CN112430251A - 一种治疗白内障的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种治疗白内障的化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗白内障的化合物及其制备方法，以理论计算为基础找到治疗白内障的关键计算模型，并用该模型开发出预期的具有治疗白内障疗效的新颖化合物。本发明所提供的新颖化合物对白内障具有良好的疗效，能够为白内障药物提供更多的选择，对进一步研发白内障眼药水具有重要的实际意义。本发明所提供的新颖化合物可以应用于治疗白内障药物中，也可以应用于制备阻止、缓解或逆转晶状体蛋白在细胞内聚集的产品中。

Description

一种治疗白内障的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种治疗白内障的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
据中华医学会眼科学分会的统计数据，我国60-89岁老年人白内障的发病率是80％，90岁以上老年人白内障发病率超过90％，但是我国白内障手术率(每百万人口仅1400余例)仅为发达国家的1/6。不少患者担心手术风险大，效果不理想而拒绝价格不菲的白内障手术，有些患者则相信滴眼药的方式可以治疗白内障。截至2014年底，我国60岁以上老年人口已经达到2.12亿，其中75％患白内障，按照每台手术花费2000元保守估算共需花费人民币3180亿元。开发治疗白内障的滴眼药具有重要的应用价值，能产生巨大经济和社会效益，而且符合中国人的就医习惯。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗白内障的化合物及其制备方法，其对白内障具有良好的疗效，制备流程简便。本发明所提供的化合物可以应用于治疗白内障药物中，也可以应用于制备阻止、缓解或逆转晶状体蛋白在细胞内聚集的产品中。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种治疗白内障的化合物，如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002793360210000021
进一步地，所述式Ⅰ所示化合物的碳谱数据如下：δppm 135.2，135.2，135.2，100.8，91.3，52.3，50.4，49.9，44.6，44，37.0，36.2，36.1，33.6，32.7，31.1，29.8，29.8，29.7，29.7，28.5，26.8，25.7，24.1，21.9，19.9，19.4，19.3，19.0，19.0，17.8，16.7；碳谱条件为13CNMR，150MHz，内标TMS，溶剂CDCl3。
进一步地，所述式Ⅰ所示化合物通过式Ⅱ所示化合物制备而成：
Figure BDA0002793360210000022
式Ⅱ所示化合物的CAS号为2144770-48-7，可从四川大学华西医院，生物治疗国家重点实验室购入。
进一步地，通过MM-GBSA计算式Ⅰ所示治疗白内障的化合物与蛋白晶体结构2WJ7的结合自由能(ΔGbind)，理论计算结果为-50.24kcal/mole，结合自由能(ΔGbind)的计算使用方程如下：ΔGbind＝Gcom–Grec–Glig，方程中方程中的com、rec和lig分别代表复合物、受体和配体。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种治疗白内障的化合物的制备方法，包括以下步骤：将所述式Ⅱ所示化合物溶于二氯甲烷和(MeOCH2CH2)2NSF3(Deoxofluor)的混合物中，搅拌，过滤，减压浓缩，剩余物进行萃取，有机相进行水洗，然后干燥，纯化，即得。
进一步地，包括以下步骤：将0.5mmol所述式Ⅱ所示化合物溶于2mL二氯甲烷和1mmol试剂(MeOCH2CH2)2NSF3(Deoxofluor)的混合物中，并于室温搅拌35分钟，接着用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取，有机相用5ml盐水水洗，接着用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化，即得。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
本发明将式Ⅰ所示治疗白内障的化合物、其前药或其药学上可接受的盐应用于治疗白内障药物中。
本发明的目的之四采用如下技术方案实现：
本发明将式Ⅰ所示治疗白内障的化合物、其前药或其药学上可接受的盐应用于制备阻止、缓解或逆转晶状体蛋白在细胞内聚集的产品中。
本发明的目的之五采用如下技术方案实现：
