NO314231B1 - Meioseregulerende forbindelser og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter - Google Patents
Meioseregulerende forbindelser og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO314231B1 NO314231B1 NO19976044A NO976044A NO314231B1 NO 314231 B1 NO314231 B1 NO 314231B1 NO 19976044 A NO19976044 A NO 19976044A NO 976044 A NO976044 A NO 976044A NO 314231 B1 NO314231 B1 NO 314231B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- dien
- carbon atoms
- attached
- denotes
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 methylene, hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000018046 regulation of meiosis Effects 0.000 claims description 3
- HVXVNFNRJMVTAU-PJAOVKTESA-N (9r,10r,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,5,6,7,9,11,12,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1CC2C(C)(C)C(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2C1=C1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVXVNFNRJMVTAU-PJAOVKTESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 33
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003794 male germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 210000004420 female germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXPFAWZBWWYCU-QZBOKERWSA-N (10S,13R,14R,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=C(CC[C@]12C)[C@@]1(C)CCCCC1CC3 HGXPFAWZBWWYCU-QZBOKERWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091028026 C-DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000023752 cell cycle switching, mitotic to meiotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N chembl233051 Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(N(CCN(C)C)C4=O)=O)=C5C4=CC=CC5=C3SC2=C1 SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 210000003339 pole cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022866 positive regulation of meiosis Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmakologisk aktive forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av medikamenter. Nærmere bestemt er det blitt funnet at sterolderivatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til å regulere meiose.
O ppfinnelsen bakgrunn
Meiose er den unike og endelige begivenhet for kjønnsceller som seksuell produksjon er basert på. Meiose omfatter to meiotiske delinger. I løpet av den første delingen finner det sted utbytting mellom mor- og fargener før parene av kromosomer separeres i to datterceller. Disse inneholder bare det halve antall (ln) av kromosomer og 2c DNA. Den andre meiotiske deling forløper uten DNA-syntese. Denne delingen resulterer derfor i dannelsen av de haploide kjønnscellene med bare 1 c DNA.
De meiotiske begivenhetene er like i hann- og hunnkjønnscellene, men tidsplanen og differensieringsprosessene som fører til egg og til spermatozoer atskiller seg svært mye. Alle hunnkjønnsceller kommer inn i profasen til den første meiotiske deling tidlig i livet, ofte før fødsel, men alle stanses som oocytter senere i profasen (diktyattilstand) inntil ovulasjon etter pubertet. Fra tidlig i livet har hunnen således et forråd av oocytter som står til rådighet inntil forrådet er uttømt. Meiose hos hunner er ikke fullført før etter fertilisering, og resulterer i bare ett egg og to uutviklede polceller per kjønnscelle. I motsetning til dette kommer bare noen av hannkjønnscellene inn i meiose fra pubertet og etterlater en stampopulasjon av kjønnsceller for hele livet. Når den først er startet, forløper meiose i hanncellen uten betydelig forsinkelse og produ-serer 4 spermatozoer.
Bare lite er kjent om mekanismene som regulerer oppstartingen av meiose hos hannen og hos hunnen. Nye undersøkelser indikerer at follikulære puriner, hypoxantin eller adenosin, kan være ansvarlig for meiotisk stans i oocytten (Downs, SM et al. Dev Biol 82 (1985) 454-458; Eppig, JJ et al. Dev Biol 119 (1986) 313-321; og Downs, SM Mol Reprod Dev 35 (1993) 82-94). Nærvær av et diffunderbart meioseregulerende stoff ble først beskrevet av Byskov et al, i et kultursystem av føtale musegonader (Byskov, AG et al. Dev Biol 52 (1976) 193-200). Et meioseaktiverende stoff (MAS) ble utskilt av det føtale museovarium hvor meiose foregikk, og et meioseforhindrende stoff (MPS) ble frigjort fra de morfologisk differensierte testikler med hvilende, ikke-meiotiske kjønnsceller. Det ble foreslått at de relative konsentra-sjonene av MAS og MPS regulerte oppstartingen, stansen og gjenopptakelsen av meiose i hann- og i hunnkjønnscellene (Byskov, AG et al. i The Physiology of Reproduction (red. Knobil, E og Neill, JD, Raven Press, New York (1994)). Det er klart at dersom meiose kan reguleres, kan reproduksjon kontrolleres. En nyere artikkel (Byskov, AG et al. Nature 374 (1995) 559-562) beskriver isoleringen fra oksetestikler og fra human follikulær væske av visse steroler som aktiverer oocyttmeiose. Disse sterolene er dessverre ganske labile og utnyttelse av det interessante funn ville således lettes mye dersom mere stabile meioseaktiverende forbindelser var tilgjengelige.
O ppsummering av oppfinnelsen
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelser som kan anvendes til å bøte på infertilitet hos hunner og hanner, særlig hos pattedyr, nærmere bestemt hos mennesker.
Det er et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelser som kan anvendes som befruktningshindrende midler hos hunner og hanner, særlig hos pattedyr, nærmere bestemt hos mennesker.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye, stabile forbindelser med interessante farmakologiske egenskaper. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig anvendbare til regulering av meiosen i oocytter og i hannkjønnsceller.
