PL185622B1 - Zastosowanie związku steroidowego i sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka - Google Patents
Zastosowanie związku steroidowego i sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssakaInfo
- Publication number
- PL185622B1 PL185622B1 PL96324219A PL32421996A PL185622B1 PL 185622 B1 PL185622 B1 PL 185622B1 PL 96324219 A PL96324219 A PL 96324219A PL 32421996 A PL32421996 A PL 32421996A PL 185622 B1 PL185622 B1 PL 185622B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- oxo
- carbon atoms
- alkyl
- additional bond
- Prior art date
Links
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 50
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000003794 male germ cell Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 134
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 134
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 69
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000018046 regulation of meiosis Effects 0.000 claims description 5
- ZKZOFLZBQASYNQ-CWLSSZRFSA-N (3s,5r,10s,13r,14r,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,4,5,6,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-one Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CC(=O)C1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 ZKZOFLZBQASYNQ-CWLSSZRFSA-N 0.000 claims description 4
- COBXQZNASFIREQ-OHBXIAKTSA-N (3s,5r,10s,13r,14r,17r)-7,10,13-trimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1C=C(C)C1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 COBXQZNASFIREQ-OHBXIAKTSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- XDCXKWXBWCPFAF-IIXIDVSTSA-N (3r,10s,13r,17r)-3-fluoro-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](F)CC1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 XDCXKWXBWCPFAF-IIXIDVSTSA-N 0.000 claims description 3
- IEBYBAZGQBCJOI-JPIIIPPJSA-N (3s,5r,10s,13r,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,4,5,6,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-one Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CC(=O)C1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 IEBYBAZGQBCJOI-JPIIIPPJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 22
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 abstract description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 abstract description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 abstract description 2
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNPFRDKDRKYDAA-DOXPBRDDSA-N [(3s,5r,10s,13r,14r,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-7-oxo-1,2,3,4,5,6,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)C1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 MNPFRDKDRKYDAA-DOXPBRDDSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JORFVVANAGITOM-PHASPANNSA-N [(3s,5r,10s,13r,14r,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-7-oxo-1,2,3,4,5,6,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1CC[C@]2(C)C3=C(C(C[C@H]2C1)=O)[C@@H]1CC[C@@H]([C@]1(CC3)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 JORFVVANAGITOM-PHASPANNSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIYDAIYKHDGEFE-QZDWVVNISA-N [(3s,5s,10s,13r,14r,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-11-oxo-1,2,3,4,5,6,7,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1CC[C@]2(C)C3=C(CC[C@H]2C1)[C@@H]1CC[C@@H]([C@]1(CC3=O)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 UIYDAIYKHDGEFE-QZDWVVNISA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWBZPJQUWZBRII-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexyl)-(5tH)-Delta8.14-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CC=C21 AWBZPJQUWZBRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBZPJQUWZBRII-BJHTWKIPSA-N (3s,10s,13r,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)CC1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 AWBZPJQUWZBRII-BJHTWKIPSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000023428 female meiosis Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003783 haploid cell Anatomy 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 1
- 230000022866 positive regulation of meiosis Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwiazku steroidowego o ogólnym wzorze (I) w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru lub C1-C2 -alkil; R3 oznacza atom wodoru lub grupe okso, albo R3 oznacza hydroksyl i C1-alkil zwiazane z tym samym atomem wegla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupe okso; R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru albo razem tworza dodatkowe wiazanie po- miedzy atomami wegla, z którymi R5 i R6 sa zwiazane; R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru; R1 0 oznacza atom wodoru; R1 1 oznacza hydroksyl, grupe okso lub atom fluoru; R1 2 oznacza atom wodoru; R1 3 razem z R1 4 tworzy dodatkowe wiazanie pomiedzy atomami wegla, z którymi R1 3 i R 1 4 sa zwia- zane; R1 5 oznacza atom wodoru; R1 6 oznacza atom wodoru; R1 7 i R1 9 oznaczaja C1 -alkile; R1 8 oznacza C1 -alkil; zas A oznacza atom wegla, do wytwarzania srodka do regulacji mejozy. 2. Sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka, poza ustrojem, znamienny tym, ze na komórke roz- rodcza wymagajaca takiego zabiegu dziala sie skuteczna iloscia zwiazku steroidowego o ogólnym wzorze (1)... PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są zastosowanie związku steroidowego i sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka.
Mejoza jest unikalnym i ostatecznym procesem właściwym komórkom rozrodczym, na których opiera się rozmnażanie płciowe. Mejoza obejmuje dwa podziały mejotyczne. W trakcie pierwszego podziału mejotycznego wymiana materiału genetycznego ojca i matki zachodzi przed rozdzieleniem par chromosomów do dwu komórek potomnych. Zawierają one jedynie połowę liczby chromosomów (ln) i 2n DNA. Drugi podział mejotyczny zachodzi bez syntezy DNA, a zatem prowadzi on do utworzenia haploidalnych komórek przy liczbie DNA wynoszącej tylko lc.
Podziały mejotyczne zachodzą podobnie w komórkach rozrodczych męskich i żeńskich, jednak czas wystąpienia i procesy różnicowania prowadzące do powstania komórek jajowych i plemników różnią się zasadniczo. Wszystkie żeńskie macierzyste komórki rozrodcze wchodzą w pro fazę I podziału mejotycznego we wczesnym okresie życia, często przed urodzeniem, a następnie zostają zatrzymane jako oocyty w dalszym stadium profazy I (stan diktiotenu), aż do owulacji po osiągnięciu dojrzałości płciowej. Zatem już od wczesnego okresu życia osobnik płci żeńskiej dysponuje określoną liczbą oocytów, którą wykorzystuje aż do wyczerpania. Mejoza u osobników płci żeńskiej nie jest całkowita az do momentu dojrzewania i w efekcie daje tylko jedną komórkę jajową i dwa odrzucane ciałka kierunkowe na jedną macierzystą komórkę rozrodczą. Natomiast tylko w niektórych z męskich komórek rozrodczych mejoza zachodzi po osiągnięciu dojrzałości płciowej i komórki te są uwalniane z populacji komórek macierzystych w ciągu całego życia. Zapoczątkowana mejoza u osobników płci męskiej postępuje bez znaczących opóźnień i prowadzi do utworzenia czterech plemników.
