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GEBIET DIESER
ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
pharmazeutisch aktive Verbindungen und ihre Verwendung als Medikamente.
Insbesondere wurde gefunden, dass die hierin beschriebenen Sterolderivate
zur Regulierung der Meiose verwendet werden können.
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HINTERGRUND
DIESER ERFINDUNG
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In L. F. Fieser & M. Fieser: Steroids; Reinhold Publishing
Corporation, 1967, werden 5α-Bromcholestan-3β,6β-diol; 7α-Bromcholestan-3β,6α-diol; 7α-Bromcholestan-3β,6β-diol; 7α-Bromcholestan-3β,5α-diol-6-on;
7β-Bromcholestan-3β,5α-diol-6-on; 3β-Bromcholestan-2α-ol; 5α-Chlorcholestan-3β,6α-diol; 5α-Chlorcholestan-3β,6β-diol; 6β-Chlorcholestan-3β,5α-diol; Δ7'9
(11)-Cholestadien-3β,6α-diol; Δ7'9
(11)-Cholestadien-3β,6β-diol; Cholestan-2α,3α-diol; Cholestan-2α,3β-diol; Cholestan-2β,3α-diol; Cholestan-2β,3β-diol; Cholestan-3α,4α-diol; Cholestan-3α,4β-diol; Cholestan-3β,4β-diol; Cholestan-3α,5α-diol; Cholestan-3β,5α-diol; Cholestan-3β,6α-diol; Cholestan-3β,6β-diol; Cholestan-3β,22α-diol; Cholestan-3β,22β-diol; Cholestan-3β,7α,8α-triol; Δ5-Cholesten-3β,4α-diol; Δ5-Cholesten-3β,4β-diol; Δ5-Cholesten-3β,20α-diol; Δ5-Cholesten-3β,22α-diol; Δ5-Cholesten-3β,22β-diol; Δ5-Cholesten-3β,24α-diol; Δ5-Cholesten-3β,24β-diol; Δ6-Cholesten-3β,5α-diol; Δ8(14)-Cholesten-3β,9α-diol; Δ11-Cholesten-3α,24-diol; Δ5-Cholesten-3β,6-diol-7-on; Δ5-Cholesten-4α-ol-3-on; Δ5-Cholesten-3β,4β,7α-triol; Coprostan-3α,5β-diol; Coprostan-3β,5β-diol; Coprostan-3β,6β-diol; Coprostan-4β,5β-diol-3-on und 20β-Hydroxy-20-isocholesterol
in dem Fachindex erwähnt.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
1,183,079 wird ein Prozess zum Zubereiten von 4α-Hydroxy-5α-cholestan-3-on in Beispiel
5 erwähnt.
Für diese
Verbindung ist nicht angegeben, dass sie andere Verwendungen als
die eines Zwischenproduktes hat.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
1,224,738 werden jeweils in Beispiel 1–5 Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat;
Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-acetat;
Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-formiat;
Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β- sulfat und Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-phosphat erwähnt. Es
wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose
verwendet werden können.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
2,201,991 C2 wird ein Prozess zur Zubereitung von Insektiziden,
wie 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxycholest-7-en-6-on
beschrieben.
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Die Deutsche Patentanmeldung mit
der Veröffentlichungsnr.
2,236,773 B2 betrifft ein neues Insektizid, d. h. Cholest-7-en-2β,3β,5β,11α,14α,20(R),22(R)-heptahydroxcy-6-on.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
2,409,971 B2 werden jeweils in Beispiel 1, 1, 2, 3, 3 und 6 5,24-Cholestadien-3β-ol; 5-Cholesten-3β,24,25-triol-3β-acetat;
5-Cholesten-3β,24,25-triol-3β,24-diacetat;
5,25-Cholestadien-3β-ol-acetat;
5-Cholesten-3β,25,26-triol-3β-acetat und 5-Cholesten-3β,25,26-triol erwähnt. Es
wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte
zur technischen Zubereitung von 24,25(oder 25,26)-Dihydroxycholecalciferol
sind.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
2,453,648 B2 werden in Spalte 6 Cholest-5α-an-3β,6α-diol; Cholest-5β-an-3β,6β-diol; Cholest- 5α-an-3,6-dion; Cholest-5α-an-6β-ol-3-on
und Cholest-5α-an-2α-brom-6β-ol-3-on
als Zwischenprodukte erwähnt.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
2,415,676 werden Cholestan-3β-25-diol-3β-acetat;
Cholestan-3β,5α,25-triol-3β-acetat;
Cholestan-3β,5α,25-triol;
Cholestan-5α,25-diol-3-on;
Cholest-4-en-25-ol-3-on und Cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on jeweils
als Verbindungen III, IV, X, XI, XII und XIII erwähnt. Es
wird angedeutet, dass die darin beschriebenen Verbindungen wesentlich
stärker
sein können
als Vitamin D3.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
2,546,715 A1 wird ein Prozess zur Zubereitung von 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en
und 1α,3β-Dihydroxycholest-6-en
in Beispiel 1 (Verbindungen V und II) erwähnt. Es wird angedeutet, dass
die darin beschriebenen Verbindungen verwendbare Zusätze für Nahrungsmittel
sind und in Vitaminzusammensetzungen verwendet werden können.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
2,822,486 A1 werden 3,α,6α-Dihydroxy-5β-cholestan-24-on;
3α,6α,24-Trihydroxy-5β-cholestan;
3-Chlorcholest-5,24-dien; 3β-Hydroxycholest-5-en-24-on-acetat
und 3-Chlorcholest-5-en-24-on jeweils in Beispiel 3, 4, 5a und 6c
und als Formel VII erwähnt.
Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen als Zwischenprodukte zur
Zubereitung von Desmosterin, Derivaten davon und anderem aktiven
Vitamin D verwendet werden können.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
3,241,172 A1 werden Cholestan-25-fluor-3β,22(S)-diol; Cholestan-25-chlor-3β,22(S)-diol;
Cholestan-25-methyl-3β,22-diol;
Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-3-hydrogenbutandioat
und Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-bis-hydrogenbutandioat jeweils
in den Ansprüchen
2, 3, 5, 6 und 7 erwähnt.
Es wird erwähnt,
dass die darin be schriebenen Verbindungen die Aktivität der HMGCOA-Reduktase
und die Bildung von Blutcholesterol inhibieren.
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In der Deutschen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
3,390,016 C2 wird ein Prozess zur Zubereitung von 1α,25-Dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorcholest-5-en
beschrieben. Es wird erwähnt,
dass diese Verbindung leicht in eine Verbindung mit Vitamin D3-ähnlicher
Aktivität
umgewandelt werden kann.
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In der Dänischen Patentanmeldung mit
der Veröffentlichungsnr.
123,767 wird ein Prozess zur Zubereitung von 2β,3β,14α,22,25-Pentahydroxy-D7-5β-cholesten-6-on erwähnt. Es
wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen eine Wirkung auf das zentrale
Nervensystem haben.
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In der Europäischen Patentanmeldung mit
der Veröffentlichungsnr.
15,122 B1 werden 25-Hydroxy-3β-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cholest-5-en-24-on;
3β-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-cholest-5-en-24-on;
25-Hydroxy-24-oxocholesterol-3β-acetat;
24-Oxocholesterol-3β-acetat;
25-Hydroxy-24-oxocholesterol; 24,25-Dihydroxycholesterol; 3α,6α,25-Trihydroxy-24-oxo-5β-cholestan;
1α,25-Dihydroxy-24-oxocholesterol;
1α,24,25-Trihydroxycholesterol;
3β-Hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien;
3β,25-Dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien;
3β-Hydroxy-24-oxo-cholesta-5,7-dien;
1α,3β-Dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien und
1α,3β,25-Trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien
jeweils in den Beispielen 1, 1, 4, 4, 5ii, 5(1), 6i, 7, 7(2), 8iii, 8iv,
8iv, 9iii und 9iv erwähnt.
Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen verwendbare Zwischenverbindungen
sind, die in aktives Vitamin D3 umwandelbar
sind.
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In der Europäischen Patentanmeldung mit
der Veröffentlichungsnr.
63,678 B1 werden (24R)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en;
(24RS)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en
und (24R)-1β,3β,24,25-Tetrahydroxycholest-5-en
jeweils in Beispiel 1e, 3e und 4f erwähnt. Es wird erwähnt, dass
die darin beschriebenen Verbindun gen als Zwischenprodukte in der
Zubereitung von Vitamin-D3-Derivaten verwendet
werden können.
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In der Europäischen Patentanmeldung mit
der Veröffentlichungsnr.
322,036 A1 werden 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxy-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxy-l2α-acetoxycholest-8-en-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholest-8-en-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholest-8-en-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholest-8-en-2,3β,11β,12α-tetraol;
4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxycholesta-8,14-dien-2α,11β,12α-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholesta-8,14-dien-2α,3β,11β,12α-tetraol;
4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxy-l2α-acetoxycholest-8-en-2-ol-11-on
und Mono(4,4-dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,llβ-diol)-3β-succinat
in den Tabellen I (1 + 2), II (5–9) und III (11–14) beschrieben.
Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen entzündungshemmend sind.
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In der Europäischen Patentanmeldung mit
der Veröffentlichungsnr.
349,869 A2 werden 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en
und 1α,3β,24-Trihydroxycholest-5-en
jeweils in Beispiel 1 und 2 erwähnt.
Es wird erwähnt, dass
die letztgenannte Verbindung zur Herstellung von 1α,24-Dihydroxy-Vitamin
D3 verwendbar ist.
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In der Britischen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
2,089,810 A werden Cholesta-5,7-dien-3β,23(R),25-triol und Cholesta-5,7-dien-3β,23(S),25-triol in Beispiel
1 erwähnt.
Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen als ein Ersatz für 25-Hydroxy-Vitamin
D3 in verschiedenen therapeutischen Anwendungen
Anwendung finden sollten.
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In der Norwegischen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
144,264 werden 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en
und 1α,3β,25-Trihydroxycholest-5-en
jeweils in Beispiel 1 und 3 erwähnt.
Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen auf veterinärem Gebiet
verwendet werden können.
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In der Schwedischen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
314,978 wird ein Prozess, bei dem Δ7-Cholesten-2β,3β-diol-6-on
als Ausgangsmaterial (für
die Zubereitung von Δ7-Koprosten-2β,3β,14α-triol-6-on) verwendet wird,
in Beispiel 3 beschrieben. Die letztgenannte Verbindung ist wirksam
gegen Insektizid-Metamorphosehormone.
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In der Schwedischen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
330,883 werden 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxy-Δ7-5β-cholesten-6-on
und 2β,3β,14α,22(S),25-Pentahydrosy-Δ7-5β-cholesten-6-on
jeweils in Beispiel 4 und 5 erwähnt.
Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen, es ist jedoch nicht eine spezifiziert.
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In der Schwedischen Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
430,508 werden Cholest-5-en-3β,22(R,S),25-triol;
Cholest-5-en-25-fluor-3β,22(R,S)-diol;
Cholest-5-en-25-fluor-22(R,S)-ol-3β-semisuccinat; Cholest-5-en-25-chlor-3β,22-diol und Cholest-5-en-25-chlor-22-ol-3β-hemisuccinat
jeweils in den Beispielen 5, 8, 9, 11 und 12 erwähnt. Es wird erwähnt, dass
die darin beschriebenen Verbindungen pharmazeutische Wirkungen besitzen,
zum Beispiel die (HMG-CoA)-Reduktase
zu inhibieren.
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In der U.S.-Patentbeschreibung Nr.
3,931,403 werden 3α,7α,12α,24,25-Pentahydroxycoprostan; 3α,7α,12α,25-Tetrahydroxycoprostan;
3α,7α,25-Trihydroxycoprostan;
3α,7α,24,25-Tetrahydroxycoprostan; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,24α,25-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,24β,25-pentol;
5β-Cholestan-3α,7α,12α,25,26-pentol und 5β-Cholestan-3a,7α,12α,25-tetrol
in Beispiel I und II erwähnt.
Es wird erwähnt, dass
die darin beschriebenen Verbindungen verwendet werden können, um
eine Zusammensetzung zuzubereiten, die antimikrobielle, antibiotische
und bakteriostatische Eigenschaften besitzt.
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In der U.S.-Patentbeschreibung Nr.
4,011,250 werden 1α,2α,3β-Trihydroxycholesta-5,7-dien
und 1α,2α-Dihydroxy-3β-acetoxycholesta-5-en
jeweils in Beispiel 1 und 3 als Zwischenprodukte beschrieben.
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In der U.S.-Patentbeschreibung Nr.
4,254,045 wird Cholest-5-en-2β-fluor-1α,3β-diol als Verbindung
3 erwähnt.
Es wird erwähnt
dass die darin beschriebenen Verbindungen Vitamin-D-ähnliche
Wirkung besitzen.
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In der U.S.-Patentbeschreibung Nr.
4,329,295 wird die Zubereitung von 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol-3-acetat,
24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol, 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol
3 Hydrogenbutandioat und 24-Cyclopropyl-5α-cholan-3β,22(S)-diol
jeweils in den Beispielen 3–6
beschrieben. Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen die Wirkung von HMG CoA-Reduktase
inhibieren.
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In der U.S.-Patentbeschreibung Nr.
4,670,190 werden Cholesta-1,4,6-trien-3-on; 1α,3β-dihydroxycholest-5-en; 1α,3β-Dihydroxy-5α-cholestan;
1α,3β-Dihydroxycholesta-5,7-dien;
1α,3β-25-Trihydroxycholest-5-en;
1α,25-Dihydroxycholesterol;
und 1α,25-Dihydroxycholesterol-3-benzoat
jeweils in den Beispielen 1a, 1c, 2b', 3c, 4c, 9b und 9c beschrieben.
Es wird erwähnt,
dass die darin beschriebenen Verbindungen therapeutische Anwendungen
haben.
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Andere bekannte Verbindungen sind
Cholest-5-en-3β,20(S)-diol
(Sigma, St. Louis, Mo, USA, Kat. Nr. H 6378), Cholest-5-en-3β,22(S)-diol
(Sigma, St. Louis, Mo, USA, Kat. Nr. H 5884), Cholest-5-en-3β,4β-diol (Steraloid
Inc., Wilton, NH, USA, Kat. Nr. C 6410, Charge L 1066), Cholest-5-en-3β,22(R)-diol
(Sigma, St. Louis, Mo, USA, Kat. Nr. H 9384) und 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxycholest-7-en-6-on.
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In keiner dieser Veröffentlichungen
gibt es irgendeine Erwähnung,
dass diese Verbindungen fähig sind,
die Meiose zu regulieren.
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Die Meiose ist das einzigartige und
grundlegende Ereignis der Keimzellen, auf denen die geschlechtliche
Fortpflanzung basiert. Die Meiose umfasst zwei meiotische Teilungen.
Nährend
der ersten Teilung findet ein Austausch zwischen mütterlichen
und väterlichen
Genen statt, bevor die Chromosomenpaare in die zwei Tochterzellen
aufgeteilt werden. Diese enthalten lediglich die halbe Anzahl (1n)
der Chromosomen und 2c DNA. Die zweite meiotische Teilung erfolgt
ohne eine DNA-Synthese. Diese Teilung resultiert daher in der Bildung
der haploiden Keimzellen mit lediglich 1c DNA.
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erheblich. Alle weiblichen Keimzellen
treten in die Prophase der ersten meiotischen Teilung früh im Leben
ein, häufig
vor der Geburt, jedoch werden alle später in der Prophase (Diplotän(„dictyate")-Stadium)
bis zu ihrer Ovulation nach der Pubertät als Oozyten angehalten. Daher
haben Weibchen vom frühen
Leben an einen Oozytenvorrat, aus welchem bezogen wird, bis der
Vorrat aufgebraucht ist. Die Meiose bei Weibchen ist erst nach der
Befruchtung abgeschlossen und resultiert in lediglich einem Ovum
und zwei abortiven Polarkörpern pro
Keimzelle. Im Gegensatz dazu treten nur einige der männlichen
Keimzellen in die Meiose ab der Pubertät ein und hinterlassen eine
Stammpopulation von Keimzellen für
das ganze Leben. Einmal initiiert, findet die Meiose in den männlichen
Zellen ohne signifikante Verzögerung
statt und stellt 4 Spermatozoen her.
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Es ist nur wenig über die Mechanismen bekannt,
welche die Initiation der Meiose in Männchen und Weibchen steuert.
Neue Studien deuten darauf hin, dass in der Oozyte follikuläre Purine,
Hypoxanthin oder Adenosin, für
das meiotische Anhalten verantwortlich sein könnten (Downs, S. M, et al.
Proc Nat Acad Sci USA 82 (1985) 454–458; Eppig, J. J. et ul. Dev
Biol 119 (1986) 313–321;
und Downs, S. M. Mol Reprod Dev 35 (1993) 82–94). Die Gegenwart einer diffusionsfähigen Meiose-regulierenden
Substanz wurde zuerst beschrieben von Byskov et al. in einem Kultursystem
von fötalen
Mausgonaden (Byskov, A. G. et al. Dev Biol 52 (1976) 193–200). Eine
Meiose-aktivierende Substanz (MAS) wurde von dem fötalen Mausovarium,
in denn eine Meiose stattfand, abgesondert und eine Meioseverhindernde
Substanz (MPS) wurde von dem morphologisch differenzierten Hoden
mit ruhenden, nicht meiotischen Keimzellen freigesetzt. Es wurde
angedeutet, dass die relativen Konzentrationen von MAS und MPS den
Beginn, das Anhalten und die Wiederaufnahme der Meiose in den männlichen
und den weiblichen Keimzellen reguliert (Byskov, A. G. et al. in
The Physiology of Reproduction (Hrsg. Knobil, E. und Neill, J. D.,
Raven Press, New York (1994)). Deutlich ist, dass wenn die Meiose
reguliert werden kann, die Fortpflanzung gesteuert werden kann.