一种治疗白内障的药物，其活性成分为式Ⅰ所示化合物、其前药或其药学上可接受的盐。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所提供的治疗白内障的化合物对白内障具有良好的疗效。现有用于白内障治疗的多为类固醇类化合物(c16、c28、c29、羊毛甾醇)，本发明所提供的新颖化合物能够为白内障药物提供更多的选择，对进一步研发白内障眼药水具有重要的实际意义。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的实验狗实验前后的眼睛照片对比图；
图2为分子对接后c29与cryAB蛋白在分界面结合的示意图；
图3为类固醇类化合物与cryAB蛋白对接时的结合位点示意图；
图4为蛋白晶体结构2WJ7五个亚结构之间的相互作用示意图；
图5为分子动力学计算出的c29与2WJ7的最佳结合模式示意图；
图6为本发明研究方案流程图；
图7为分界面2上ASP46和ARG57形成盐桥的示意图；
图8为与c29有较强相互作用的氨基酸残基的示意图。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
将0.5mmol式Ⅱ所示化合物溶于2mL二氯甲烷和1mmol试剂(MeOCH2CH2)2NSF3)(Deoxofluro)的混合物中，并于室温搅拌35分钟，接着用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取，有机相用5ml盐水水洗，接着用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅰ所示化合物，产率为80％。反应方程式如下反应流程式Ⅰ所示：
Figure BDA0002793360210000051
结构式Ⅰ所示化合物的碳谱数据(13CNMR，150MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)如下：((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-3-fluoro-17-((R)-6-fluoro-6-methylheptan-2-yl)-4,4,10,13,14-pentamet hyl-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene)：δppm 135.2，135.2，135.2，100.8，91.3，52.3，50.4，49.9，44.6，44，37.0，36.2，36.1，33.6，32.7，31.1，29.8，29.8，29.7，29.7，28.5，26.8，25.7，24.1，21.9，19.9，19.4，19.3，19.0，19.0，17.8，16.7。
通过MM-GBSA理论计算发现式Ⅰ所示化合物与蛋白晶体结构2WJ7的结合自由能为-50.24kcal/mole，优于羊毛甾醇与蛋白晶体结构2WJ7(Lanosterol-4-2WJ7)结合自由能-39.64kcal/mole，式Ⅰ所示化合物具备潜在的治疗白内障疗效。
本发明依据式Ⅰ所示化合物与蛋白晶体结构2WJ7的结合自由能为依据，判断其是潜在的白内障治疗化合物，这是经过了精密的计算模拟而提出的。申请人综合运用计算化学、有机合成化学及生物化学等多学科技术来深入研究类固醇类化合物治疗白内障的作用机制，拟采用分子动力学模拟、结合自由能计算、稳定化自由能计算等方法从计算的角度系统模拟类固醇类化合物与cryAB蛋白相互作用的机理，随后设计合成新的化合物(式Ⅰ所示化合物)，接着利用小分子逆转狗白内障实验体系对设计合成出来的化合物进行活性筛选以对所提出的作用机理进行实验验证。申请人通过对类固醇类化合物与cryAB蛋白的相互作用机理研究，可以深入理解这些激动剂与受体蛋白之间相互作用的分子机制，为药物进入临床前提供依据，而且还可以为开发具有实际应用价值的治疗白内障眼药水提供先导结构。
2015年7月中国和美国的研究人员共同发现羊毛甾醇制成的眼药水能够缓解狗晶状体的透光性从而逆转狗白内障。随后美国科学家发现另外一种天然类固醇c29制成的眼药水能够和cryAB蛋白相互作用消除患白内障小鼠眼的部分蛋白质团块，使其视力明显改善。然而人眼晶状体与狗和小鼠的差异明显，目前化合物c29与cryAB蛋白发生作用的分子机制也并不清楚，而这是类固醇类化合物制成的眼药水进入临床前的关键步骤，因此弄清楚类固醇类化合物如何与cryAB蛋白相互作用治疗白内障具有重要理论与实际意义。