185 622
Niewiele wiadomo o mechanizmach kontrolujących zapoczątkowanie mejozy u osobników płci zarówno męskiej, jak i żeńskiej. Nowe badania wykazały, że w oocycie za wstrzymanie mejozy odpowiedzialne mogą być puryny pęcherzykowe, hipoksantyna lub adenozyna (S. M. Downs i inni, Dev. Biol., 82 (1985) 545-458; J. J. Eppig i inni, Dev. Biol 119 (1986) 313-321; oraz S. M. Downs, Mol. Reprod. Dev., 35 (1993) 82-94). Obecność dyfuzyjnej substancji regulującej mejozę została po raz pierwszy opisana przez Byskova i innych w odniesieniu do hodowli komórkowych mysich płodów (A. G. Byskov i inni, Dev. Biol., 52 (1976) 193-200). Substancja aktywująca mejozę („MAS”) jest wydzielana przez jajnik płodu myszy, w którym zachodziła mejoza, a substancja zapobiegającą mejozie („MPS”) jest wydzielana z morfologicznie zróżnicowanych jąder nieaktywnych macierzystych komórek rozrodczych nie będących w stanie mejozy. Zasugerowano, że względne poziomy „MAS” i „MPS” regulują zapoczątkowanie, zatrzymanie i wznowienie mejozy, zarówno w komórkach męskich, jak i żeńskich (A. G. Byskov i inni, The Physlology of Reproduction, wyd. E. Knobil i J. D. Neill, Raven Press, New York (1994)). Oczywiście skoro jest możliwe regulowanie procesu mejotycznego, to możliwe jest także kontrolowanie rozmnażania. W artykule A. G. Byskov i inni. Natura, 374 (1995) 559-562, przedstawiono wyodrębnianie pewnych steroli aktywujących mejozę z jąder byka i ludzkiego płynu pęcherzykowego. Niestety sterole te są nietrwałe, toteż wykorzystanie tych interesujących odkryć byłoby ułatwione gdyby dostępne były bardziej trwałe składniki aktywujące mejozę.
Nieoczekiwanie okazało się, iż pewne pochodne steroidowe będące trwałymi związkami znajdują zastosowanie do regulacji mejozy w komórkach rozrodczych.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania związku steroidowego o ogólnym wzorze I
R8
7 w którym R i R oznaczają atom wodoru lub Ci-C6-alkil; R oznacza atom wodoru, grupę okso, =NOH lub metylen albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-C4-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego, względnie R3 razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R3 i R9 są związane, w którym to przypadku R3 oznacza Ci-C4-alkil; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R4 i R13 są związane; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R6 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R9 i R3 są związane; R10 oznacza atom wodoru lub razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgiel, z którymi R!0 i R9 są związane; R11 oznacza hydroksyl, acetoksyl, grupę okso, fenylo-C(O)O, atom fluoru lub =NOH, albo razem zR12 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R11 i R12 są związane; R12 oznacza atom wodoru lub razem z R11 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R12 i R11 są związane; R13 oznacza atom wodoru lub razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R14 oznacza atom wodoru lub razem z R13 lub z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R14 i odpowiednio R13 lub R3 są związane; R15 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę okso; R16 oznacza atom wodoru lub hydroksyl; R17 * i R19 oznaczają Ci-C4-alkile; Rre oznacza Ci-C4-alkil lub C1-C4hydroksyalkil albo Ci-C4-alkil podstawiony atomem chlorowca; zaś A oznacza atom węgla
185 622 lub atom azotu, przy czym gdy A oznacza atom azotu, to wówczas R7 oznacza wolną parę elektronów, R8 oznacza atom wodoru lub grupę okso, aR17 i R18 oznaczają Ci-C4-alkile, do wytwarzania środka do regulacji mej ozy.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku wybranego z grupy obejmującej 7-okso-5a-cholest- 8-εη-3β-ο1, 7-okso-5α-cholesta-8,14-dien-3β-ol, 7a-metylo-5a-cholest8-6η-3β,7β-όΐο1, 1 l-okso-5α-cholest-8-en-3β-ol, 3β-hydroksy-5a-cholest-8-en-7-oksym,
3β-acetoksy-7-okso-5a-cholest-8-en, 3β-acetoksy-7-okso-5a-cholesta-8,14-dien, benzoesan 7-okso-5α-cholest-8-en-3β-ylu, 7-metyleno-5a-cholest-9-en-3β-ol, 7-metylo-5a-cholesta-6,8dien-3β-ol, benzoesan ll-okso-5a-cholest-8-en-3β-ylu, cholesta-8,14-dien-5a-H-3-on, 3a-fluorocholesta-8,14-dien, cholesta-2,8,14-trien i cholesta-8,14-dien-5a(H)-3-(E),(Z) oksym, do wytwarzania środka do regulacji mej ozy.
Wynalazek dotyczy również sposobu regulacji mej ozy w komórce rozrodczej ssaka, poza ustrojem, który polega na tym, że na komórkę rozrodczą wymagającą takiego zabiegu działa się skutecznością związku steroidowego o ogólnym wzorze (I), w którym R1 - R19 i A mają wyżej podane znaczenie.
Korzystnie w tym sposobie stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej 7-okso5a-cholest-8-en^-ol, 7-okso-5α-cholesta-8,14-dien-3β-ol, 7a-metylo-5a-cholest-8-en3β,7β^ϊο1, 1 l-okso-5β-cholest-8-en-3β-ol, 3β-hydroksy-5α-chołest-8-en-7-oksym, 3β-Βοείοksy-7-okso-5a-cholest-8-en, 3 β-acetoksy-7-okso-5a-cholesΐa-8,14-dien, benzoesan 7-okso5α-cholest-8-en-3β-ylu, 7-metyleno-5a-cholest-9-en-3β-ol, 7-metylo-5a-cholesta-6,8-dien3β-ο1, benzoesan ll-okso-5a-cholest-8-en-3β-ylu, cholesta-8,14-dien-5a-H-3-on, 3a-fluorocholesta-8,14-dien, cholesta-2,8,14-trien i cholesta-8,14 -dren-5a(H)-3-(E),(Z)-oksym.
Korzystnie mejozę reguluje się w komórce rozrodczej będącej oocytem lub w męskiej komórce rozrodczej.
Korzystnie dojrzałe męskie komórki rozrodcze wytwarzane są przez podawanie związku do tkanki jądra in vitro.
Oocytem jest korzystnie oocyt ssaka, a zwłaszcza oocyt ludzki.
Męską komórką rozrodczą jest korzystnie męska komórka rozrodcza ssaka, a zwłaszcza ludzka męska komórka rozrodcza.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym Rl i R2 oznaczaj ą atomy wodoru.
Korzystne są także związki o wzorze I, w którym R1 i Rz oznaczają rozgałęzione lub nierozgałęzione Ci-Cg-alkile.
Ponadto korzystne są związki o wzorze I, w którym jeden z podstawników R] i R2 oznacza atom wodoru, drugi zaś oznacza metyl. .
