 R12가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R14는 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R14는 R15와 함께 R14및 R15가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR32기(여기에서 R32는 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R15는 R14와 함께 R15및 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR34기(여기에서 R34은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R16은 R17과 함께 R16및 R17이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R17은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R17은 R16과 함께 R17및 R16이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R20은 수소, 저급 알킬 및 히드록시메틸을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R20및 R,20은 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고; R,20은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 히드록시이고; R,22는 수소, 히드록시 또는 옥소이고; R22는 화학식 -C(R23)(R,23)-C(R24)(R,24)-A(R25)(R,25) (R,,25)기를 나타내며, 여기에서 R23및 R,23은 모두 수소이거나, 또는 R23및 R,23중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 히드록시 또는 메톡시이거나, 또는 R23및 R,23은 함께 옥소를 나타내고, R24가 옥소가 아닌 경우, R,24는 수소이고, R24가 옥소인 경우, R,24는 존재하지 않고; A는 탄소 원자 또는 질소 원자로서, A가 탄소 원자인 경우, R25는 수소, 히드록시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되고, R24는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 메틸렌 및 옥소를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R25는 R24와 함께 R24및 R25가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고, R,25는 저급 알킬, 트리플루오로메틸 및 C3-C6시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, R,,25는 저급 알킬, 히드록시(저급 알킬), 3개 까지의 할로겐 원자를 함유하는 할로겐(저급 알킬), 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 및 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R,25및 R,,25는 그것들이 위치한 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고; A가 질소 원자인 경우, R25는 고립전자쌍을 나타내고, R24는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 시아노 및 옥소를 포함하는 군으로부터 선택되고; R,25및 R,,25는 독립적으로 저급 알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R22는 페닐, 톨루일, 히드록시페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 시클로헥실옥시카르보닐메틸이며; 다음 화합물들은 청구되지 않는다; 콜레스트-4,8,24-트리엔; 25-아자콜레스트-5-엔; 콜레스트-3,5-디엔; 콜레스트-2-엔; 콜레스트-5-엔; 24-메틸콜레스타-3,5-디엔; 24-에틸콜레스타-3,5,22-디엔; 24-에틸콜레스트-3,5-디엔; 24-노르-5α-콜레스탄; 24-노르-5β-콜레스탄; (20R)-5β,14α,17α(H)-콜레스탄; (20R)-5α,14β,17β(H)-콜레스탄; (20R)-5α,14α,17α(H)-콜레스탄; (20R)-5β,14α,17α(H)-24-메틸콜레스탄;(20R)-5α,14α,17α(H)-24-메틸콜레스탄;(20R)-5β,14α,17α(H)-24-에틸콜레스탄; (20R)-5α,14α,17α(H)-24-에틸콜레스탄; 4-메틸-5α-24-노르콜레스탄; 5α-콜레스탄; 5β-콜레스탄; 콜레스트-4-엔; 4-메틸콜레스탄; (20S)-5α,14α,17α-콜레스탄; 19-노르-5α-콜레스탄; 콜레스트-4-엔; 노르콜레스탄;5α,8β,14β-콜레스탄;5β,8β,14β-콜레스탄; 5α-노르콜레스탄;5α,17β(H)-콜레스탄; (20S)-5α,17β(H)-콜레스탄; (24R)-24-메틸-5β-콜레스탄; (24S)-24-메틸-5β-콜레스탄; 5α,8α,14β-콜레스탄; (20S)-5α-콜레스탄;(24R)-24-메틸-5α-콜레스탄;(24S)-24-에틸-5α-콜레스탄; (24S)-24-에틸-5α-콜레스탄;4α-메틸-5α-콜레스탄; 4β-메틸-5α-콜레스탄; (24S)-24-메틸-5α-콜레스탄; 24-히드록시메틸콜라-24-온; 24-히드록시메틸콜라-24-올; 콜레스트-24-엔; 24-시클로헥실콜라-24-엔; 24-메틸콜레스트-2-엔; 24-에틸콜레스트-2-엔; 24-프로필콜레스탄; 콜레스트-25-엔; 24-시클로헥실콜라-24-엔; 및 24-디메틸-5α-콜란)
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소이고; R2가 수소를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2가 R3과 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R3이 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R3이 R4와 함께 R3및 R4가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R4및 R,4가 상이하거나 동일하나, 모두 히드록시는 아니며, 수소, 히드록시 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R4, R,4및 R5가 함께 추가의 결합을 나타내고; R5가 수소이거나, 또는 R5가 R6과 함께 R5및 R6이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R6이 수소이거나, 또는 R6이 R5또는 R7과 함께 R6및 R5또는 R7이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R7이 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R7이 R6또는 R8과 함께 R7및 R6또는 