文献曾对白内障的成因进行过系统研究。白内障的实质是眼晶状体失去透明性而变得混浊，患者的视力下降甚至会失明。晶状体主要由α、β和γ晶状体蛋白组成，随着年龄的增长，它们会受到包括糖基化、磷酸化、氧化作用、外消旋化、平截作用等翻译后修饰的影响发生聚集，晶状体不能维持其透明度产生白内障。α晶状体蛋白是晶状体的主要结构蛋白，分为cryAA和cryAB两个亚型，二者以非键相互作用结合为550kDa异寡聚复合体。cryAA和cryAB还能够识别并与受损和错误折叠的蛋白结合，以防止这些蛋白聚合在一起，表现出“分子伴侣”活性。随着年龄的增长cryAA和cryAB蛋白发生累积损伤白内障逐渐形成。cryAB蛋白氨基酸残基的突变会也会导致白内障的形成，例如R120G cryAB的突变会破坏离子键的相互作用使cryAB蛋白的分界面稳定性被破坏，随着年龄的增长突变的R120G增加，晶状体蛋白发生聚集白内障逐步形成。
科学家们使用差示扫描量热法对cryAA和cryAB分析发现cryAB的突变型比野生型结构的融点高很多，他们推测突变型cryAB蛋白与某种小分子的结合的同时降低其融点到与野生型cryAB蛋白相仿，那么突变型cryAB蛋白就能如同野生型cryAB蛋白一样行使其维持晶状体蛋白透明性的功能，实现逆转白内障的生成。他们使用差示扫描荧光法筛选出3个类固醇类化合物(c16、c28和c29)，并证实了对c29敏感的氨基酸残基聚集在二聚体的分界面，如图2所示。
为了研究类固醇类化合物是如何作用于对白内障的形成有重要影响的cryAB蛋白，申请人在前期研究中采用分子动力学模拟及结合自由能计算的方法研究了c16、c28、c29和羊毛甾醇与cryAB蛋白的相互作用。c16、c28、c29和羊毛甾醇的结构式如下所示。
Figure BDA0002793360210000071
羊毛甾醇、c16和c28在分子对接时生成的构象与cryAB蛋白的结合区也在二聚体的分界面，如图3所示。通过MM-GBSA计算组成2WJ7五个亚结构之间的结合自由能分别是-63.6kcal/mole、-22.6kcal/mole、-68.5kcal/mole和0.00kcal/mole，从理论计算的结果来看二聚体的分界面形成的结构更稳定，如图4所示。
申请人进一步计算了羊毛甾醇、c16、c28和c29与cryAB对接生成33个构象与蛋白形成复合物的结合自由能(表1)。c29-7-2WJ7和Lanosterol-4-2WJ7的结合自由能较大分别达到-39.61kcal/mole和-39.64kcal/mole，这说明c29-7和Lanosterol-4更有可能是c29和Lanosterol与cryAB蛋白结合时的构象。c29-7与2WJ7的结合模式如图5所示，这种结合模式与Gestwicki的团队通过生化分析与分子对接得出的结论是一致的。
表1、使用MM-GBSA计算的结合自由能(kcal/mole)
Figure BDA0002793360210000081
下面，对整个研发过程进行相关介绍，总体研究方案的流程图如图6所示。
一、类固醇类化合物与cryAB蛋白相互作用的分子模拟研究。
1.1、类固醇类化合物与cryAB蛋白的分子对接
小分子基态稳定结构的计算使用密度泛函理论中的B3LYP方法和6-31+G(**)基组(Gaussian 09,Revision B.01.Gaussian,Inc:Wallingford,CT.2010.)。溶剂效应的模拟使用连续溶剂模型(IEFPCM)(J.Math.Chem.,1998(23):309-326.；J.Chem.Phys.,1997,3032-3041(107).)。优化后的结构进行热力学计算验证结构是否能够稳定存在。使用标准的Opt Freq计算。计算设置：B3LYP/6-31+G(d,p)Opt Freq SCRF＝(Solvent＝water)。几何结构的优化使用Gaussian09软件包。
进行了4组分子动力学模拟，分别模拟了以下复合物：c16-2WJ7、c28-2WJ7、c29-2WJ7和Lanosterol-2WJ7。蛋白小分子复合物的结构通过分子对接得到。分子对接使用AutoDock VINA软件包默认参数计算，对接生成33个构象(图3)。
1.2、分子动力学模拟类固醇类化合物与cryAB蛋白的相互作用
所有的分子动力学模拟使用AMBER软件包。模拟过程中使用TIP3P模型的水分子。使用钠离子来平衡模拟体系中的负电荷使之呈电中性。这个模拟体系共包括受体、配体、大概22031个水分子和16个钠离子。计算体系使用AMBER力场和ff99SB力场。配体使用RESP电荷。计算使用周期边界。使用最陡下降法进行2000步的能量最小化，再使用共轭梯度法进行2000步的能量最小化。能量最小化之后的复合物先加热50ps，随后密度平衡50ps紧接着在300开尔文和一个标准大气压下压力平衡500ps，最后进行2ns的动力学模拟(Protein Eng,1994,7(3):385-391.；J Chem Phys,2004,120(2):903-911.；J Comput Chem,2004,25(2):265-284.)。
所有的计算都是在模拟原子抖动基础上进行的。步长为2飞秒。使用朗之万动力学控制温度。在压力平衡和2ns的分子动力学模拟中使用NPT系宗。
1.3、MM-GBSA计算结合自由能