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 i R2 oznaczają metyle.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza atom węgla.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza atom węgla, a R7 oznacza atom wodoru, o
Korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza atom węgla, a R oznacza atom wodoru.
Korzystne są związki Ci-C4-alkil.
Korzystne są związki Ci-C4-alkil.
Korzystne są związki C i -C4-hydroksyalkil.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza atom węgla, o wzorze I, w którym A oznacza atom węgla, o wzorze I, w którym A oznacza atom węgla, o wzorze I, w którym A oznacza atom węgla, a R oznacza a R oznacza aR18 oznacza a R oznacza
Ci-C4-alkil podstawiony atomem chlorowca.
Gdy A oznacza atom azotu, korzystne są związki o wzorze I, w którym R7 oznacza wol ną parę elektronową.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza atom azotu, R7 oznacza wolną parę elektronową a R8 oznacza atom wodoru.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza atom azotu, R7 oznacza wolną parę elektronową a R8 oznacza grupę okso.
185 622
Korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza atom azotu, R7 oznacza wolną parę elektronową, a R17 i R18 niezależnie oznaczają Ci-C4-alkil.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „Ci-C4-alkil” oznacza grupę alkilową zawierającą 1-4 atomy węgla w łańcuchu. Korzystnymi przykładowymi Ci-C4-alkilami są metyl, etyl, propyl, izopropyl i butyl, korzystniej zaś metyl i etyl. Podobnie określenie „Ci-C4-alkil” oznacza grupę alkilową zawierającą 1-6 atomach węgla w łańcuchu. Korzystnymi przykładowymi Ci-Có-lkilami są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, pentyl i heksyl, korzystniej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i t-butyl, najkorzystniej zaś metyl i etyl.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „atom chlorowca” korzystnie oznacza atom fluoru lub atom chloru, a korzystniej atom fluoru.
Związki o wzorze I mają w cząsteczce liczne centra aktywne, a tym samym występują w wielu postaciach izomerycznych. Zastosowanie wszystkich takich postaci izomerycznych i ich mieszanin są objęte zakresem wynalazku.
Stosowane w niniejszym opisie wyrażenie „regulacja mejozy” oznacza, że wyżej zdefiniowane związki można stosować w celu stymulowania mejozy ex vivo (poza ustrojem), a zwłaszcza in vitro.
Związki o wzorze I będące agonistami naturalnych substancji aktywujących mejozę można by także podawać jako środki leczące niepłodność wywołaną niedostateczną stymulacją mejozy u kobiet i mężczyzn.
Związki o wzorze I można stosować w postaci czystej albo w postaci ciekłych lub stałych środków zawierających dodatki pomocnicze zwykle stosowane w tej dziedzinie.
Sposoby podawania środków zawierających związek o wzorze I mogą obejmować dowolne drogi podawania, które zapewniają skuteczne przenoszenie aktywnego związku do miejsca jego działania.
Można je formułować w postać środków farmaceutycznych, które zawierające najmniej jeden związek o wzorze I, w połączeniu z nośnikami lub zarobkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
Zatem środki farmaceutyczne oprócz związków o wzorze I mogą zawierać nośniki, rozcieńczalniki, czynniki zwiększające wchłanianie, środki konserwujące, bufory, środki regulujące ciśnienie osmotyczne i inne składniki, które zwykle stosuje się w farmacji.
Do stosowania ex vivo i in vitro odpowiednie są ciekłe środki, np. wyjałowione roztwory,' zawiesiny i emulsje.
Dawkę związku o wzorze I określa lekarz w zależności od wybranego do stosowania związku, sposobu podawania i zamierzonego celu.
Związki o wzorze I można wytwarzać znanymi sposobami.
Przykład 1
Wytwarzanie 7-okso-5a-cholest-8-en-3P-olu
0,50 g 3p-acetoksy-7-okso-5a-cholest-8-enu (L. F. Fieser, J. Am. Chem. Soc. (1953) 4395) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godzinę w mieszaninie 30 ml etanolu i 20 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano 23 ml 1 M kwasu solnego i 100 ml wody. Po oziębieniu w łaźni z lodem osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,435 g surowego związku, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina chlorek metylenu/metanol w stosunku wagowym 40:1) i po krystalizacji z mieszaniny metanol/woda otrzymano 0,198 g związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 115-117°C.
Widmo ’Η-NMR (CDC13, δ) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 0,59 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); 3 64 (m, 1H).
Widmo r3C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 69,5; 132,8; 164,8; 198,6.
Przykład 2
Wytwarzanie 7-okso-5a-cholesta-8,14-dien-3 β-olu
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym przez L. F. Fiesera i innych w J. Am. Chem. Soc. (1953) 4719) i charakteryzuje się poniżej podanymi parametrami:
185 622
Temperatura topnienia: 140-142°C.
Widmo ‘H-NMR (CDC13, δ): 0,79 (s, 3H); 1,14 (s, 3H); 3,66 (m, 1H); 6,45 (s, 1H). Widmo 13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): 69,4; 126,1; 126,6; 140,8; 164,9; 197,2.
Przykład 3
Wytwarzanie 7a-metylo-5a-cholest-8-en-3p,7p-diolu
W 10 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,50 g 3p-acetoksy-7-okso-5a-cholest-8-enu (L. F. Fieser, J Am. Chem. Soc. (1953) 4395) i w temperaturze 0°C wkroplono 3 ml 3 M roztworu chlorku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie w czasie 15 minut. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, oziębiono do temperatury 0°C i w ciągu 5 minut wkroplono 50 ml 1 M roztworu chlorku amonowego. Całość dwukrotnie wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone warstwy wodne przemyto wodą i solanką i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 474 mg surowego produktu, który wykrystalizował z mieszaniny octan etylu/heptan, w wyniku czego otrzymano 168 mg związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 92-94°Ć.
Widmo 'H-NMR (CDCI3, δ) wykazuie charakterystyczne sygnały przy: 0,69 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1 37 (s, 3H); 3,62 (m, 1H).
Widmo 3C-NMR (CDCI3, 50,3 MHz) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 70,7; 73,8; 132,9; 139,2.
Z ługów macierzystych wyodrębniono drugi rzut (107 mg) związku tytułowego.
Przykład 4
Wytwarzanie 1 l-okso-5a-cholest-8-en-3p-olu
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym przez E. S. Parisha i innych w Steroids 48 (1986) 407) i charakteryzował on się stałymi fizykochemicznymi opisanymi w literaturze.
