DE69721304T2 - Verbindungen zur Regulierung der Meiose - Google Patents

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Description

  • GEBIET DIESER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch aktive Verbindungen und ihre Verwendung als Medikamente. Insbesondere wurde gefunden, dass die hierin beschriebenen Sterolderivate zur Regulierung der Meiose verwendet werden können.
  • HINTERGRUND DIESER ERFINDUNG
  • In L. F. Fieser & M. Fieser: Steroids; Reinhold Publishing Corporation, 1967, werden 5α-Bromcholestan-3β,6β-diol; 7α-Bromcholestan-3β,6α-diol; 7α-Bromcholestan-3β,6β-diol; 7α-Bromcholestan-3β,5α-diol-6-on; 7β-Bromcholestan-3β,5α-diol-6-on; 3β-Bromcholestan-2α-ol; 5α-Chlorcholestan-3β,6α-diol; 5α-Chlorcholestan-3β,6β-diol; 6β-Chlorcholestan-3β,5α-diol; Δ7'9 (11)-Cholestadien-3β,6α-diol; Δ7'9 (11)-Cholestadien-3β,6β-diol; Cholestan-2α,3α-diol; Cholestan-2α,3β-diol; Cholestan-2β,3α-diol; Cholestan-2β,3β-diol; Cholestan-3α,4α-diol; Cholestan-3α,4β-diol; Cholestan-3β,4β-diol; Cholestan-3α,5α-diol; Cholestan-3β,5α-diol; Cholestan-3β,6α-diol; Cholestan-3β,6β-diol; Cholestan-3β,22α-diol; Cholestan-3β,22β-diol; Cholestan-3β,7α,8α-triol; Δ5-Cholesten-3β,4α-diol; Δ5-Cholesten-3β,4β-diol; Δ5-Cholesten-3β,20α-diol; Δ5-Cholesten-3β,22α-diol; Δ5-Cholesten-3β,22β-diol; Δ5-Cholesten-3β,24α-diol; Δ5-Cholesten-3β,24β-diol; Δ6-Cholesten-3β,5α-diol; Δ8(14)-Cholesten-3β,9α-diol; Δ11-Cholesten-3α,24-diol; Δ5-Cholesten-3β,6-diol-7-on; Δ5-Cholesten-4α-ol-3-on; Δ5-Cholesten-3β,4β,7α-triol; Coprostan-3α,5β-diol; Coprostan-3β,5β-diol; Coprostan-3β,6β-diol; Coprostan-4β,5β-diol-3-on und 20β-Hydroxy-20-isocholesterol in dem Fachindex erwähnt.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 1,183,079 wird ein Prozess zum Zubereiten von 4α-Hydroxy-5α-cholestan-3-on in Beispiel 5 erwähnt. Für diese Verbindung ist nicht angegeben, dass sie andere Verwendungen als die eines Zwischenproduktes hat.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 1,224,738 werden jeweils in Beispiel 1–5 Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-acetat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-formiat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β- sulfat und Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-phosphat erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose verwendet werden können.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,201,991 C2 wird ein Prozess zur Zubereitung von Insektiziden, wie 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxycholest-7-en-6-on beschrieben.
  • Die Deutsche Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,236,773 B2 betrifft ein neues Insektizid, d. h. Cholest-7-en-2β,3β,5β,11α,14α,20(R),22(R)-heptahydroxcy-6-on.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,409,971 B2 werden jeweils in Beispiel 1, 1, 2, 3, 3 und 6 5,24-Cholestadien-3β-ol; 5-Cholesten-3β,24,25-triol-3β-acetat; 5-Cholesten-3β,24,25-triol-3β,24-diacetat; 5,25-Cholestadien-3β-ol-acetat; 5-Cholesten-3β,25,26-triol-3β-acetat und 5-Cholesten-3β,25,26-triol erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur technischen Zubereitung von 24,25(oder 25,26)-Dihydroxycholecalciferol sind.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,453,648 B2 werden in Spalte 6 Cholest-5α-an-3β,6α-diol; Cholest-5β-an-3β,6β-diol; Cholest- 5α-an-3,6-dion; Cholest-5α-an-6β-ol-3-on und Cholest-5α-an-2α-brom-6β-ol-3-on als Zwischenprodukte erwähnt.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,415,676 werden Cholestan-3β-25-diol-3β-acetat; Cholestan-3β,5α,25-triol-3β-acetat; Cholestan-3β,5α,25-triol; Cholestan-5α,25-diol-3-on; Cholest-4-en-25-ol-3-on und Cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on jeweils als Verbindungen III, IV, X, XI, XII und XIII erwähnt. Es wird angedeutet, dass die darin beschriebenen Verbindungen wesentlich stärker sein können als Vitamin D3.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,546,715 A1 wird ein Prozess zur Zubereitung von 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en und 1α,3β-Dihydroxycholest-6-en in Beispiel 1 (Verbindungen V und II) erwähnt. Es wird angedeutet, dass die darin beschriebenen Verbindungen verwendbare Zusätze für Nahrungsmittel sind und in Vitaminzusammensetzungen verwendet werden können.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,822,486 A1 werden 3,α,6α-Dihydroxy-5β-cholestan-24-on; 3α,6α,24-Trihydroxy-5β-cholestan; 3-Chlorcholest-5,24-dien; 3β-Hydroxycholest-5-en-24-on-acetat und 3-Chlorcholest-5-en-24-on jeweils in Beispiel 3, 4, 5a und 6c und als Formel VII erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Zubereitung von Desmosterin, Derivaten davon und anderem aktiven Vitamin D verwendet werden können.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 3,241,172 A1 werden Cholestan-25-fluor-3β,22(S)-diol; Cholestan-25-chlor-3β,22(S)-diol; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-3-hydrogenbutandioat und Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-bis-hydrogenbutandioat jeweils in den Ansprüchen 2, 3, 5, 6 und 7 erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin be schriebenen Verbindungen die Aktivität der HMGCOA-Reduktase und die Bildung von Blutcholesterol inhibieren.
  • In der Deutschen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 3,390,016 C2 wird ein Prozess zur Zubereitung von 1α,25-Dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorcholest-5-en beschrieben. Es wird erwähnt, dass diese Verbindung leicht in eine Verbindung mit Vitamin D3-ähnlicher Aktivität umgewandelt werden kann.
  • In der Dänischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 123,767 wird ein Prozess zur Zubereitung von 2β,3β,14α,22,25-Pentahydroxy-D7-5β-cholesten-6-on erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem haben.
  • In der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 15,122 B1 werden 25-Hydroxy-3β-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cholest-5-en-24-on; 3β-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-cholest-5-en-24-on; 25-Hydroxy-24-oxocholesterol-3β-acetat; 24-Oxocholesterol-3β-acetat; 25-Hydroxy-24-oxocholesterol; 24,25-Dihydroxycholesterol; 3α,6α,25-Trihydroxy-24-oxo-5β-cholestan; 1α,25-Dihydroxy-24-oxocholesterol; 1α,24,25-Trihydroxycholesterol; 3β-Hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien; 3β,25-Dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien; 3β-Hydroxy-24-oxo-cholesta-5,7-dien; 1α,3β-Dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien und 1α,3β,25-Trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien jeweils in den Beispielen 1, 1, 4, 4, 5ii, 5(1), 6i, 7, 7(2), 8iii, 8iv, 8iv, 9iii und 9iv erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen verwendbare Zwischenverbindungen sind, die in aktives Vitamin D3 umwandelbar sind.
  • In der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 63,678 B1 werden (24R)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en; (24RS)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en und (24R)-1β,3β,24,25-Tetrahydroxycholest-5-en jeweils in Beispiel 1e, 3e und 4f erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindun gen als Zwischenprodukte in der Zubereitung von Vitamin-D3-Derivaten verwendet werden können.
  • In der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 322,036 A1 werden 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxy-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxy-l2α-acetoxycholest-8-en-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholest-8-en-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholest-8-en-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholest-8-en-2,3β,11β,12α-tetraol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxycholesta-8,14-dien-2α,11β,12α-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholesta-8,14-dien-2α,3β,11β,12α-tetraol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulfooxy-l2α-acetoxycholest-8-en-2-ol-11-on und Mono(4,4-dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,llβ-diol)-3β-succinat in den Tabellen I (1 + 2), II (5–9) und III (11–14) beschrieben. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen entzündungshemmend sind.
  • In der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 349,869 A2 werden 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en und 1α,3β,24-Trihydroxycholest-5-en jeweils in Beispiel 1 und 2 erwähnt. Es wird erwähnt, dass die letztgenannte Verbindung zur Herstellung von 1α,24-Dihydroxy-Vitamin D3 verwendbar ist.
  • In der Britischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2,089,810 A werden Cholesta-5,7-dien-3β,23(R),25-triol und Cholesta-5,7-dien-3β,23(S),25-triol in Beispiel 1 erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen als ein Ersatz für 25-Hydroxy-Vitamin D3 in verschiedenen therapeutischen Anwendungen Anwendung finden sollten.
  • In der Norwegischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 144,264 werden 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en und 1α,3β,25-Trihydroxycholest-5-en jeweils in Beispiel 1 und 3 erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen auf veterinärem Gebiet verwendet werden können.
  • In der Schwedischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 314,978 wird ein Prozess, bei dem Δ7-Cholesten-2β,3β-diol-6-on als Ausgangsmaterial (für die Zubereitung von Δ7-Koprosten-2β,3β,14α-triol-6-on) verwendet wird, in Beispiel 3 beschrieben. Die letztgenannte Verbindung ist wirksam gegen Insektizid-Metamorphosehormone.
  • In der Schwedischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 330,883 werden 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxy-Δ7-5β-cholesten-6-on und 2β,3β,14α,22(S),25-Pentahydrosy-Δ7-5β-cholesten-6-on jeweils in Beispiel 4 und 5 erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, es ist jedoch nicht eine spezifiziert.
  • In der Schwedischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 430,508 werden Cholest-5-en-3β,22(R,S),25-triol; Cholest-5-en-25-fluor-3β,22(R,S)-diol; Cholest-5-en-25-fluor-22(R,S)-ol-3β-semisuccinat; Cholest-5-en-25-chlor-3β,22-diol und Cholest-5-en-25-chlor-22-ol-3β-hemisuccinat jeweils in den Beispielen 5, 8, 9, 11 und 12 erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen pharmazeutische Wirkungen besitzen, zum Beispiel die (HMG-CoA)-Reduktase zu inhibieren.