Ein kürzlich
erschienener Artikel (Byskov, A. G. et al. Nature 374 (1995), 559–562) beschreibt
die Isolierung bestimmter Sterole aus Bullenhoden und aus humaner
Follikelflüssigkeit,
welche eine Oozyten-Meiose aktivieren. Unglücklicherweise sind diese Sterole
ziemlich labil und eine Verwendung dieser interessanten Befunde
würde daher
bedeutend vereinfacht werden, wenn stabilere Meiose-aktivierende
Verbindungen erhältlich
wären.
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Verbindungen, von denen bekannt ist,
dass sie die Meiose stimulieren und von den in der vorliegenden Patentanmeldung
beanspruchten Verbindungen verschieden sind, sind in der WO 96/27653
und der WO 96/00235 beschrieben.
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Die hierin beschriebenen Verbindungen
besitzen im Vergleich zu den bekannten Verbindungen Vorteile.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es ist ein Ziel der vorliegenden
Erfindung, Verbindungen und Verfahren bereitzustellen, die zur Befreiung
von einer Unfruchtbarkeit in Weibchen und Männchen verwendbar sind, bevorzugt
in Säugetieren,
bevorzugter in Menschen.
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Ein weiteres Ziel der vorliegenden
Erfindung ist es, Verbindungen und Verfahren bereitzustellen, die als
Verhütungsmittel
bei Weibchen und Männchen
verwendbar sind, bevorzugt in Säugetieren,
bevorzugter in Menschen.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
werden neue Verbindungen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften
bereitgestellt. Insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, Ib
und Ic sind zur Regulierung der Meiose in Oozyten und in männlichen
Keimzellen verwendbar.
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In einem Aspekt betrifft die vorliegende
Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, wie in Anspruch
1 nachfolgend angegeben.
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In einer anderen Ausführungsform
betrifft die Erfindung Ester der Verbindung der allgemeinen Formel Ia.
Solche Ester werden formell durch Veresterung von einer oder mehreren
Hydroxygruppen einer Verbindung der Formel Ia mit einer Säure erhalten,
welche zum Beispiel ausgewählt
sein kann aus der Gruppe von Säuren umfassend
Bernsteinsäure
und andere aliphatische Dicarbonsäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Ethylcarbonsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure, Sulphaminsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure und
andere aliphatische Monocarbonsäuren.
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In noch einer anderen bevorzugten
Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen
Formel Ib und Ester davon, wie in Anspruch 2 nachfolgend gezeigt,
als ein Medikament.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
betrifft diese Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
oder Ester davon, wie in Anspruch 3 nachfolgend gezeigt, in der
Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Regulierung
der Meiose.
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In einem weiteren bevorzugten Aspekt
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der obigen Formel Ic oder eines Esters davon als ein Medikament,
insbesondere als ein Medikament zur Verwendung in der Regulierung
der Meiose. Die Verbindung kann rein („neat") oder in der Form einer
flüssigen oder
festen Zusammensetzung, die Hilfsstoffe enthält, die herkömmlich im
Stand der Technik verwendet werden.
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In dem vorliegenden Zusammenhang
wird der Ausdruck „Regulierung
der Meiose" verwendet, um anzuzeigen, dass bestimmte Verbindungen
der Erfindung zur Stimulierung der Meiose in vitro, in vivo oder
ex vivo verwendet werden können.
Daher können
die Verbindungen, die Agonisten von einer natürlich auftretenden Meiose-aktivierenden
Substanz sein können,
in der Behandlung von Unfruchtbarkeit verwendet werden, die auf
unzureichender Stimulierung der Meiose in Weibchen und Männchen beruht.
Andere Verbindungen der Erfindung, die Antagonisten von einer natürlich auftretenden
Meiose-aktivierenden Substanz sein können, können zur Regulierung der Meiose
verwendet werden, bevorzugt in vivo, in einer Weise, die sie als
Verhütungsmittel
geeignet macht. In diesem Fall bedeutet „Regulierung" teilweise oder
totale Inhibierung.
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In einem noch weiteren bevorzugten
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Regulierung
der Meiose einer Oozyte, bevorzugt einer Säugetieroozyte, bevorzugter
einer menschlichen Oozyte.
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In einem noch weiteren bevorzugten
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Stimulierung
der Meiose einer Oozyte, bevorzugt einer Säugetieroozyte, bevorzugter
einer menschlichen Oozyte.
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In einem noch weiteren bevorzugten
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Inhibierung
der Meiose einer Oozyte, bevorzugt einer Säugetieroozyte, bevorzugter
einer menschlichen Oozyte.
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In einem noch weiteren bevorzugten
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Regulierung
der Meiose einer männlichen Keimzelle,
bevorzugt einer männlichen
Säugetierkeimzelle,
bevorzugter einer männlichen
Keimzelle des Menschen.
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In einem noch weiteren bevorzugten
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Stimulierung
der Meiose einer männlichen Keimzelle,
bevorzugt einer männlichen
Säugetierkeimzelle,
bevorzugter einer männlichen
Keimzelle des Menschen.
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In einem noch weiteren bevorzugten
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung
der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Inhibierung
der Meiose einer männlichen Keimzelle,
bevorzugt einer männlichen
Säugetierkeimzelle,
bevorzugter einer männlichen
Keimzelle des Menschen.
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In einem sogar noch weiteren bevorzugten
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung
der Meiose in einer Säugetierkeimzelle,
wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer effektiven Menge
der Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon an eine
Keimzelle, die eine solche Behandlung benötigt, umfasst.
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In einem noch weiteren Aspekt betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der Meiose
in einer Säugetierkeimzelle,
wobei eine Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon
an eine Keimzelle verabreicht wird, durch Verabreichung der Verbindung
an ein Säugetier,
welches genannte Zelle bewirtet.
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In einem noch weiteren Aspekt betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren, wobei die Keimzelle, deren
Meiose durch Mittel einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines
Esters davon zu regulieren ist, eine Oozyte ist.
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In einem noch weiteren Aspekt betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der Meiose
in einer Oozyte, wobei eine Verbindung der obigen Formel Ic oder
eines Esters davon an die Oozyte ex vivo verabreicht wird.
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In einem noch weiteren Aspekt betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der Meiose
einer männlichen
Keimzelle durch Verabreichung einer Verbindung der obigen Formel
Ic oder eines Esters davon an die Zelle.