Przykład 5
Wytwarzanie 3 P-hydroksy-5a-cholest-8-en-7-oksymu
W 10 ml bezwodnej pirydyny rozpuszczono 0,25 g 7-okso-5a-cholest-8-en-3p-olu (według przykładu 1). Dodano 0,43 g chlorowodorku hydroksyloaminy i całość mieszano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik całkowicie oddestylowano, a pozostałość roztarto z wodą i otrzymano 238 mg surowego produktu. Produkt ten wykrystalizował z metanolu i otrzymano 164 mg związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 218-223°C.
Widmo 1 H-NMR (CDC13, δ) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 0,62 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 3 0 (dd, 1H); 3,62 d (m, 1H); 7,52 (szerokie s, 1H).
Widmo r3C-NMR (CDC13, 100,6 MHz) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 69,9; 126,7; 149,8; 157,7.
Przykład 6
Wytwarzanie 3p-acetoksy-7-okso-5a-cholest-8-enu
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym przez L. F. Fiesera w J Am. Chem. Soc. (1953) 4395) i charakteryzował on się stałymi fizykochemicznymi opisanymi w literaturze.
Przykład 7
Wytwarzanie 3p-acetoksy-7-okso-5a-cholesta-8,14-dienu
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym przez L. F. Fiesera i innych w J. Am. Chem. Soc. (1953) 4719 i charakteryzował on się stałymi fizykochemicznymi opisanymi w literaturze.
Przykład 8
Wytwarzanie benzoesanu 7-okso-5a-cholest-8-en-3p-ylu
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym przez E. J. Parisha i innych w Steroids 48 (1986) 407 i charakteryzował on się stałymi fizykochemicznymi opisanymi w literaturze.
Przykład 9
Wytwarzanie 7-metyleno-5a-cholest-9-en-3p-olu
W temperaturze 70°C w 10 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 0,54 g wodorku sodu (60%). Po 15 minutach dodano roztworu 5,24 g bromku metylotrifenylofosfoniowego
185 622 w 33 ml dimetylosulfotlenku, a następnie roztworu 3P-acetoksy-7-okso-5a-cholest-8-enu (według przykładu 6) w 28 ml benzenu. Całość mieszano w temperaturze 60°C przez 22 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej, wylano do 1 M kwasu solnego z lodem i wyekstrahowano kilka razy benzenem. Z połączonych warstw organicznych całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanol/woda/cykloheksan w stosunku wagowym 13:7:20. Warstwę wodno-metanolową kilkakrotnie wyekstrahowano cykloheksanem, z połączonych warstw cykloheksanowych całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 1,32 g oleju, który rozpuszczono w 15 ml heptanu, przesączono i rozpuszczalnik całkowicie oddestylowano. Pozostałość (0,80 g) poddano chromatografii na 40 g żelu krzemionkowego (mieszanina toluen/octan etylu, w stosunku wagowym 9:1) i otrzymano 247 mg prawie czystego produktu, który poddano krystalizacji z metanolu i otrzymano 110 mg związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 44-50°C.
Widmo ‘H-NMR (CDCI3, δ) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 0,65 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2 62 (d, 1H); 3,58 (m, 1H); 4,68 (d, 2H); 5,27 (d, 1H).
Widmo r3C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 70,5; 105,2; 115,7; 146,1; 150,5.
Przykład 10
Wytwarzanie 7-metylo-5a-cholesta-6,8-dien-3p-olu
0,90 g 7a-metylo-5a-cholest-8-en-3p,7p-diolu (według przykładu 3) przeprowadzono wstań suspensji w 55 ml kwasu mrówkowego i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody z lodem i wytrącony związek odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Pozostałość (0,84 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w mieszaninie 50 ml etanolu i 25 ml 1 M wodnego roztworu węglanu sodu przez 15 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu/woda. Z organicznej warstwy całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość wykrystalizowała z mieszaniny etanol/woda, w wyniku czego otrzymano 395 mg związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 112-113°C.
Widmo 'H-NMR (CDCI3, δ) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 0,58 (s, 3H); 0,88 (s, 3H); 1 83 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 5,37 (d, 1H).
' Widmo ‘3C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz) wykazuje charakterystyczne sygnały przy: 70,9; 116,6; 129,0; 129,6; 145,3.
Przykład 11
Wytwarzanie benzoesanu 1 l-okso-5a-cholest-8-en-3P-ylu
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym przez E. J. Parisha i innych w Steroids 48 (1986) 407 i charakteryzował on się stałymi fizykochemicznymi opisanymi w literaturze.
Przykład 12
Wytwarzanie cholesta-8,14-dien-5a-H-3-onu
Cholesta-8,14-dien-5a-H-3-on wytworzono sposobem opisanym przez Dolle'go w.Z Org. Chem., 51 (1986) 4047-4053 i charakteryzował on się poniżej podanymi stałymi fizykochemicznymi.
‘H-NMR: Ηδ: 5,78 (d, 1H, C4H); 5,16 (1H, m, C7H).
Analiza elementarna:
Obliczono: C = 84,7; Η = 11,1; O = 4,18.
Stwierdzono: C = 84,7; Η = 11,4.
Przykład 13
Wytwarzanie 3a-fluorocholesta-8,14-dienu
W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono cholesta-8,14-dien-3p-ol (1,17 g, 3 mmole) i oziębiono do temperatury 78°C. W temperaturze -78°C w ciągu 10 minut dodano roztworu trifluorku dietyloaminosiarki (1,4 g, 8,7 mmola) w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano przez półtorej godziny w temperaturze -78°C, po czym powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml wody i mieszanie kontynuowano. Warstwę
185 622 organiczną oddzielono i przemyto 30 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i całkowicie oddestylowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy użyciu heptanu jako pierwszej frakcji i mieszaniny heptanu/acetonu w stosunku wagowym 95:5 w drugiej frakcji uzyskując 0,14 g 3a-fluorocholesta-8,14-dienu.
Temperatura topnienia: 98,6°C.
Analiza elementarna:
Obliczono: C = 83,88; H = 11,21; F = 4,91.
Stwierdzono: C = 83,92; Η = 11,75.
Widmo 19F-NMR: δ 181,01181,2 (JHcf 45,2 Hz, C3-aF).
Przykład 14
Wytwarzanie cholesta-2,8,14-trienu
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w J. Chemical Research (miniprint) (1979) 4714-4755.
W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono cholesta-8,14-dien-33-ol (1,17 g, 3 mmole) i całość oziębiono do temperatury -78°C. W czasie 10 minut w temperaturze -78°C dodano roztworu trifluorku dietyloaminosiarki (1,4 g, 8,7 mmola) w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano, po czym powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml wody i mieszanie kontynuowano. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 30 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i całkowicie oddestylowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy użyciu heptanu jako pierwszej frakcji A i otrzymano 0,23 g cholesta-2,8,14-trienu.
Temperatura topnienia: 104,7°C.