I sitt bredeste aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel (I)
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen og forgrenet eller uforgrenet Ci-Cg alkyl;
R<3> er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, metylen, hydroksy, metoksy, okso, =NOR<26> hvor R<26> er hydrogen, eller R<3> betegner sammen med R<9> eller R14 en ytterligere binding med karbonatomene som R<3> og R<9> eller R<14> er bundet til;
R<4> er hydrogen;
R<5> er hydrogen, eller R<5> betegner sammen med R<6> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R5 og R<6> er bundet til;
R6 er hydrogen eller R<6> betegner sammen med R<5> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<5> og R<6> er bundet til;
R<9> er hydrogen eller R<9> betegner sammen med R3 eller R<10> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<9> og R3 eller R<10> er bundet til;
R<10> er hydrogen eller R10 betegner sammen med R<9> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<10> og R<9> er bundet til;
R<11> er valgt fra gruppen som omfatter hydroksy, C\- C$ acyloksy, okso, =NOR<28> hvor R<28> er hydrogen, og halogen, eller R<11> betegner sammen med R<12> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R11 og R<12> er bundet til;
R<12> er hydrogen, eller R<12> betegner sammen med R11 en ytterligre binding mellom karbonatomene som R<12> og R11 er bundet til;
R<13> er hydrogen eller R<13> betegner sammen med R<4> eller R<14> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<13> og R<4> eller R<14> er bundet til;
R<14> er hydrogen eller R<14> betegner sammen med R<3>, R<6> eller R<13> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R14 og R<3> eller R6 eller R<13> er bundet til;
R<15> er hydrogen;
R<16> er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, hydroksy og okso, eller R16 betegner sammen med R<17> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<16> og R<17> er bundet til;
R 17 er hydrogen eller hydroksy eller R 17 betegner sammen med R Irt en ytterligere binding mellom karbonatomene som R17 og R<16> er bundet til;
R<1>8 og R1<9> er uavhengig av hverandre hydrogen;
R<25> er CrC4 alkyl;
A er et karbonatom eller et nitrogenatom;
når A er et karbonatom, er R<7> valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, hydroksy og halogen, og R er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen og C1-C4 alkyl, eller R betegner sammen med R t> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R7 ' og R°<Sl >er bundet til;
R<20> er CrC4 alkyl; og
R<21> er <C>1-C4 alkyl; og
når A er et nitrogenatom, betegner R<7> et enslig par av elektroner og R<8> er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, CrC4 alkyl og okso;
R<20> og R<2>' er uavhengig av hverandre C]-C4 alkyl;
med det forbehold et forbindelsen med den generelle formel (I) ikke har noen kumulerte dobbeltbindinger, og med det ytterligere forbehold at forbindelsen ikke er en av de følgende forbindelser:
kolest-7-en-3j8-ol,
4-metylkolest-7-en-3/3-ol, 4-etylkolest-7-en-3/?-ol, 4,4-dimetylkolest-7-en-3|8-ol, 4o-metyl-4j8-etylkolest-7-en-3/3-ol, 4oE-etyl-4/3-metylkolest-7-en-3j3-ol, 4,4-dietylkolest-7-en-3/3-ol, 4-propyIkolest-7-en-3/3-ol, 4-butylkoIest-7-en-3/3-ol, 4-isobutylkolest-7-en-3j3-ol, 4,4-tetrametylenkolest-7-en-3jl3-ol, 4,4-pentametylenkolest-7-en-3j8-ol, kolest-8-en-3/3-ol, 4-metylkolest-8-en-3/3-ol, 4-etylkolest-8-en-3/3-ol, 4,4-dimetylkolest-8-en-3j8-ol, 4a-metyl-4/3-etylkolest-8-en-3/3-ol, 4a-etyl-4jS-metylkolest-8-en-3j8-ol) 4,4-dietylkolest-8-en-3j3-ol, 4-propylkolest-8-en-3j3-ol, 4-butylkolest-8-en-3j3-ol, 4-isobultylkolest-8-en-3/3-ol, 4,4-tetarmetylenkolest-8-en-3|3-ol> 4,4-pentametylenkolest-8-en-3|3-ol, kolest-8(14)-en-3/3-ol, 4-metylkolest-8( 14)-en-3/3-ol, 4-etylkolest-8(14)-en-3/3-ol, 4,4-dimetylkolest-8( 14)-en-3-ol, 4o>metyl-40-etylkolest-8( 14)-en-30-ol, 4o£-etyl-4/3-metylkolest-8(14)-en-3/3-ol, 4,4-dietylkolest-8(14)-en-3jS-ol, 4-propylkolest-8(l 4)-en-3/3-ol, 4-butylkolest-8( 14)-en-30-ol, 4-isobutylkolest-8( 14)-en-3j8-ol, 4,4-tetrametylenkolest-8( 14)-en-3/3-ol, 4,4-pentametylenkolest-8( 14)-en-3/3-ol, kolesta-8,14-dien-3/3-ol, 4-metylkolesta-8,14-dien-3j8-ol, 4-etylkolesta-8,14-dien-3/3-ol, 4,4-dimetylkolesta-8,14-dien-3/3-ol, 4a-metyl-40-etylkolesta-8,14-dien-30-ol,
4o>etyl-4/?-metylkolesta-8,14-dien-3/3-ol>
4,4-dietylkolesta-8,14-dien-3j8-ol,
4-propylkolesta-8,14-dien-3/3-ol,
4-butylkolesta-8,14-dien-3j9-ol,
4-isobutylkolesta-8,14-dien-3j3-ol,
4,4-tetrametyl enkolesta- 8,14-dien- 3 j3-ol,
4,4-pentametylenkolesta-8,14-dien-3 |3-ol,
kolesta-8,24-dien-3/?-ol,
4-metylkolesta-8,24-dien-3/3-ol,
4-etylkolesta-8,24-dien-3|3-ol,
4,4-dimetylkolesta-8,24-dien-3|3-ol,
4of-metyl-4/3-etylkolesta-8,24-dien-3jl3-ol,
4of-etyl-4/3-metylkolesta-8,24-dien-3/3-ol,
4,4-dietylkolesta-8,24-dien-3|8-ol,
4-propylkolesta-8,24-dien-3jS-ol,
4-butylkolesta-8,24-dien-3/S-ol,
4-isobutylkolesta-8,24-dien-3/3-ol,
4,4-tetrametylenkolesta-8,24-dien-3j8-ol,
4,4-pentametylenkolesta-8,24-dien-3|3-ol,
kolesta-8,14,24-trien-3/3-ol,
4-metylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol,
4-etylkolesta-8,14,24-trien-30-ol,
4,4-dimetylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol,
4a-metyl-40-etylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol,
4a-etyl-4j8-metylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol,
4,4-dietylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol,
4-propylkolesta-8,14,24-trien-3 j3-ol,
4-butylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol,
4-isobutylkolesta-8,14,24-tiren-30-ol,
4,4-tetrametyl enkolesta-8,14,24-trien-3|3-ol og
4,4-pentametylenkolesta- 8,14,24-trien-3 Ø-ol,
og estere og etere derav, og med det enda ytterligere forbehold at forbindelsen ikke er en forbindelse med den generelle formel (II)
1
hvor R<1*> og R2* uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci- Cq alkyl;
R1<3*> og R<14*> betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til, i hvilket tilfelle R<3*> er hydrogen og R<6*> og R<5*> er enten hydrogen eller betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til; eller
R<3*> og R<14*> betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til, i hvilket tilfelle R<13*> er hydrogen og R<6*> og R<5*> er enten hydrogen eller tilsammen betegner en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til;
R fl* og R "7* er hydrogen eller de betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til; og
B<*> er enten hydrogen eller en CpCe acylgruppe.