  • In der U.S.-Patentbeschreibung Nr. 3,931,403 werden 3α,7α,12α,24,25-Pentahydroxycoprostan; 3α,7α,12α,25-Tetrahydroxycoprostan; 3α,7α,25-Trihydroxycoprostan; 3α,7α,24,25-Tetrahydroxycoprostan; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,24α,25-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,24β,25-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,25,26-pentol und 5β-Cholestan-3a,7α,12α,25-tetrol in Beispiel I und II erwähnt. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen verwendet werden können, um eine Zusammensetzung zuzubereiten, die antimikrobielle, antibiotische und bakteriostatische Eigenschaften besitzt.
  • In der U.S.-Patentbeschreibung Nr. 4,011,250 werden 1α,2α,3β-Trihydroxycholesta-5,7-dien und 1α,2α-Dihydroxy-3β-acetoxycholesta-5-en jeweils in Beispiel 1 und 3 als Zwischenprodukte beschrieben.
  • In der U.S.-Patentbeschreibung Nr. 4,254,045 wird Cholest-5-en-2β-fluor-1α,3β-diol als Verbindung 3 erwähnt. Es wird erwähnt dass die darin beschriebenen Verbindungen Vitamin-D-ähnliche Wirkung besitzen.
  • In der U.S.-Patentbeschreibung Nr. 4,329,295 wird die Zubereitung von 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol-3-acetat, 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol, 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol 3 Hydrogenbutandioat und 24-Cyclopropyl-5α-cholan-3β,22(S)-diol jeweils in den Beispielen 3–6 beschrieben. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen die Wirkung von HMG CoA-Reduktase inhibieren.
  • In der U.S.-Patentbeschreibung Nr. 4,670,190 werden Cholesta-1,4,6-trien-3-on; 1α,3β-dihydroxycholest-5-en; 1α,3β-Dihydroxy-5α-cholestan; 1α,3β-Dihydroxycholesta-5,7-dien; 1α,3β-25-Trihydroxycholest-5-en; 1α,25-Dihydroxycholesterol; und 1α,25-Dihydroxycholesterol-3-benzoat jeweils in den Beispielen 1a, 1c, 2b', 3c, 4c, 9b und 9c beschrieben. Es wird erwähnt, dass die darin beschriebenen Verbindungen therapeutische Anwendungen haben.
  • Andere bekannte Verbindungen sind Cholest-5-en-3β,20(S)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, Kat. Nr. H 6378), Cholest-5-en-3β,22(S)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, Kat. Nr. H 5884), Cholest-5-en-3β,4β-diol (Steraloid Inc., Wilton, NH, USA, Kat. Nr. C 6410, Charge L 1066), Cholest-5-en-3β,22(R)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, Kat. Nr. H 9384) und 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxycholest-7-en-6-on.
  • In keiner dieser Veröffentlichungen gibt es irgendeine Erwähnung, dass diese Verbindungen fähig sind, die Meiose zu regulieren.
  • Die Meiose ist das einzigartige und grundlegende Ereignis der Keimzellen, auf denen die geschlechtliche Fortpflanzung basiert. Die Meiose umfasst zwei meiotische Teilungen. Nährend der ersten Teilung findet ein Austausch zwischen mütterlichen und väterlichen Genen statt, bevor die Chromosomenpaare in die zwei Tochterzellen aufgeteilt werden. Diese enthalten lediglich die halbe Anzahl (1n) der Chromosomen und 2c DNA. Die zweite meiotische Teilung erfolgt ohne eine DNA-Synthese. Diese Teilung resultiert daher in der Bildung der haploiden Keimzellen mit lediglich 1c DNA.
  • erheblich. Alle weiblichen Keimzellen treten in die Prophase der ersten meiotischen Teilung früh im Leben ein, häufig vor der Geburt, jedoch werden alle später in der Prophase (Diplotän(„dictyate")-Stadium) bis zu ihrer Ovulation nach der Pubertät als Oozyten angehalten. Daher haben Weibchen vom frühen Leben an einen Oozytenvorrat, aus welchem bezogen wird, bis der Vorrat aufgebraucht ist. Die Meiose bei Weibchen ist erst nach der Befruchtung abgeschlossen und resultiert in lediglich einem Ovum und zwei abortiven Polarkörpern pro Keimzelle. Im Gegensatz dazu treten nur einige der männlichen Keimzellen in die Meiose ab der Pubertät ein und hinterlassen eine Stammpopulation von Keimzellen für das ganze Leben. Einmal initiiert, findet die Meiose in den männlichen Zellen ohne signifikante Verzögerung statt und stellt 4 Spermatozoen her.
  • Es ist nur wenig über die Mechanismen bekannt, welche die Initiation der Meiose in Männchen und Weibchen steuert. Neue Studien deuten darauf hin, dass in der Oozyte follikuläre Purine, Hypoxanthin oder Adenosin, für das meiotische Anhalten verantwortlich sein könnten (Downs, S. M, et al. Proc Nat Acad Sci USA 82 (1985) 454–458; Eppig, J. J. et ul. Dev Biol 119 (1986) 313–321; und Downs, S. M. Mol Reprod Dev 35 (1993) 82–94). Die Gegenwart einer diffusionsfähigen Meiose-regulierenden Substanz wurde zuerst beschrieben von Byskov et al. in einem Kultursystem von fötalen Mausgonaden (Byskov, A. G. et al. Dev Biol 52 (1976) 193–200). Eine Meiose-aktivierende Substanz (MAS) wurde von dem fötalen Mausovarium, in denn eine Meiose stattfand, abgesondert und eine Meioseverhindernde Substanz (MPS) wurde von dem morphologisch differenzierten Hoden mit ruhenden, nicht meiotischen Keimzellen freigesetzt. Es wurde angedeutet, dass die relativen Konzentrationen von MAS und MPS den Beginn, das Anhalten und die Wiederaufnahme der Meiose in den männlichen und den weiblichen Keimzellen reguliert (Byskov, A. G. et al. in The Physiology of Reproduction (Hrsg. Knobil, E. und Neill, J. D., Raven Press, New York (1994)). Deutlich ist, dass wenn die Meiose reguliert werden kann, die Fortpflanzung gesteuert werden kann. Ein kürzlich erschienener Artikel (Byskov, A. G. et al. Nature 374 (1995), 559–562) beschreibt die Isolierung bestimmter Sterole aus Bullenhoden und aus humaner Follikelflüssigkeit, welche eine Oozyten-Meiose aktivieren. Unglücklicherweise sind diese Sterole ziemlich labil und eine Verwendung dieser interessanten Befunde würde daher bedeutend vereinfacht werden, wenn stabilere Meiose-aktivierende Verbindungen erhältlich wären.
  • Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie die Meiose stimulieren und von den in der vorliegenden Patentanmeldung beanspruchten Verbindungen verschieden sind, sind in der WO 96/27653 und der WO 96/00235 beschrieben.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen besitzen im Vergleich zu den bekannten Verbindungen Vorteile.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und Verfahren bereitzustellen, die zur Befreiung von einer Unfruchtbarkeit in Weibchen und Männchen verwendbar sind, bevorzugt in Säugetieren, bevorzugter in Menschen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen und Verfahren bereitzustellen, die als Verhütungsmittel bei Weibchen und Männchen verwendbar sind, bevorzugt in Säugetieren, bevorzugter in Menschen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften bereitgestellt. Insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind zur Regulierung der Meiose in Oozyten und in männlichen Keimzellen verwendbar.
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, wie in Anspruch 1 nachfolgend angegeben.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung Ester der Verbindung der allgemeinen Formel Ia. Solche Ester werden formell durch Veresterung von einer oder mehreren Hydroxygruppen einer Verbindung der Formel Ia mit einer Säure erhalten, welche zum Beispiel ausgewählt sein kann aus der Gruppe von Säuren umfassend Bernsteinsäure und andere aliphatische Dicarbonsäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Ethylcarbonsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure, Sulphaminsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure und andere aliphatische Monocarbonsäuren.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und Ester davon, wie in Anspruch 2 nachfolgend gezeigt, als ein Medikament.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft diese Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Ic oder Ester davon, wie in Anspruch 3 nachfolgend gezeigt, in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Regulierung der Meiose.
  • In einem weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon als ein Medikament, insbesondere als ein Medikament zur Verwendung in der Regulierung der Meiose. Die Verbindung kann rein („neat") oder in der Form einer flüssigen oder festen Zusammensetzung, die Hilfsstoffe enthält, die herkömmlich im Stand der Technik verwendet werden.
  • In dem vorliegenden Zusammenhang wird der Ausdruck „Regulierung der Meiose" verwendet, um anzuzeigen, dass bestimmte Verbindungen der Erfindung zur Stimulierung der Meiose in vitro, in vivo oder ex vivo verwendet werden können. Daher können die Verbindungen, die Agonisten von einer natürlich auftretenden Meiose-aktivierenden Substanz sein können, in der Behandlung von Unfruchtbarkeit verwendet werden, die auf unzureichender Stimulierung der Meiose in Weibchen und Männchen beruht. Andere Verbindungen der Erfindung, die Antagonisten von einer natürlich auftretenden Meiose-aktivierenden Substanz sein können, können zur Regulierung der Meiose verwendet werden, bevorzugt in vivo, in einer Weise, die sie als Verhütungsmittel geeignet macht. In diesem Fall bedeutet „Regulierung" teilweise oder totale Inhibierung.
  • In einem noch weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Regulierung der Meiose einer Oozyte, bevorzugt einer Säugetieroozyte, bevorzugter einer menschlichen Oozyte.
  • In einem noch weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Stimulierung der Meiose einer Oozyte, bevorzugt einer Säugetieroozyte, bevorzugter einer menschlichen Oozyte.
  • In einem noch weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Inhibierung der Meiose einer Oozyte, bevorzugt einer Säugetieroozyte, bevorzugter einer menschlichen Oozyte.
  • In einem noch weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Regulierung der Meiose einer männlichen Keimzelle, bevorzugt einer männlichen Säugetierkeimzelle, bevorzugter einer männlichen Keimzelle des Menschen.
  • In einem noch weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Stimulierung der Meiose einer männlichen Keimzelle, bevorzugt einer männlichen Säugetierkeimzelle, bevorzugter einer männlichen Keimzelle des Menschen.
  • In einem noch weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon in der Inhibierung der Meiose einer männlichen Keimzelle, bevorzugt einer männlichen Säugetierkeimzelle, bevorzugter einer männlichen Keimzelle des Menschen.
  • In einem sogar noch weiteren bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der Meiose in einer Säugetierkeimzelle, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer effektiven Menge der Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon an eine Keimzelle, die eine solche Behandlung benötigt, umfasst.