c16-2WJ7、c28-2WJ7、c29-2WJ7和Lanosterol-2WJ7结合自由能(ΔGbind)的计算使用方程：
ΔGbind＝Gcom–Grec–Glig (1)
方程中的com、rec和lig分别代表复合物、受体和配体。它们的自由能受四个方面的影响：
G＝<EMM>+<Gpsolv>+<Gnpsolv>-T<S> (2)
其中，EMM是分子力场能量，它表示分子内能、静电和范德华作用。Gpsolv表示分子的溶剂化自由能中的极性部分。Gnpsolv表示非极性溶剂化自由能。T表示绝对温度，S表示分子的熵。
非极性溶剂化项Gnpsolv通过溶剂化表面积(solvent accessible surface area，SASA)计算，使用方程：
Gnpsolv＝γ SASA+b (3)
SASA使用Molsurf方法，探针半径为
Figure BDA0002793360210000101
在使用AMBER的GB极性溶剂化能量时
Figure BDA0002793360210000102
b＝0kcal/mol。
溶质的熵变化使用通常的频率分析方法，计算使用AMBER的nmode模块。熵的计算使用整个蛋白和配体的复合物。在动力学模拟中每隔10fs保存一个构象，在2000fs的动力学模拟中一共保存了200个构象，这些构象用于MM-GBSA的计算。能量的计算使用AMBER中的mm-gbsa模块。在不截断非键相互作用的基础上使用sander模块计算内能、静电能和范德华能。极性溶剂化自由能Gpsolv使用AMBER11中的GB方法来实现。结合自由能的计算结果见表1。
1.4、丙氨酸扫描
丙氨酸扫描是通过替换支链上的氨基酸残基为丙氨酸，再计算突变体系的ΔΔGbind。
ΔΔGbind＝ΔGbind wild type-ΔGbind mutant (4)
丙氨酸突变体的结合自由能使用MM-GBSA的方法计算。计算使用野生型模拟轨迹中提取的复合物构象。
结果显示，在分界面1和分界面2上ARG57和ASP46的突变使cryAB蛋白的能量显著提高(表2)。计算使用的蛋白晶体结构2WJ7由5条重复的氨基酸序列组成，在计算的时候将分界面1上的两条氨基酸序列命名为序列A和序列B，分界面2上的两条氨基酸序列C和序列D。A-ARG57、A-ASP46、B-ARG57和B-ASP46突变后蛋白能量分别上升9.4kcal/mole、10.3kcal/mole、12.1kcal/mole和8.6kcal/mole，把这些能量简单相加得到体系升高的总能量约40.4kcal/mole。这个值与构象c29-7和Lanosterol-4与2WJ7结合后体系降低的能量-39.6kcal/mole非常接近(表2)。
表2、分界面1和分界面2的丙氨酸扫描结果(kcal/mole)
Figure BDA0002793360210000111
Figure BDA0002793360210000121
分界面1上的空腔由蛋白序列A和B组成，分界面2上的空腔由蛋白序列C和D组成。蛋白序列A、B、C和D上ARG57和ASP46突变后体系能量变化明显(表2)，表明分界面上ARG57和ASP46形成的盐桥对于2WJ7蛋白保持稳定的结构起到关键作用(图7)，这与文献报道的一致(SCIENCE,2015,350(6261):674-677.)，也说明使用理论计算的方法研究类固醇类化合物与cryAB蛋白相互作用机理是可行的。
二、基于QM和MM方法的新型类固醇类化合物受体激动剂的理性设计。
为了深入理解这类分子与cryAB蛋白的相互作用机制，申请人利用分子动力学模拟、氢键能和结合自由能计算与分解的方法对该结构类型化合物中的代表性分子c29和羊毛甾醇与cryAB的作用机制进行探讨。通过分子中的原子方法计算c29和羊毛甾醇与cryAB空腔的非键相互作用来判断可以进行结构改造的分子中的原子或官能团，并建立新化合物库。新化合物库进行第二轮的分子动力学计算评价其与cryAB的相互作用的结合自由能。综合考虑理论计算的小分子与cryAB的结合自由能和合成难度来判断需要合成的化合物。
通过计算c29和羊毛甾醇与2WJ7结合后氨基酸残基的突变对cryAB蛋白能量的影响发现，小分子与蛋白结合后原来对2WJ7的能量起重要的影响的氨基酸残基ARG57和ASP46对蛋白能量变化的影响明显降低。A-ARG57、A-ASP46、B-ARG57和B-ASP46突变后蛋白能量分别上升1.3kcal/mole、0.1kcal/mole、0.6kcal/mole和0.1kcal/mole，C-ARG57、C-ASP46、D-ARG57和D-ASP46突变后蛋白能量分别上升1.0kcal/mole、0.1kcal/mole、0.5kcal/mole和0.1kcal/mole，从计算结果来看这种影响可以忽略不计(表3)！