Analiza elementarna:
Obliczono: C = 88,45; H - 11,55.
Stwierdzono: C = 88,58; Η = 11,89.
Widmo NMR: Ηδ: 5,64 (m, 2H, C2-H; C3-H) δ 5,35 (s, IH, C 15H).
CÓ: 125,95 (C3), 125,67 (C2).
Przykład 15
Wytwarzanie cholesta-8,14-dienu-5a(H)-3-(E),(Z)-oksymu
Cholesta-8,14-dien-3-on (1,0 g, 2,61 mmola) rozpuszczono w 15 ml pirydyny i dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (0,29 g, 4,23 mmola). Całość ogrzewano w temperaturze 70-72°C przez półtorej godziny z jednoczesnym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną następnie oziębiono i całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik. Dodano 30 ml 50% kwasu octowego w wodzie i otrzymaną krystaliczną substancję stałą odsączono. Produkt rozpuszczono w heptanie i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono i całkowicie oddestylowano z niej rozpuszczalnik. Krystaliczna substancja stała wykrystalizowała ponownie z etanolu i otrzymano 0,91 g 5a-cholesta-8,14-dien-3-(E)- i -(Z)-oksymu.
Analiza elementarna:
Obliczono: C = 81,55; H = 10,90; N = 3,52; O = 4,02.
Stwierdzono: C = 81,65; Η = 11,30; N = 3,43.
13C-NMR: δ 159,66 i 159,51 (3-C).
185 622
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz Cena 4,00 zł.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku steroidowego o ogólnym wzorze (I)w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub Ci-C2-alkil; R3 oznacza atom wodoru lub grupę okso, albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R6 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru; R10 oznacza atom wodoru; R11 oznacza hydroksyl, grupę okso lub atom fluoru; R12 oznacza atom wodoru; R13 razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R15 oznacza atom wodoru; R16 oznacza atom wodoru; R37 i R19 oznaczają C'-alkile; oznacza Ci -alkil; zaś A oznacza atom węgla, do wytwarzania środka do regulacji mejozy.
- 2. Sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka, poza ustrojem, znamienny tym, że na komórkę rozrodczą wymagającą takiego zabiegu działa się skuteczną ilością związku steroidowego o ogólnym wzorze (I)w którym R1 i R2 oznaczająatom wodoru lub Ci-C2-alkil; R3 oznacza atom wodoru lub grupę okso, albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R6 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru; R10 oznacza atom wodoru; R11 oznacza hydroksyl, grupę okso lub atom fluoru; R12 oznacza atom wodoru; R13 razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R15 oznacza atom wodoru; R16 oznacza atom wodoru; R17 iR19 oznaczają Ci-alkile; R18 oznacza Ci-alkil; zaś A oznacza atom węgla.185 622
- 3. Sposób według zastrz 2, znamienny tym, że mejozę reguluje się w komórce rozrodczej będącej oocytem.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mejozę reguluje się w komórce rozrodczej będącej męską komórką rozrodczą.
- 5. Sposób według zastrz 2, znamienny tym, że dojrzałe męskie komórki rozrodcze wytwarzane są za pomocą podawania związku do tkanki jądra in vitro.
- 6. Zastosowanie związku steroidowego o ogólnym wzorze (I)19 o w którym R i R oznaczają atom wodoru lub Cj-Cg-alkil; R oznacza atom wodoru, grupę okso, =NOH lub metylen albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-C4-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R4 i R13 są związane; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R6 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R9 i R3 są związane; R10 oznacza atom wodoru lub razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R10 i R9 są związane; R11 oznacza hydroksyl, acetoksyl, grupę okso, fenylo-C(O)O, atom fluoru lub =NOH, albo razem z R12 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R11 i R12 są związane; R12 oznacza atom wodoru lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R12 i R11 są związane; R13 oznacza atom wodoru lub razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R14 oznacza atom wodoru lub razem z R13 lub z RJ tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R14 i odpowiednio R13 lub R3 są związane· R15 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę okso; RT6 oznacza atom wodoru; R17 i R19 oznaczają Ci-C4-alkile; R18 oznacza Ci-C4-alkil lub Ci-C4-hydroksyalkil albo Ci-C4-alkil podstawiony atomem chlorowca; zaś A oznacza atom węgla lub atom azotu, przy czym gdy A oznacza atom azotu, to wówczas R7 oznacza wolną parę elektronów, R8 oznacza atom wodoru lub grupę okso, aR17 iR18 oznaczają Ci-C4-alkile; z wyjątkiem przypadku gdy R1 i R2 oznaczająatom wodoru lub Ci-C2-alkil;R3 oznacza atom wodoru lub grupę okso, albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R 5 i R6 są związane; R7 ’ R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru; R10 oznacza atom wodoru; R11 oznacza hydroksyl, grupę okso lub atom fluoru; R12 oznacza atom wodoru; R13 razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R15 oznacza atom wodoru; R16 oznacza atom wodoru; R^i R19 oznaczają Ci-alkile; R18 oznacza Ci-alkil; zaś A oznacza atom węgla, do wytwarzania środka do regulacji mej ozy.
- 7. Sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka, poza ustrojem, znamienny tym, że na komórkę rozrodczą wymagającą takiego zabiegu działa się skuteczną ilością związku steroidowego o ogólnym wzorze (I)185 62219 ο w którym R i R oznaczają atom wodoru lub Ci-Có-alkil; R oznacza atom wodoru, grupę okso, ^NOH lub metylen albo R3 oznacza hydroksyl i C]-C4-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R4 i R13 są związane; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R6 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R9 i R3 są związane; R10 oznacza atom wodoru lub razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R10 i R9 są związane; R11 oznacza hydroksyl, acetoksyl, grupę okso, fenylo-C(O)O, atom fluoru lub =NOH, albo razem z R12 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R11 i R12 są związane; R12 oznacza atom wodoru lub razem z Rn tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R12 i R11 są związane; R13 oznacza atom wodoru lub razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R14 oznacza atom wodoru lub razem z Rr4 lub z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R14 i odpowiednio R13 lub R3 są związane; R15 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę okso; R16 oznacza atom wodoru; R17 i R19 oznaczają Ci-C4-alkile; R 8 oznacza Ci-C4-alkil lub Ci-C4-hydroksyalkil albo Ci-C4-alkil podstawiony atomem chlorowca; zaś A oznacza atom węgla lub atom azotu, przy czym gdy A oznacza atom azotu, to wówczas R7 oznacza wolną parę elektronów, R8 oznacza atom wodoru lub grupę okso, a R17 i R18 oznaczają Ci-C4-alkile; z wyjątkiem przypadku gdy R1 i R2 oznaczająatom wodoru lub Ci-C2-alkil;R3 oznacza atom wodoru lub grupę okso, albo R3 oznacza hydroksyl Ci-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R5 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R7 oznacza atom wodoru; R10 oznacza atom wodoru; R11 oznacza hydroksyl, grupę okso lub atom fluoru; R12 oznacza atom wodoru: R13 razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R 4 są związane; R15 oznacza atom wodoru; R16 oznacza atom wodoru; R17 i R19 oznaczają Ci-alkile; Rre oznacza Ci-alkil; zaś A oznacza atom węgla.