Ved en foretrukket utførelsesform er forbindelsen med formel (I) ovenfor en forbindelse hvor R<1> og R<2> begge er hydrogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform er forbindelsen med formel (I) ovenfor en forbindelse hvor en av R<1> og R<2> er hydrogen, mens den andre er metyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform er forbindelsen med formel (I) ovenfor en forbindelse hvor R<1> og R<2> begge er metyl.
Ved et ytterligere foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel (I) ovenfor til fremstilling av et medikament, særlig som et medikament for anvendelse ved reguleringen av meiose. Forbindelsen kan anvendes til fremstilling av et flytende eller fast preparat som inneholder hjelpebestanddeler som vanligvis anvendes innen teknikken.
I den foreliggende sammenheng anvendes uttrykket "som regulerer meiosen" til å angi at visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til å stimulere meiosen in vitro, in vivo eller ex vivo. Forbindelsene som kan være agonister for et naturlig forekommende meioseaktiverende stoff, kan således anvendes ved behandling av infertilitet som skyldes utilstrekkelig stimulering av meiose hos hunner og hos hanner. Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan være antagonister for et naturlig forekommende meioseaktiverende stoff, kan anvendes til regulering av meiosen, fortrinnsvis in vivo, på en måte som gjør dem egnet som befruktningshindrende midler. I dette tilfellet betyr "reguleringen" delvis eller total inhibering.
Ved nok et ytterligere foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) ovenfor til fremstilling av et medikament for anvendelse ved regulering av en oocytts meiose, særlig en pattedyroocytt, nærmere bestemt en humanoocytt.
Ved nok et ytterligere foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) ovenfor til fremstilling av et medikament for anvendelse ved stimulering av en oocytts meiose, særlig en pattedyroocytt, nærmere bestemt en humanoocytt.
Ved nok et ytterligere foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) ovenfor til fremstilling av et medikament for anvendelse ved inhibering en oocytts meiose, særlig en pattedyroocytt, nærmere bestemt en humanoocytt.
Ved nok et ytterligere foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) ovenfor til fremstilling av et medikament for anvendelse ved regulering av en hannkjønnscelles meiose, særlig en pattedyrhannkjønnscelle, nærmere bestemt en humanhannkjønnscelle.
Ved nok et ytterligere foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) ovenfor til fremstilling av et medikament for anvendelse ved stimulering av en hannkjønnscelles meiose, særlig en pattedyrhannkjønnscelle, nærmere bestemt en humanhannkjønnscelle.
Ved nok et ytterligere foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) ovenfor til fremstilling av et medikament for anvendelse ved inhibering av en hannkjønnscelles meiose, særlig en pattedyrhannkjønnscelle, nærmere bestemt en humanhannkjønnscelle.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Slik det er brukt i den foreliggende beskrivelse og i de foreliggende krav, betegner uttrykket C1-C3 alkyl en alkylgruppe med fra ett til tre karbonatomer; foretrukne eksempler er metyl, etyl og propyl, mest foretrukket metyl og etyl. Likeledes betegner uttrykket C1-C4 alkyl en alkylgruppe med fra ett til fire karbonatomer; foretrukne eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, mest foretrukket metyl og etyl. Uttrykket C]-C6 alkyl betegner en alkylgruppe med fra ett til seks karbonatomer; foretrukne eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl, mest foretrukket metyl, etyl, propyl, isopropyl og tert-butyl, enda mer foretrukket metyl og etyl.
Slik det er brukt i den foreliggende beskrivelse og de foreliggende krav, betegner uttrykket Q-C3 alkoksy en alkoksygruppe med fra ett til tre karbonatomer; foretrukne eksempler er metoksy, etoksy og propoksy, mest foretrukket metoksy og etoksy.
Slik det er brukt i den foreliggende beskrivelse og de foreliggende krav betegner uttrykket halogen fortrinnsvis fluor og klor, mest foretrukket fluor.
Forbindelsene ifølge krav 1 har et antall kirale senter i molekylet og det foreligger således flere isomerformer. Alle disse isomerformene og blandingene derav er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil påvirke meiosen i oocytter samt i hannkjønnsceller.
Eksistensen av et meioseinduserende stoff i naturen har vært kjent en tid. Inntil nylig var imidlertid identiteten til det meioseinduserende stoff eller de meioseinduserende stoffer ukjent.
Mulighetene ved å være i stand til å påvirke meiosen er flere. Ifølge en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse anvendes forbindelsene ifølge krav 1 til å fremstille et medikament for anvendelse til å stimulere meiosen. Ifølge en annen foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse anvendes forbindelsen ifølge krav 1 til å fremstille et medikament for anvendelse til å stimulere meiosen hos mennesker. Forbindelsene ifølge krav 1 er således lovende som nye fertilitetsreguler-ende midler uten den vanlige bivirkning på somatiske celler som er kjent fra hittil anvendte hormonelle befruktningshindrende midler som er basert på østrogener og/eller gestagener.
For anvendelse som et befruktningshindrende middel hos kvinner kan et meioseinduserende stoff administreres slik at det induserer meiose i oocytter for tidlig, mens de fortsatt er i den voksende follikkel før ovulasjonstoppen til gonadotropinet inntrer. Hos kvinner kan gjenopptagelsen av meiosen induseres f eks en uke etter at den forutgående menstruasjon har stanset. Etter ovulasjonen er det sannsynlig at de resulterende overmodne oocytter ikke befruktes. Den normale menstruasjonssyklus påvirkes sannsynligvis ikke. I denne forbindelse er det viktig å legge merke til at biosyntesen av progesteron i dyrkede humangranulosaceller (somatiske celler i follikkelen) ikke påvirkes av tilstedeværelsen av et meioseinduserende stoff, mens østrogenene og gestagenene som brukes i de hittil anvendte hormonelle befruktningshindrende midler, har en skadelig effekt på biosyntesen av progesteron.
En meioseinduserende forbindelse ifølge krav 1 kan brukes ved behandling av visse tilfeller av infertilitet hos hunner, inkludert kvinner, ved administrering derav til hunnene som, på grunn av en utilstrekkelig egenproduksjon av meioseaktiverende stoff, ikke er i stand til produsere modne oocytter. Når det utføres fertilisering in vitro, oppnås det dessuten bedre resultater når en forbindelse ifølge krav 1 tilsettes til mediet hvor oocyttene oppbevares.