  • In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der Meiose in einer Säugetierkeimzelle, wobei eine Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon an eine Keimzelle verabreicht wird, durch Verabreichung der Verbindung an ein Säugetier, welches genannte Zelle bewirtet.
  • In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, wobei die Keimzelle, deren Meiose durch Mittel einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon zu regulieren ist, eine Oozyte ist.
  • In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der Meiose in einer Oozyte, wobei eine Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon an die Oozyte ex vivo verabreicht wird.
  • In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der Meiose einer männlichen Keimzelle durch Verabreichung einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon an die Zelle.
  • In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, wodurch reife männliche Keimzellen hergestellt werden durch die Verabreichung in vivo oder in vitro einer Verbindung der obigen Formel Ic oder eines Esters davon an Hodengewebe, welches unreife Zellen enthält.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und R2 beide Wasserstoff sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R1 und R2 Wasserstoff ist, während der andere Methyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und R2 beide Methyl sind.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, optional substituiert durch Halogen, Hydroxy oder Cyano, ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, optional substituiert durch Halogen, Hydroxy oder Cyano, ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 Hydroxy ist und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welches durch Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert sein kann.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R2 Hydroxy ist und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welches durch Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert sein kann.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und R2 zusammen Methylen bezeichnen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring bilden.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Methylen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Methoxy oder Acetoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 =NOH ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 =NOR26 ist, worin R2 6 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 Hydroxy ist und C1-C4-Alkyl an dasselbe Kohlenstoffatom der Sterolgerüsts gebunden ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R3 und R9 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R3 zusammen mit R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R3 und R14 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Methylen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Methoxy oder Acetoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 =NOH ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 =NOR27 ist, worin R27 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 Hydroxy ist und C1-C3-Alkyl an dasselbe Kohlenstoffatom der Sterolgerüsts gebunden ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 zusammen mit R13 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R13 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R4 zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R15 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 C1-C4-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Methylen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia. Ib und Ic sind solche, in denen R5 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Methoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 =NOH ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 =NOR22 ist, worin R22 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R5 zusammen mit R6 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R6 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R6 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R6 zusammen mit R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R6 und R14 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R9 zusammen mit R10 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R9 und R10 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R10 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R10 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R10 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Alkoxy, Aralkyloxy, Alkoxyalkoxy oder Alkanoyloxyalkyl ist, wobei jede Gruppe eine Gesamtzahl bis zu 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen umfasst.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 C1-C4-Alkoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Methoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Ethoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 CH3OCH2O- ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Pivaloyloxymethoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 eine Acyloxygruppe ist, die von einer Säure abgeleitet ist, welche zwischen 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 eine Acyloxygruppe, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Acetoxy, Benzoyloxy, Pivaloyloxy, Butyryloxy, Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy, Hemisuccinoyloxy, Hemiglutaroyloxy, Butylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Butoxycarbonyloxy, tert-Butoxycarbonyloxy und Ethoxycarbonyloxy, ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Sulphonyloxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Phosphonyloxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 =NOH ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 =NOR28 ist, worin R28 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 Hydroxy ist und C1-C4-Alkyl an dasselbe Kohlenstoffatom der Sterolgerüsts gebunden ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R11 zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R11 und R12 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 C1-C3-Alkoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R12 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R13 zusammen mit R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R13 und R14 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R14 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R14 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R14 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 C1-C4-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Methylen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Methoxy oder Acetoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 =NOH ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R15 =NOR23 ist, worin R23 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Methylen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Methoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 =NOH ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 =NOR24 ist, worin R24 C1-C3-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R16 zusammen mit R17 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R16 und R17 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R17 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R17 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R18 und R19 beide Wasserstoff sind.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und R19 Wasserstoff ist, während der andere Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und R19 Wasserstoff ist, während der andere Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und R19 Wasserstoff ist, während der andere Methoxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen einer von R18 und R19 Fluor ist, während der andere Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R18 und R19 zusammen Oxo bezeichnen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 Hydroxymethyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 C1-C4-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 zusammen mit R31 Methylen bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R25 zusammen mit R31 Oxo bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Methyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R29 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Methyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R30 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Methyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen R31 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche. in denen A ein Kohlenstoffatom ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R7 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R7 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R7 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom ist und R7 zusammen mit R8 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R7 und R8 platziert sind, bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R8 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R8 C1-C4-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R8 Methylen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R8 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R8 Cyano ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R8 Halogen ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R8 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R20 C1-C4-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R20 Trifluormethyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R20 C3-C6-Cycloalkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R21 C1-C4-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R21 C1-C4-Hydroxyalkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R21 C1-C4-Haloalkyl ist, das bis zu drei Halogenatomen enthält.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R21 Methoxymethyl oder Acetoxymethyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R21 C3-C6-Cycloalkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Kohlenstoffatom und R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkylring bilden, bevorzugt einen Cyclopropylring, einen Cyclopentylring oder einen Cyclohexylring.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist und R8 Wasserstoff ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist und R8 Hydroxy ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist und R8 C1-C4-Alkyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist und R8 Oxo ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen A ein Stickstoffatom ist und R20 und R21 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic sind solche, in denen die lange Seitenkette in der 17 Position in der β Position ist.
  • Es soll verstanden werden, dass die obigen bevorzugten Substituenten in beliebiger Weise miteinander kombiniert werden können.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind in den angefügten Ansprüchen erwähnt.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck C1-C3-Alkyl eine Alkylgruppe, die von ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methyl, Ethyl und Propyl, bevorzugter Methyl und Ethyl. Auf die gleiche Weise bezeichnet der Ausdruck C1-C4-Alkyl eine Alkylgruppe, die von ein bis vier Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, bevorzugter Methyl und Ethyl. Der Ausdruck C1-C6-Alkyl bezeichnet eine Alkylgruppe, die von ein bis sechs Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, bevorzugter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl, noch bevorzugter Methyl und Ethyl.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck C1-C3-Alkoxy eine Alkoxygruppe, die von ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy, bevorzugter Methoxy und Ethoxy.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck Halogen bevorzugt Fluor und Chlor, bevorzugter Fluor.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck C1-C4-Alkyndiyl verzweigte oder unverzweigte Alkane, von denen zwei Wasserstoffatome entfernt wurden. Die Formel I betrachtend, kann man sehen, dass in diesen Alkandiyl-Hälften die zwei freien Bindungen an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüstes gebunden sind. Als allgemeine Begriffe für Alkandiyl gelten Alkyliden und Alkylen. Beispiele für bevorzugte Alkandiyl-Hälften sind Methylen, Ethen, Propylen, Propyliden, Isopropyliden, sek. Butyliden und 1,4-Butylen.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck C3-C6-Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe, die 3–6 Kohlenstoffatome in dem Ring enthält. Bevorzugte Beispiele sind Cyclopropyl und Cyclopentyl.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck Acyloxy einen monovalenten Substituenten, der eine optional substitutionierte C1-6-Alkyl- oder Phenylgruppe umfasst, die durch eine Carbonyloxygruppe verbunden ist; wie z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pivaloyloxy, Valeryloxy, Benzoyl und desgleichen.
  • Die Verbindungen von Anspruch 1 besitzen eine Anzahl von chiralen Zentren in dem Molekül und existieren daher in mehreren isomeren Formen. Alle diese isomeren Formen und Mischungen davon befinden sich in dem Schutzbereich der Erfindung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können analog zu der Zubereitung von bekannten Verbindungen zubereitet werden. Daher kann die Synthese von den Verbindungen der Formel I auf den gut etablierten synthetischen Wegen erfolgen, die in der umfassenden Sterol- und Steroidliteratur beschrieben sind. Die folgenden Bücher können als Schlüsselquelle in der Synthese verwendet werden: L. F. Fieser & M. Fieser: Steroids: Reinhold Publishing Corporation, NY 199; Rood's Chemistry of Carbon Compounds (Hrsg. S. Coffrey): Elsevier Publishing Company, 1971; und insbesondere Dictionary of Steroids (Hrsg. R. A. Hill; D. N. Kirk; H. L. J. Makin und G. M. Murphy): Chapmann & Hall. Das letztgenannte enthält eine ausführliche Liste von Zitaten von Originalschriftstücken, die den Zeitraum bis 1990 abdecken.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beeinflussen die Meiose sowohl in Oozyten als auch in männlichen Keimzellen.
  • Die Existenz einer Meiose-induzierenden Substanz in der Natur ist seit einiger Zeit bekannt. Jedoch war bis vor kurzem die Identität der Meiose-induzierenden Substanz oder Substanzen unbekannt.
  • Es gibt mehrere Aussichten, in der Lage zu sein, die Meiose zu beeinflussen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Ester davon verwendet werden, um die Meiose zu stimulieren. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Ester davon verwendet werden, um die Meiose bei Menschen zu stimulieren. Daher versprechen die Verbindungen nach Anspruch 1 und Ester davon neue Fruchtbarkeits-regulierende Wirkstoffe zu sein, ohne die gewöhnlichen Nebeneffekte auf die somatischen Zellen, die von den bislang verwendeten hormonellen Verhütungsmitteln bekannt sind, die auf Östrogenen und/oder Gestagenen basieren.
  • Zur Verwendung als ein Verhütungsmittelwirkstoff bei Weibchen kann eine Meiose-induzierende Substanz so verabreicht werden, dass frühzeitig die Wiederaufnahme der Meiose in den Oozyten induziert werden kann, während diese noch in dem wachsenden Follikel sind, bevor der Ei-Ausstoß-Höchstwert von Gonadotropinen stattfindet. Bei Frauen kann die Wiederaufnahme der Meiose beispielsweise eine Woche, nachdem die vorangegangene Menstruation beendet ist, induziert werden. Wenn ovuliert wurde, sind die sich ergebenden überreifen Oozyten dann höchstwahrscheinlich nicht zu befruchten. Der normale Menstruationszyklus wird voraussichtlich nicht beeinträchtigt. In diesem Zusammenhang ist es wichtig anzumerken, dass die Biosynthese von Progesteron in kultivierten menschlichen Granulosazellen (somatische Zellen des Follikel) durch die Gegenwart einer Meiose-induzierenden Substanz nicht beeinträchtigt ist, während die Östrogene und Gestagene, die in bislang verwendeten hormonellen Verhütungsmitteln verwendet wurden, in der Tat eine nachteilige Wirkung auf die Biosynthese von Progesteron haben.
  • Gemäß einem anderen Aspekt dieser Erfindung kann eine Meiose-induzierende Substanz nach Anspruch 1 oder ein Ester davon zur Behandlung von bestimmten Fällen der Unfruchtbarkeit bei Weibchen, einschließlich Frauen, verwendet werden durch die Verabreichung davon an Weibchen, die aufgrund einer unzureichenden eigenen Produktion von Meiose-aktivierenden Substanzen unfähig sind, reife Oozyten herzustellen. Wenn eine in vitro-Befruchtung durchgeführt wird, können ebenfalls bessere Ergebnisse erzielt werden, wenn eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Ester davon dem Medium hinzugefügt wird, in welchem die Oozyten aufbewahrt werden.