文献报道ARG57和ASP46形成的盐桥对保持cyrAB的活性起到重要作用，它们的突变是导致白内障出现的原因之一，当滴加c29或羊毛甾醇制成的眼药水后白内障发生了逆转，晶状体变得重新透明，这一实验现象可以通过理论计算结果这样解释“小分子一旦和cryAB蛋白结合即彻底改变了cryAB蛋白稳定的内在因素，原来对于结构稳定起到关键作用的盐桥(图7)重要性明显下降，而ARG53和HIS20之间的Pi-Pi相互作用在小分子与受体结合中起到了重要作用(图8)，这一改变使与小分子结合后的ARG57突变型cryAB蛋白重新恢复其维持晶状体透明的活性，白内障逐渐消失。”在此基础上使用自然健轨道分析的方法分别计算氨基酸残基D–HIS20、D–ARG53和D–ILE51与c29的相互作用可以分析出对于c29与这三个氨基酸残基结合起到关键作用的分子中的原子。由此可见，使用理论计算的方法确定对于小分子结合起到关键作用的分子中的原子或药效团进行分子设计是可行的。
表3、c29-7-2WJ7和Lanosterol-4-2WJ7的丙氨酸扫描结果(kcal/mole)
Figure BDA0002793360210000131
Figure BDA0002793360210000141
效果评价
取本发明实施例1获取的新颖化合物(式Ⅰ所示化合物)配置成浓度为0.25％的水溶液。选取患有白内障的狗为实验对象，每次处理患白内障的狗眼睛(如图1A所示)6毫升，每日1次，连续处理1个月后，患白内障的狗的眼球变成如图1B所示，狗眼睛的白内障症状消失。说明了式Ⅰ所示化合物对狗眼白内障具有良好的疗效，式Ⅰ所示化合物可以为开发具有实际应用价值的治疗白内障眼药水提供重大意义。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种治疗白内障的化合物，其特征在于，如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002793360200000011
2.如权利要求1所述的治疗白内障的化合物，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物的碳谱数据如下：δppm 135.2，135.2，135.2，100.8，91.3，52.3，50.4，49.9，44.6，44，37.0，36.2，36.1，33.6，32.7，31.1，29.8，29.8，29.7，29.7，28.5，26.8，25.7，24.1，21.9，19.9，19.4，19.3，19.0，19.0，17.8，16.7；碳谱条件为13CNMR，150MHz，内标TMS，溶剂CDCl3。
3.如权利要求1所述的治疗白内障的化合物，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物通过式Ⅱ所示化合物制备而成：
Figure FDA0002793360200000012
4.一种如权利要求3所述的治疗白内障的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述式Ⅱ所示化合物溶于二氯甲烷和(MeOCH2CH2)2NSF3的混合物中，搅拌，过滤，减压浓缩，剩余物进行萃取，有机相进行水洗，然后干燥，纯化，即得。
5.如权利要求4所述的治疗白内障的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将0.5mmol所述式Ⅱ所示化合物溶于2mL二氯甲烷和1mmol试剂(MeOCH2CH2)2NSF3的混合物中，并于室温搅拌35分钟，接着用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取，有机相用5ml盐水水洗，接着用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化，即得。
6.权利要求1-3任一项所述的治疗白内障的化合物、其前药或其药学上可接受的盐在治疗白内障药物中的应用。
7.权利要求1-3任一项所述的治疗白内障的化合物、其前药或其药学上可接受的盐在制备阻止、缓解或逆转晶状体蛋白在细胞内聚集的产品中的应用。
8.一种治疗白内障的药物，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述式Ⅰ所示化合物、其前药或其药学上可接受的盐。
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Title
RAJENDRA P.SINGH等: "Nucleophilic fluorination of amino alcohols and diols using Deoxofluro", 《JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》 *

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