R8이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고, R,7이 수소이거나, 또는 R7및 R,7이 함께 옥소 또는 메틸렌을 나타내고; R8이 수소이거나, 또는 R8이 R7, R9또는 R14와 함께 R8및 R7, R9또는 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R9가 수소이거나, 또는 R9가 R8또는 R11과 함께 R9및 R8또는 R11이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R11이 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R11이 R9와 함께 R9및 R11이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고, R,11이 수소이고; R12가 수소이고; R14가 수소이거나, 또는 R14가 R15와 함께 R14및 R15가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R15가 수소, 히드록시 또는 옥소이고; R16이 수소, 히드록시 또는 옥소이거나, 또는 R16이 R17과 함께 R16및 R17이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R17이 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R17이 R16과 함께 R17및 R16이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R20이 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R20및 R,20이 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고; R,20이 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 히드록시이고; R,22가 수소, 히드록시 또는 옥소이고; 그리고 R22가 페닐, 톨루일, 히드록시페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸, 3-메틸부틸 또는 시클로헥실옥시카르보닐메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구 약물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치환체가 상기 명세서에 명확히 언급된 바람직한 치환체 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 콜레스트-5-엔-16β-올;콜레스트-5-엔-16-온; 4,4-디메틸콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 콜레스탄-16β-올; 콜레스타-3,5-디엔-16β-올; 콜레스트-5-엔-15β-올; 콜레스트-5-엔-17α-올; 콜레스트-5-엔-15α-올; 콜레스트-5-엔-16α-올; 4,4-디메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 콜레스트-3-엔-16β-올; 콜레스트-4-엔-16β-올; 콜레스트-2-엔-16β-올; 콜레스타-2,4-디엔-16β-올;콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 콜레스타-5,24-디엔-16β-올; 콜레스타-5,8-디엔-16β-올;콜레스타-5,7-디엔-16β-올; 4,4-디메틸콜레스타-5,7-디엔-16β-올; 3-메틸콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 3β-메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 3α-메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 3,4,4-트리메틸콜레스타-2,5-디엔-16β-올; 4,4-디메틸콜레스타-5,8-디엔-16β-올; 콜레스타-5,8-디엔-15β-올; 콜레스타-5,7-디엔-15β-올;4,4-디메틸콜레스트-5-엔-15β-올; 4,4-디메틸콜레스트-5-엔-15α-올; 20-메틸-21-페닐프레그나-5-엔-16β-올; 20-메틸-21-시클로펜틸프레그나-5-엔-16β-올; 24-노르콜레스트-5-엔-16β-올;24-노르콜레스트-16β-올; 24-노르콜레스트-5-엔-15β-올; 20-메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-5-엔-16β-올; 20-메틸-21-(3-히드록시페닐)프레그나-5-엔-16β-올; 20-메틸-21-(3-히드록시페닐)프레그나-16β-올; 20-메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-15β-올; 4,4,20-트리메틸-(4-메틸페닐)-프레그나-5-엔-16β-올; 16β-히드록시콜-5-엔-24-오산 시클로헥실 에스테르; 콜레스타-5-엔-16β,25-디올; 24-노르-콜레스탄-15β-올; 20-메틸-21-벤질프레그나-3,5-디엔-16β-올; 24-노르-4,4-디메틸콜레스트-5-엔-16β-올; 4,4,20-트리메틸-21-(시클로펜틸)프레그나-5-엔-16β-올; 16β-히드록시콜레스타-5-엔-24-온; (20S)-콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20R)-콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20S)-24-노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올;(20R)-24-노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20S)-콜레스트-5,24-디엔-16β,20-디올; (20R)-콜레스트-5,24-디엔-16β,20-디올; (20S)-24-노르콜레스트-5,23-디엔-16β,20-디올; (20R)-24-노르콜레스트-5,23-디엔-16β,20-디올; (20S)-23,24-디노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올;(20R)-23,24-디노르콜레스트-5-엔-16β,20-디올; (20S)-20-메틸-21-페닐프레그나-5-엔-16β,20-디올; (20R)-20-메틸-21-페닐프레그나-5-엔-16β,20-디올; (20R)-16β,20-디히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸아미드; (20R)-16β,20-디히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸 아미드; (20S)-20-히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸 아미드; (20R)-20-히드록시콜-5-엔-24-오산-N-디메틸 아미드; 16β-히드록시콜레스트-5-엔;콜레스트-5-엔-16-온; 16β-히드록시콜레스탄; 및 (25R)-16β,26-디히드록시콜레스트-5-엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 약제로서 화학식 1b의 화합물 및 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물의 용도.