Når infertilitet hos hanner, inkludert menn, forårsakes av en utilstrekkelig egenproduksjon av det meioseaktiverende stoff, og det således foreligger en mang-el på modne sædceller, løser administrering av en forbindelse ifølge krav 1 problemet.
Som et alternativ til fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan prevensjon hos kvinner også oppnås ved administrering av en forbindelse ifølge krav 1 som inhiberer meiosen slik at det ikke produseres noen modne oocytter. Likeledes kan prevensjon hos hanner oppnås ved administrering av en forbindelse ifølge krav 1 som inhiberer meiosen slik at det ikke produseres noen modne sædceller.
Administreringsveien for preparater som inneholder en forbindelse ifølge krav 1, kan være hvilken som helst vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til dens virkningssted.
Når forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen skal administreres til et pattedyr, tilveiebringes de således passende i form av et farmasøytisk preparat som omfatter minst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. For oral anvendelse er slike preparater fortrinnsvis i form av kapsler eller
tabletter.
Av det ovenfor anførte vil det forstås at det nødvendige administrerings-regime vil avhenge av tilstanden som skal behandles. Ved anvendelse for behandling av infertilitet kan administreringen således måtte finne sted en gang, eller i et begrenset tidsrom, f eks inntil graviditet er oppnådd. Ved anvendelse som et befruktningshindrende middel vil forbindelsen ifølge krav 1 måtte administreres kontinuerlig eller periodevis. Ved anvendelse som et befruktningshindrende middel hos hunner, og ikke tatt kontinuerlig, vil tidsfastsettelsen for administreringen i forhold til eggløs-ningen være viktig.
Farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge krav 1, kan videre omfatte bærere, fortynnere, absorpsjonsfremmere, konserveringsmidler, bufferstoffer, midler for regulering av det osmotiske trykk, tablettdesintegrasjonsmid-ler og andre bestanddeler som vanligvis anvendes innen teknikken. Eksempler på faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, dekstrin, laktose, sukker, talkum, gelatin, pektin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, lavtsmeltende vokser og kakaosmør.
Flytende preparater omfatter sterile oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Slike flytende preparater kan være egnet for injeksjon eller anvendelse i forbindelse med fertilisering ex vivo og in vitro. De flytende preparater kan inneholde andre bestanddeler som vanligvis anvendes innen teknikken, hvorav noen er nevnt i listen ovenfor.
Et preparat for transdermal administrering av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen kan videre tilveiebringes i form av et plaster, og et preparat for nasal administrering kan tilveiebringes i form av en nesespray i flytende eller pulverform.
Dosen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som skal anvendes, vil bli bestemt av en lege og vil blant annet avhenge av den bestemte forbindelse som anvendes av administreirngsveien og av formålet for anvendelsen.
Forbindelsene ifølge krav 1 kan syntetiseres ved hjelp av fremgangs-måtene som i og for seg er kjente.
Foreliggende oppfinnelse er ytterligere illustrert ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 7-okso-5a-kolest-8-en-3/5-oI
0,50 g 3j3-acetoksy-7-okso-5o>kolest-8-en (Fieser, LF J Am Chem Soc
(1953) 4395) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av 30 ml etanol og 20 ml 1 M vandig natriumhydroksid i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3 ml 1 M saltsyre og 100 ml vann tilsatt. Etter avkjøling på et isbad ble utfellingen frafiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 0,435 g av råforbindelsen som ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol, 40:1 (vekt/vekt)), og krystallisert fra metanol/vann, hvorved man fikk 0,198 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 115-117 °C
'H-NMR-spektret (CDC13,6) viste karakteristiske signaler ved: 0,59 (s,3H), 1,18 (s,3H),3,64(m,lH).
<l3>C-NMR-spektret (CDC13, 100,6 MHz) viste karakteristiske signaler ved: 69,5; 132,8; 164,8,198,6.
Eksempel 2
Fremstilling av 7-okso-5a-kolesta-8,14-dien-3j3-ol
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet (Fieser, LF et al. J Am Chem Soc (1953) 4719) og oppviste de følgende karakteristiske fysikalske konstanter: Smeltepunkt: 140-142 °C
'H-NMR-spektret (CDC13,5): 0,79 (s,3H), 1,14 (s,3H), 3,66 (m.lH), 6,45 (s,lH) <13>C-NMR-spektret (CDC13, 100,6 MHz): 69,4; 126,1; 126,6; 140,8; 164,9; 197,2
Eksempel 3
Fremstilling av 7-a-meryl-5a-kolest-8-en-3rf70-diol
0,50 g 3j3-acetoksy-7-okso-5o:-kolest-8-en (Fieser, LF JAM Chem Soc
(1953) 4395) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og 3 ml 3 M metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved 0 °C i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, avkjølt til 0 °C og 50 ml av en 1 M oppløsning av ammoniumklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltoppløsning, og inndampet, hvorved man fikk 474 mg av råproduktet som ble krystallisert fra etylacetat/heptan, hvorved man fikk 168 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 92-94 °C
'H-NMR-spektret (CDC13, 5) viste karakteristiske signaler ved: 0,69 (s,3H), 1,03 (s,3H), 1,37 (s, 3H), 3,62 (m,lH)
<13>C-NMR-spektret (CDC13, 50,3 MHz) viste karakteristiske signaler ved: 70,7; 73,8; 132,9; 139,2
Fra modervæsken ble det isolert nok en porsjon (107 mg) av tittelforbindelsen.
Eksempel 4
Fremstilling av 1 l-okso-5o-kolest-8-en-3/3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet (Parish, et al. Steroids 48
(1986) 407), og hadde fysikalske konstanter som beskrevet i litteraturen.