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In einem noch weiteren Aspekt betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren, wodurch reife männliche
Keimzellen hergestellt werden durch die Verabreichung in vivo oder
in vitro einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters
davon an Hodengewebe, welches unreife Zellen enthält.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und
R2 beide Wasserstoff sind.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R1 und
R2 Wasserstoff ist, während der andere Methyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und
R2 beide Methyl sind.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 verzweigtes
oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl,
optional substituiert durch Halogen, Hydroxy oder Cyano, ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R2 verzweigtes
oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl,
optional substituiert durch Halogen, Hydroxy oder Cyano, ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 Hydroxy
ist und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend
Wasserstoff und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welches durch Halogen, Hydroxy oder
Cyano substituiert sein kann.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R2 Hydroxy
ist und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend
Wasserstoff und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welches durch Halogen, Hydroxy oder
Cyano substituiert sein kann.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und
R2 zusammen Methylen bezeichnen.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und
R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring bilden.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und
R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und
R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Methylen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Methoxy
oder Acetoxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 =NOH
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 =NOR26 ist, worin R2
6 C1-C3-Alkyl
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Hydroxy
ist und C1-C4-Alkyl
an dasselbe Kohlenstoffatom der Sterolgerüsts gebunden ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 zusammen
mit R9 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R3 und R9 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 zusammen
mit R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R3 und R14 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Methylen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Hydroxy
ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Methoxy
oder Acetoxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 =NOH
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 =NOR27 ist, worin R27 C1-C3-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Hydroxy
ist und C1-C3-Alkyl
an dasselbe Kohlenstoffatom der Sterolgerüsts gebunden ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 zusammen
mit R13 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R13 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 zusammen
mit R15 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R15 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 C1-C4-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Methylen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia. Ib und Ic sind solche, in denen R5 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Methoxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 =NOH
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 =NOR22 ist, worin R22 C1-C3-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 zusammen
mit R6 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R6 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R6 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R6 zusammen
mit R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R6 und R14 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 zusammen
mit R10 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R9 und R10 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R10 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R10 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R10 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Alkoxy,
Aralkyloxy, Alkoxyalkoxy oder Alkanoyloxyalkyl ist, wobei jede Gruppe
eine Gesamtzahl bis zu 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt bis zu 8
Kohlenstoffatomen umfasst.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 C1-C4-Alkoxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Methoxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Ethoxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 CH3OCH2O- ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Pivaloyloxymethoxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 eine
Acyloxygruppe ist, die von einer Säure abgeleitet ist, welche
zwischen 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 eine
Acyloxygruppe, ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Acetoxy, Benzoyloxy, Pivaloyloxy, Butyryloxy,
Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy, Hemisuccinoyloxy, Hemiglutaroyloxy,
Butylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Butoxycarbonyloxy, tert-Butoxycarbonyloxy
und Ethoxycarbonyloxy, ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Sulphonyloxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Phosphonyloxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 =NOH
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 =NOR28 ist, worin R28 C1-C3-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Hydroxy
ist und C1-C4-Alkyl
an dasselbe Kohlenstoffatom der Sterolgerüsts gebunden ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 zusammen
mit R12 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R11 und R12 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 C1-C3-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 C1-C3-Alkoxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 zusammen
mit R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R13 und R14 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R14 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R14 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R14 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 C1-C4-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Methylen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Methoxy
oder Acetoxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 =NOH
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 =NOR23 ist, worin R23 C1-C3-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 C1-C3-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Methylen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Methoxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 =NOH
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 =NOR24 ist, worin R24 C1-C3-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 zusammen
mit R17 eine zusätzliche Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen, an welchen R16 und R17 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R17 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R17 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R18 und
R19 beide Wasserstoff sind.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und
R19 Wasserstoff ist, während der andere Halogen ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und
R19 Wasserstoff ist, während der andere Hydroxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und
R19 Wasserstoff ist, während der andere Methoxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und
R19 Fluor ist, während der andere Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R18 und
R19 zusammen Oxo bezeichnen.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 Hydroxymethyl
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 C1-C4-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 zusammen
mit R31 Methylen bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 zusammen
mit R31 Oxo bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Methyl
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Oxo
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Methyl
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Wasserstoff
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Halogen
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Methyl
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Hydroxy
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche. in denen A ein Kohlenstoffatom ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R7 Wasserstoff ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R7 Hydroxy ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R7 Halogen ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom ist
und R7 zusammen mit R8 eine
zusätzliche
Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R7 und R8 platziert sind, bezeichnet.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R8 Wasserstoff ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R8 C1-C4-Alkyl
ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R8 Methylen ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R8 Oxo ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R8 Cyano ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R8 Halogen ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R8 Hydroxy ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R20 C1-C4-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R20 Trifluormethyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R20 C3-C6-Cycloalkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R21 C1-C4-Alkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R21 C1-C4-Hydroxyalkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R21 C1-C4-Haloalkyl ist, das bis zu drei Halogenatomen
enthält.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R21 Methoxymethyl oder Acetoxymethyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R21 C3-C6-Cycloalkyl ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und
R20 und R21 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkylring
bilden, bevorzugt einen Cyclopropylring, einen Cyclopentylring oder
einen Cyclohexylring.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist
und R8 Wasserstoff ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist
und R8 Hydroxy ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist
und R8 C1-C4-Alkyl ist.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist
und R8 Oxo ist.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist
und R20 und R21 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen die lange Seitenkette in
der 17 Position in der β Position
ist.
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Es soll verstanden werden, dass die
obigen bevorzugten Substituenten in beliebiger Weise miteinander
kombiniert werden können.
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Weitere bevorzugte Ausführungsformen
sind in den angefügten
Ansprüchen
erwähnt.
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Wie in der vorliegenden Beschreibung
und den Ansprüchen
verwendet, bezeichnet der Ausdruck C1-C3-Alkyl eine Alkylgruppe, die von ein bis
drei Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methyl, Ethyl
und Propyl, bevorzugter Methyl und Ethyl. Auf die gleiche Weise
bezeichnet der Ausdruck C1-C4-Alkyl eine
Alkylgruppe, die von ein bis vier Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte
Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, bevorzugter
Methyl und Ethyl. Der Ausdruck C1-C6-Alkyl bezeichnet eine Alkylgruppe, die von
ein bis sechs Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und
Hexyl, bevorzugter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl,
noch bevorzugter Methyl und Ethyl.
-
Wie in der vorliegenden Beschreibung
und den Ansprüchen
verwendet, bezeichnet der Ausdruck C1-C3-Alkoxy eine Alkoxygruppe, die von ein bis
drei Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methoxy,
Ethoxy und Propoxy, bevorzugter Methoxy und Ethoxy.
-
Wie in der vorliegenden Beschreibung
und den Ansprüchen
verwendet, bezeichnet der Ausdruck Halogen bevorzugt Fluor und Chlor,
bevorzugter Fluor.
-
Wie in der vorliegenden Beschreibung
und den Ansprüchen
verwendet, bezeichnet der Ausdruck C1-C4-Alkyndiyl verzweigte oder unverzweigte
Alkane, von denen zwei Wasserstoffatome entfernt wurden. Die Formel
I betrachtend, kann man sehen, dass in diesen Alkandiyl-Hälften die
zwei freien Bindungen an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüstes gebunden
sind. Als allgemeine Begriffe für
Alkandiyl gelten Alkyliden und Alkylen. Beispiele für bevorzugte
Alkandiyl-Hälften sind
Methylen, Ethen, Propylen, Propyliden, Isopropyliden, sek. Butyliden
und 1,4-Butylen.
-
Wie in der vorliegenden Beschreibung
und den Ansprüchen
verwendet, bezeichnet der Ausdruck C3-C6-Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe, die 3–6 Kohlenstoffatome
in dem Ring enthält.
Bevorzugte Beispiele sind Cyclopropyl und Cyclopentyl.
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Wie in der vorliegenden Beschreibung
und den Ansprüchen
verwendet, bezeichnet der Ausdruck Acyloxy einen monovalenten Substituenten,
der eine optional substitutionierte C1-6-Alkyl-
oder Phenylgruppe umfasst, die durch eine Carbonyloxygruppe verbunden
ist; wie z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy,
Pivaloyloxy, Valeryloxy, Benzoyl und desgleichen.
-
Die Verbindungen von Anspruch 1 besitzen
eine Anzahl von chiralen Zentren in dem Molekül und existieren daher in mehreren
isomeren Formen. Alle diese isomeren Formen und Mischungen davon
befinden sich in dem Schutzbereich der Erfindung.
-
Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I können
analog zu der Zubereitung von bekannten Verbindungen zubereitet
werden. Daher kann die Synthese von den Verbindungen der Formel
I auf den gut etablierten synthetischen Wegen erfolgen, die in der
umfassenden Sterol- und Steroidliteratur beschrieben sind. Die folgenden
Bücher
können
als Schlüsselquelle
in der Synthese verwendet werden: L. F. Fieser & M. Fieser: Steroids: Reinhold Publishing
Corporation, NY 199; Rood's Chemistry of Carbon Compounds (Hrsg.
S. Coffrey): Elsevier Publishing Company, 1971; und insbesondere
Dictionary of Steroids (Hrsg. R. A. Hill; D. N. Kirk; H. L. J. Makin
und G. M. Murphy): Chapmann & Hall.
Das letztgenannte enthält
eine ausführliche
Liste von Zitaten von Originalschriftstücken, die den Zeitraum bis
1990 abdecken.
-
Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung beeinflussen die Meiose sowohl in Oozyten als auch in männlichen
Keimzellen.
-
Die Existenz einer Meiose-induzierenden
Substanz in der Natur ist seit einiger Zeit bekannt. Jedoch war
bis vor kurzem die Identität
der Meiose-induzierenden Substanz oder Substanzen unbekannt.
-
Es gibt mehrere Aussichten, in der
Lage zu sein, die Meiose zu beeinflussen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung nach Anspruch 1
oder ein Ester davon verwendet werden, um die Meiose zu stimulieren.
Gemäß einer
anderen bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung nach Anspruch 1
oder ein Ester davon verwendet werden, um die Meiose bei Menschen
zu stimulieren. Daher versprechen die Verbindungen nach Anspruch
1 und Ester davon neue Fruchtbarkeits-regulierende Wirkstoffe zu
sein, ohne die gewöhnlichen
Nebeneffekte auf die somatischen Zellen, die von den bislang verwendeten
hormonellen Verhütungsmitteln
bekannt sind, die auf Östrogenen
und/oder Gestagenen basieren.
-
Zur Verwendung als ein Verhütungsmittelwirkstoff
bei Weibchen kann eine Meiose-induzierende Substanz so verabreicht
werden, dass frühzeitig
die Wiederaufnahme der Meiose in den Oozyten induziert werden kann,
während
diese noch in dem wachsenden Follikel sind, bevor der Ei-Ausstoß-Höchstwert
von Gonadotropinen stattfindet. Bei Frauen kann die Wiederaufnahme
der Meiose beispielsweise eine Woche, nachdem die vorangegangene
Menstruation beendet ist, induziert werden. Wenn ovuliert wurde,
sind die sich ergebenden überreifen
Oozyten dann höchstwahrscheinlich
nicht zu befruchten. Der normale Menstruationszyklus wird voraussichtlich
nicht beeinträchtigt.