    (상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 메틸, 히드록시 또는 옥소이고; R2는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 비닐, 저급 알콕시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 R3과 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R3은 R4와 함께 R3및 R4가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내거나; 또는 R3은 R2와 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R4및 R,4는 상이하거나 동일하나, 모두 히드록시는 아니며, 수소, 할로겐, 히드록시 그리고 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R4및 R,4는 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내거나, 또는 그것들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리, 또는 시클로헥산 고리를 형성하거나; 또는 R4는 R,4및 R5와 함께 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R5는 수소, 할로겐 또는 히드록시이거나, 또는 R5는 R6과 함께 R5및 R6이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R6은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 옥소이거나, 또는 R6은 R5또는 R7과 함께 R6및 R5또는 R7이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R7은 수소, 히드록시, 메톡시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R7은 R6또는 R8과 함께, R7및 R6또는 R8이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R,7은 수소이거나, 또는 R7이 저급 알킬인 경우, R,7은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R7은 R,7과 함께 옥소, 메틸렌 또는 화학식 =NOR36기(여기에서 R36은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고; R8은 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R8은 R7, R9또는 R14와 함께 R8및 R7, R9또는 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R9는 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R9는 R8또는 R11과 함께 R9및 R8또는 R11이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R11은 수소, 히드록시, 메톡시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R11은 R9또는 R12와 함께 R11및 R9또는 R12가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R,11은 수소이거나, 또는 R11이 저급 알킬인 경우, R,11은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R11은 R,11과 함께 옥소, 메틸렌 또는 화학식 =NOR37기(여기에서 R37은 수소 또는 저급 알킬이다)이고; R12는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 옥소 및 화학식 =NOR33기(여기에서 R33은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R12는 R11과 함께 R11및 R12가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R14는 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R14는 R15와 함께 R14및 R15가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR32기(여기에서 R32는 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R15는 R14와 함께 R15및 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR34기(여기에서 R34은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R16은 R17과 함께 R16및 R17이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R17은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R17은 R16과 함께 R17및 R16이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R20은 수소, 저급 알킬 및 히드록시메틸을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R20및 R,20은 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고; R,20은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 히드록시이고; R,22는 수소, 히드록시 또는 옥소이고; R22는 화학식 -C(R23)(R,23)-C(R24)(R,24)-A(R25)(R,25) (R,,25)기를 나타내며, 여기에서 R23및 R,23은 모두 수소이거나, 또는 R23및 R,23중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 히드록시 또는 메톡시이거나, 또는 R23및 R,23은 함께 옥소를 나타내고, R24가 옥소가 아닌 경우, R,24는 수소이고, R24가 옥소인 경우, R,24는 존재하지 않고; A는 탄소 원자 또는 질소 원자로서, A가 탄소 원자인 경우, R25는 수소, 히드록시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되고, R24는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 메틸렌 및 옥소를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R25는 R24와 함께 R24및 R25가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고, R,25는 저급 알킬, 트리플루오로메틸 및 C3-C6시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, R,,25는 저급 알킬, 히드록시(저급 알킬), 3개 까지의 할로겐 원자를 함유하는 할로겐(저급 알킬), 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 및 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R,25및 R,,25는 그것들이 위치한 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고; A가 질소 원자인 경우, R25는 고립전자쌍을 나타내고, R24는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 시아노 및 옥소를 포함하는 군으로부터 선택되고; R,25및 R,,25는 독립적으로 저급 알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R22는 페닐, 톨루일, 히드록시페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 시클로헥실옥시카르보닐메틸이다)
  6. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 언급된 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 감수분열의 조절에 사용하기 위한 화학식 1b의 화합물 및 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물.