Eksempel 5
Fremstilling av 3/J-hydroksy-5o-kolest-8-en-7-oksim
0,25 g 7-okso-5o£-kolest-8-en-3j3-ol (jf eksempel 1) ble oppløst i 10 ml tørt pyridin. 0,43 g hydroksylaminhydroklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 3 timer. Etter inndamping til tørrhet ble resten triturert med vann, hvorved man fikk 238 mg av råproduktet. Rekrystallisering fra metanol ga 164 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 218-223 °C
'H-NMR-spektret (CDC13, 5) viste karakteristiske signaler ved:
0,62 (s,3H), 1,03 (s,3H), 3,0 (dd,lH), 3,62 (m,lH), 7,52 (bred s,lH) <13>C-NMR-spektret (CDCl3j 100,6 MHz) viste karakteristiske signaler ved: 69,9; 126,7; 149,8; 157,7
Eksempel 6
Fremstilling av 3j3-acetoksy-7-okso-5of-kolest-8-en
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet av Fieser, LF et al. J Am Chem Soc (1953) 4395, og hadde fysikalske konstanter som beskrevet i litteraturen.
Eksempel 7
Fremstilling av 3/S-acetoksy-7-okso-5of-kolesta-8,14-dien
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet av Fieser, LF et al. J Am Chem Soc (1953) 4719 og hadde fysikalsk konstanter som beskrevet i litteraturen.
Eksempel 8
Fremstilling av 7-okso-5a-koIest-8-en-3/3-yl-benzoat
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet av Parish, et al. Steroids 48 (1986) 407, og hadde fysikalske konstanter som beskrevet i litteraturen.
Eksempel 9
Fremstilling av 7-metylen-5o-kolest-9-en-3/3-ol
0,54 g natriumhydrid (60 %) ble oppløst i 10 ml dimetylsulfoksid ved 70 °C. Etter 15 minutter ble en oppløsning av 5,24 g metyltrifenylfosfoniumbromid i
33 ml dimetylsulfoksid og så en oppløsning av 3|8-acetoksy-7-okso-5a:-kolest-8-en (jf. eksempel 6) i 28 ml benzen tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 22 timer, av-kjølt til romtemperatur, helt over på 1 M saltsyre/is og det ble ekstrahert flere ganger med benzen. De kombinerte organiske faser ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i en blanding av metanol/vann/sykloheksan, 13:7:20 (vekt/vekt). Metanol/vann-fasen ble ekstrahert flere ganger med sykloheksan og de kombinerte sykloheksanfaser ble inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 1,32 g av en olje som
ble oppløst i 15 ml heptan, det ble filtrert og inndampet til tørrhet. Resten (0,80 g) ble kromatografert på 40 g silikagel (toluen/etylacetat, 9:1 (vekt/vekt)), hvorved man fikk 247 mg av et nesten rent produkt som ble krystallisert fra metanol, hvorved man fikk 110 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 44-50 °C
'H-NMR-spektret (CDC13,5) viste karakteristiske signaler ved: 0,65 (s,3H); 1,06 (s,3H); 2,62 (d,lH); 3,58 (m,lH); 4,68 (d,2H); 5,27(d,lH)
<I3>C-NMR-spektret (CDC13, 100,6 MHz) viste karakteristiske signaler ved: 70,5; 105,2; 115,7; 146,1; 150,5
Eksempel 10
Fremstilling av 7-metyl-5o-koIesta-6,8-dien-3jS-oI
0,90 g 7-metyl-5a-kolest-8-en-3&7/3-diol (jf. eksempel 3) ble oppslemmet i 55 ml maursyre og det ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble helt over isvann og den utfelte forbindelse ble frafiltrert, vasket med
vann og tørket. Resten (0,84 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av 50 ml etanol og 25 ml 1 M vandig natriumkarbonat i 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten på nytt oppløst i metylenklorid og vann. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet og krystallisert fra etanol/vann, hvorved man fikk 395 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 112-113 °C
'H-NMR-spektret (CDC13,5) til produktet viste karakteristiske signaler ved: 0,58 (s,3H); 0,88 (s,3H); 1,83 (s,3H); 3,58 (m,lH); 5,37 (d,lH)
<l3>C-NMR-spektret (CDC13, 100,6 MHz) viste karakteristiske signaler ved: 70,9, 116,6, 129,0 129,6, 145,3
Eksempel 11
Fremstilling av 1 l-okso-5a-kolest-8-en-30-yl-benzoat
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet av Parish, EJ et al. Steroids 48 (1986) 407, og hadde fysikalske konstanter som beskrevet i litteraturen.
Eksempel 12
Fremstilling av kolesta-8,14-dien-5a-H-3-on
Kolesta-8,14-dien-5o!-H-3-on ble fremstilt i henhold til Dolle J Org Chem 51 (1986) 4047-4053. Produktet hadde de følgende fysikalske karakteristika:
'H-NMR: HS: 5,78 (d 1H, C4H), 5,16 (1H, m, C7H)
Elementæranalyse:
Eksempel 13
Fremstilling av 3a-fluorkolesta-8,14-dien
Kolesta-8,14-dien-3j3-ol, (1,17 g, 3 mmol) ble oppløst i 10 ml metylenklorid og det ble avkjølt til -78 °C. I løpet av 10 minutter ble en oppløsning av dietylaminosvoveltrifluorid (1,4 g, 8,7 mmol) i 10 ml metylenklorid tilsatt ved -78 °C. Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -78 °C og ble så sakte varmet opp til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 15 ml vann mens omrøring ble fortsatt. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med 30 ml 5 % NaHC03, og så med vann. Den organiske fase ble tørket med MgS04 og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av heptan til en første fraksjon og heptan/aceton 95:5 (vekt/vekt) til en andre fraksjon inneholdende 3a-fluorkolesta-8,14-dien, 0,14 g (12 %).
Smeltepunkt: 98,6 °C
Elementæranalyse:
<19>F-NMR: 5 181,0 og 181,2 (JHCf 45,2 Hz, C3-0F)
Eksempel 14
Fremstilling av kolesta-2,8,14-trien
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å anvende en analog fremgangsmåte med en fremgangsmåte beskrevet i J Chemical Research (miniprint) (1979) 4714-4755.
Kolesta-8,14-dien-3j3-ol (1,17 g, 3 mmol) ble oppløst i 10 ml metylenklorid og det ble avkjølt til -78 °C. I løpet av 10 minutter ble en oppløsning av dietylaminosvoveltrifluorid (1,4 g, 8,7 mmol) i 10 ml metylenklorid tilsatt ved -78 °C. Blandingen ble omrørt og ble så sakte varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 15 ml vann mens omrøring ble fortsatt. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med 30 ml 5 % NaHC03 og så med vann. Den organiske fa-se ble tørket med MgS04 og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av heptan i en første fraksjon A som ga kolesta-2,8,14-trien, 0,23 g.