In diesem Zusammenhang ist es wichtig anzumerken, dass die Biosynthese
von Progesteron in kultivierten menschlichen Granulosazellen (somatische
Zellen des Follikel) durch die Gegenwart einer Meiose-induzierenden
Substanz nicht beeinträchtigt
ist, während
die Östrogene
und Gestagene, die in bislang verwendeten hormonellen Verhütungsmitteln
verwendet wurden, in der Tat eine nachteilige Wirkung auf die Biosynthese
von Progesteron haben.
-
Gemäß einem anderen Aspekt dieser
Erfindung kann eine Meiose-induzierende Substanz nach Anspruch 1
oder ein Ester davon zur Behandlung von bestimmten Fällen der
Unfruchtbarkeit bei Weibchen, einschließlich Frauen, verwendet werden
durch die Verabreichung davon an Weibchen, die aufgrund einer unzureichenden
eigenen Produktion von Meiose-aktivierenden Substanzen unfähig sind,
reife Oozyten herzustellen. Wenn eine in vitro-Befruchtung durchgeführt wird,
können
ebenfalls bessere Ergebnisse erzielt werden, wenn eine Verbindung
nach Anspruch 1 oder ein Ester davon dem Medium hinzugefügt wird,
in welchem die Oozyten aufbewahrt werden.
-
Wenn die Unfruchtbarkeit beim Männchen,
einschließlich
Männern,
durch eine unzureichende eigene Produktion von Meiose-aktivierenden
Substanzen und dadurch einem Fehlen von reifen Spermazellen begründet ist,
kann die Verabreichung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines
Esters davon von dem Problem befreien.
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Als eine Alternative zu dem oben
beschriebenen Verfahren kann die Verhütung bei Weibchen ebenso durch
die Verabreichung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Esters
davon erreicht werden, welche die Meiose inhibiert, sodass keine
reifen Oozyten hergestellt werden. Ähnlich kann die Verhütung bei
Männchen
durch Verabreichung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einer
Esters davon erreicht werden, welche die Meiose inhibiert, sodass
keine reifen Spermazellen hergestellt werden.
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Der Weg der Verabreichung von Zusammensetzungen,
die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder einen Ester davon enthalten,
kann auf beliebigem Weg erfolgen, der die wirkende Verbindung effektiv
zu ihrem Wirkungsort transportiert.
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Wenn die Verbindungen dieser Erfindung
an ein Säugetier
verabreicht werden, werden diese in geeigneter Weise in der Form
einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, welche mindestens
eine Verbindung nach Anspruch 1 oder einen Ester davon in Verbindung
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Zur oralen Verwendung
liegen solche Zusammensetzungen bevorzugt in der Form von Kapseln
oder Tabletten vor.
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Aus dem Obigen wird verstanden, dass
die vorgeschriebenen Verabreichungskuren von den zu behandelnden
Bedingungen abhängig
sind. Wenn eine Verwendung zur Behandlung einer Unfruchtbarkeit
vorliegt, kann die Verabreichung daher nur einmal erfolgen, für eine begrenzte
Zeitdauer, zum Beispiel bis eine Schwangerschaft erreicht wird.
Wenn eine Verwendung als ein Verhütungsmittel erfolgt, wird die
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Ester davon kontinuierlich oder
zyklisch zu verabreichen sein. Wenn eine Verwendung als Verhütungsmittel
bei Weibchen erfolgt und nicht kontinuierlich eingenommen wird,
wird die Zeitsteuerung der Verabreichung bezogen auf die Ovulation
wichtig sein.
-
Beispiele von bevorzugten Verbindungen
gemäß der Erfindung
werden unten gegeben:
Cholesta-5-en-3α,1β-diol; Cholesta-5-en-3α,1β-diol; Cholesta-5-en-3α,2β-diol; Cholesta-5-en-3α,2α-diol; Cholesta-5-en-3α,4β-diol; Cholesta-5-en-3α,4α-diol; Cholesta-5-en-3α,7β-diol; Cholesta-5-en-3α,7α-diol; Cholesta-5-en-3α,11β-diol; Cholesta-5-en-3α,11α-diol; Cholesta-5-en-3α,12β-diol; Cholesta-5-en-3α,12α-diol; Cholesta-5-en-3α,15β-diol; Cholesta-5-en-3α,15α-diol; Cholesta-5-en-3α,16β-diol; Cholesta-5-en-3α,16α-diol; Cholesta-5-en-3α,17β-diol; Cholesta-5-en-3α,17α-diol; Cholesta-5-en-3α,(20R)-diol;
Cholesta-5-en-3α,(20S)-diol;
Cholesta-5-en-3α,21-diol;
Cholesta-5-en-3α,(22R)-diol;
Cholesta-5-en-3α,(22S)-diol; Cholesta-5-en-3α,(23R)-diol;
Cholesta-5-en-3α,(23S)-diol;
Cholesta-5-en-3α,(24R)-diol;
Cholesta-5-en-3α,(24S)-diol;
Cholesta-5-en-3α,25-diol;
(25R)- Cholesta-5-en-3α,26-diol;
(25S)-Cholesta-5-en-3α,26-diol;
Cholesta-5-en-3β,1β-diol; Cholesta-5-en-3α,1β-diol; Cholesta-5-en-3β,2β-diol; Cholesta-5-en-3β,2α-diol; Cholesta-5-en-3β,4β-diol; Cholesta-5-en-3β,4α-diol; Cholesta-5-en-3β,7β-diol; Cholesta-5-en-3β,7α-diol; Cholesta-5-en-3β,11β-diol; Cholesta-5-en-3β,11α-diol; Cholesta-5-en-3β,12β-diol; Cholesta-5-en-3β,12α-diol; Cholesta-5-en-3β,15β-diol; Cholesta-5-en-3β,15α-diol; Cholesta-5-en-3β,16β-diol; Cholesta-5-en-3β,16α-diol; Cholesta-5-en-3β,17β-diol; Cholesta-5-en-3β,17α-diol; Cholesta-5-en-3β,(20R)-diol; Cholesta-5-en-3β,(20S)-diol;
Cholesta-5-en-3β,21-diol;
Cholesta-5-en-3β,(22S)-diol;
Cholesta-5-en-3β,(23R)-diol;
Cholesta-5-en-3β,(23S)-diol; Cholesta-5-en-3β,(24R)-diol;
Cholesta-5-en-3β,(24S)-diol; Cholesta-5-en-3β,25-diol; (25S)-Cholesta-5-en-3β,26-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,1β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,1α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,2β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,2α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,4β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,4α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,7β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,7α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,11β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,11α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,12β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,12α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,15β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,15α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,16β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,16α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,17β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,17α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,(20R)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,(20S)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,21-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,(22R)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,(22S)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,(23R)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,(23S)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3α,26-diol;
Cholesta-5,24-dien-3β,1β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,1α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,2β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,2α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,4β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,4α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,7β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,7α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,11β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,11α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,12β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,12α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,15β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,15α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,16β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,16α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,17β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,17α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,(20R)-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,(20S)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3β,21-diol;
Cholesta-5,24-dien-3β,(22R)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3β,(22S)-diol;
Cholesta-5,24-dien- 3β,(23R)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3β,(23S)-diol;
Cholesta-5,24-dien-3β,26-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,1β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,1α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,2β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,2α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,7β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,7α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,11β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,11α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,12β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,12α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,15β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,15α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,16β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,16α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,17β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,17α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(20R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(20S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,21-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(22R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(22S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(23R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(23S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(24R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(24S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,25-diol;
(25R)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,26-diol;
(25S)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,26-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,1β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,1α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,2β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,2α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,7β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,7α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,11β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,11α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,12β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,12α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,15β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,15α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,16β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,16α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,17β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,17α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(20R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(20S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,21-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(22R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(22S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(23R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(23S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(24R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(24S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,25-diol;
(25R)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,26-diol;
(25S)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,26-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,1β-diol; 4,4-Dimethylcholesta- 5,24-dien-3α,1α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,2β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,2α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,7β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,7α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,11β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,11α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,12β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,12α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,15β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,15α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,16β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,16α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,17β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,17α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,(20R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,(20S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,21-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,(22R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,(22S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,(23R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,(23S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,26-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,1β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,1α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,2β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,2α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,7β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,7α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,11β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,11α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,12β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,12α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,15β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,15α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,16β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,16α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,17β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,17α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,(20R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,(20S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,21-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,(22R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,(22S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,(23R)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,(23S)-diol;
4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3β,26-diol;
Spiro[cholesta-5-en-3α,7β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,7α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,11β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5-en-3α,11α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta- 5-en-3α,12β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,12α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5-en-3α,l5β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,15α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,16β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5-en-3α,16α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,l7β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,17α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5-en-3α,(20R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,(20S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,21-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,(22R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,(22S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,(23R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,(23S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,(24R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,(24S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3α,25-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(25R)cholesta-5-en-3α,26-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(25S)cholesta-5-en-3α,26-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,7β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,7α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro(cholesta-5-en-3β,11β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,11α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,12β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,12α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,15β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,l5α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,16β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,16α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,17β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,17α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(20R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(20S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,21-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(22R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(22S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(23R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(23S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(24R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,(24S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5-en-3β,25-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(25R)-cholesta-5-en-3β,26-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(25S)-cholesta-5-en-3β,26-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,7β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,7α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spi ro[cholesta-5,24-dien-3α,11β-diol-4,1'-cvclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,11α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,12β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,12α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,15β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,15α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,16β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,16α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,17β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,17α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,(20R)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,(20S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,21-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,(22R)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,(22S)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,(23R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,(23S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3α,26-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,7β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,7α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,11β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,11α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,12β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,12α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,15β-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,15α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,16β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,16α-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,17β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,17α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(20R)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(20S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,21-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(22R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(22S)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(23R)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(23S)-diol-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,26-diol-4,1'-cyclopropan];