    화학식 1b
    (상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 메틸, 히드록시 또는 옥소이고; R2는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 비닐, 저급 알콕시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 R3과 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R3은 R4와 함께 R3및 R4가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내거나; 또는 R3은 R2와 함께 R2및 R3이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R4및 R,4는 상이하거나 동일하나, 모두 히드록시는 아니며, 수소, 할로겐, 히드록시 그리고 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R4및 R,4는 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내거나, 또는 그것들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리, 또는 시클로헥산 고리를 형성하거나; 또는 R4는 R,4및 R5와 함께 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R5는 수소, 할로겐 또는 히드록시이거나, 또는 R5는 R6과 함께 R5및 R6이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R6은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 옥소이거나, 또는 R6은 R5또는 R7과 함께 R6및 R5또는 R7이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R7은 수소, 히드록시, 메톡시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R7은 R6또는 R8과 함께, R7및 R6또는 R8이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R,7은 수소이거나, 또는 R7이 저급 알킬인 경우, R,7은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R7은 R,7과 함께 옥소, 메틸렌 또는 화학식 =NOR36기(여기에서 R36은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고; R8은 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R8은 R7, R9또는 R14와 함께 R8및 R7, R9또는 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R9는 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R9는 R8또는 R11과 함께 R9및 R8또는 R11이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R11은 수소, 히드록시, 메톡시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R11은 R9또는 R12와 함께 R11및 R9또는 R12가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R,11은 수소이거나, 또는 R11이 저급 알킬인 경우, R,11은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R11은 R,11과 함께 옥소, 메틸렌 또는 화학식 =NOR37기(여기에서 R37은 수소 또는 저급 알킬이다)이고; R12는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 옥소 및 화학식 =NOR33기(여기에서 R33은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R12는 R11과 함께 R11및 R12가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R14는 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R14는 R15와 함께 R14및 R15가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR32기(여기에서 R32는 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R15는 R14와 함께 R15및 R14가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR34기(여기에서 R34은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R16은 R17과 함께 R16및 R17이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R17은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R17은 R16과 함께 R17및 R16이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R20은 수소, 저급 알킬 및 히드록시메틸을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R20및 R,20은 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고; R,20은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 히드록시이고; R,22는 수소, 히드록시 또는 옥소이고; R22는 화학식 -C(R23)(R,23)-C(R24)(R,24)-A(R25)(R,25) (R,,25)기를 나타내며, 여기에서 R23및 R,23은 모두 수소이거나, 또는 R23및 R,23중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 히드록시 또는 메톡시이거나, 또는 R23및 R,23은 함께 옥소를 나타내고, R24가 옥소가 아닌 경우, R,24는 수소이고, R24가 옥소인 경우, R,24는 존재하지 않고; A는 탄소 원자 또는 질소 원자로서, A가 탄소 원자인 경우, R25는 수소, 히드록시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되고, R24는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 메틸렌 및 옥소를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R25는 R24와 함께 R24및 R25가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고, R,25는 저급 알킬, 트리플루오로메틸 및 C3-C6시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, R,,25는 저급 알킬, 히드록시(저급 알킬), 3개 까지의 할로겐 원자를 함유하는 할로겐(저급 알킬), 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 및 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R,25및 R,,25는 그것들이 위치한 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고; A가 질소 원자인 경우, R25는 고립전자쌍을 나타내고, R24는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 시아노 및 옥소를 포함하는 군으로부터 선택되고; R,25및 R,,25는 독립적으로 저급 알킬 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R22는 페닐, 톨루일, 히드록시페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 시클로헥실옥시카르보닐메틸이다)
  8. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 언급된 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 감수분열 조절 약제를 제조하기 위한 상기 설명된 화학식 1b의 화합물의 용도.
  10. 포유류, 바람직하게는 인간(남성 및 여성)의 불임 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 설명된 화학식 1b의 화합물의 용도.
  11. 바람직하게는 인간(남성 및 여성)의 피임약을 제조하기 위한 상기 설명된 화학식 1b의 화합물의 용도.
  12. 포유류의 생식 세포, 바람직하게는 인간의 세포를 함유하는 수정 배양 배지에서의 상기 설명된 화학식 1b의 화합물의 용도.
  13. 전술한 용도 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 기술된 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 상기 설명된 화학식 1b의 화합물을 효과적인 양으로 감수분열 조절이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 감수분열 조절 방법.
  15. 감수분열 조절이 필요한 생식 세포에 상기 설명된 화학식 1b의 화합물을 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 포유류의 생식 세포의 감수분열 조절 방법.
  16. 상기 설명된 화학식 1b의 화합물을 포유류를 숙주로하는 세포에 투여함에 의해 생식 세포에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 감수분열이 조절되는 생식 세포가 난모세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 설명된 화학식 1b의 화합물을 난모세포에 생체외 또는 생체내 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 감수분열이 조절되는 생식 세포가 남성 생식 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 성숙한 남성 생식 세포를 고환 조직에 상기 설명된 화학식 1b의 화합물을 생체내, 생체외 또는 시험관내 투여함에 의해 생성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 기술된 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 본원에 설명된 어떤 신규한 특징 또는 특징의 조합.
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