Smeltepunkt: 104,7 °C
Elementæranalyse:
NMR: H3: 5,64 (m,2H); C2-H; C3-H)S 5,35 (s,lH C 15H)
C5: 125,95 (C3), 125,67 (C2)
Eksempel 15
Fremstilling av kolcsta-8,14-dien-5a(H)-3-(E),(Z)-oksim
Kolesta-8,14-dien-3-on (1,0 g, 2,61 mmol) ble oppløst i 15 ml pyridin og hydroksylamin, HC1 (0,29 g, 4,23 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 70-72 °C i 1,5 time mens det ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet til tørrhet. 30 ml 50 % eddiksyre/vann ble tilsatt og krystallene som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering. Krystallene ble oppløst i heptan og vasket med vann. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet til tørrhet. Krystallene ble rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 0,91 g 5a-kolesta-8,14-dien-3-(E)- og -(Z)-oksim. Elementæranalyse:
<13>C-NMR: 8 159,66 og 159,51 (3-C)
Claims (5)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har den generelle formel (I) 12"
hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen og forgrenet eller uforgrenet CpCé alkyl;'
R<3> er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, metylen, hydroksy, metoksy, okso, =NOR<26> hvor R<26> er hydrogen, eller R<3> betegner sammen med R<9> eller R<14> en ytterligere binding med karbonatomene som R<3> og R<9> eller R<14> er bundet til;
R<4> er hydrogen;
R<5> er hydrogen, eller R<5> betegner sammen med R<6> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<5> og R<6> er bundet til;
R<6> er hydrogen eller R<6> betegner sammen med R<5> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<5> og R6 er bundet til;
R<9> er hydrogen eller R<9> betegner sammen med R<3> eller R<10> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<9> og R<3> eller R<10> er bundet til;
R<10> er hydrogen eller R10 betegner sammen med R<9> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R10 og R<9> er bundet til;
R11 er valgt fra gruppen som omfatter hydroksy, CpCe acyloksy, okso, =NOR<28> hvor R2<8> er hydrogen, og halogen, eller R11 betegner sammen med R12 en ytterligere binding mellom karbonatomene som R 11 og R IT er bundet til;
R<12> er hydrogen, eller R12 betegner sammen med R<11> en ytterligre binding mellom karbonatomene som R12 og R<11> er bundet til;
R<13> er hydrogen eller R<13> betegner sammen med R<4> eller R14 en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<13> og R<4> eller R<14> er bundet til;
R<14> er hydrogen eller R<14> betegner sammen med R<3>, R6 eller R<13> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R14 og R<3> eller R<6> eller R<13> er bundet til;
R<15> er hydrogen;
R<16> er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, hydroksy og okso, eller R<16> betegner sammen med R<17> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<16> og R<17> er bundet til;
R<17> er hydrogen eller hydroksy eller R<17> betegner sammen med R<16> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<17> og R1<6> er bundet til;
R<18> og R<19> er uavhengig av hverandre hydrogen;
R25 er C1-C4 alkyl;
A er et karbonatom eller et nitrogenatom;
når A er et karbonatom, er R<7> valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, hydroksy og halogen, og R<8> er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen og C1-C4 alkyl, eller R<7 >betegner sammen med R<8> en ytterligere binding mellom karbonatomene som R<7> og R<8 >er bundet til;
R20 er CrC4 alkyl; og
R<21> er <C>rC4 alkyl; og
når A er et nitrogenatom, betegner R7 et enslig par av elektroner og R<8> er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, C1-C4 alkyl og okso;
R 20 og R 21 er uavhengi■g av hverandre C1-C4 alkyl;
med det forbehold et forbindelsen med den generelle formel (I) ikke har noen kumulerte dobbeltbindinger, og med det ytterligere forbehold at forbindelsen ikke er en av de følgende forbindelser: kolest-7-en-3/3-ol, 4-metylkolest-7-en-3j3-ol, 4-etylkolest-7-en-3/3-ol, 4,4-dimetylkolest-7-en-3j8-ol, 4a-metyl-4j3-etylkolest-7-en-3/3-ol, 4a;-etyl-4jS-metylkolest-7-en-3|3-ol, 4,4-dietylkolest-7-en-3/3-ol, 4-propylkolest-7-en-3j3-ol, 4-butylkolest-7-en-3j3-ol, 4-isobutylkolest-7-en-3jS-ol, 4,4-tetrametylenkolest-7-en-3/3-ol, 4,4-pentametylenkolest-7-en-3/3-ol, kolest-8-en-3/3-ol, 4-metylkolest-8-en-3j3-ol, 4-etylkolest-8-en-3/3-ol, 4,4-dimetylkolest-8-en-3/3-ol, 4of-metyl-4i3-etylkolest-8-en-30-ol, 4of-etyl-4/3-metylkolest-8-en-3j3-ol, 4,4-dietylkolest-8-en-3/3-ol, 4-propylkolest-8-en-3/3-ol, 4-butylkolest-8-en-30-ol, 4-isobultylkolest-8-en-3/3-ol, 4,4-tetarmetylenkolest-8-en-3j3-ol, 4,4-pentamety]enkolest-8-en-3/3-ol, kolest-8(14)-en-30-ol, 4-metylkolest-8( 14)-en-3/3-ol, 4-etylkolest-8(14)-en-3/?-ol, 4,4-dimetylkolest-8(14)-en-3-ol, 4of-metyl-4/3-etylkolest-8(14)-en-3/3-ol) 4of-etyl-4/3-metylkolest-8(14)-en-3/3-ol, 4,4-dietylkolest-8(14)-en-3j8-ol, 4-propylkolest-8( 14)-en-3j8-ol, 4-butylkolest-8( 14)-en-30-ol, 4-isobutylkolest-8( 14)-en-3j8-ol, 4,4-tetrametylenkolest-8( 14)-en-30-ol, 4,4-pentametylenkolest-8(14)-en-3j8-ol, kolesta-8,14-dien-3/3-ol, 4-metylkoIesta-8,14-dien-3j8-ol, 4-etylkolesta-8,14-dien-30-ol, 4,4-dimetylkolesta-8,14-dien-3/3-ol, 4a-metyl-4/3-etylkolesta-8,14-dien-3/3-ol, 4o>etyl-40-metylkolesta-8,14-dien-3|3-ol, 4,4-dietylkolesta-8,14-dien-30-ol, 4-propylkolesta-8,14-dien-3 |8-ol, 4-butylkolesta-8,14-dien-3 jS-ol, 4-isobutylkolesta-8,14-dien-3i8-ol) 4,4-tetrametylenkolesta-8,14-dien-3j8-ol, 4,4-pentametylenkolesta- 8,14-dien-3 jS-ol, kolesta-8,24-dien-30-ol, 4-metylkolesta-8,24-dien-3 jS-ol, 4-etylkolesta-8,24-dien-3/3-ol, 4,4-dimetylkolesta-8,24-dien-3/3-ol, 4a-metyl-4/3-etylkolesta-8s24-dien-3/3-ol, 4a-etyl-4/3-metylkolesta-8,24-dien-3/3-ol) 4,4-dietylkolesta-8,24-dien-3/?-ol, 4-propylkolesta-8,24-dien-3j3-ol, 4-butylkolesta-8,24-dien-3|8-ol, 4-isobutylkolesta-8,24-dien-3j3-ol, 4)4-tetrametylenkolesta-8,24-dien-3|3-ol> 4,4-pentametylenkolesta-8,24-dien-3|3-ol, kolesta-8,14,24-trien-3/S-ol, 4-metylkolesta-8,14,24-trien-3j3-ol, 4-etylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol, 4,4-dimetylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol, 4o>metyl-4/3-etylkolesta-8,14,24-tiren-3/3-ol, 4c^etyl-4/3-rnetylkolesta-8,14,24-tiren-3j8-ol, 4,4-dietylkolesta-8,14,24-trien-3/3-ol, 4-propylkolesta-8,14,24-trien-3|S-ol, 4-butylkolesta-8,14,24-trien-3jS-ol, 4-isobutylkoIesta-8,14,24-trien-3/3-ol, 4,4-tetrametylenkolesta-8,14,24-tiren-3/3-ol og 4,4-pentametylenkolesta-8,14,24-tiren-3jS-ol5 og estere og etere derav, og med det enda ytterligere forbehold at forbindelsen ikke er en forbindelse med den generelle formel (II)