3α-Hydroxycholesta-5-en-1-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en-2-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en-7-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en-11-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en-12-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en- 15-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-16-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en-22-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en-23-on;
3α-Hydroxycholesta-5-en-24-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-1-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-2-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-7-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-11-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-12-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-15-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-16-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-22-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-23-on;
3β-Hydroxycholesta-5-en-24-on;
3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-1-on;
3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-2-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-7-on;
3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-11-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-12-on;
3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-15-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-16-on;
3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-22-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-23-on;
3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-1-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-2-on;
3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-7-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-11-on;
3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-12-on;
3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-15-on;
3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-l6-on;
3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-22-on;
3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-23-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-1-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-2-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-7-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-11-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-12-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-15-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-16-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-22-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-23-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-24-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-1-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-2-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-7-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-11-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-12-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-15-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-16-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-22-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-23-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-24-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-1-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-2-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on;
4,4-Dimethyl-3α- hydroxycholesta-5,24-dien-16-on;
4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-1-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-2-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on;
4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on;
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-7-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-11-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-12-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-15-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-16-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-22-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-23-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-24-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-7-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-11-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-12-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-15-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-16-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-22-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-23-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-24-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1'-cyclopropan];
4,4-Dimethylcholest-5-en-1,3-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,7-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,11-dion;
4,4-Dimethylcholest-5-en-3,12- dion;
4,4-Dimethylcholest-5-en-3,15-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,16-dion;
4,4-Dimethylcholest-5-en-3,22-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,23-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,24-dion;
4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-1,3-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,7-dion;
4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,11-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,12-dion;
4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,15-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,16-dion;
4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,22-dion;
4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,23-dion; Spiro[cholest-5-en-3,7-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5-en-3,11-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,12-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5-en-3,15-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,16-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5-en-3,22-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5-en-3,23-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,24-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5,24-dien-3,7-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5,24-dien-3,11-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,2-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5,24-dien-3,15-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5,24-dien-3,16-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,22-dion-4,1'-cyclopropan];
Spiro[cholest-5,24-dien-3,23-dion-4,1'-cyclopropan];
4,4-Dimethyl-1β-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-1α-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-2β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-2α-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-7β-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dirnethyl-7α-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-11β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-11α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-12β-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-l2α-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-15β-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-15α-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-16β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-16α-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-17β-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-17α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(20R)-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-(20S)-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dirnethyl-21-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(22R)-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-(22S)-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-(23R)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(23S)-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-(24R)-hydroxy cholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(24S)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-25-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-(25R)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(25S)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on;
4,4-Dimethyl-1β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-1α-hydroxycholesta5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-2β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-2α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-7β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-7α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-11β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-11α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-12β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-12α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-15β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-15α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-16β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-16α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-17β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-17α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-(20R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dirnethyl-21-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-(22R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(22S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
4,4-Dimethyl-(23S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-26-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on;
Spiro[7β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[7α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[11β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[11α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[12β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[12α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[15β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[15α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[16β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[16α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[17β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[17α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(20R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(20S)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[21-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(22R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(22S)- hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(23R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(23S)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(24R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(24S)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[25-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(25R)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(25S)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[7β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[7α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[11β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[11α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[12β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[12α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[15β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[15α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[16β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[16α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[17β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[17α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(20R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[21-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(22R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
Spiro[(22S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(23S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan];
und Spiro[26-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan].
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen
-
Pharmazeutische Zusammensetzungen,
die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder einen Ester davon umfassen,
können
ferner Trägerstoffe,
Verdünnungsmittel,
Absorptionsverstärker,
Konservierungsmittel, Puffer, Wirkstoffe zur Einstellung des osmotischen
Drucks, Tabletten-abbauende Wirkstoffe und andere Bestandteile enthalten,
die im Stand der Technik herkömmlich
verwendet werden. Beispiele von festen Trägern sind Magnesiumcarbonat,
Magnesiumstearat, Dextrin, Lactose, Zucker, Talk, Gelatine, Pektin,
Traganth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, niedrigschmelzende
Wachse und Kakaobutter.
-
Flüssige Zusammensetzungen schließen sterile
Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen ein. Solche flüssigen Zusammensetzungen können zur
Injektion oder zur Verwendung in Verbindung mit ex vivo- und in
vitro-Befruchtung geeignet sein. Die flüssigen Zusammensetzungen können andere
Bestandteile enthalten, die im Stand der Technik herkömmlich verwendet
werden, einige von ihnen werden in der obigen Liste erwähnt.
-
Ferner kann eine Zusammensetzung
zur transdermalen Verabreichung von einer Verbindung dieser Erfindung
in der Form eines Pflasters bereitgestellt werden und eine Zusammensetzung
zur nasalen Verabreichung kann in Form eines Nasensprays in flüssiger oder
pudriger Form bereitgestellt werden.
-
Die zu verwendende Dosis einer Verbindung
der Erfindung wird durch einen Arzt bestimmt werden und wird unter
anderem von der besonderen Verbindung, die eingesetzt wird, von
dem Verabreichungsweg und von dem Verwendungszweck abhängig sein.
-
Die Verbindungen nach Anspruch 1
und Ester davon können
durch an sich bekannte Verfahren synthetisiert werden.
-
Die vorliegende Erfindung wird ferner
durch die folgenden Beispiele illustriert.
-
BEISPIELE
-
BEISPIEL 1
-
Testen von Cholest-5-en-3β,4β-diol als
eine Meiose-aktivierende Substanz in dem Oozyten-Test.
-
Tiere
-
Oozyten wurden von unreifen weiblichen
Mäusen
(C57BL/6J x DBA/2J F1-Hybride,
Bornholtgaard, Dänemark)
mit einem Gewicht von 13–16
Gramm erhalten, die unter reguliertem Licht und regulierter Temperatur
gehalten wurden. Die Mäuse
erhielten eine intraperitoneale Injektion von 0,2 ml Gonadotropin
(Gonal F, Serono, Solna, Schweden, enthaltend 20 IU FSH, alternativ
Puregon, Organon, Swords, Irland, enthaltend 20 IU FSH) und 48 Stunden
später
wurden die Tiere durch zervikale Dislokation getötet.
-
Sammlung und
Kultur der Oozyten
-
Die Ovarien wurden ausseziert und
die Oozyten wurden in Hx-Medium (siehe nachfolgend) unter einem
Stereomikroskop durch manuellen Bruch der Follikel unter Verwenden
eines Paares von Nadeln mit 27 Gauge isoliert. Kugelförmige Oozyten,
die ein intaktes Keimvesikel (germinal vesicle, GV) aufwiesen, wurden in
Kumulus-eingeschlossene Oozyten (cumulus enclosed oocytes, CEO)
und nackte Oozyten (naked oocytes, NO) aufgeteilt und in einem α-Minimum-Essenziell-Medium
(α-MEM ohne
Ribonukleoside, Gibco BRL, Kat. Nr. 22561), ergänzt mit 3 mM Hypoxanthin (Sigma
Kat. Nr. H-9377), 8 mg/ml humanem Serumalbumin (HSA, State Serum
Institute, Dänemark),
0,23 mM Pyruvat (Sigma, Kat. Nr. S-8636), 2 mM Glutamin (Durchfluss,
(„flow") Kat.
Nr. 16-801), 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Durchfluss,
Kat. Nr. 16-700). Dieses Medium wurde als Hx-Medium bezeichnet.
-
Die Oozyten wurden drei Mal in Hx-Medium
gespült
und Oozyten einheitlicher Größe wurden
in Gruppen von CEO und NO aufgeteilt. CEO und NO wurden in 4-Vertiefungs-Multischalen
(Nunclon, Dänemark)
kultiviert, in denen jede Vertiefung 0,4 ml Hx-Medium und 35–45 Oozyten
enthielt. Eine Kontrolle (d. h. 35–45 Oozyten kultiviert in Hx-Medium
ohne Zusatz der Test-Verbindung) wurde immer gleichzeitig mit den
Test-Kulturen laufen gelassen, welche mit verschiedenen Konzentrationen
der zu testenden Verbindungen hergestellt wurden, wie in den nachfolgenden
Tabellen angezeigt.