- 8. Sposób według zastrz 7, znamienny tym, że mejozę reguluje się w komórce rozrodczej będącej oocytem.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że mejozę reguluje się w komórce rozrodczej będącej męską komórką rozrodczą.
- 10. Sposób według zastrz 7, znamienny tym, że dojrzałe męskie komórki rozrodcze wytwarzane są za pomocą podawania związku do tkanki jądra in vitro.
- 11. Zastosowanie związku steroidowego o ogólnym wzorze (I)185 6221 τ Τ w którym R i R oznaczają atom wodoru lub Ci-Ce-alkil; R oznacza atom wodoru, grupę okso, =NOH lub metylen albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-C4-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego, względnie R3 razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R3 i R4 są związane, w którym to przypadku R3 oznacza Ci-C4-alkil; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R4 i R13 są związane; Rs i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R6 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R9 i R3 są związane; R10 oznacza atom wodoru lub razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R10 i R9 są związane; R11 oznacza hydroksyl, acetoksyl, grupę okso, fenylo-C(O)O, atom fluoru lub =NOH, albo razem z R12 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi Rn i R12 są związane; R12 oznacza atom wodoru lub razem z R11 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami, węgla, z którymi R12 i R11 są związane; R13 oznacza atom wodoru lub razem z Rr4 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węglą z którymi R i R są związane; R oznacza atom wodoru lub razem z R lub z R tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R14 i odpowiednio R13 lub R3 są związane; R15 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę okso; R16 oznacza atom wodoru lub hydroksyl; R17 iR19 oznaczają Ci-C4-alkile; Rre oznacza Ci-C4-alkil lub C1-C4hydroksyalkil albo CrC4-alkil podstawiony atomem chlorowca; zaś A oznacza atom węgla lub atom azotu, przy czym gdy A oznacza atom azotu, to wówczas R7 oznacza wolną parę elektronów, R8 oznacza atom wodoru lub grupę okso, aR17 iR18 oznaczają Ci-C4-alkile; z wyjątkiem przypadku gdy R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub Cj-Cg-alkil; R3 oznacza atom wodoru, grupę okso, =NOH lub metylen albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-C4-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węglą z którymi R4 i R13 są związane; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i Rff są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R9 i R3 są związane; R10 oznacza atom wodoru lub razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węglą z którymi R8 i R9 są związane; R11 oznacza hydroksyl, acetoksyl, grupę okso, fenylo-C(O)O, atom fluoru lub =NOH, albo razem z R12 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węglą z którymi R11 i R12 są związane; R12 oznacza atom wodoru lub razem z Rn tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węglą z którymi R12 i R1 są związane; R13 oznacza atom wodoru lub razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węglą z którymi R13 i R14 są związane; R14 oznacza atom wodoru lub razem z R13 lub z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R14 i odpowiednio R13 lub R3 są związane; R15 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę okso; Rt6 oznacza atom wodoru; R17 i R19 oznaczają C]-C4-alkile; R18 oznacza Ci-C4-alkil lub C1-C4hydroksyalkil albo Ci-C4-alkil podstawiony atomem chlorowca; zaś A oznacza atom węgla lub atom azotu, przy czym gdy A oznacza atom azotu, to wówczas R7 oznacza wolną parę185 622 elektronów, R8 oznacza atom wodoru lub grupę okso, a R17 i R18 oznaczają Ci-C4-alkile; do wytwarzania środka do regulacji mejozy.
- 12. Zastosowanie związku steroidowego wybranego z grupy obejmującej 7-okso-5acholest-8-en-3P-ol, 7-okso-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol, 7a-metylo-5a-cholest-8-en-3p7pdiol, ll-okso-5a-cholest-8-en-3p-ol, 33-hydroksy-5a-cholest-8-en-7-oksym, 3P-acetoksy-7okso-5a-cholest-8-en, 3p-acetoksy-7-okso-5a-cholesta-8,14-dien, benzoesan 7-okso-5acholest-8-en-P-ylu, 7-metyleno-5a-cholest-9-en-3p-ol, 7-metylo-5a-cholesta-6,8-dien-3p-ol, benzoesan 1 l-okso-5a-cholest-8-en-3p-ylu, cholesta-8,14-dien-5a-H-3-on, 3a-fluorocholesta-8,14-dien, cholesta-2,8,14-trien i cholesta-8,14-dien-5a(H)-3-(E), (Z)-oksym do wytwarzania środka do regulacji mejozy.