A
hvor R<1*> og R<2*> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, forgrenet eller uforgrenet C\- C^ alkyl;
R<1>3<*> og R1<4*> betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til, i hvilket tilfelle R<3*> er hydrogen og R<6*> og R<5*> er enten hydrogen eller betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til; eller
R<3*> og R<14*> betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til, i hvilket tilfelle R<13*> er hydrogen og R<6*> og R<5*> er enten hydrogen eller tilsammen betegner en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til;.
R<8*> og R<7*> er hydrogen eller de betegner tilsammen en ytterligere binding mellom karbonatomene som de er bundet til; og B<*> er enten hydrogen eller en C]-C6 acylgruppe.
2. Forbindelse for anvendelse som et medikament,
karakterisert ved at den er definert som i krav 1.
3. Forbindelse for anvendelse ved regulering av meiose, karakterisert ved at den har den generelle formel (I) som beskrevet i krav 1.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for anvendelse ved regulering av meiose.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK72895 | 1995-06-23 | ||
| DK73095 | 1995-06-23 | ||
| DK146195 | 1995-12-22 | ||
| PCT/DK1996/000273 WO1997000884A1 (en) | 1995-06-23 | 1996-06-21 | Meiosis regulating compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO976044D0 NO976044D0 (no) | 1997-12-22 |
| NO976044L NO976044L (no) | 1998-02-20 |
| NO314231B1 true NO314231B1 (no) | 2003-02-17 |
Family
ID=27220892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19976044A NO314231B1 (no) | 1995-06-23 | 1997-12-22 | Meioseregulerende forbindelser og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0857173B1 (no) |
| JP (1) | JPH11507929A (no) |
| KR (1) | KR19990028366A (no) |
| CN (1) | CN1191543A (no) |
| AR (1) | AR003441A1 (no) |
| AT (1) | ATE254628T1 (no) |
| AU (1) | AU718246B2 (no) |
| BR (1) | BR9608968A (no) |
| CA (1) | CA2224866A1 (no) |
| CZ (1) | CZ408097A3 (no) |
| DE (1) | DE69630802T2 (no) |
| HU (1) | HUP9900454A3 (no) |
| IL (1) | IL122609A0 (no) |
| NO (1) | NO314231B1 (no) |
| PL (1) | PL185622B1 (no) |
| RU (1) | RU2182909C2 (no) |
| TW (1) | TW474943B (no) |
| WO (1) | WO1997000884A1 (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0984980T3 (da) | 1997-05-16 | 2003-03-17 | Akzo Nobel Nv | 20-aralkyl-5alfa-pregnan-derivater |
| KR20010013401A (ko) * | 1997-06-04 | 2001-02-26 | 에프.지.엠. 헤르만스 | 감수분열 조절용 17β-알릴옥시(티오)알킬-안드로스탄유도체 |
| DK1042353T3 (da) * | 1997-12-18 | 2002-11-04 | Akzo Nobel Nv | 17-beta-aryl(arylmethyl)oxy(thio)alkylandrostanderivater |
| EP0957108A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Schering Aktiengesellschaft | Unsaturated cholestane derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments |
| IL139241A0 (en) | 1998-05-13 | 2001-11-25 | Novo Nordisk As | Meiosis regulating compounds |
| AU4498299A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-10 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
| DE69903346T2 (de) * | 1998-12-11 | 2003-01-30 | Akzo Nobel Nv | 22s-hydroxycholesta-8,14-dien derivate mit meiose regulierende aktivität |
| WO2000036132A1 (en) * | 1998-12-14 | 2000-06-22 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
| AU3279700A (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-29 | Schering Aktiengesellschaft | Unsaturated cholestane derivatives and their use for the preparation of meiosis regulating medicaments |
| CZ20012968A3 (cs) * | 1999-02-24 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Léčení neplodnosti |
| EP1156822B1 (en) | 1999-02-24 | 2006-02-08 | Novo Nordisk A/S | Iin vitro method for synchronisation of oocyte maturation |
| EP1216059B1 (en) | 1999-09-16 | 2005-10-19 | Novo Nordisk A/S | Composition for ivf |
| EP1127890A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-29 | Schering Aktiengesellschaft | Steroid derivatives with an additional ring annulated to ring A and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments |
| EP1257279A2 (en) * | 2000-02-25 | 2002-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | Improvement of implantation rate using ff-mas |
| EP1245572A1 (en) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Schering Aktiengesellschaft | Aminosterol compounds, their use in the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for their preparation |
| WO2006047022A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Virginia Commonwealth University | Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis |
| US8399441B2 (en) | 2004-10-25 | 2013-03-19 | Virginia Commonwealth University | Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of lipid homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hypertriglycerides, fatty liver diseases, and atherosclerosis |
| CN102258004B (zh) * | 2010-05-27 | 2013-07-17 | 中国科学院动物研究所 | 一种体外保存/培养卵母细胞以抑制卵母细胞生发泡破裂的方法 |