-
Die Kulturen wurden bei 37°C und 100%
Feuchtigkeit mit 5% CO2 in der Luft ausgeführt. Die
Kultivierungszeit betrug 22–24
Stunden.
-
Überprüfung der
Oozyten
-
Am Ende der Kultivierungszeitdauer
wurde die Anzahl der Oozyten mit Keimvesikel (GV) oder Keimvesikelaufbruch
(germinal vesicle breakdown, GVB) und solchen mit Polarkörper (polar
body, PB) unter Verwenden eines Stereomikroskops oder eines invertierten
Mikroskops mit Differenzial-Interferenz-Kontrast-Ausrüstung
gezählt.
Der Prozentsatz von Oozyten mit GVB pro Gesamtzahl Oozyten und der
Prozentsatz von Oozyten mit PB pro Gesamtzahl Oozyten wurde in den
Test-Kulturen berechnet und mit der Kontrollkultur verglichen.
-
Aktivierung der Meiose in Oozyten
unter Verwenden von Cholest-5-en-3β,4β-diol. Quelle der Verbindung: Steraloids
Inc., Wilton, NH, USA, Kat. Nr. C 6410, Chargen-Nr. L 1066. Die
Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gegeben: NO:
CEO:
-
Aus der Tabelle erscheint es, dass
Cholest-5-en-3β,4β-diol die
Meiose sowohl in nackten als auch in Kumulus-eingeschlossenen Oozyten
induziert, wenn diese in vitro kultiviert wurden.
-
BEISPIEL 2
-
Test von Meiose-inhibierenden
Substanzen in dem Oozyten-Test.
-
Keimvesikel(GV)-Oozyten wurden aus
unreifen, mit FSH behandelten weiblichen Mäusen erhalten unter Verwenden
des gleichen Verfahrens, wie in Beispiel 1 (siehe oben) beschrieben.
Die Oozyten wurden drei Mal in Hx-Medium gespült und Oozyten von einheitlicher
Größe wurden
in die Gruppen von CEO und NO aufgeteilt. Für 4,4-Dimethylcholest-8,14,24-trien-3β-ol (FF-MAS)
wurde vor kurzem bereits gezeigt, dass es die Meiose in CEO und
NO in vitro induziert (Byskov, A. G. et al. Nature 374 (1995) 559–562). CEO
und NO wurden in Hx-Medium,
ergänzt
mit 0,7–7,0 μM FF-MAS
in Ko-Kultur mit den Test-Verbindungen
in verschiedenen Konzentrationen in 4-Vertiefungs-Multischalen (Nunclon,
Dänemark)
kultiviert, in welchen jede Vertiefung 0,4 ml Hx-Medium und 35–45 Oozyten
enthielt. Eine Kontrolle (d. h. 35–45 Oozyten, kultiviert in
Hx-Medium, enthaltend
FF-MAS ohne Zusatz der Test-Verbindung) wurde immer gleichzeitig
mit den Test-Kulturen mitlaufen gelassen, welche mit verschiedenen
Konzentrationen der zu testenden Verbindungen ergänzt wurden.
-
Die Ergebnisse für die Inhibierung der Meiose
in Oozyten unter Verwendung von Cholest-5-en-3β,(22R)-diol (im nachfolgenden
als „22R"
bezeichnet) sind in den den nachstehenden Tabellen gegeben:
-
-
-
Aus den Tabellen erscheint es, dass
22R der FF-MAS-induzierten Wiederaufnahme der Meiose in einer Dosis-bezogenen
Weise entgegenwirkt.
-
BEISPIEL 3
-
4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on
-
Die D-8-Doppelbindung wird wie in
der Literatur beschrieben eingeführt
[J. Lip. Res. 37, 1529 (1996)]. Gemäß der Vorgehensweise in der
Literatur wird Cholesta-5,8-dien-3β-ol in einer
Drei-Schritt-Abfolge zubereitet. Dieser Alkohol wird in einer klassischen
Oppenauer-Oxidation oxidiert [Helv. Chim. Acta 22, 1178, (1939)], um
Cholesta-4,8-dien-3-on zu ergeben. Dieses Keton wird als Ausgangsmaterial
für einige
der folgenden Verbindungen verwendet.
-
Kalium-tert-butylat (550 mg) wird
in 13 ml tert-Butanol bei 45°C
aufgelöst.
Eine Lösung
von Cholesta-4,8-dien-3-on (470 mg) in 1,5 ml Tetrahydrofuran wird
tropfenweise hinzugefügt.
Nach 10 Minuten wird Methyljodid (0,63 ml) hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wird für
eine Stunde gerührt.
Nach einer wässrigen Aufarbeitung
und einer Säulenchromatographie
wird 4,4-Dimethyl-cholesta-5,8-dien-3-on
(310 mg) isoliert.
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,04 (s, 3H, H-19); 1,24 (s, 3H, 4-CH3); 1,29 (s, 3H, 4-CH3);
2,63 (m, 2H, H-7); 5,69 (t, J = 3 Hz, 1H, H-6). C29H46 = MW (Molekulargewicht): 410.684.
-
BEISPIEL 4
-
4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3β-ol
-
4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on
(100 mg) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (5 mg) in 2 ml Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur reduziert. Die Lösung wird für eine Stunde gerührt. Nach
einer wässrigen
Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie
wird 4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3β-ol (60 mg) isoliert.
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (s x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-19); 1,15 (s, 3H, 4-CH3); 1,21 (s, 3H, 4-CH3);
2,56 (m, 2H, H-7); 3,82 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H H-3); 5,75
(t, J = 3 Hz, 1H, H-6). C29H48O,
MW: 412.700.
-
BEISPIEL 5
-
Cholesta-5,8-dien-3β-yl acetat
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,20 (s, 3H, H-19); 2,03 (s, 3H, 3-OAc); 2,28
(m, 2H, H-4); 2,53 (m, 2H, H-7); 4,61 (m, 1H, H-3); 5,45 (m, 1H,
H-6). C29H46O2, MW: 426.683. J. Lipid Res. 37 1529, (1996).
-
BEISPIEL 6
-
5β-Cholest-8-en-3β,5β-diol
-
Cholesta-5,8-dien-3-on wird in Analogie
zu der Literatur-Vorgehensweise [J. Med. Chem. 39, 5092, (1996)]
epoxidiert, um 4α,5-Epoxy-5α-cholest-8-en-3-on
zu ergeben. Dieses wird wie nachfolgend beschrieben reduziert.
-
4α,5-Epoxy-5α-cholest-8-en-3-on
(75 mg) wird in 3 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Lithiumaluminiumhydrid
(30 mg) wird bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird
für 15
Stunden gerührt.
Nach einer wässrigen
Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie
werden 5β-Cholest-8-en-3β,5β-diol (19
mg) und 5β-Cholest-8-en-3α,5β-diol (24
mg) isoliert.
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,06 (s, 3H, H-19); 2,53 (breit („broad"),
1H, OH); 4,09 (m, 1H, H-3). C27H46O2, MW: 402.661.
-
BEISPIEL 7
-
5β-Cholest-8-en-3α,5β-diol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,99 (s, 3H, H-19); 3,97 (m, 1H, H-3). C27H46O2,
MW: 402.661.
-
BEISPIEL 8
-
4,4-Dimethylcholesta-5,7,14-trien-3-on
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (s, 3H); 0,95 (d, J =
7 Hz, 3H, H-21); 1,09 (s, 3H); 1,17 (s, 3H, 4-CH3);
1,36 (s, 3H, 4-CH3); 5,69 (s, 1H, H-14);
6,05 (d, J = 10 Hz, 1H, H-7); 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H, H-6); C29H44O, MW: 408.668.
J. Chem. Soc. P.T. 1, 812, (1977).
-
BEISPIEL 9
-
3β-(Acetyloxy)-5α-cholest-8-en-6α-ol
-
Cholesta-5,8-dien-3β-yl acetat
(1,0 g) wird in 250 ml Diethylether aufgelöst. Die Reaktionsmischung wird
auf 0°C
abgekühlt
und 2,35 ml Boran-dimethylsulfid-Komplex
(2 M Lösung
in Tetrahydrofuran) wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird
innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Dann werden 26 ml Wasser,
26 ml Natriumhydroxidlösung
(10% wässrig)
und 3,65 ml Wasserstoffperoxid (30%) bei 0°C hinzugefügt. Nach einer wässrigen
Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie
wird 3β-(Acetyloxy)-5α-cholest-8-en-6α-ol (140
mg) isoliert.
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,59 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,99 (s, 3H, H-19); 2,03 (s, 3H, 3-OAc); 2,26
(m, 1H); 2,48 (m, 1H); 3,72 (m, 1H, H-6); 4,69 (m, 1H, H-3); C29H48O3,
MW: 444.698.