- 13. Sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka, poza ustrojem, znamienny tym, że na komórkę rozrodczą wymagającą takiego zabiegu działa się skuteczną ilością związku steroidowego o ogólnym wzorze (I)w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil; R3 oznacza atom wodoru, grupę okso, =NOH lub metylen albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-C4-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego, względnie R3 razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R3 i R9 są związane, w którym to przypadku R3 oznacza C]-C4-alkil; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R4 i R13 są związane; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R6 są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R9 i R3 są związane; R10 oznacza atom wodoru lub razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R10 i R9 są związane; R11 oznacza hydroksyl, acetoksyl, grupę okso, fenylo-C(O)O, atom fluoru lub =NOH, albo razem z R12 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R11 iR12 są związane; R12 oznacza atom wodoru lub razem z R11 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami, węgla, z którymi R12 i R11 są związane; R13 oznacza atom wodoru lub razem z Rr4 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R14 oznacza atom wodoru lub razem zR 3 lub z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R14 i odpowiednio R13 lub R3 są związane; R15 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę okso; R16 oznacza atom wodoru lub hydroksyl; R17 i R19 oznaczają Ci-C4-alkile; R™ oznacza Ci-C4-alkil lub Ci-C4hydroksyalkil albo Ci-C4-alkil podstawiony atomem chlorowca; zaś A oznacza atom węgla lub atom azotu, przy czym gdy A oznacza atom azotu, to wówczas R7 oznacza wolną parę elektronów, R8 oznacza atom wodoru lub grupę okso, aR17 iR18 oznaczają Ci-C4-alkile; z wyjątkiem przypadku gdy R1 i R2 oznaczająatom wodoru lub Ci-Cg-alkil; R3 oznacza atom wodoru, grupę okso, =NOH lub metylen albo R3 oznacza hydroksyl i Ci-C4-alkil związane z tym samym atomem węgla szkieletu sterolowego; R4 oznacza atom wodoru lub grupę okso lub razem z R13 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R4 i R1 są związane; R5 i R6 oznaczają atomy wodoru albo razem tworzą dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R5 i R° są związane; R7 i R8 oznaczają atomy wodoru; R9 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi185 622R9 i R3 są związane; R10 oznacza atom wodoru lub razem z R9 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R10 i R9 są związane; RH oznacza hydroksyl, acetoksyl, grupę okso, fenylo-C(O)O, atom fluoru lub =NOH. albo razem z R12 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R11 i R12 są związane; R12 oznacza atom wodoru lub razem z Rn tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R 2 i R11 są związane; R13 oznacza atom wodoru lub razem z R14 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R13 i R14 są związane; R14 oznacza atom wodoru lub razem z Rn lub z R3 tworzy dodatkowe wiązanie pomiędzy atomami węgla, z którymi R14 i odpowiednio R13 lub R3 są związane· R15 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę okso; Ri6 oznacza atom wodoru; R17 i R19 oznaczają Ci-C4-alkile; R 8 oznacza Ci-C4-alkil lub Ci-C4-hydroksyalkil albo C]-C4-alkil podstawiony atomem chlorowca; zaś A oznacza atom węgla lub atom azotu, przy czym gdy A oznacza atom azotu, to wówczas R7 oznacza wolną parę elektronów, R8 oznacza atom wodoru lub grupę okso, a R17 i R18 oznaczają Ci-C4-alkile.
- 14. Sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka, poza ustrojem, znamienny tym, że na komórkę rozrodczą wymagającą takiego zabiegu działa się skuteczną ilością związku steroidowego wybranego z grupy obejmującej 7-okso-5a-cholest-8-en-3p-ol, 7-okso5a-cholesta-8,14-dien-3P-ol, 7a-metylo-5a-cholest-8-en-3p,7p-diol, 1 l-okso-5a-cholest-8εη-3β-ο1, 3β-hydroksy-5α-cholest-8-en-7-oksym, 3β-acetoksy-7-okso-5a-cholest-8-en, 3aacetoksy-7-okso-5a-cholesta-8,14-dien, benzoesan 7-okso-5a-cholest-8-en-3a-ylu, 7-metyleno-5a-cholest 9-εη-3β-ο1, 7-metylo-5α-cholesta-6,8-dien-3β-ol, benzoesan ll-okso-5acholest-8-en^-ylu, cholesta-8,14-dien-5a-H-3-on, 3a-fluorocholesta-8,14-dien, cholesta2,8,14-trien i cholesta-8,14-dien-5a(H)-3-(E),(Z)-oksym.
- 15. Sposób według zastrz 13 albo 14, znamienny tym, że mejozę reguluje się w komórce rozrodczej będącej oocytem.
- 16. Sposób według zastrz 13 albo 14, znamienny tym, że mejozę reguluje się w komórce rozrodczej będącej męską komórką rozrodczą.
- 17. Sposób według zastrz 13 albo 14, znamienny tym, że dojrzałe męskie komórki rozrodcze wytwarzane są za pomocą podawania związku do tkanki jądra in vitro.* * *
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK73095 | 1995-06-23 | ||
| DK72895 | 1995-06-23 | ||
| DK146195 | 1995-12-22 | ||
| PCT/DK1996/000273 WO1997000884A1 (en) | 1995-06-23 | 1996-06-21 | Meiosis regulating compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324219A1 PL324219A1 (en) | 1998-05-11 |
| PL185622B1 true PL185622B1 (pl) | 2003-06-30 |
Family
ID=27220892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324219A PL185622B1 (pl) | 1995-06-23 | 1996-06-21 | Zastosowanie związku steroidowego i sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0857173B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11507929A (pl) |
| KR (1) | KR19990028366A (pl) |
| CN (1) | CN1191543A (pl) |
| AR (1) | AR003441A1 (pl) |
| AT (1) | ATE254628T1 (pl) |
| AU (1) | AU718246B2 (pl) |
| BR (1) | BR9608968A (pl) |
| CA (1) | CA2224866A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ408097A3 (pl) |
| DE (1) | DE69630802T2 (pl) |
| HU (1) | HUP9900454A3 (pl) |
| IL (1) | IL122609A0 (pl) |
| NO (1) | NO314231B1 (pl) |
| PL (1) | PL185622B1 (pl) |
| RU (1) | RU2182909C2 (pl) |
| TW (1) | TW474943B (pl) |
| WO (1) | WO1997000884A1 (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0984980B1 (en) * | 1997-05-16 | 2002-12-04 | Akzo Nobel N.V. | 20-aralkyl-5alpha-pregnane derivatives |
| CN1259138A (zh) * | 1997-06-04 | 2000-07-05 | 阿克佐诺贝尔公司 | 调节减数分裂的17β－烯丙氧基(硫代)烷基－雄甾烷衍生物 |
| AU2160999A (en) | 1997-12-18 | 1999-07-12 | Akzo Nobel N.V. | 17beta-aryl (arylmethyl) oxy(thio)alkyl -androstane derivatives |
| IL139241A0 (en) | 1998-05-13 | 2001-11-25 | Novo Nordisk As | Meiosis regulating compounds |
| EP0957108A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Schering Aktiengesellschaft | Unsaturated cholestane derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments |
| EP1087988A1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-04-04 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
| JP2002532511A (ja) | 1998-12-11 | 2002-10-02 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 減数分裂調節活性を有する２２ｓ−ヒドロキシコレスタ−８，１４−ジエン誘導体 |
| WO2000036132A1 (en) * | 1998-12-14 | 2000-06-22 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
| BR0008065A (pt) * | 1999-02-10 | 2001-11-06 | Schering Aktiengellschaft | Derivados de colestano insaturados e seu uso para a preparação de medicamentos que regulam meiose |