| US9034859B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-05-19 | Virginia Commonwealth University | Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation |
| CN107936076B (zh) | 2011-09-08 | 2021-10-15 | 萨奇治疗股份有限公司 | 神经活性类固醇、组合物、及其用途 |
| WO2014160480A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and methods of use thereof |
| US10272097B2 (en) | 2013-12-24 | 2019-04-30 | Virginia Commonwealth University | Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS) |
| EP4306114A1 (en) | 2014-06-18 | 2024-01-17 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| EA024619B1 (ru) * | 2014-11-21 | 2016-10-31 | Эльвин Гаджи оглы Керимли | ФРАКСИНОСТЕРИН - 24β-ЭТИЛХОЛЕСТА-20-КАРБОКСИ-6(7),8(9)-ДИЕН 3β-ОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ |
| US11117924B2 (en) | 2015-07-06 | 2021-09-14 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| EP4316591A3 (en) | 2015-07-06 | 2024-04-24 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| BR112018070123A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-02-05 | Sage Therapeutics Inc | oxiesterós e métodos de uso dos mesmos |
| WO2017193046A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| CA3029900A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| SI3494125T1 (sl) | 2016-08-02 | 2022-10-28 | Virginia Commonwealth University | Sestavki, ki vsebujejo 5-holesten-3, 25-diol, 3-sulfat(25HC3S) ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol in vsaj en cikličen oligosaharid |
| EP3519422B1 (en) | 2016-09-30 | 2022-08-31 | Sage Therapeutics, Inc. | C7 substituted oxysterols and these compounds for use as nmda modulators |
| AU2017345399B2 (en) | 2016-10-18 | 2022-02-24 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| CN115181153A (zh) | 2016-10-18 | 2022-10-14 | 萨奇治疗股份有限公司 | 氧甾醇及其使用方法 |
| CN112430251A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-03-02 | 广州瀚信通信科技股份有限公司 | 一种治疗白内障的化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716777A (en) * | 1994-06-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Regulation of meiosis using sterols |
-
1996
- 1996-06-21 AU AU61227/96A patent/AU718246B2/en not_active Ceased
- 1996-06-21 IL IL12260996A patent/IL122609A0/xx unknown
- 1996-06-21 JP JP9503527A patent/JPH11507929A/ja not_active Ceased
- 1996-06-21 CA CA002224866A patent/CA2224866A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-21 BR BR9608968A patent/BR9608968A/pt unknown
- 1996-06-21 EP EP96918629A patent/EP0857173B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 WO PCT/DK1996/000273 patent/WO1997000884A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-21 CN CN96195802A patent/CN1191543A/zh active Pending
- 1996-06-21 PL PL96324219A patent/PL185622B1/pl unknown
- 1996-06-21 HU HU9900454A patent/HUP9900454A3/hu unknown
- 1996-06-21 RU RU98101093/04A patent/RU2182909C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 KR KR1019970709682A patent/KR19990028366A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-21 AT AT96918629T patent/ATE254628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 DE DE69630802T patent/DE69630802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 CZ CZ974080A patent/CZ408097A3/cs unknown
- 1996-06-24 AR ARP960103295A patent/AR003441A1/es unknown
- 1996-07-10 TW TW085108332A patent/TW474943B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-22 NO NO19976044A patent/NO314231B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990028366A (ko) | 1999-04-15 |
| PL324219A1 (en) | 1998-05-11 |
| IL122609A0 (en) | 1998-08-16 |
| HUP9900454A2 (hu) | 1999-06-28 |
| DE69630802D1 (de) | 2003-12-24 |
| DE69630802T2 (de) | 2004-08-12 |
| EP0857173B1 (en) | 2003-11-19 |
| NO976044L (no) | 1998-02-20 |
| HUP9900454A3 (en) | 1999-11-29 |
| MX9800123A (es) | 1998-03-29 |
| JPH11507929A (ja) | 1999-07-13 |
| TW474943B (en) | 2002-02-01 |
| AU6122796A (en) | 1997-01-22 |
| RU2182909C2 (ru) | 2002-05-27 |
| AR003441A1 (es) | 1998-08-05 |
| AU718246B2 (en) | 2000-04-13 |
| CA2224866A1 (en) | 1997-01-09 |
| NO976044D0 (no) | 1997-12-22 |
| WO1997000884A1 (en) | 1997-01-09 |
| ATE254628T1 (de) | 2003-12-15 |
| CZ408097A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CN1191543A (zh) | 1998-08-26 |
| BR9608968A (pt) | 1999-06-29 |
| PL185622B1 (pl) | 2003-06-30 |
| EP0857173A1 (en) | 1998-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314231B1 (no) | Meioseregulerende forbindelser og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter | |
| US6645953B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US6407086B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| FI117159B (fi) | Sterolijohdosten käyttö meioosin säätelyyn | |
| NO313144B1 (no) | Meioseregulerende forbindelser og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter | |
| KR20010012643A (ko) | 20-아랄킬-5α-프레그난 유도체 | |
| EP1077992B1 (en) | Use of meiosis regulating compounds | |
| JP2002539134A (ja) | 減数分裂の阻害のための２２ｒ−ヒドロキシコレスタ−８，１４−ジエン誘導体 | |
| RU2289587C2 (ru) | Стероидные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы регуляции и совершенствования воспроизведения, промежуточные соединения | |
| MXPA98000123A (en) | Compounds that regulate the meio | |
| EP0957108A1 (en) | Unsaturated cholestane derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| KR20020013541A (ko) | 14β-Ｈ-스테롤, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 감수분열조절 약제 제조에 있어서 그의 유도체의 용도 | |
| EP1514874A1 (en) | Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis regulating medicaments and method for the preparation thereof | |
| MXPA06001145A (en) | Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for the preparation thereof | |
| MXPA00011133A (en) | Meiosis regulating compounds |