  • Wenn die Unfruchtbarkeit beim Männchen, einschließlich Männern, durch eine unzureichende eigene Produktion von Meiose-aktivierenden Substanzen und dadurch einem Fehlen von reifen Spermazellen begründet ist, kann die Verabreichung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Esters davon von dem Problem befreien.
  • Als eine Alternative zu dem oben beschriebenen Verfahren kann die Verhütung bei Weibchen ebenso durch die Verabreichung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Esters davon erreicht werden, welche die Meiose inhibiert, sodass keine reifen Oozyten hergestellt werden. Ähnlich kann die Verhütung bei Männchen durch Verabreichung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einer Esters davon erreicht werden, welche die Meiose inhibiert, sodass keine reifen Spermazellen hergestellt werden.
  • Der Weg der Verabreichung von Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder einen Ester davon enthalten, kann auf beliebigem Weg erfolgen, der die wirkende Verbindung effektiv zu ihrem Wirkungsort transportiert.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung an ein Säugetier verabreicht werden, werden diese in geeigneter Weise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, welche mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder einen Ester davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Zur oralen Verwendung liegen solche Zusammensetzungen bevorzugt in der Form von Kapseln oder Tabletten vor.
  • Aus dem Obigen wird verstanden, dass die vorgeschriebenen Verabreichungskuren von den zu behandelnden Bedingungen abhängig sind. Wenn eine Verwendung zur Behandlung einer Unfruchtbarkeit vorliegt, kann die Verabreichung daher nur einmal erfolgen, für eine begrenzte Zeitdauer, zum Beispiel bis eine Schwangerschaft erreicht wird. Wenn eine Verwendung als ein Verhütungsmittel erfolgt, wird die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Ester davon kontinuierlich oder zyklisch zu verabreichen sein. Wenn eine Verwendung als Verhütungsmittel bei Weibchen erfolgt und nicht kontinuierlich eingenommen wird, wird die Zeitsteuerung der Verabreichung bezogen auf die Ovulation wichtig sein.
  • Beispiele von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung werden unten gegeben:
    Cholesta-5-en-3α,1β-diol; Cholesta-5-en-3α,1β-diol; Cholesta-5-en-3α,2β-diol; Cholesta-5-en-3α,2α-diol; Cholesta-5-en-3α,4β-diol; Cholesta-5-en-3α,4α-diol; Cholesta-5-en-3α,7β-diol; Cholesta-5-en-3α,7α-diol; Cholesta-5-en-3α,11β-diol; Cholesta-5-en-3α,11α-diol; Cholesta-5-en-3α,12β-diol; Cholesta-5-en-3α,12α-diol; Cholesta-5-en-3α,15β-diol; Cholesta-5-en-3α,15α-diol; Cholesta-5-en-3α,16β-diol; Cholesta-5-en-3α,16α-diol; Cholesta-5-en-3α,17β-diol; Cholesta-5-en-3α,17α-diol; Cholesta-5-en-3α,(20R)-diol; Cholesta-5-en-3α,(20S)-diol; Cholesta-5-en-3α,21-diol; Cholesta-5-en-3α,(22R)-diol; Cholesta-5-en-3α,(22S)-diol; Cholesta-5-en-3α,(23R)-diol; Cholesta-5-en-3α,(23S)-diol; Cholesta-5-en-3α,(24R)-diol; Cholesta-5-en-3α,(24S)-diol; Cholesta-5-en-3α,25-diol; (25R)- Cholesta-5-en-3α,26-diol; (25S)-Cholesta-5-en-3α,26-diol; Cholesta-5-en-3β,1β-diol; Cholesta-5-en-3α,1β-diol; Cholesta-5-en-3β,2β-diol; Cholesta-5-en-3β,2α-diol; Cholesta-5-en-3β,4β-diol; Cholesta-5-en-3β,4α-diol; Cholesta-5-en-3β,7β-diol; Cholesta-5-en-3β,7α-diol; Cholesta-5-en-3β,11β-diol; Cholesta-5-en-3β,11α-diol; Cholesta-5-en-3β,12β-diol; Cholesta-5-en-3β,12α-diol; Cholesta-5-en-3β,15β-diol; Cholesta-5-en-3β,15α-diol; Cholesta-5-en-3β,16β-diol; Cholesta-5-en-3β,16α-diol; Cholesta-5-en-3β,17β-diol; Cholesta-5-en-3β,17α-diol; Cholesta-5-en-3β,(20R)-diol; Cholesta-5-en-3β,(20S)-diol; Cholesta-5-en-3β,21-diol; Cholesta-5-en-3β,(22S)-diol; Cholesta-5-en-3β,(23R)-diol; Cholesta-5-en-3β,(23S)-diol; Cholesta-5-en-3β,(24R)-diol; Cholesta-5-en-3β,(24S)-diol; Cholesta-5-en-3β,25-diol; (25S)-Cholesta-5-en-3β,26-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,1β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,1α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,2β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,2α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,4β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,4α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,7β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,7α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,11β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,11α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,12β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,12α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,15β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,15α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,16β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,16α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,17β-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,17α-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,(20R)-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,(20S)-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,21-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,(22R)-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,(22S)-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,(23R)-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,(23S)-diol; Cholesta-5,24-dien-3α,26-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,1β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,1α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,2β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,2α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,4β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,4α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,7β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,7α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,11β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,11α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,12β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,12α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,15β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,15α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,16β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,16α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,17β-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,17α-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,(20R)-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,(20S)-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,21-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,(22R)-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,(22S)-diol; Cholesta-5,24-dien- 3β,(23R)-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,(23S)-diol; Cholesta-5,24-dien-3β,26-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,1β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,1α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,2β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,2α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,7β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,7α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,11β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,11α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,12β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,12α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,15β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,15α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,16β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,16α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,17β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,17α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(20R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(20S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,21-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(22R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(22S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(23R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(23S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(24R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,(24S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,25-diol; (25R)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,26-diol; (25S)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3α,26-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,1β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,1α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,2β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,2α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,7β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,7α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,11β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,11α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,12β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,12α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,15β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,15α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,16β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,16α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,17β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,17α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(20R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(20S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,21-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(22R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(22S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(23R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(23S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(24R)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,(24S)-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,25-diol; (25R)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,26-diol; (25S)-4,4-Dimethylcholesta-5-en-3β,26-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,1β-diol; 4,4-Dimethylcholesta- 5,24-dien-3α,1α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,2β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,2α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,7β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,7α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,11β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,11α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,12β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,12α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,15β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,15α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,16β-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,16α-diol; 4,4-Dimethylcholesta-5,24-dien-3α,17β-diol; 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Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,7β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,7α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,11β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,11α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,12β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,12α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,15β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,15α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,16β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,16α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,17β-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,17α-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(20R)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(20S)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,21-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(22R)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(22S)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(23R)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(23S)-diol-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholesta-5,24-dien-3β,26-diol-4,1'-cyclopropan]; 3α-Hydroxycholesta-5-en-1-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-2-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-7-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-11-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-12-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en- 15-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-16-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-22-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-23-on; 3α-Hydroxycholesta-5-en-24-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-1-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-2-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-7-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-11-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-12-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-15-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-16-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-22-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-23-on; 3β-Hydroxycholesta-5-en-24-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-1-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-2-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-7-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-11-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-12-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-15-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-16-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-22-on; 3α-Hydroxycholesta-5,24-dien-23-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-1-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-2-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-7-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-11-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-12-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-15-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-l6-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-22-on; 3β-Hydroxycholesta-5,24-dien-23-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-1-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-2-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-7-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-11-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-12-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-15-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-16-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-22-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-23-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5-en-24-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-1-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-2-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-7-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-11-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-12-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-15-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-16-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-22-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-23-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5-en-24-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-1-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-2-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on; 4,4-Dimethyl-3α- hydroxycholesta-5,24-dien-16-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on; 4,4-Dimethyl-3α-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-1-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-2-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on; 4,4-Dimethyl-3β-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-7-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-11-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-12-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-15-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-16-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-22-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-23-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5-en-24-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-7-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-11-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-12-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-15-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-16-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-22-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-23-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5-en-24-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3α-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-11-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[3β-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1'-cyclopropan]; 4,4-Dimethylcholest-5-en-1,3-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,7-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,11-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,12- dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,15-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,16-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,22-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,23-dion; 4,4-Dimethylcholest-5-en-3,24-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-1,3-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,7-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,11-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,12-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,15-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,16-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,22-dion; 4,4-Dimethylcholest-5,24-dien-3,23-dion; Spiro[cholest-5-en-3,7-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,11-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,12-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,15-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,16-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,22-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,23-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5-en-3,24-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,7-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,11-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,2-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,15-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,16-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,22-dion-4,1'-cyclopropan]; Spiro[cholest-5,24-dien-3,23-dion-4,1'-cyclopropan]; 4,4-Dimethyl-1β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-1α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-2β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-2α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-7β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dirnethyl-7α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-11β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-11α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-12β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-l2α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-15β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-15α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-16β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-16α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-17β-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-17α-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(20R)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(20S)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dirnethyl-21-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(22R)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(22S)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(23R)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(23S)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(24R)-hydroxy cholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(24S)-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-25-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(25R)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-(25S)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on; 4,4-Dimethyl-1β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-1α-hydroxycholesta5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-2β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-2α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-7β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-7α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-11β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-11α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-12β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-12α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-15β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-15α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-16β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-16α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-17β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-17α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(20R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dirnethyl-21-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(22R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(22S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-(23S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; 4,4-Dimethyl-26-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on; Spiro[7β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[7α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[11β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[11α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[12β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[12α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[15β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[15α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[16β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[16α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[17β-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[17α-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(20R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(20S)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[21-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(22R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(22S)- hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(23R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(23S)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(24R)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(24S)-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[25-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(25R)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(25S)-26-hydroxycholesta-5-en-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[7β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[7α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[11β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[11α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[12β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[12α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[15β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[15α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[16β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[16α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[17β-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[17α-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(20R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[21-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(22R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(22S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; Spiro[(23S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan]; und Spiro[26-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1'-cyclopropan].
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder einen Ester davon umfassen, können ferner Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Absorptionsverstärker, Konservierungsmittel, Puffer, Wirkstoffe zur Einstellung des osmotischen Drucks, Tabletten-abbauende Wirkstoffe und andere Bestandteile enthalten, die im Stand der Technik herkömmlich verwendet werden. Beispiele von festen Trägern sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Dextrin, Lactose, Zucker, Talk, Gelatine, Pektin, Traganth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter.
  • Flüssige Zusammensetzungen schließen sterile Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Solche flüssigen Zusammensetzungen können zur Injektion oder zur Verwendung in Verbindung mit ex vivo- und in vitro-Befruchtung geeignet sein. Die flüssigen Zusammensetzungen können andere Bestandteile enthalten, die im Stand der Technik herkömmlich verwendet werden, einige von ihnen werden in der obigen Liste erwähnt.
  • Ferner kann eine Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von einer Verbindung dieser Erfindung in der Form eines Pflasters bereitgestellt werden und eine Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung kann in Form eines Nasensprays in flüssiger oder pudriger Form bereitgestellt werden.
  • Die zu verwendende Dosis einer Verbindung der Erfindung wird durch einen Arzt bestimmt werden und wird unter anderem von der besonderen Verbindung, die eingesetzt wird, von dem Verabreichungsweg und von dem Verwendungszweck abhängig sein.
  • Die Verbindungen nach Anspruch 1 und Ester davon können durch an sich bekannte Verfahren synthetisiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele illustriert.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Testen von Cholest-5-en-3β,4β-diol als eine Meiose-aktivierende Substanz in dem Oozyten-Test.
  • Tiere
  • Oozyten wurden von unreifen weiblichen Mäusen (C57BL/6J x DBA/2J F1-Hybride, Bornholtgaard, Dänemark) mit einem Gewicht von 13–16 Gramm erhalten, die unter reguliertem Licht und regulierter Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion von 0,2 ml Gonadotropin (Gonal F, Serono, Solna, Schweden, enthaltend 20 IU FSH, alternativ Puregon, Organon, Swords, Irland, enthaltend 20 IU FSH) und 48 Stunden später wurden die Tiere durch zervikale Dislokation getötet.
  • Sammlung und Kultur der Oozyten
  • Die Ovarien wurden ausseziert und die Oozyten wurden in Hx-Medium (siehe nachfolgend) unter einem Stereomikroskop durch manuellen Bruch der Follikel unter Verwenden eines Paares von Nadeln mit 27 Gauge isoliert. Kugelförmige Oozyten, die ein intaktes Keimvesikel (germinal vesicle, GV) aufwiesen, wurden in Kumulus-eingeschlossene Oozyten (cumulus enclosed oocytes, CEO) und nackte Oozyten (naked oocytes, NO) aufgeteilt und in einem α-Minimum-Essenziell-Medium (α-MEM ohne Ribonukleoside, Gibco BRL, Kat. Nr. 22561), ergänzt mit 3 mM Hypoxanthin (Sigma Kat. Nr. H-9377), 8 mg/ml humanem Serumalbumin (HSA, State Serum Institute, Dänemark), 0,23 mM Pyruvat (Sigma, Kat. Nr. S-8636), 2 mM Glutamin (Durchfluss, („flow") Kat. Nr. 16-801), 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Durchfluss, Kat. Nr. 16-700). Dieses Medium wurde als Hx-Medium bezeichnet.
  • Die Oozyten wurden drei Mal in Hx-Medium gespült und Oozyten einheitlicher Größe wurden in Gruppen von CEO und NO aufgeteilt. CEO und NO wurden in 4-Vertiefungs-Multischalen (Nunclon, Dänemark) kultiviert, in denen jede Vertiefung 0,4 ml Hx-Medium und 35–45 Oozyten enthielt. Eine Kontrolle (d. h. 35–45 Oozyten kultiviert in Hx-Medium ohne Zusatz der Test-Verbindung) wurde immer gleichzeitig mit den Test-Kulturen laufen gelassen, welche mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Verbindungen hergestellt wurden, wie in den nachfolgenden Tabellen angezeigt.
  • Die Kulturen wurden bei 37°C und 100% Feuchtigkeit mit 5% CO2 in der Luft ausgeführt. Die Kultivierungszeit betrug 22–24 Stunden.
  • Überprüfung der Oozyten
  • Am Ende der Kultivierungszeitdauer wurde die Anzahl der Oozyten mit Keimvesikel (GV) oder Keimvesikelaufbruch (germinal vesicle breakdown, GVB) und solchen mit Polarkörper (polar body, PB) unter Verwenden eines Stereomikroskops oder eines invertierten Mikroskops mit Differenzial-Interferenz-Kontrast-Ausrüstung gezählt. Der Prozentsatz von Oozyten mit GVB pro Gesamtzahl Oozyten und der Prozentsatz von Oozyten mit PB pro Gesamtzahl Oozyten wurde in den Test-Kulturen berechnet und mit der Kontrollkultur verglichen.
  • Aktivierung der Meiose in Oozyten unter Verwenden von Cholest-5-en-3β,4β-diol. Quelle der Verbindung: Steraloids Inc., Wilton, NH, USA, Kat. Nr. C 6410, Chargen-Nr. L 1066. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gegeben: NO:
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    CEO:
    Figure 00430002
  • Aus der Tabelle erscheint es, dass Cholest-5-en-3β,4β-diol die Meiose sowohl in nackten als auch in Kumulus-eingeschlossenen Oozyten induziert, wenn diese in vitro kultiviert wurden.
  • BEISPIEL 2
  • Test von Meiose-inhibierenden Substanzen in dem Oozyten-Test.
  • Keimvesikel(GV)-Oozyten wurden aus unreifen, mit FSH behandelten weiblichen Mäusen erhalten unter Verwenden des gleichen Verfahrens, wie in Beispiel 1 (siehe oben) beschrieben. Die Oozyten wurden drei Mal in Hx-Medium gespült und Oozyten von einheitlicher Größe wurden in die Gruppen von CEO und NO aufgeteilt. Für 4,4-Dimethylcholest-8,14,24-trien-3β-ol (FF-MAS) wurde vor kurzem bereits gezeigt, dass es die Meiose in CEO und NO in vitro induziert (Byskov, A. G. et al. Nature 374 (1995) 559–562). CEO und NO wurden in Hx-Medium, ergänzt mit 0,7–7,0 μM FF-MAS in Ko-Kultur mit den Test-Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen in 4-Vertiefungs-Multischalen (Nunclon, Dänemark) kultiviert, in welchen jede Vertiefung 0,4 ml Hx-Medium und 35–45 Oozyten enthielt. Eine Kontrolle (d. h. 35–45 Oozyten, kultiviert in Hx-Medium, enthaltend FF-MAS ohne Zusatz der Test-Verbindung) wurde immer gleichzeitig mit den Test-Kulturen mitlaufen gelassen, welche mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Verbindungen ergänzt wurden.
  • Die Ergebnisse für die Inhibierung der Meiose in Oozyten unter Verwendung von Cholest-5-en-3β,(22R)-diol (im nachfolgenden als „22R" bezeichnet) sind in den den nachstehenden Tabellen gegeben:
  • NO:
    Figure 00440001
  • CEO:
    Figure 00440002
  • Aus den Tabellen erscheint es, dass 22R der FF-MAS-induzierten Wiederaufnahme der Meiose in einer Dosis-bezogenen Weise entgegenwirkt.
  • BEISPIEL 3
  • 4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on
  • Die D-8-Doppelbindung wird wie in der Literatur beschrieben eingeführt [J. Lip. Res. 37, 1529 (1996)]. Gemäß der Vorgehensweise in der Literatur wird Cholesta-5,8-dien-3β-ol in einer Drei-Schritt-Abfolge zubereitet. Dieser Alkohol wird in einer klassischen Oppenauer-Oxidation oxidiert [Helv. Chim. Acta 22, 1178, (1939)], um Cholesta-4,8-dien-3-on zu ergeben. Dieses Keton wird als Ausgangsmaterial für einige der folgenden Verbindungen verwendet.
  • Kalium-tert-butylat (550 mg) wird in 13 ml tert-Butanol bei 45°C aufgelöst. Eine Lösung von Cholesta-4,8-dien-3-on (470 mg) in 1,5 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise hinzugefügt. Nach 10 Minuten wird Methyljodid (0,63 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für eine Stunde gerührt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie wird 4,4-Dimethyl-cholesta-5,8-dien-3-on (310 mg) isoliert.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,04 (s, 3H, H-19); 1,24 (s, 3H, 4-CH3); 1,29 (s, 3H, 4-CH3); 2,63 (m, 2H, H-7); 5,69 (t, J = 3 Hz, 1H, H-6). C29H46 = MW (Molekulargewicht): 410.684.
  • BEISPIEL 4
  • 4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3β-ol
  • 4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on (100 mg) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (5 mg) in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur reduziert. Die Lösung wird für eine Stunde gerührt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie wird 4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3β-ol (60 mg) isoliert.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (s x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-19); 1,15 (s, 3H, 4-CH3); 1,21 (s, 3H, 4-CH3); 2,56 (m, 2H, H-7); 3,82 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H H-3); 5,75 (t, J = 3 Hz, 1H, H-6). C29H48O, MW: 412.700.
  • BEISPIEL 5
  • Cholesta-5,8-dien-3β-yl acetat
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,20 (s, 3H, H-19); 2,03 (s, 3H, 3-OAc); 2,28 (m, 2H, H-4); 2,53 (m, 2H, H-7); 4,61 (m, 1H, H-3); 5,45 (m, 1H, H-6). C29H46O2, MW: 426.683. J. Lipid Res. 37 1529, (1996).
  • BEISPIEL 6
  • 5β-Cholest-8-en-3β,5β-diol
  • Cholesta-5,8-dien-3-on wird in Analogie zu der Literatur-Vorgehensweise [J. Med. Chem. 39, 5092, (1996)] epoxidiert, um 4α,5-Epoxy-5α-cholest-8-en-3-on zu ergeben. Dieses wird wie nachfolgend beschrieben reduziert.
  • 4α,5-Epoxy-5α-cholest-8-en-3-on (75 mg) wird in 3 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Lithiumaluminiumhydrid (30 mg) wird bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 15 Stunden gerührt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie werden 5β-Cholest-8-en-3β,5β-diol (19 mg) und 5β-Cholest-8-en-3α,5β-diol (24 mg) isoliert.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,06 (s, 3H, H-19); 2,53 (breit („broad"), 1H, OH); 4,09 (m, 1H, H-3). C27H46O2, MW: 402.661.
  • BEISPIEL 7
  • 5β-Cholest-8-en-3α,5β-diol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,99 (s, 3H, H-19); 3,97 (m, 1H, H-3). C27H46O2, MW: 402.661.
  • BEISPIEL 8
  • 4,4-Dimethylcholesta-5,7,14-trien-3-on
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (s, 3H); 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,09 (s, 3H); 1,17 (s, 3H, 4-CH3); 1,36 (s, 3H, 4-CH3); 5,69 (s, 1H, H-14); 6,05 (d, J = 10 Hz, 1H, H-7); 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H, H-6); C29H44O, MW: 408.668. J. Chem. Soc. P.T. 1, 812, (1977).
  • BEISPIEL 9
  • 3β-(Acetyloxy)-5α-cholest-8-en-6α-ol
  • Cholesta-5,8-dien-3β-yl acetat (1,0 g) wird in 250 ml Diethylether aufgelöst. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und 2,35 ml Boran-dimethylsulfid-Komplex (2 M Lösung in Tetrahydrofuran) wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Dann werden 26 ml Wasser, 26 ml Natriumhydroxidlösung (10% wässrig) und 3,65 ml Wasserstoffperoxid (30%) bei 0°C hinzugefügt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie wird 3β-(Acetyloxy)-5α-cholest-8-en-6α-ol (140 mg) isoliert.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,59 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,99 (s, 3H, H-19); 2,03 (s, 3H, 3-OAc); 2,26 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 3,72 (m, 1H, H-6); 4,69 (m, 1H, H-3); C29H48O3, MW: 444.698.
  • BEISPIEL 10
  • 5α-Cholest-7-en-3β,5α,6β-triol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,59 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,08 (s, H3, H-19); 3,63 (m, 1H, H-6); 4,08 (m, 1H, H-3); 5,35 (m, 1H, H-7). C27H46O3, MW: 418.660. J. Org. Chem. 50, 1835, (1985).
  • BEISPIEL 11
  • Cholesta-5,8,14-trien-3β-ol
  • Cholesta-5,8-dien-3β-ol (1,54 g) wird in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (1,04 g) in 50 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 5 Stunden gerührt.
  • Nach einer wässrigen Aufarbeitung und einer nachfolgenden Säulenchromatographie wird 8α,9α-Epoxycholest-5-en-3β-ol (740 mg) isoliert.
  • 8α,9α-Epoxycholest-5-en-3β-ol (200 mg) wird in Dichlormethan aufgelöst und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. 1,5 ml einer Diethylaluminiumcyanid-Lösung (1 M in Toluen) wird tropfenweise hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und für zusätzliche 18 Stunden gerührt. Nach einer Basisaufarbeitung und einer Säulenchromatographie wird Cholesta-5,8,14-trien-3β-ol (51 mg) isoliert.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,22 (s, 3H, H-19); 2,59 (m, 1H, H-7); 2,88 (m, 1H, H-7); 3,57 (m, 1H, H-3); 5,38 (m, 1H, H-15); 5,52 (m, 1H, H-6). C27H42O, MW: 382.630.
  • BEISPIEL 12
  • 1α-Hydroxy-5β-cholestan-3-on
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,68 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,21 (s, 3H, H-19); 3,62 (m, 1H, H-1). C27H46O2, MW: 402.661. J. Chem. Soc. P.T. 1, 2488, (1977).
  • BEISPIEL 13
  • Cholest-5-en-3β-9α-diol
  • 8α,9α-Epoxycholest-5-en-3β-ol (200 mg) wird in 13 ml Diethylamin bei –20°C aufgelöst. Lithium (100 mg) wird in kleinen Portionen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 3 Stunden gerührt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung wird ein rohes Produkt (207 mg) isoliert. Die Kristallisierung von Diisopropylether erzielt Cholest-5-en-3β,9α-diol (62 mg).
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,68 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,15 (s, 3H, H-19); 2,37 (m, 1H); 3,52 (m, 1H, H-3); 5,40 (m. 1H, H-6). C27H46O2, MW: 402.661.
  • BEISPIEL 14
  • 5α-Cholest-7-en-3β-5α-diol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,92 (s, 3H, H-19); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 2,24 (m, 1H); 4,05 (m, 1H, H-3); 5,08 (m, 1H, H-7). C27H46O2, MW: 402.661. Biochem. J. 105, 1194, (1967).
  • BEISPIEL 15
  • 5α-Cholestan-1α-3α-diol
  • 1α-Hydroxy-5β-cholestan-3-on [J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1977, 2488] (110 mg) wird in 6 ml Ethanol aufgelöst.
  • Natriumborhydrid (52 mg) wird bei Raumtemperatur in einer Portion hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 4 Stunden gerührt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung und einer Säulenchromatographie wird 5β-Cholestan-1α,3α-diol (75 mg) isoliert.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,88 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,12 (s, 3H, H-19); 3,29 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H, H-1); 3,77 (m, 1H, H3). C27H48O2, MW: 404.677.
  • BEISPIEL 16
  • 5α-Cholestan-3β-5β-diol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0.86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,95 (s, 3H, H-19); 2,01 (m, 1H, H-4); 2,20 (dd, J = 15 Hz, J = 4 Hz, 1H, H-4); 3,00 (breit, 1H, OH); 4,13 (m, 1H, H-3). C27H48O2, MW: 404.677. J. Org. Chem. 27, 1433, (1962).
  • BEISPIEL 17
  • 5β-Cholestan-3α-5β-diol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,89 (s, 3H, H-19); 0,91 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 4,02 (m, 1H, H-3). C27H48O2, MW: 404.677. J. Org. Chem., 27, 1433 (1962).
  • BEISPIEL 18
  • 5α-Cholestan-3α-5α-diol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,95 (s, 3H, H-19); 3,25 (breit, 1H, OH); 4,10 (m, 1H, H-3). C27H48O2, MW: 404.677. J. Chem. Soc., 4482, (1961).
  • BEISPIEL 19
  • 3β-(Benzoyloxy)-22-hydroxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-8(14)-en-15,24-dion
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 0,96–1-16 (m, 18H, H-19. H21, 2x4-CH3, H-26/27); 2,6 (m, 1H, H-25); 3,3 (d, J = 2 Hz, 1H, 22-OH); 4,06 (m, 1H, H-22); 4,22 (m, 1H, H-7); 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C38H50O5, MW: 562.790. J. Am. Chem. Soc. 11 (1989), 278.
  • BEISPIEL 20
  • 3β-(Benzoyloxy)-4,4-dimethyl-5α-cholest-8(14)-en-15,24-dion
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 0,97–1-14 (m, 18H, 2x4-CH3, H-19, H21, H-26/27); 2,6 (m, 1H, H-25); 4,21 (m, 1H, H-7); 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C38H50O4, MW: 546.791. J. Am. Chem. Soc. 11 (1989), 278.
  • BEISPIEL 21
  • 3β-(Benzoyloxy)-24-hydroxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-8(14)-en-15-on
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 0,88–1-04 (m, 18H, H-19, H-21, 2x4-CH3, H-26/27); 2,38 (m, 1H, H-16); 3,31 (m, 1H, H-24); 4,21 (m, 1H, H-7); 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C36H52O4, MW: 548.807. J. Am. Chem. Soc. 11 (1989), 278.
  • BEISPIEL 22
  • 5β-Cholest-7-en-3β,5β-diol
  • 5,6β-Epoxy-5β-cholest-7-en-3β-ol [J. Org. Chem. 50 (1985), 1835] (150 mg) wird in 2,5 ml Kaliumhydroxidlösung aufgelöst (5% in Methanol). Die Reaktionsmischung wird für eine Stunde zurückfließen gelassen. Eine wässrige Aufarbeitung, eine Extraktion mit Ethylacetat und eine Säulenchromatographie ergibt 5β-Cholest-7-en-3β,5β-diol (54 mg).
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 9H, H-21/26/27); 0,92 (s, 3H, H-19); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 4,16 (m, 1H, H-3); 5,05 (m, 1H, H-7). C27H48O2, MW: 402.661.
  • BEISPIEL 23
  • 5β-Cholest-6-en-3β,5β,8β-triol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,66 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (3 x d, J = 7 Hz, 9H, H-21/26/27); 1,28 (s, 3H, H-19); 2,24 (m, 1H); 2,77 (m, 1H); 3,48 (m, 1H. H-3); 5,64 (d, J = 11 Hz, 1H); 5,88 (d, J = 11 Hz, 1H). C27H46O3, MW: 418.660. J. Org. Chem. 50 (1961), 1835.
  • BEISPIEL 24
  • 5α-Cholest-8-en-3β,6α-diol
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,60 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0,98 (s, 3H, H-19); 2,48 (m, 1H); 3,62 (m, 1H, H-3); 3,75 (m, 1H, H-6). C27H48O2, MW: 402.661. Proc. Chem. Soc. London 450, (1961).
  • BEISPIEL 25
  • 5β-Cholest-8-en-3β,6β-diol
  • 3β-(Acetyloxy)-5α-cholest-8-en-6α-ol (124 mg) wird in 20 ml Ethanol aufgelöst. Festes Kaliumhydroxid (710 mg) wird hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden gerührt. Nach einer wässrigen Aufarbeitung wird 5β-Cholest-8-en-3β,6β-diol (96 mg) isoliert.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27); 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,14 (s, 3H, H-19); 2,33 (m, 2H); 3,83 (m, 2H, H-3/6). C27H48O2, MW: 402.661.
  • BEISPIEL 26
  • (24R,S)-4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14-dien-3β,24-diol
  • 1H-NMR (CDCl3): 5,36 ppm (s, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,23 (dd, 1H); 1,05 (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 0,92 (m, 9H); 0,84 (s, 3H); 0,81 (s, 3H).
  • Diese Verbindung wurde in die (24R)- und die (24S)-Isomere separiert.

Claims (9)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:
    Figure 00550001
    wobei R1 und R2, welche unterschiedlich oder identisch sind, unter der Bedingung, dass nicht beide Hydroxy sind, ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welche durch Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert sein können, oder wobei R1 und R2 zusammen Methylen oder Oxo bezeichnen oder, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, einen Cyclopentanring oder einen Cyclohexanring bilden; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR26, wobei R26 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R3 zusammen mit R9 oder R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R3 und R9 oder R14 platziert sind, bezeichnet; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Methylen, Hydro xy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR27, wobei R27 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R4 zusammen mit R13 oder R15 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R13 oder R15 platziert sind, bezeichnet; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR22, wobei R22 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R5 zusammen mit R6 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet; R6 Wasserstoff oder Hydroxy ist oder R6 zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet; R9 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Oxo ist, oder R9 zusammen mit R3 oder R10 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R9 und R3 oder R10 platziert sind, bezeichnet; R10 Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy ist, oder R10 zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R10 und R9 platziert sind, bezeichnet; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Hydroxy, optional substituiertem Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Phosphonyloxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR28, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R11 zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R11 und R12 platziert sind, bezeichnet; R12 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, Vinyl, C1-C3-Alkoxy und Halogen, oder R12 zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R12 und R11 platziert sind, bezeichnet; R13 Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, oder R13 zusammen mit R4 oder R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R13 und R4 oder R14 platziert sind, bezeichnet; R14 Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, oder R14 zusammen mit R3, R6 oder R13 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R14 und R3 oder R6 oder R13 platziert sind, bezeichnet; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo und =NOR23, wobei R23 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R15 zusammen mit R4 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R15 und R4 platziert sind, bezeichnet; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR24, wobei R24 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R16 zusammen mit R17 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R16 und R17 platziert sind, bezeichnet; R17 Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder R17 zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R17 und R16 platziert sind, bezeichnet; R18 und R19 beide Wasserstoff sind, oder einer von R18 und R19 Wasserstoff ist, während der andere Halogen, Hydroxy oder Methoxy ist, oder R18 und R19 zusammen Oxo bezeichnen; R25 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl und Hydroxymethyl, oder R25 und R31 zusammen Methylen oder Oxo bezeichnen; R29 Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Oxo ist; R30 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Hydroxy ist; R31 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Hydroxy ist, oder R31 zusammen mit R25 Methylen oder Oxo bezeichnet; und A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist; und falls A ein Kohlenstoffatom ist, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff Hydroxy und Halogen; und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Methylen und Oxo, oder R7 zusammen mit R8 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R7 und R8 platziert sind, bezeichnet; R20 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Haloalkyl, enthaltend bis zu 3 Halogenatome, Methoxymethyl, Acetoxymethyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie platziert sind, einen C3-C6-Cycloalkylring bilden; und falls A ein Stickstoffatom ist, R7 eine einzelnes Elektronenpaar bezeichnet; und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Cyano und Oxo; und R20 und R21 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl sind; mit der allgemeinen Bedingung, dass mindestens einer von R1, R2, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R18, R19, R29, R30 und R31 Hydroxy ist oder R25 Hydroxymethyl ist, und mit der weiteren allgemeinen Bedingung, dass R9, R10 und R11 nicht alle Hydroxy sind, und mit der weiteren allgemeinen Bedingung, dass es nicht 5α-Bromcholestan-3β,6β-diol; 7α-Bromcholestan-3β,6α-diol; 7α-Bromcholestan-3β,6β-diol; 7α-Bromcholestan-3β,5α-diol-6-on; 7β-Bromcholestan-3β,5α-diol-6-on; 3β-Bromcholestan-2α-ol; 5α-Chlorcholestan-3β,6α-diol; 5α-Chlorcholestan-3β,6β-diol; 6β-Chlorcholestan-3β,5α-diol; Δ7,9(11)-Cholestadien-3β,6α-diol; Δ7,9(11)-Cholestadien-3β,6β-diol; Cholestan-2α,3α-diol; Cholestan-2α,3β-diol; Cholestan-2β,3α-diol; Cholestan-2β,3β-diol; Cholestan-3α,4α-diol; Cholestan-3α,4β-diol; Cholestan-3β,4β-diol; Cholestan-3α,5α-diol; Cholestan-3β,5α-diol; Cholestan-3β,6α-diol; Cholestan-3β,6β-diol; Cholestan-3β,22α-diol; Cholestan-3β,22β-diol; Cholestan-3β,7α,8α-triol; Δ5-Cholesten-3β,4α-diol; Δ5-Cholesten-3β,4β-diol; Δ5-Cholesten-3β,20α-diol; Δ5-Cholesten-3β,22α-diol; Δ5-Cholesten-3β,22β-diol; Δ5-Cholesten-3β,24α-diol; Δ5-Cholesten-3β,24β-diol; Δ8-Cholesten-3β,5α-diol; Δ8(14)-Cholesten-3β,9α-diol; Δ11-Cholesten-3α,24-diol; Δ5-Cholesten-3β,6-diol-7-on; Δ5-Cholesten-4α-ol-3-on; Δ5-Cholesten-3β,4β,7α-triol; Coprostan-3α,5β-diol; Coprostan-3β,5β-diol; Coprostan-3β,6β-diol; Coprostan-4β,5β-diol-3-on; 20β-Hydroxy-20-isocholesterol; 4α-Hydroxy-5α-cholestan-3-on; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-acetat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-formiat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-sulfat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-phosphat; 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxycholest-7-en-6-on; Cholest-7-en-2β,3β,5β,11α,14α,20(R),22(R)-heptahydroxy-6-on; 5,24-Cholestadien-3β-ol; 5-Cholesten-3β,24,25-triol-3β-acetat; 5-Cholesten-3β,24,25-triol-3β,24-diacetat; 5,25-Cholestadien-3β-ol-acetat; 5-Cholesten-3β,25,26-triol-3β-acetat; 5-Cholesten-3β,25,26- triol; 24,25(oder 25,26)-Dihydroxycholecalciferol; Cholest-5α-an-3β,6α-diol; Cholest-5β-an-3β,6β-diol; Cholest-5α-an-3,6-dion; Cholest-5α-an-6β-ol-3-on; Cholest-5α-an-2α-brom-6β-ol-3-on; Cholestan-3β,25-diol-3β-acetat; Cholestan-3β,5α,25-triol-3β-acetat; Cholestan-3β,5α,25-triol; Cholestan-5α,25-diol-3-on; Cholest-4-en-25-ol-3-on; Cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on; 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en; 1α,3β-Dihydroxycholest-6-en; 3α,6α-Dihydroxy-5β-cholestan-24-on; 3α,6α,24-Trihydroxy-5β-cholestan; 3-Chlorcholest-5,24-dien; 3β-Hydroxycholest-5-en-24-on-acetat; 3-Chlorcholest-5-en-24-on; Cholestan-25-fluor-3β,22(S)-diol; Cholestan-25-chlor-3β,22(S)-diol; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-3-hydrogenbutandioat; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-bishydrogenbutandioat; 1α,25-Dihydroxy-26,26,26,27,27,27-Hexafluorcholest-5-en; 2β,3β,14α,22,25-Pentahydroxy-Δ7-5β-cholesten-6-on; 25-Hydroxy-3β-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cholest-5-en-24-on; 3β-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cholest-5-en-24-on; 25-Hydroxy-24-oxocholesterol-3β-acetat; 24-Oxocholesterol-3β-acetat; 25-Hydroxy-24-oxocholesterol; 24,25-Dihydroxycholesterol; 3α,6α,25-Trihydroxy-24-oxo-5β-cholestan; 1α,25-Dihydroxy-24-oxocholesterol; 1α,24,25-Trihydroxycholesterol; 3β-Hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien; 3β,25-Dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien; 3β-Hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien; 1α,3β-Dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien; 1α,3β,25-Trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien; (24R)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en; (24RS)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en; (24R)-1β-3β24,25-Tetrahydroxycholest-5-en; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxy-12α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxy-12α-acetoxycholest-8-en-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholest-8-en-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholest-8-en-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholest-8-en-2,3β,11β,12α-tetraol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxycholesta-8-14-dien-2α,11β,12α- triol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholesta-8,l4-dien-2α,3β,11β,12α-tetraol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxy-12α-acetoxycholest-8-en-2-ol-11-on; Mono(4,4-dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholesta-8,l4-dien-2α,11β-diol)-3β-succinat; 1α,3β-dihydroxy-cholest-5-en; 1α,3β,24-Trihydroxycholest-5-en; Cholesta-5,7-dien-3β,23(R),25-triol; Cholesta-5,7-dien-3β,23(S),25-triol; 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en; 1α,3β,25-Trihydroxycholest-5-en; Δ7-Cholesten-2β,3β-diol-6-on; 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxy-Δ7-5β-cholesten-6-on; 2β,3β,14α,22(S)25-PentahydroxyΔ7-5β-cholesten-6-on; Cholest-5-en-3β,22(R,S),25-triol; Cholest-5-en-25-fluor-3β,22(R,S)-diol; Cholest-5-en-25-fluor-22(R,S)-ol-3β-semisuccinat; Cholest-5-en-25-chlor-3β,22-diol; Cholest-5-en-25-chlor-22-ol-3β-hemisuccinat; 3α,7α,12α,24,25-Pentahydroxycoprostan; 3α,7α,12α,25-Tetrahydroxycoprostan; 3α,7α,25-Trihydroxycoprostan; 3α,7α,24,25-Tetrahydroxycoprostan; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,24α,25-pentol; 5β-Cholestan3α,7α,12α,24β,25-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,25,26-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,25-tetrol; 1α,2α,3β-Trihydroxycholesta-5,7-dien; 1α,2α-dihydroxy-3β-acetoxycholesta-5-en; Cholest-5-en-2β-fluor-1α,3β-diol; 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol-3-acetat; 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol; 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol-3-hydrogenbutandioat; 24-Cyclopropyl-5α-cholan-3β,22(S)-diol; Cholesta-1,4,6-trien-3-on; 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en; 1α,3β-Dihydroxy-5α-cholestan; 1α,3β-Dihydroxycholesta-5,7-dien; 1α,3β,25-Trihydroxycholest-5-en; 1α,25-Dihydroxycholesterol; 1α,25-Dihydroxycholesterol-3-benzoat; Cholest-5-en-3β,20(S)-diol; 2β,3β14α,22(R),25-Pentahydroxycholest-7-en-6-on und Cholest-5-en-3β,22(S)-diol; Cholest-5-en-3β,20(S)-diol; Cholest-5-en-3β,22(S)-diol; Cholest-5-en-3β,4β-diol; Cholest-5-en-3β,22(R)-diol; und 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxycholest-7-en-6-on ist.
  2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib:
    Figure 00610001
    wobei R1 und R2, welche unterschiedlich oder identisch sind, unter der Bedingung, dass nicht beide Hydroxy sind, ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welche durch Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert sein können, oder wobei R1 und R2 zusammen Methylen oder Oxo bezeichnen oder, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, einen Cyclopentanring oder einen Cyclohexanring bilden; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR26, wobei R26 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R3 zusammen mit R9 oder R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R3 und R9 oder R14 platziert sind, bezeichnet; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR27, wobei R27 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R4 zusammen mit R13 oder R15 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R13 oder R15 platziert sind, bezeichnet; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR22, wobei R22 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R5 zusammen mit R6 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet; R6 Wasserstoff oder Hydroxy ist oder R6 zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet; R9 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Oxo ist, oder R9 zusammen mit R3 oder R10 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R9 und R3 oder R10 platziert sind, bezeichnet; R10 Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy ist, oder R10 zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R10 und R9 platziert sind, bezeichnet; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Hydroxy, optional substituiertem Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Phosphonyloxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR28, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R11 zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R11 und R12 platziert sind, bezeichnet; R12 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, Vinyl, C1-C3-Alkoxy und Halogen, oder R12 zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R12 und R11 platziert sind, bezeichnet; R13 Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, oder R13 zusammen mit R4 oder R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R13 und R4 oder R14 platziert sind, bezeichnet; R14 Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, oder R14 zusammen mit R3, R6 oder R13 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R14 und R3 oder R6 oder R13 platziert sind, bezeichnet; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo und =NOR23, wobei R23 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R15 zusammen mit R4 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R15 und R14 platziert sind, bezeichnet; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl, Methy-len, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR24, wobei R24 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R16 zusammen mit R17 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R16 und R17 platziert sind, bezeichnet; R17 Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder R17 zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R17 und R16 platziert sind, bezeichnet; R18 und R19 beide Wasserstoff sind, oder einer von R18 und R19 Wasserstoff ist, während der andere Halogen, Hydroxy oder Methoxy ist, oder R18 und R19 zusammen Oxo bezeichnen; R25 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl und Hydroxymethyl, oder R25 und R31 zusammen Methylen oder Oxo bezeichnen; R29 Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Oxo ist; R30 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Hydroxy ist; R31 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Hydroxy ist, oder R31 zusammen mit R25 Methylen oder Oxo bezeichnet; und A ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom ist; und falls A ein Kohlenstoffatom ist, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy und Halogen; und R8 ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Methylen und Oxo, oder R7 zusammen mit R8 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R7 und R8 platziert sind, bezeichnet; R20 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Haloalkyl, enthaltend bis zu 3 Halogenatome, Methoxymethyl, Acetoxymethyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie platziert sind, einen C3-C6-Cycloalkylring bilden; und falls A ein Stickstoffatom ist, R7 eine einzelnes Elektronenpaar bezeichnet; und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Cyano und Oxo; und R20 und R21 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl sind; mit der allgemeinen Bedingung, dass mindestens einer von R1, R2, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R18, R19, R29, R30 und R31 Hydroxy ist oder R25 Hydroxymethyl ist, und mit der weiteren allgemeinen Bedingung, dass R9, R10 und R11 nicht alle Hydroxy sind, und mit der weiteren allgemeinen Bedingung, dass es nicht Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-acetat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-hemisuccinat-6β-formiat; Cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-sulfat; Cholestan-3β,5α,6ß-triol-3β-phosphat; Cholestan-3β,25-diol-3β-acetat; Cholestan-3β,5α,25-triol-3β-acetat; Cholestan-3β,5α,25-triol; Cholestan-5α,25-diol-3-on; Cholest-4-en-25-ol-3-on; Cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on; 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en; 1α,3β-Dihydroxycholest-6-en; 3α,6α-Dihydroxy-5β-cholestan-24-on; 3α,6α,24-Trihydroxy-5β-cholestan; 3-Chlorcholest-5,24-dien; 3β-Hydroxycholest-5-en-24-on-acetat; 3-Chlorcholest-5-en-24-on; Cholestan-25-fluor-3β,22(S)-diol; Cholestan-25-chlor-3β,22(S)-diol; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-3-hydrogenbutandioat; Cholestan-25-methyl-3β,22-diol-bis-hydrogenbutandioat; 2β,3β,14α,22,25-Pentahydroxy-Δ7-5β-cholesten-6-on; (24R)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en; (24RS)-3β,24,25-Trihydroxycholest-5-en; (24R)-1β,3β,24,25-Tetrahydroxycholest-5-en; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxy-12α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxy-12α-acetoxycholest-8-en-2α,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-l2α-acetoxycholesta-8,14-dien-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholesta-8,14-dien-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholest-8-en-2α,3β,11β-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-12α-acetoxycholest-8-en-3β,11β-diol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholest-8-en-2,3β,11β,12α-tetraol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxy-cholesta-8,14-dien-2α,11β,12α-triol; 4,4-Dimethyl-24-methylencholesta-8,14-dien-2α,3β,11β,12α-tetraol; 4,4-Dimethyl-24-methylen-3β-sulphooxy-12α-acetoxycholest-8-en-2-ol-11-on; Mono(4,4-dmethyl-24-methylen-12α-acetoxycholesta-8,14-dien-2a,11β-diol)-3β-succinat; Cholesta-5,7-dien-3β,23(R),25-triol; Cholesta- 5,7-dien-3β,23(S),25-triol; 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en; 1α,3β,25-Trihydroxycholest-5-en; 2β,3β,14α,22(R),25-Pentahydroxy-Δ7-5β-cholesten-6-on; 2β,3β,14α,22(S),25-Pentahydroxy-Δ7-5β-cholesten-6-on; Cholest-5-en-3β,22(R,S),25-triol; Cholest-5-en-25-fluor-3β,22(R,S,)-diol; Cholest-5-en-25-fluor-22(R,S)-ol-3β-semisuccinat; Cholest-5-en-25-chlor-3β,22-diol; Cholest-5-en-25-chlor-22-ol-3β-hemisuccinat; 3α,7α,12α,24,25-Pentahydroxycoprostan; 3α,7α,12α,25-Tetrahydroxycoprostan; 3α,7α,25-Trihydroxycoprostan; 3α,7α,24,25-Tetrahydroxycoprostan; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,24α,25-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,24β,25-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,25,26-pentol; 5β-Cholestan-3α,7α,12α,25-tetrol; Cholest-5-en-2β-fluor-1α,3β-diol; 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol-3-acetat; 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol; 24-Cyclopropylchol-5-en-3β,22(S)-diol-3-hydrogenbutandioat; 24-Cyclopropyl-5α-cholan-3β,22(S)-diol; Cholesta-1,4,6-trien-3-on; 1α,3β-Dihydroxycholest-5-en; 1α,3β-Dihydroxy-5α-Cholestan; 1α,3β-Dihydroxycholesta-5,7-dien; 1α,3β,25-Trihydroxycholest-5-en; 1α,25-Dihydroxycholesterol; und 1α,25-Dihydroxycholesterol-3-benzoat ist, als ein Medikament.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic:
    Figure 00650001
    wobei R1 und R2, welche unterschiedlich oder identisch sind, unter der Bedingung, dass nicht beide Hydroxy sind, ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welche durch Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert sein können, oder wobei R1 und R2 zusammen Methylen oder Oxo bezeichnen oder, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, einen Cyclopentanring oder einen Cyclohexanring bilden; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR26, wobei R26 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R3 zusammen mit R9 oder R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R3 und R9 oder R14 platziert sind, bezeichnet; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR27, wobei R27 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R4 zusammen mit R13 oder R15 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R13 oder R15 platziert sind, bezeichnet; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR22, wobei R22 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R5 zusammen mit R6 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet; R6 Wasserstoff oder Hydroxy ist oder R6 zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R5 und R6 platziert sind, bezeichnet; R9 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Oxo ist, oder R9 zusammen mit R3 oder R10 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R9 und R3 oder R10 platziert sind, bezeichnet; R10 Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy ist, oder R10 zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R10 und R9 platziert sind, bezeichnet; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Hydroxy, optional substituiertem Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Phosphonyloxy, Oxo, Halogen, C1-C4-Alkandiyl (gebunden an dasselbe Kohlenstoffatom des Sterolgerüsts) und =NOR28, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R11 zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R11 und R12 platziert sind, bezeichnet; R12 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, Vinyl, C1-C3-Alkoxy und Halogen, oder R12 zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R12 und R11 platziert sind, bezeichnet; R13 Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, oder R13 zusammen mit R4 oder R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R13 und R4 oder R14 platziert sind, bezeichnet; R14 Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, oder R14 zusammen mit R3, R6 oder R13 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R14 und R3 oder R6 oder R13 platziert sind, bezeichnet; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo und =NOR23, wobei R23 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R15 zusammen mit R4 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R15 und R14 platziert sind, bezeichnet; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR24, wobei R24 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist, oder R16 zusammen mit R17 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R16 und R17 platziert sind, bezeichnet; R17 Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder R17 zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R17 und R16 platziert sind, bezeichnet; R18 und R19 beide Wasserstoff sind, oder einer von R18 und R19 Wasserstoff ist, während der andere Halogen, Hydroxy oder Methoxy ist, oder R18 und R19 zusammen Oxo bezeichnen; R25 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl und Hydroxymethyl, oder R25 und R31 zusammen Methylen oder Oxo bezeichnen; R29 Wasserstoff, Halogen, Methyl, Hydroxy oder Oxo ist; R30 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Hydroxy ist; R31 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Hydroxy ist, oder R31 zusammen mit R25 Methylen oder Oxo bezeichnet; und A ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom ist; und falls A ein Kohlenstoffatom ist, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy und Halogen; und R8 ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Methylen und Oxo, oder R7 zusammen mit R8 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R7 und R8 platziert sind, bezeichnet; R20 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Haloalkyl, enthaltend bis zu 3 Halogenatome, Methoxymethyl, Acetoxymethyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie platziert sind, einen C3-C6-Cycloalkylring bilden; und falls A ein Stickstoffatom ist, R7 eine einzelnes Elektronenpaar bezeichnet; und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Cyano und Oxo; und R20 und R21 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl sind; mit der allgemeinen Bedingung, dass mindestens einer von R1, R2, R6, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R18, R19, R29, R30 und R31 Hydroxy ist oder R25 Hydroxymethyl ist, und mit der weiteren allgemeinen Bedingung, dass R9, R10 und R11 nicht alle Hydroxy sind, zur Verwendung in der Regulierung der Meiose.
  4. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic, wie in Anspruch 3 beschrieben, zur Zubereitung eines Medikaments zur Verwendung in der Regulierung der Meiose.
  5. Verfahren zur Regulierung der Meiose in einer Sägetierkeimzelle in vitro, dieses Verfahren umfasst die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic, wie in Anspruch 3 beschrieben, an eine Keimzelle, die eine solche Behandlung benötigt.
  6. Verfahren nach dem vorangehenden Anspruch, wobei die Keimzelle, deren Meiose zu regulieren ist, eine Oozyte ist.
  7. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Verfahrensansprüche, wobei eine Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Stoffansprüche an eine Oozyte ex vivo verabreicht wird.
  8. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Verfahrensansprüche, wobei die Keimzelle, deren Meiose zu regulieren ist, eine männliche Keimzelle ist.
  9. Verfahren nach einem beliebigen der vorangehenden Verfahrensansprüche, bei dem reife männliche Keimzellen durch Verabreichung einer Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Stoffansprüche an Testikelgewebe in vitro hergestellt werden.
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