| EP1156822B1 (en) | 1999-02-24 | 2006-02-08 | Novo Nordisk A/S | Iin vitro method for synchronisation of oocyte maturation |
| ATE361091T1 (de) * | 1999-02-24 | 2007-05-15 | Novo Nordisk As | Behandlung von unfruchtbarkeit |
| ATE306942T1 (de) | 1999-09-16 | 2005-11-15 | Novo Nordisk As | Zusammensetzung zur in-vitro befruchtung |
| EP1127890A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-29 | Schering Aktiengesellschaft | Steroid derivatives with an additional ring annulated to ring A and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments |
| US20030153808A1 (en) * | 2000-02-25 | 2003-08-14 | Christa Hegele-Hartung | Implantation rate using ff-mas |
| EP1245572A1 (en) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Schering Aktiengesellschaft | Aminosterol compounds, their use in the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for their preparation |
| US8399441B2 (en) | 2004-10-25 | 2013-03-19 | Virginia Commonwealth University | Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of lipid homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hypertriglycerides, fatty liver diseases, and atherosclerosis |
| WO2006047022A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Virginia Commonwealth University | Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis |
| CN102258004B (zh) * | 2010-05-27 | 2013-07-17 | 中国科学院动物研究所 | 一种体外保存/培养卵母细胞以抑制卵母细胞生发泡破裂的方法 |
| US9034859B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-05-19 | Virginia Commonwealth University | Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation |
| CN113956315B (zh) | 2011-09-08 | 2024-08-09 | 萨奇治疗股份有限公司 | 神经活性类固醇、组合物、及其用途 |
| EP3932932A1 (en) | 2013-03-13 | 2022-01-05 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steriods and methods of use thereof |
| TW202348234A (zh) | 2013-12-24 | 2023-12-16 | 維吉尼亞聯邦大學 | 氧化膽固醇硫酸鹽（ｏｃｓ）之用途 |
| US10259840B2 (en) | 2014-06-18 | 2019-04-16 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| EA024619B1 (ru) * | 2014-11-21 | 2016-10-31 | Эльвин Гаджи оглы Керимли | ФРАКСИНОСТЕРИН - 24β-ЭТИЛХОЛЕСТА-20-КАРБОКСИ-6(7),8(9)-ДИЕН 3β-ОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ |
| US10696712B2 (en) | 2015-07-06 | 2020-06-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| CA2991313C (en) | 2015-07-06 | 2023-12-19 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| AU2017240157B2 (en) | 2016-04-01 | 2022-10-20 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US10752653B2 (en) | 2016-05-06 | 2020-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| MD3481846T2 (ro) | 2016-07-07 | 2021-11-30 | Sage Therapeutics Inc | 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA |
| HRP20220932T1 (hr) | 2016-08-02 | 2022-10-28 | Virginia Commonwealth University | Sastavi koji sadrže 5-kolesten-3, 25-diol, 3-sulfat (25hc3s) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i barem jedan ciklički oligosaharid |
| CA3038900A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Sage Therapeutics, Inc. | C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators |
| AU2017345399B2 (en) | 2016-10-18 | 2022-02-24 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| NZ752732A (en) | 2016-10-18 | 2024-08-30 | Sage Therapeutics Inc | Oxysterols and methods of use thereof |
| CN112430251A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-03-02 | 广州瀚信通信科技股份有限公司 | 一种治疗白内障的化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716777A (en) * | 1994-06-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Regulation of meiosis using sterols |
-
1996
- 1996-06-21 KR KR1019970709682A patent/KR19990028366A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-21 DE DE69630802T patent/DE69630802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 CZ CZ974080A patent/CZ408097A3/cs unknown
- 1996-06-21 RU RU98101093/04A patent/RU2182909C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 HU HU9900454A patent/HUP9900454A3/hu unknown
- 1996-06-21 AU AU61227/96A patent/AU718246B2/en not_active Ceased
- 1996-06-21 BR BR9608968A patent/BR9608968A/pt unknown
- 1996-06-21 IL IL12260996A patent/IL122609A0/xx unknown
- 1996-06-21 CN CN96195802A patent/CN1191543A/zh active Pending
- 1996-06-21 WO PCT/DK1996/000273 patent/WO1997000884A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-21 CA CA002224866A patent/CA2224866A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-21 AT AT96918629T patent/ATE254628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 EP EP96918629A patent/EP0857173B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 PL PL96324219A patent/PL185622B1/pl unknown
- 1996-06-21 JP JP9503527A patent/JPH11507929A/ja not_active Ceased
- 1996-06-24 AR ARP960103295A patent/AR003441A1/es unknown
- 1996-07-10 TW TW085108332A patent/TW474943B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-22 NO NO19976044A patent/NO314231B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO976044D0 (no) | 1997-12-22 |
| DE69630802T2 (de) | 2004-08-12 |
| AU718246B2 (en) | 2000-04-13 |
| MX9800123A (es) | 1998-03-29 |
| WO1997000884A1 (en) | 1997-01-09 |
| BR9608968A (pt) | 1999-06-29 |
| IL122609A0 (en) | 1998-08-16 |
| KR19990028366A (ko) | 1999-04-15 |
| EP0857173B1 (en) | 2003-11-19 |
| AR003441A1 (es) | 1998-08-05 |
| CA2224866A1 (en) | 1997-01-09 |
| CN1191543A (zh) | 1998-08-26 |
| EP0857173A1 (en) | 1998-08-12 |
| CZ408097A3 (cs) | 1998-06-17 |
| JPH11507929A (ja) | 1999-07-13 |
| DE69630802D1 (de) | 2003-12-24 |
| RU2182909C2 (ru) | 2002-05-27 |
| NO976044L (no) | 1998-02-20 |
| HUP9900454A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9900454A3 (en) | 1999-11-29 |
| NO314231B1 (no) | 2003-02-17 |
| TW474943B (en) | 2002-02-01 |
| AU6122796A (en) | 1997-01-22 |
| ATE254628T1 (de) | 2003-12-15 |
| PL324219A1 (en) | 1998-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185622B1 (pl) | Zastosowanie związku steroidowego i sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka | |
| US6884796B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US6645953B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| AU746878B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| KR20010012643A (ko) | 20-아랄킬-5α-프레그난 유도체 | |
| CA2331962A1 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| EP1163258B1 (en) | 22r-hydroxycholesta-8,14-diene derivatives for the inhibition of meiosis | |
| RU2289587C2 (ru) | Стероидные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы регуляции и совершенствования воспроизведения, промежуточные соединения | |
| MXPA98000123A (en) | Compounds that regulate the meio | |
| JP2001526293A (ja) | １７β−アリール（アリールメチル）オキシ（チオ）アルキル−アンドロスタン誘導体 | |
| KR20020013541A (ko) | 14β-Ｈ-스테롤, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 감수분열조절 약제 제조에 있어서 그의 유도체의 용도 | |
| EP0957108A1 (en) | Unsaturated cholestane derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| CZ213399A3 (cs) | Sloučeniny regulující meiózu | |
| MXPA00011133A (en) | Meiosis regulating compounds | |
| CZ404799A3 (cs) | Deriváty 20-araIkyl-5alfa-pregnanu | |
| EP1664079A1 (en) | Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for the preparation thereof | |
| MXPA99005771A (en) | Meiosis regulating compounds |