-
BEISPIEL 10
-
5α-Cholest-7-en-3β,5α,6β-triol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,59 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,08 (s, H3, H-19); 3,63 (m, 1H, H-6); 4,08
(m, 1H, H-3); 5,35 (m, 1H, H-7). C27H46O3, MW: 418.660. J.
Org. Chem. 50, 1835, (1985).
-
BEISPIEL 11
-
Cholesta-5,8,14-trien-3β-ol
-
Cholesta-5,8-dien-3β-ol (1,54
g) wird in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (1,04
g) in 50 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wird für
5 Stunden gerührt.
-
Nach einer wässrigen Aufarbeitung und einer
nachfolgenden Säulenchromatographie
wird 8α,9α-Epoxycholest-5-en-3β-ol (740
mg) isoliert.
-
8α,9α-Epoxycholest-5-en-3β-ol (200
mg) wird in Dichlormethan aufgelöst
und die Lösung
wird auf 0°C abgekühlt. 1,5
ml einer Diethylaluminiumcyanid-Lösung (1 M in Toluen) wird tropfenweise
hinzugefügt.
Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und
für zusätzliche
18 Stunden gerührt. Nach
einer Basisaufarbeitung und einer Säulenchromatographie wird Cholesta-5,8,14-trien-3β-ol (51 mg)
isoliert.
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,84 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,22 (s, 3H, H-19); 2,59 (m, 1H, H-7); 2,88
(m, 1H, H-7); 3,57 (m, 1H, H-3); 5,38 (m, 1H, H-15); 5,52 (m, 1H,
H-6). C27H42O, MW:
382.630.
-
BEISPIEL 12
-
1α-Hydroxy-5β-cholestan-3-on
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,68 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,90 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,21 (s, 3H, H-19); 3,62 (m, 1H, H-1). C27H46O2,
MW: 402.661. J. Chem. Soc. P.T. 1, 2488, (1977).
-
BEISPIEL 13
-
Cholest-5-en-3β-9α-diol
-
8α,9α-Epoxycholest-5-en-3β-ol (200
mg) wird in 13 ml Diethylamin bei –20°C aufgelöst. Lithium (100 mg) wird in
kleinen Portionen hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wird für
3 Stunden gerührt.
Nach einer wässrigen
Aufarbeitung wird ein rohes Produkt (207 mg) isoliert. Die Kristallisierung
von Diisopropylether erzielt Cholest-5-en-3β,9α-diol (62 mg).
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,68 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,93 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,15 (s, 3H, H-19); 2,37 (m, 1H); 3,52 (m,
1H, H-3); 5,40 (m. 1H, H-6). C27H46O2, MW: 402.661.
-
BEISPIEL 14
-
5α-Cholest-7-en-3β-5α-diol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,92 (s,
3H, H-19); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 2,24 (m, 1H); 4,05 (m,
1H, H-3); 5,08 (m, 1H, H-7). C27H46O2, MW: 402.661.
Biochem. J. 105, 1194, (1967).
-
BEISPIEL 15
-
5α-Cholestan-1α-3α-diol
-
1α-Hydroxy-5β-cholestan-3-on
[J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1977, 2488] (110 mg) wird in 6
ml Ethanol aufgelöst.
-
Natriumborhydrid (52 mg) wird bei
Raumtemperatur in einer Portion hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird
für 4 Stunden
gerührt.
Nach einer wässrigen
Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie
wird 5β-Cholestan-1α,3α-diol (75
mg) isoliert.
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,88 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-19); 3,29 (dd, J = 12 Hz, J
= 3 Hz, 1H, H-1); 3,77 (m, 1H, H3). C27H48O2, MW: 404.677.
-
BEISPIEL 16
-
5α-Cholestan-3β-5β-diol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0.86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,92 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,95 (s, 3H, H-19); 2,01 (m, 1H, H-4); 2,20
(dd, J = 15 Hz, J = 4 Hz, 1H, H-4); 3,00 (breit, 1H, OH); 4,13 (m,
1H, H-3). C27H48O2, MW: 404.677. J. Org. Chem. 27, 1433, (1962).
-
BEISPIEL 17
-
5β-Cholestan-3α-5β-diol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,89 (s,
3H, H-19); 0,91 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 4,02 (m, 1H, H-3). C27H48O2,
MW: 404.677. J. Org. Chem., 27, 1433 (1962).
-
BEISPIEL 18
-
5α-Cholestan-3α-5α-diol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,92 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,95 (s, 3H, H-19); 3,25 (breit, 1H, OH); 4,10
(m, 1H, H-3). C27H48O2, MW: 404.677. J. Chem. Soc., 4482, (1961).
-
BEISPIEL 19
-
3β-(Benzoyloxy)-22-hydroxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-8(14)-en-15,24-dion
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,85 ppm (s, 3H, H-18); 0,96–1-16
(m, 18H, H-19. H21, 2x4-CH3, H-26/27); 2,6 (m,
1H, H-25); 3,3 (d, J = 2 Hz, 1H, 22-OH); 4,06 (m, 1H, H-22); 4,22
(m, 1H, H-7); 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C38H50O5, MW: 562.790.
J. Am. Chem. Soc. 11 (1989), 278.
-
BEISPIEL 20
-
3β-(Benzoyloxy)-4,4-dimethyl-5α-cholest-8(14)-en-15,24-dion
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,85 ppm (s, 3H, H-18); 0,97–1-14
(m, 18H, 2x4-CH3, H-19, H21, H-26/27); 2,6 (m, 1H, H-25);
4,21 (m, 1H, H-7); 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C38H50O4,
MW: 546.791. J. Am. Chem. Soc. 11 (1989), 278.
-
BEISPIEL 21
-
3β-(Benzoyloxy)-24-hydroxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-8(14)-en-15-on
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,85 ppm (s, 3H, H-18); 0,88–1-04
(m, 18H, H-19, H-21, 2x4-CH3, H-26/27);
2,38 (m, 1H, H-16); 3,31 (m, 1H, H-24); 4,21 (m, 1H, H-7); 4,8 (dd,
J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C36H52O4, MW: 548.807.
J. Am. Chem. Soc. 11 (1989), 278.
-
BEISPIEL 22
-
5β-Cholest-7-en-3β,5β-diol
-
5,6β-Epoxy-5β-cholest-7-en-3β-ol [J. Org.
Chem. 50 (1985), 1835] (150 mg) wird in 2,5 ml Kaliumhydroxidlösung aufgelöst (5% in
Methanol). Die Reaktionsmischung wird für eine Stunde zurückfließen gelassen. Eine
wässrige
Aufarbeitung, eine Extraktion mit Ethylacetat und eine Säulenchromatographie
ergibt 5β-Cholest-7-en-3β,5β-diol (54
mg).
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,55 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 9H, H-21/26/27); 0,92 (s,
3H, H-19); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 4,16 (m, 1H, H-3); 5,05
(m, 1H, H-7). C27H48O2, MW: 402.661.
-
BEISPIEL 23
-
5β-Cholest-6-en-3β,5β,8β-triol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,66 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (3 x d, J = 7 Hz, 9H, H-21/26/27); 1,28 (s,
3H, H-19); 2,24 (m, 1H); 2,77 (m, 1H); 3,48 (m, 1H. H-3); 5,64 (d,
J = 11 Hz, 1H); 5,88 (d, J = 11 Hz, 1H). C27H46O3, MW: 418.660.
J. Org. Chem. 50 (1961), 1835.
-
BEISPIEL 24
-
5α-Cholest-8-en-3β,6α-diol
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,60 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,98 (s, 3H, H-19); 2,48 (m, 1H); 3,62 (m,
1H, H-3); 3,75 (m, 1H, H-6). C27H48O2, MW: 402.661.
Proc. Chem. Soc. London 450, (1961).
-
BEISPIEL 25
-
5β-Cholest-8-en-3β,6β-diol
-
3β-(Acetyloxy)-5α-cholest-8-en-6α-ol (124
mg) wird in 20 ml Ethanol aufgelöst.
Festes Kaliumhydroxid (710 mg) wird hinzugefügt und die Reaktionsmischung
wird für
2 Stunden gerührt.
Nach einer wässrigen
Aufarbeitung wird 5β-Cholest-8-en-3β,6β-diol (96
mg) isoliert.
-
1H-NMR (CDCl3): δ =
0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,93 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,14 (s, 3H, H-19); 2,33 (m, 2H); 3,83 (m,
2H, H-3/6). C27H48O2, MW: 402.661.
-
BEISPIEL 26
-
(24R,S)-4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14-dien-3β,24-diol
-
1H-NMR (CDCl3): 5,36 ppm (s, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,23
(dd, 1H); 1,05 (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 0,92 (m, 9H); 0,84 (s, 3H);
0,81 (s, 3H).
-
Diese Verbindung wurde in die (24R)-
und die (24S)-Isomere separiert.
CEO:
