DE69630802T2 - Meiose regulierende verbindungen. - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines bestimmten pharmakologischen Wirkstoffes zur Regulierung der Meiose.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Meiose ist das einzigartige und letzte Ereignis der Keimzellen, auf welchem die sexuelle Reproduktion basiert. Meiose umfasst zwei meiotische Teilungen. Während der ersten Teilung findet ein Austausch zwischen mütterlichen und väterlichen Genen statt, bevor die Chromosomenpaare in die zwei Tochterzellen aufgeteilt werden. Diese enthalten nur die halbe Anzahl (ln) der Chromosomen und 2c DNA. Die zweite meiotische Teilung läuft ohne DNA-Synthese ab. Diese Teilung resultiert deshalb in der Bildung der haploiden Keimzellen mit nur lcDNA.
  • Die meiotischen Ereignisse sind in den männlichen und in den weiblichen Keimzellen gleich, aber der Zeitplan und die Differenzierungsprozesse, welche zu den Eizellen und zu den Spermien führen, unterscheiden sich grundlegend. Alle weiblichen Keimzellen treten in die Prophase der ersten meiotischen Teilung früh im Leben ein, oft vor der Geburt, werden aber alle als Oocyten später in der Prophase (engt. dictyate state) bis zur Ovulation nach der Pubertät festgehalten. Folglich hat das weibliche Lebewesen vom frühen Leben an einen Vorrat an Oocyten, welcher in Anspruch genommen wird, bis der Vorrat erschöpft ist. Meiose in weiblichen Lebewesen ist bis nach der Befruchtung nicht vollständig und resultiert in nur einer Eizelle und zwei abortiven Polarkörpern pro Keimzelle. Im Gegensatz dazu treten nur einige der männlichen Keimzellen von der Pubertät an in die Meiose ein und hinterlassen eine Stammpopulation von Keimzellen während des ganzen Lebens. Einmal initiiert, schreitet die Meiose in der männliche Zelle ohne signifikante Verzögerung fort und produziert vier Spermien.
  • Nur wenig ist über die Mechanismen bekannt, die die Initiierung der Meiose in den männlichen und in den weiblichen Lebewesen kontrollieren. Neue Studien weisen darauf hin, dass in der Oocyte follikuläre Purine, Hypoxanthin oder Adenosin für das meiotische Festhalten verantwortlich sein könnten (Downs, SM et al. Dev Biol 82 (1985) 454–458; Eppig, JJ et al. Dev Biol 119 (1986) 313–321 und Downs, SM Mol Reprod Dev 35 (1993) 82–94). Das Vorhandensein einer diffusionsfähigen Substanz, die Meiose reguliert, wurde zuerst von Byskov et al. in einem Kultursystem für fetale Mausgonaden beschrieben (Byskov, AG et al. Dev Biol 52 (1976) 193–200). Eine Meiose-aktivierende Substanz (MAS) wurde von dem fetalen Mäuseeierstock, in welchem Meiose ablief, abgesondert, und eine Meiose-verhindernde Substanz (MPS) wurde von dem morphologisch differenzierten Hoden mit ruhenden, nicht-meiotischen Keimzellen freigesetzt. Es wurde vorgeschlagen, dass die relativen MAS- und MPS-Konzentrationen den Anfang, den Halt und die Wiederaufnahme der Meiose in den männlichen und in den weiblichen Keimzellen regulierten (Byskov, AG et al. in The Physiology of Reproduction (eds. Knobil, E und Neill, JD, Raven Press, New York (1994)). Deutlich gesagt, falls Meiose reguliert werden kann, kann die Reproduktion kontrolliert werden. Ein kürzlich erschienener Artikel (Byskov, AG et al. Nature 374 (1995) 559–562) beschreibt die Isolierung von bestimmten Sterolen, die Oocytenmeiose aktivieren, aus Stierhoden und aus humaner follikulären Flüssigkeit. Unglücklicherweise sind diese Sterole ziemlich unbeständig, und die Nutzbarmachung des interessanten Befundes würde so höchst erleichtert werden, wenn stabilere Meiose-aktivierende Komponenten verfügbar wären.
  • In einem Artikel mit dem Titel „Synthesis of 3β-hydroxy-5α-cholest-8-en-7-one and 3β-hydroxy-5α-cholest-8-en-11-one: Evaluation as potential hypocholesterolemic agents" in Steroids 48 (1986), 407–418 werden unter anderem die folgenden Komponenten genannt: 3β-Hydroxy-5α-cholest-8-en-7-on, 3β-Hydroxy-5α- cholest-8-en-11-on, 7-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-yl-benzoat und 11-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-yl-benzoat.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von bestimmten Komponenten und Verfahren zur Verfügung zu stellen, die nützlich sind für das Beheben der Unfruchtbarkeit in weiblichen und männlichen Lebewesen, insbesondere in Säugetieren, vor allen in Menschen.
  • Ferner ist es Zweck der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von bestimmten Komponenten und Verfahren zur Verfügung zu stellen, welche als Verhütungsmittel in weiblichen und männlichen Lebewesen nützlich sind, insbesondere in Säugetieren, vor allem in Menschen.
  • Die hier genannten Komponenten können zur Regulierung der Meiose in Oocyten und in männlichen Keimzellen verwendet werden.
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Komponenten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    wobei R1 und R2, unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, welche mit Halogen, Hydroxy oder Cyan substituiert werden können, oder wobei R1 und R2 gemeinsam Methylen darstellen, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, einen Cyclopentanring oder einen Cyclohexanring bilden; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, =NOR26, wobei R26 ein Wasserstoff ist oder ein C1-C3-Alkyl, Halogen, und Hydroxy, und C1-C4-Alkyl, an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden ist, oder R3 bezeichnet, zusammen mit R9 oder R14, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R3 und R9 oder R14 gebunden sind; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, =NOR27, wobei R27 Wasserstoff ist oder C1-C3-Alkyl, Halogen, und Hydroxy und C1-C4-Alkyl, an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden, oder R4 bezeichnet, zusammen mit R13 oder R15, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R4 und R13 oder R15 gebunden sind; R5 aus einer Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo, und =NOR22, worin R22 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R5 bezeichnet, zusammen mit R6, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlen stoffatomen, an welche R5 und R6 gebunden sind; R6 Wasserstoff ist oder R6, zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R5 und R6 gebunden sind; R9 Wasserstoff ist oder R9, zusammen mit R3 oder R10, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R9 und R3 oder R10 gebunden sind; R10 Wasserstoff ist oder R10, zusammen mit R9, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R10 und R9 gebunden sind; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Hydroxy, Alkoxy, substituierte Alkoxy, Acyloxy, Sulphonyloxy, Phosphonyloxy, Oxo, =NOR28, wobei R28 Wasserstoff ist oder C1-C3 Alkyl, Halogen und Hydroxy und C1-C4 Alkyl an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden, oder R11, zusammen mit R12, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R11 und R12 gebunden sind; R12 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, Vinyl, C1-C3 Alkoxy und Halogen, oder R12, zusammen mit R11, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R12 und R11 gebunden sind; R13 Wasserstoff ist oder R13, zusammen mit R4 oder R14, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R13 und R4 oder R14 gebunden sind; R14 Wasserstoff ist oder R14, zusammen mit R3, R6 oder R13, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bestimmt, an welche R14 und R3 oder R6 oder R13 gebunden sind; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR23, wobei R23 ein Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R15, zusammen mit R4, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R15 und R4 gebunden sind; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR24, wobei R24 ein Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R16, zusammen mit R17, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R16 und R17 gebunden sind; R17 Wasserstoff oder Hydroxy ist oder R17, zusammen mit R16, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R17 und R16 gebunden sind; R18 und R19 sind, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Fluor; R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfas send Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Methylen, Hydroxy und Oxo; A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist; falls A ein Kohlenstoffatom ist, R7 ausgewählt wird aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy und Flour, und R8 wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Methylen und Halogen, oder R7, zusammen mit R8, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnet, an welche R7 und R8 gebunden sind; R20 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl und C3-C6 Cycloalkyl und R21 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend C1-C4 Alkyl, C1-C4 Hydroxyalkyl, C1-C4 Haloalkyl, enthalten bis zu drei Halogenatome, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, und C3-C6 Cycloalkyl, oder R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen C3-C6 Cycloalkylring bilden; und falls A ein Stickstoffatom ist, R7 ein einziges Elektronenpaar bezeichnet und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C4 Alkyl und Oxo; R20 und R21, unabhängig voneinander C1-C4 Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl sind; mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht kumulierte Doppelbindungen aufweist und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00070001
    darstellen, wobei R1* und R2* unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6 Alkyl, welches mit Halogen oder Hydroxy substituiert werden kann, oder wobei R1* und R2*, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopentanring oder Cyclohexanring bilden; R13* und R14* gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnen, an welche sie gebunden sind, wobei R3* ein Wasserstoff ist und R6* und R5* entweder Wasserstoff sind oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bezeichnen; oder R3* und R14* gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnen, an welche sie gebunden sind, wobei R13* Wasserstoff ist und R6* und R5* entweder Wasserstoff sind, oder sie bezeichnen gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind; oder R6* und R14* gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnen, an welche sie gebunden sind, in welchem Falle R13*, R3* und R5* jeweils Wasserstoff sind; R8* und R7* Wasserstoff sind oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bezeichnen, an welche sie gebunden sind; und B* entweder Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, einschließend eine Sulphonylgruppe oder eine Phosphonylgruppe, oder eine Gruppe, welche zusammen mit dem übrig bleibenden Teil des Moleküls einen Ether bildet, und Ester und Ether davon kön nen für die Herstellung eines Medikaments für die Regulierung der Meiose verwendet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R1 und R2 beide Wasserstoff sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff ist, wohingegen der andere Methyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R1 und R2 beide Methyl sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R1 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6 Alkyl ist, wahlweise durch Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Komponente der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6 Alkyl ist, wahlweise durch Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R1 und R2 zusammen Methylen bezeichnen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring bilden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 Methylen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 Methoxy oder Acetoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 Halogen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 Oxo ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 =NOH ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 =NOR26 ist, worin R26 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3 Hydroxy ist und C1-C3 Alkyl an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3, zusammen mit R9, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R3 und R9 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R3, zusammen mit R14, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R3 und R14 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 Methylen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 Methoxy oder Acetoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 Oxo ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 =NOH ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 =NOR27 ist, worin R27 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4 Hydroxy ist und C1-C3 Alkyl an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4, zusammen mit R13, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R13 gebunden sind, bestimmt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R4, zusammen mit R15, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welchen R4 und R15 gebunden sind, bestimmt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 Methylen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 Methoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 Oxo ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 =NOH ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5 =NOR22, worin R22 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R5, zusammen mit R6, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R5 und R6 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R6 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R6, zusammen mit R14, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R6 und R14 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R9 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R9, zusammen mit R10, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R9 und R10 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R10 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Alkoxy, Aralkyloxy, Alkoxyalkoxy oder Alkanoyloxyalkyl ist, jede Gruppe umfasst eine Gesamtheit von bis zu 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 C1-C4 Alkoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Methoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Ethoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 CH3OCH2O ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Pivaloyloxymethoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 eine Acyloxygruppe ist, abgeleitet von einer Säure, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 eine Acyloxygruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Acetoxy, Benzoyloxy, Pivaloyloxy, Butyryloxy, Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy, Hemi-Succionoyloxy, Hemi-Glutaroyloxy, Butylcarbamoyloxy, Phenylcyrbamoyloxy, Butoxycarbonyloxy, Tert-Butoxycarbonyloxy und Ethoxycarbonyloxy.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Sulphonyloxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Phosphonyloxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Oxo ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 =NOH ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 =NOR28 ist, worin R28 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Halogen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11 Hydroxy ist und C1-C4 Alkyl and das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R11, zusammen mit R12, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R11 und R12 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R12 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R12 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R12 C1-C3 Alkoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R12 Halogen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R13 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R13, zusammen mit R14, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R13 und R14 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R14 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 C1-C4 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 Methylen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 Methoxy oder Acetoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 Oxo ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 =NOH ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 =NOR23, und worin R23 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16 Methylen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16 Methoxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16 Oxo ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16 =NOH ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R15 =NOR24, und worin R24 C1-C3 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R16, zusammen mit R17, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R16 und R17 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R17 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R17 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R18 und R19 beide Wasserstoff sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R18 und R19 beide Fluor sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin eine von R18 und R19 Fluor ist und der andere Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R25 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R25 C1-C4 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R25 Methylen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R25 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin R25 Oxo ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R7 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R7 Hydroxy ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R7 Fluor ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom ist, R7, zusammen mit R8, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R7 und R8 gebunden sind, bezeichnet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R8 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R8 C1-C4 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R8 Methylen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R8 Halogen ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R20 C1-C4 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R20 Trifluormethyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R20 C3-C6 Cycloalkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R21 C1-C4 Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R21 C1-C4 Hydroxyalkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R21 C1-C4 Haloalkyl ist, enthaltend bis zu drei Halogenatomen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R21 Acetoxymethyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R21 Methoxymethyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R21 C3-C6 Cycloalkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Kohlenstoffatom und R20 und R21, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen C3-C6 Cycloalkylring bilden, bevorzugt einen Cyclopropylring, einen Cyclopentylring oder einen Cyclohexylring.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A Stickstoff und R7 ein freies Elektronenpaar bestimmt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Stickstoffatom ist, R7 ein freies Elektronenpaar bezeichnet, und R8 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Stickstoffatom ist, R7 bezeichnet ein einsames Elektronenpaar, und R8 ist C1-C4 Alkyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Stickstoffatom ist, R7 bezeichnet ein einsames Elektronenpaar, und R8 ist Oxo.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der obigen Formel (I) eine Verbindung, worin A ein Stickstoffatom ist, R7 bezeichnet ein einsames Elektronenpaar, und R20 und R21 sind unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt, umfassend C1-C4 Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • In einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von 15 spezifischen Verbindungen, die in Anspruch 1 unten als Arzneimittel genannt wurden, insbesondere als ein Arzneimittel für die Verwendung zur Regulierung der Meiose. Die Verbindung kann unvermischt oder in Form einer flüssigen oder festen Zusammensetzung verwendet werden, die Hilfsstoffe enthält, die gewöhnlich in der Technik verwendet werden.
  • In dem vorliegenden Kontext wird der Ausdruck „Regulieren der Meiose" dazu verwendet, um anzuzeigen, dass bestimmte Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, um die Meiose in vitro, in vivo oder ex vivo zu stimulieren. Folglich können die Verbindungen, welche Agonisten einer natürlich vorkommenden Meiose-aktivierenden Substanz sein können, für die Behandlung von Unfruchtbarkeit verwendet werden, welche in Folge von ungenügender Stimulation der Meiose in weiblichen und in männlichen Lebewesen auftritt. Andere Verbindungen der Erfindung, welche Antagonisten von natürlich vorkommenden Meiose-aktivierenden Substanz sein können, können zur Regulierung der Meiose bevorzugt in vivo in einer Weise verwendet werden, in der sie sich als Verhütungsmittel eignen. In diesem Falle bedeutet „Regulierung" teilweise oder komplette Inhibierung.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die ex vivo-Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) bei der Regulierung der Meiose einer Oocyte, insbesondere einer Säuge-Oocyte, vor allem einer humanen Oocyte.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die ex vivo-Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) bei der Stimulierung der Meiose einer Oocyte, insbesondere einer Säuge-Oocyte, vor allem einer humanen Oocyte.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die ex vivo-Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) bei der Inhibierung der Meiose einer Oocyte, insbesondere einer Säuge-Oocyte, vor allem einer humanen Oocyte.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die ex vivo-Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) bei der Regulierung der Meiose einer männlichen Keimzelle, insbesondere einer männlichen Säugekeimzelle, vor allem einer humanen männlichen Keimzelle.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die ex vivo-Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) bei der Stimulierung der Meiose einer männlichen Keimzelle, insbesondere einer männlichen Säugekeimzelle, vor allem einer humanen männlichen Keimzelle.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die ex vivo-Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) bei der Inhibierung der Meiose einer männlichen Keimzelle, insbesondere einer männlichen Säugekeimzelle, vor allem einer humanen männlichen Keimzelle.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Regulierung der Meiose in Säugekeimzellen, welches Verfahren die ex vivo-Anwendung einer wirksamen Menge an einer Verbindung der obigen Formel (I) auf eine Keimzelle, die solch eine Behandlung benötigt, umfasst.
  • In noch einem weiteren bevorzugten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren, worin die Keimzelle, deren Meiose durch eine Verbindung der obigen Formel (I) reguliert werden muss, eine Oocyte ist.
  • In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Regulierung der Meiose einer Oocyte, worin eine Verbindung der obigen Formel (I) der Oocyte ex vivo appliziert werden muss.
  • In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Regulierung der Meiose einer männlichen Keimzelle durch ex vivo-Anwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) auf die Zelle.
  • In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren, wodurch mature männliche Keimzellen durch in vitro-Anwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) auf testikuläres Gewebe, das nicht-mature Zellen enthält, produziert werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und in den vorliegenden Ansprüchen verwendet, bestimmt der Ausdruck C1-C3 Alkyl eine Alkylgruppe, die ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Mehtyl, Ethyl und Propyl, mehr bevorzugt Methyl und Ethyl. Ebenso bestimmt der Ausdruck C1-C3 Alkyl eine Alkylgruppe, die ein bis vier Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, mehr bevorzugt Methyl und Ethyl. Der Ausdruck C1-C6 Alkyl bestimmt eine Alkylgruppe, die ein bis sechs Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Tert-Butyl, noch stärker bevorzugt Methyl und Ethyl.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und in den vorliegenden Ansprüchen verwendet, bestimmt der Ausdruck C1-C3 Alkoxy eine Alkoxygruppe, die ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt; bevorzugte Beispiele sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy, stärker bevorzugt Methoxy und Ethoxy.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung und in den vorliegenden Ansprüchen verwendet, bestimmt der Ausdruck Halogen bevorzugt Fluor und Chlor, stärker bevorzugt Fluor.
  • Die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, haben etliche chirale Zentren im Molekül und existieren so in mehreren isomeren Formen. Alle diese isomeren Formen und Mischungen davon sind innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, werden die Meiose in Oocyten genauso wie in männlichen Keimzellen beeinflussen.
  • Das Vorhandensein einer Meiose-induzierenden Substanz in der Natur ist seit einiger Zeit bekannt gewesen. Dennoch war bis vor kurzem die Identifizierung der Meiose-induzierenden Substanz oder Substanzen unbekannt.
  • Es gibt verschiedene Aussichten, dass man in der Lage ist, Meiose zu beeinflussen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, verwendet, um Meiose zu stimulieren. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, verwendet, um Meiose in Menschen zu stimulieren. So sind die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, als neue fertilitätsregulierende Agenzien ohne die übliche Nebenwirkung auf die somatischen Zellen, welche von den bisher bekannten hormonellen Verhütungsmittel, wel che auf Östrogenen und/oder Gestagenen basieren, bekannt sind, vielversprechend.
  • Zur Verwendung als ein kontrazeptives Mittel bei Frauen kann eine Meioseinduzierende Substanz angewendet werden, um frühzeitig die Wiederaufnahme der Meiose in Oocyten zu induzieren, während sie noch in dem wachsenden Follikel sind, bevor die Ovulationspitze der Gonadotropine stattfindet. Bei Frauen kann die Wiederaufnahme der Meiose zum Beispiel eine Woche nachdem die vorhergehende Menstruation aufgehört hat, induziert werden. Wenn sie ovuliert werden, werden die resultierenden überreifen Oocyten dann sehr wahrscheinlich nicht befruchtet. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, zur Kenntnis zu nehmen, dass die Biosynthese von Progesteron in kultivierten humanen granulären Zellen (somatische Zellen des Follikels) durch das Vorhandensein einer Meiose-induzierenden Substanz nicht betroffen ist, wohingegen die in den bisherigen verwendeten hormonellen Verhütungsmittel verwendeten Östrogene und Gestagene eine nachteilige Wirkung auf die Biosynthese von Progesteron haben.
  • Gemäß einem anderen Aspekt dieser Erfindung kann die Meiose-induzierende Substanz, mit der man sich hierin befasst, bei der Behandlung von bestimmten Fällen von Unfruchtbarkeit in weiblichen Lebewesen, eingeschlossen Frauen, verwendet werden, zum Beispiel durch Anwenden davon auf die Oocyten von weiblichen Lebewesen, welche aufgrund ungenügender eigener Herstellung von Meiose-aktivierender Substanz nicht in der Lage sind, reife Oocyten herzustellen. Daher werden, wenn in vitro-Fertilisation durchgeführt wird, bessere Resultate erzielt, wenn eine Verbindung, mit der man sich hierin befasst, zu dem Medium hinzugefügt wird, in welchem die Oocyten gehalten werden.
  • Wenn Unfruchtbarkeit in männlichen Lebewesen, einschließlich Männern, durch eine ungenügende eigene Herstellung der Meiose-aktivierenden Sub stanz verursacht wird, und so mature Spermazellen fehlen, kann die Verwendung einer Verbindung, mit der man sich hierin befasst, das Problem beheben.
  • Als eine Alternative zu dem oben beschriebenen Verfahren kann Verhütung in weiblichen Lebewesen auch durch die Verwendung einer Verbindung, mit der man sich hierin befasst, welche die Meiose inhibiert, erreicht werden, so dass keine reifen Oocyten hergestellt werden. Ebenso kann Kontrazeption in männlichen Lebewesen durch die Verwendung einer Verbindung, mit der man sich hierin befasst, welche die Meiose inhibiert, erreicht werden, so dass keine reifen Spermazellen hergestellt werden.
  • Die Route der Applikation der Zusammensetzungen, welche eine Verbindung von Anspruch 1 enthalten, kann irgendeine Route sein, welche die aktive Verbindung effektiv zu ihrer Wirkungsstätte transportiert.
  • Folglich werden sie, wenn die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, Säugetieren verabreicht werden müssen, gewöhnlicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, welche mindestens eine Verbindung umfasst, mit der man sich hierin befasst, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptierten Träger. Für orale Verwendung sind solche Zusammensetzungen bevorzugt in Form von Kapseln oder Tabletten.
  • Abgeleitet aus dem Obigen versteht es sich, dass eine notwendige überwachende Kur von dem Zustand, der behandelt werden muss, abhängen wird. Folglich kann die Anwendung nur einmal oder über einen begrenzten Zeitraum hinweg stattfinden, z. B. bis die Schwangerschaft erreicht ist, wenn sie bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit verwendet wird. Wenn sie als Verhütungsmittel verwendet werden, müssen die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, entweder kontinuierlich oder zyklisch angewendet werden. Wenn sie als Verhütungsmittel bei weiblichen Lebewesen verwendet werden und nicht kontinuierlich genommen werden, wird der Zeitpunkt der Applikation relativ zur Ovulation wichtig sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung umfassen, mit der man sich hierin befasst, können ferner Träger, Verdünnungsmittel, Absorptionsverstärker, Konservierungsstoffe, Puffer, Agenzien zum Einstellen des osmotischen Drucks, Tablettenauflösungsmittel und andere Inhaltsstoffe umfassen, welche gewöhnlich in der Technik verwendet werden. Beispiele von festen Trägern sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Dextrin, Lactose, Zucker, Talk, Gelatine, Pektin, Tragacanthgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-Cellulose, niedrig schmelzende Wachse und Kakaobutter.
  • Flüssige Zusammensetzungen beinhalten sterile Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Solche flüssigen Zusammensetzungen können zur Injektion oder für die Verwendung in Verbindung mit ex vivo- und in vitro-Befruchtung geeignet sein. Die flüssigen Zusammensetzungen können andere Inhaltsstoffe, welche gewöhnlich in der Technik verwendet werden, enthalten, einige davon sind in der obigen Liste erwähnt.
  • Ferner kann eine Zusammensetzung zur transdermalen Anwendung einer Verbindung der Erfindung in Form eines Pflasters zur Verfügung gestellt werden, und eine Zusammensetzung zur nasalen Anwendung kann in Form eines Nasensprays in flüssiger Form oder Puderform zur Verfügung gestellt werden.
  • Die Dosis einer Verbindung der Erfindung, die verwendet werden muss, wird durch einen Arzt bestimmt und wird unter anderem von den bestimmten angewandten Verbindungen, der Route der Anwendung und dem Verwendungszweck abhängen.
  • Die Verbindungen, mit denen man sich hierin befasst, können durch Verfahren, die an sich bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche dennoch nicht als den Schutzbereich limitierend auszulegen sind. Die offenbarten Eigenschaften in der vorangehenden Beschreibung und in den folgenden Beispielen können in jeglicher Kombination davon Material zum Realisieren der Verbindung in verschiedenen Formen davon sein.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 7-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-ol.
  • 0,50 g 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholest-8-en (Fieser, LF J Am Chem Soc (1953) 4395) wurden in einer Mischung von 30 ml Ethanol und 20 ml 1 M wässriges Natriumhydroxid für 1 Stunde unter Rückfluss eingebracht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 23 ml 1 M Hydrochloridsäure und 100 ml Wasser hinzugefügt. Nach Kühlen auf einem Eisbad wurde das Präzipitat abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,435 g unverarbeiteter Verbindung zu ergeben, welche durch Chromatographie auf Kieselgel (Methylchlorid/Methanol, 40 : 1 (w/w)) aufgereinigt und aus Methanol/Wasser kristallisiert wurde, um 0,198 g der Titelverbindung zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 115–117°C.
    Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, d) zeigte charakteristische Signale bei 0,59 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 3,64 (m, 1H).
    Das 13C-NMR-Spektrum (CDCl3, 100,6 MHz) zeigte charakteristische Signale bei 69,5; 132,8; 164,8; 198,6.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 7-Oxo-5α-cholest-8,14-dien-3β-ol.
  • Die Verbindung wurde, wie von Fieser, LF et al. JAm Chem Soc (1953) 4719 beschrieben, hergestellt und zeigte die folgenden charakteristischen physikalischen Konstanten:
    Schmelzpunkt: 140–142°C.
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, d): 0,79 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 6,45 (s, 1H).
    13C-NMR-Spektrum (CDCl3, 100,6 MHz): 69,4; 126,1; 126,6; 140,8; 164,9; 197,2.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 7α-Methyl-5α-cholest-8-en-3β, (hier wirklich ein Komma, kein Bindestrich???) 7β-diol.
  • 0,50 g 3b-Acetoxy-7-oxo-5α-cholest-8-en (Fieser, LF JAm Chem Soc (1953) 4395) wurden in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und 3 ml 3 M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wurden tröpfchenweise bei 0°C über 15 Minuten hinweg hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, auf 0°C herabgekühlt, und 50 ml 1 M Ammonium-chlorid Lösung wurden tröpfchenweise über 5 Minuten hinweg hinzugefügt. Die Mischung wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und Lauge gewaschen und evaporiert, um 474 mg des unverarbeiteten Produkts zu ergeben, welches aus Ethylacetat/Heptan kristallisiert wurde, um 168 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 92–94°C.
    Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, d) zeigte charakteristische Signale bei 0,69 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,62 (m, 1H).
    Das 13C-NMR-Spektrum (CDCl3, 50,3 MHz) zeigte charakteristische Signale bei 70,7; 73,8; 132,9; 139,2.
  • Aus der Mutterlauge wurde ein anderer Ertrag (107 mg) der Titelverbindung isoliert.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von 11-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-ol.
  • Diese Verbindung wurde, wie von Parish, ES et al. Steroids 48 (1986) 407 beschrieben, hergestellt und zeigte physikalische Konstanten wie in der Literatur beschrieben.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von 3β-Hydroxy-5α-cholest-8-en-7-oxim.
  • 0,25 g 7-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-ol (vgl. Beispiel 1) wurden in 10 ml trockenem Pyridin aufgelöst. 0,43 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 70°C für 3 Stunden gerührt. Nach Evaporation bis zur Trockenheit wurde der Rest mit Wasser pulverisiert, um 238 mg des unverarbeiteten Produkts zu ergeben. Rekristallisation aus Methanol ergab 164 mg der Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 218–223°C.
    Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, d) zeigte charakteristische Signale bei 0,62 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 3,0 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 7,52 (s, breit, 1H).
    Das 13C-NMR-Spektrum (CDCl3, 100,6 MHz) zeigte charakteristische Signale bei 69,9; 126,7; 149,8; 157,7.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholest-8-en.
  • Diese Verbindung wurde, wie von Fieser, LF et al. J Am Chem Soc (1953) 4395 beschrieben, hergestellt und zeigte physikalische Konstanten wie in der Literatur beschrieben.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung von 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholest-8,14-dien.
  • Diese Verbindung wurde, wie von Fieser, LF et al. J Am Chem Soc (1953) 4719 beschrieben, hergestellt und zeigte physikalische Konstanten wie in der Literatur beschrieben.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von 7-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-yl-Benzoat.
  • Diese Verbindung wurde, wie von Parish, EJ et al. Steroids 48 (1986) 407 beschrieben, hergestellt und zeigte physikalische Konstanten wie in der Literatur beschrieben.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung von 7-Methylen-5α-cholest-9-en-3β-ol.
  • 0,54 g Natriumgydrid (auf 60%) wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid bei 70°C gelöst. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 5,24 g Methyltriphenylphosphonium-Bromid in 33 ml Dimethylsulfoxid und dann eine Lösung von 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholest-8-en (vgl. Beispiel 6) in 28 ml Benzen hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 60°C für 22 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, auf 1 M Hydrochloridsäure/auf Eis gegossen und mehrere Male mit Benzen extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden bis zur Trockenheit evaporiert, und der Rest wurde in einer Mischung von Methanol/Wasser/Cyclohexan, 13 : 7 : 20 (w/w) gelöst. Die Methanol/Wasserphase wurde einige Male mit Cyclohexan extrahiert, und die kombinierten Cyclohexanphasen wurden bis zur Trockenheit evaporiert, um 1,32 g Öl zu ergeben, welches in 15 ml Heptan gelöst, filtriert und bis zur Trockenheit evaporiert wurde. Der Rest (0,80 g) wurde auf 40 g Kieselgel (Toluen/Ethylacetat, 9 : 1 (w/w)) chromatographiert, um 247 mg eines fast reinen Produkts zu ergeben, welches aus Methanol kristallisiert wurde, um 110 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 44–50°C.
    Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, d) zeigte charakteristische Signale bei 0,65 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,68 (d, 2H), 5,27 (d, 1H).
    Das 13C-NMR-Spektrum (CDCl3, 100,6 MHz) zeigte charakteristische Signale bei 70,5; 115,7; 146,1; 150,5.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung von 7-Methyl-5α-cholest-6,8-dien-3β-ol.
  • 0,90 g 7α-Methyl-5α-cholest-8-en-3β, 7β-diol (statt Komma Bindestrich???)(vgl. Beispiel 3) wurden in 55 ml Ameisensäure aufgelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eiswasser gegossen und die präzipitierte Verbindung wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rest (0,84 g) wurde unter Rückfluss in eine Mischung von 50 ml Ethanol und 25 ml 1 M wässriges Natriumcarbonat für 15 Minuten eingebracht. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, und der Rest wurde in Methylenchlorid und Wasser neu aufgelöst. Die organische Phase wurde bis zur Trockenheit evaporiert und aus Ethanol/Wasser kristallisiert, um 395 mg der Titelverbindung zu enthalten.
    Schmelzpunkt: 112–113°C.
    Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, d) zeigte charakteristische Signale bei 0,58 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 5,37 (d, 1H).
    Das 13C-NMR-Spektrum (CDCl3, 100,6 MHz) zeigte charakteristische Signale bei 70,9; 116,6; 129,0; 129,6, 145,3.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung von 11-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-yl-Benzoat.
  • Diese Verbindung wurde, wie von Parish, EJ et al. Steroids 48 (1986) 407 beschrieben, hergestellt und zeigte physikalische Konstanten wie in der Literatur beschrieben.
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung von Cholest-8,14-dien-5α-H-3-on.
  • Cholest-8,14-dien-5α-H-3-on wurde gemäß Dolle J Org Chem 51 (1986) 4047–4053 zubereitet. Das Produkt zeigte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
    1H-NMR: Hd: 5,78 (d 1H, C4H), 5,16 (1H, m, C7H).
    Elementaranalyse:
    Kal: C: 84,7; H: 11,1; O: 4,18.
    Gefunden: C: 84,7; H: 11,4.
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung von 3α-Fluorcholest-8,14-dien.
  • Cholest-8,14-dien-3β-ol (1,17 g, 3 mmol) wurde in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. Über 10 Minuten hinweg wurde eine Diethylaminosulfur-Triffluorid Lösung (1,4 g, 8,7 mmol) in 10 ml Methylenchlorid bei –78°C hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei –78°C gerührt und wurde dann langsam auf Raumtemperatur erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurden 15 ml Wasser unter Rühren hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zuerst mit 30 ml 5% Na HCO3 gewaschen, dann mit Wasser. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockenheit evaporiert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Heptan für eine erste Fraktion aufgereinigt und Heptan/Aceton, 95 : 5 (w/w) für eine zweite Fraktion 3α-Fluorcholesta-8,14-dien, 0,14 g (12%).
    Schmelzpunkt: 98,6°C.
    Elementaranalyse:
    Kal C: 83,88; H: 11,21; F: 4,91.
    Gefunden C: 83,92; H: 11,75.
    19F-NMR: d 181,0 und 181,2 (JHCF 45,2 Hz, C3-aF).
  • BEISPIEL 14
  • Herstellung von Cholest-2,8,14-trien.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines Verfahrens, analog zu einem in 1 Chemical Research (Miniprint) (1979) 4714–4755 beschriebenen Verfahren, zubereitet.
  • Cholest-8,14-dien-3β-ol (1,17 g, 3 mmol) wurde in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und –78°C gekühlt. Über 10 Minuten hinweg wurde eine Lösung von Diethylaminosulfur-Trifluorid (1,4 g, 8,7 mmol) in 10 ml Methylenchlorid bei –78°C hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt und wurde dann langsam auf Raumtemperatur erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurden 15 ml Wasser unter Rühren hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zuerst mit 30 ml 5% Na HCO3 gewaschen, dann mit Wasser. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockenheit evaporiert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Heptan für eine erste Fraktion A aufgereinigt, ergebend Cholesta-2,8,14-trien, 0,23 g.
    Schmelzpunkt: 104,7°C.
    Elementaranalyse:
    Kal C: 88,45; H: 11,55.
    Gefunden C: 88,58; H: 11,89.
    NMR: Hd: 5,64 (m 2H; C2-H; C3-H) d 5,35 (s, 1H C 15H).
    Cd: 125,95 (C3), 125,67 (C2).
  • BEISPIEL 15
  • Herstellung von Cholest-,8,14-dien-5α(H)-3-(E), (Z)-Oxim.
  • Cholest-8,14-dien-3-on (1,0 g, 2,61 mmol) wurde in 15 ml Pyridin und Hydroxylamin aufgelöst, HCl (0,29 g, 4,23 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 70–72°C für 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und bis zur Trockenheit evaporiert. 30 ml 50% Essigsäure/Wasser wurden hinzugefügt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden in Heptan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und bis zur Trockenheit evaporiert. Die Kristalle wurden aus Ethanol rekristallisiert, ergebend 0,91 g 5α-Cholesta-8,14-dien-3-(E) und (Z)-Oxim.
    Elementaranalyse:
    Kal C: 81,55; H: 10,90; N: 3,52; 0: 4,02.
    Gefunden: 81,65; H: 11,30; N: 3,43.
    13C-NMR: d: 159,66 und 159,51 (3-C).

Claims (8)

  1. Die Verwendung von einer der folgenden Verbindungen 7-Oxo-5α-cholesta-8,14-dien-3β-ol; 7α-Methyl-5α-cholest-8-en-3β, 7β-Diol; 3β-Hydroxy-5α-cholest-8-en-7-oxim; 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholest-8-en; 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholesta-8,14-dien; 7-Methylen-5α-cholest-9-en-3β-ol; 7-Methyl-5α-cholesta-6,8-dien-3β-ol; Cholesta-8,14-dien-5α-H-3-on; 3α-Fluorcholesta-8,14-dien; cholesta-2,8,14-trien; und cholesta-8,14-dien-5α(H)-3(E), (Z)-oxim als Arzneimittel.
  2. Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00370001
    wobei R1 und R2, unabhängig von einander, ausgewählt werden, aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6- Alkyl, welche mit Halogen, Hydroxy oder Cyan substituiert werden können, oder wobei R1 und R2 gemeinsam Methylen darstellen, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropanring, einen Cyclopentanring oder einen Cyclohexanring bilden; R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, =NOR26, wobei R26 ein Wasserstoff ist oder ein C1-C3-Alkyl, Halogen, und Hydroxy, und C1-C4-Alkyl, an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden ist, oder R3 bezeichnet, zusammen mit R9 oder R14 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R3 und R9 oder R14 gebunden sind; R4 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Oxo, =NOR27, wobei R27 Wasserstoff ist oder C1-C3-Alkyl, Halogen, und Hydroxy und C1-C4-Alkyl, an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden, oder R4 bezeichnet, zusammen mit R13 oder R15, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R4 und R13 oder R15 gebunden sind; R5 ist aus einer Gruppe ausgewählt, umfassend Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo, und =NOR22, worin R22 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R5 bezeichnet, zusammen mit R6, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R5 und R6 gebunden sind; R6 ist Wasserstoff oder R6 bezeichnet, zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R5 und R6 gebunden sind; R9 ist Wasserstoff oder R9 bezeichnet, zusammen mit R3 oder R10, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R9 und R3 oder R10 gebunden sind; R10 ist Wasserstoff oder R10 bezeichnet, zusammen mit R9, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R10 und R9 gebunden sind; R11 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxy, Alkoxy, substituierte Alkoxy, Acyloxy, Sulphonyloxy, Phosphonyloxy, Oxo, =NOR28, wobei R28 Wasserstoff ist oder C1-C3 Alkyl, Halogen und Hydroxy und C1-C4 Alkyl an das gleiche Kohlenstoffatom des Sterolskeletts gebunden, oder R11 bezeichnet, zusammen mit R12, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R11 und R12 gebunden sind; R12 ist ausge wählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, Vinyl, C1-C3 Alkoxy und Halogen, oder R12 bezeichnet, zusammen mit R11, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R12 und R11 gebunden sind; R13 ist Wasserstoff oder R13 bezeichnet, zusammen mit R4 oder R14, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R13 und R4 oder R14 gebunden sind; R14 ist eine Wasserstoff oder R14 bestimmt zusammen mit R3, R6 oder R13, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R14 und R3 oder R6 oder R13 gebunden sind; R15 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR23, wobei R23 ein Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R15 bezeichnet, zusammen mit R4, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R15 und R4 gebunden sind; R16 wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, Methylen, Hydroxy, Methoxy, Oxo und =NOR24, wobei R24 ein Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, oder R16 bezeichnet, zusammen mit R17, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R16 und R17 gebunden sind; R17 ist Wasserstoff oder Hydroxy oder R17 bezeichnet, zusammen mit R16, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R17 und R16 gebunden sind; R18 und R19 sind, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Fluor; R25 ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Methylen, Hydroxy und Oxo; A ist ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom; falls A ein Kohlenstoffatom ist, wird R7 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy und Flour, und R8 wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Methylen und Halogen, oder R7 bezeichnet, zusammen mit R8, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche R7 und R8 gebunden sind; R20 wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl und C3-C6 Cycloalkyl und R21 wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C4 Alkyl, C1-C4 Hydroxyalkyl, C1-C4 Haloalkyl, enthalten bis zu drei Halogenatome, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, und C3-C6 Cycloalkyl, oder R20 und R21 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen C3-C6 Cycloalkylring; und falls A ein Stickstoffatom ist, bezeichnet R7 ein einziges Elektronenpaar und R8 wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff C1-C4 Alkyl und Oxo; R20 und R21 sind, unabhängig von einander, C1-C4 Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl; mit der Bedingung, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht kumulierte Doppelbindungen hat und mit der weiteren Bedingung, dass die Verbindung nicht eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00400001
    ist, wobei R1* und R2*, unabhängig von einander, ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6 Alkyl, welches mit Halogen oder Hydroxy substituiert werden kann, oder wobei R1 und R2*, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopentanring oder Cyclohexanring bilden; R13* und R14* bezeichnen gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, in welchem Fall R3* ein Wasserstoff ist und R6* und R5* entweder Wasserstoff sind oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bezeichnen; oder R3* und R14* bezeichnen gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, in welchem Falle R13* Wasserstoff ist und R6* und R5* entweder Wasserstoff sind, oder sie bezeichnen gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind; oder R6* und R14* bezeichnen gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, in welchem Falle R13*, R3* und R5* alle Wasserstoff sind; R8* und R7* sind Wasserstoff oder bezeichnen gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind; und B* ist entweder Wasserstoff oder eine Acylgruppe, einschließend eine Sulphonylgruppe oder eine Phosphonylgruppe, oder eine Gruppe, welche zusammen mit dem übrig bleibenden Teil des Moleküls einen Ether bildet, und Ester und Ether davon können für die Zubereitung eines Medikaments für die Regulierung der Meiose verwendet werden.
  3. Die Verwendung gemäß des vorhergehenden Anspruches, worin die Verbindung irgendeine der folgenden Verbindung ist: 7-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-ol; 7-Oxo-5α-cholesta-8, 14-dien-3β-ol; 7α-Methyl-5α-cholest-8-en-3β, 7β-diol; 11-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-ol; 3β-Hydroxy-5α-cholest-8-en-7-oxim; 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholest-8-en; 3β-Acetoxy-7-oxo-5α-cholesta-8,14-dien; 7-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-yl Benzoat; 7-Methylen-5α-cholest-9-en-3β-ol; 7-Methyl-5α-cholesta-6,8-dien-3β-ol; 11-Oxo-5α-cholest-8-en-3β-yl-Benzoat; Cholesta-8,14-dien-5α-H-3-on; 3α-Fluorcholesta-8,14-dien; Cholesta-2,8,14-trien; und Cholesta-8,14-dien-5α(H)-3-(E), (Z)-oxim.
  4. Ein Verfahren zur Regulierung der Meiose in einer Säugetierkeimzelle, welches Verfahren das ex vivo Applizieren einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), angegeben in Anspruch 2, in eine Keimzelle, die einer solchen Behandlung bedarf, umfasst, vorzugsweise eine Verbindung, angegeben in Anspruch 3.
  5. Ein Verfahren gemäß dem vorhergehenden Anspruch, worin die Keimzelle, deren Meiose reguliert werden muss, eine Oocyte ist.
  6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei eine Verbindung der Formel (I), angegeben in Anspruch 2, vorzugsweise eine Verbindung, angegeben in Anspruch 3, einer Oocyte ex vivo appliziert wird.
  7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Keimzelle, deren Meiose reguliert werden soll, eine männliche Keimzelle ist.
  8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei männliche Keimzellen durch Applizieren einer Verbindung der Formel (I), angegeben in Anspruch 2, vorzugsweise einer Verbindung angegeben in Anspruch 3, in testikuläres Gewebe in vitro hergestellt werden.
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