KR20010093280A - 불임증 치료 - Google Patents
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Abstract
체외 수정은 감수분열 활성 화합물을 첨가함으로서 개선될 수 있다.
Description
첫번째 IVF 임신이 1978 년 도입된 이래로, 이 과정으로 다수의 임신을 유도했고, 불임증 커플을 위한 연구 및 치료의 방대한 새로운 미개척영역을 개척했다. 그럼에도 불구하고, 현재에도 개선된 불임 치료 양식에 대한 명백한 필요성이 존재한다. 7 쌍 중 1 쌍은 아수정능력 또는 불임증 문제를 경험하는 것으로 여겨진다.
사람 난모세포의 IVF 는 여성 및 남성 아수정능력의 치료에 통상 사용되어왔다. 표준 IVF 치료는 성선자극호르몬 해리 호르몬(이하, GnRH 로 명명)에 의해 환자 자신의 여포 자극 호르몬(이하, FSH 로 명명) 및 황체형성 호르몬(이하, LH 로 명명)을 억제하여 개시되는 여성 환자의 오랜 기간, 예를 들어, 30 일의 호르몬 자극을 포함하고, 배란 바로 직전 다발성 배란전기 여포의 발생 및 체외 다발성 성숙한 난모세포의 흡인을 보장하기 위해서 예를 들어, FSH 및/또는 LH 와 같은 외인성 성선자극호르몬을 주사한다. 흡인된 난모세포는 이어서 체외에서 수정되고 전형적으로 4-8 세포기에서 자궁에 다시 전이되기 전 3 일동안 배양된다. 계속적인 노력이 이 과정을 최적화하고 간단하게 하기 위해 기울여졌다. 그럼에도 불구하고, 전체적인 임신율은 통상의 치료 방식과 비교하여 약 20 % 이상 눈에 띄게 증가할 수 없었다. IVF 환자에 대한 대규모의 유럽 조사에서, 환자 당 11.5 개의 흡인된 세포 중에서 7.2 개의 난모세포만이 수정 바로 직전 감수분열의 재개시를 겪었고, 단지 4.3 개의 난모세포가 수정되었고, 단지 2.2 개의 난모세포가 수정 및 체외 배양 후에 8-세포 배아기에 도달했다는 것이 발견되었다(ESHRE,Edinburgh, 1997).
기술 단계의 바로 그 예측할 수 없는 성질 때문에, 현재 하나 이상의 배아가 적당한 성공의 기회를 생산하도록 전이되어야만 한다. 그러므로, 환자 및 아이 모두에게 상당한 불쾌감 및 위험과 함께 다발성 임신이란 상당한 부작용을 일으키는 2-3 개의 배아(어떤 나라에서는 5 개 이하의 배아)를 전이하는 것이 일반적이다. 게다가, 다발성 출생(쌍둥이, 세쌍둥이 등)때문에 증가된 의료보험 비용이 총 IVF 비용을 능가하는 것으로 측정되었다.
그러므로, 통상의 치료의 4 가지 가장 주목할 만한 몇가지 불이익이 있다.
1. 성선자극호르몬의 주사로 입원을 필요로 하는 잠재성 치명적 상태인 난소 자극항진증의 위험
2. 다발성 임신(각각, 쌍둥이 및 세 쌍둥이의 정상 발생비율의 50-1,000 배)
3. 예를 들어, 다낭성 난소증후군 및 많은 당뇨병과 같은 것에 기인하여 통상의 방법에 내성이 없는 상당한 환자군의 존재
4. 잠재성 장-기간 암 위험
더욱이, 체중 증가, 블로우팅, 구역, 구토, 환자자신에게 주사되는 것에 대한 환자의 거부감과 함께 환자의 불안정한 기분 및 불쾌감이 불이익으로 보고된다.
어떤 스테롤 유도체가 감수분열을 조절하는 데 사용될 수 있다는 것이 WO 96/00235 로부터 알려진다. 이러한 스테롤의 예는 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올(이하, FF-MAS 로 명명)이다.
본원에서, 용어 MAS 화합물은 난모세포의 감수분열을 조절하는 화합물을 나타낸다. 더욱 구체적으로는, MAS 화합물은 하기의 실시예 1에 개시된 시험에서 대조군 보다 상당히 높은 배아 소포 분해율(이하, GVB 로 명명)을 가지는 화합물이다. 바람직한 MAS 화합물은 적어도 50 %, 바람직하게는 적어도 80 % 의 GVB 를 가지는 것이다. MAS 화합물의 예는 WO 96/00235, 96/27658, 97/00884, 98/28323, 98/54965 및 98/55498, 더욱 구체적으로는 그것의 청구항 1 에 언급된다.
WO 95/000265 에서, 어떤 잠재성 감수분열 조절 물질이 미성숙 암컷 마우스에서 시험되었다. 시험 동물이 경부탈구에 의해 죽기 48 시간 전에, 20 IU FSH 및 20 IU LH 를 함유하는 사람 폐경기 성선자극호르몬을 1 회 주사했다. 난소가 제거되었고, 히포크산틴 배지에 놓여졌고, 외인성 조직을 제거했다. 그 때, 난모세포를 여포중에서 천자했고, 세포구를 제거했고, 감수분열 조절 유도체를 함유하는 배지에서 배양했다.
현재, 사람에서 체외 성숙은 상당한 관심 및 임상적 노력에도 불구하고 매우 비성공적임이 증명되었다.
본 발명의 하나의 목적은 사람의 불임증을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 사람의 난모 세포 성숙을 개선하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 핵, 세포질 및/또는 막 난모세포 성숙의 동기성을개선하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 난모세포의 불임증을 개선하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람의 체외 성숙 및 수정에 의해 난모세포의 이식율을 개선하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염색체 이상(이수성)을 가진 사람의 예비배아 발생비율을 감소시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람의 예비배아 절단율을 증가시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람의 예비배아 성질을 개선하는 것이다.
(발명의 개요)
현재, 놀랍게도 체외에서 수정을 수행하는 일반적인 방법의 단계에 MAS 화합물을 첨가하고 체외에서 성숙이 일어났다고 기대하는 경우에 IVF 는 상당히 개선될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
요약하면, 본 발명은 여성을 연속적인 30 일의 기간내에 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체로 치료하고 그다음 난모세포를 흡입하고 활성적으로 최종 성숙시키거나, 난모세포 성숙을 MAS 화합물과 접촉하여 체외에서 동기화하는 사람의 체외 수정 방법에 관한 것이다.
본 발명은 체외 수정(in vitro fertility: 이하 IVF 로 명명)의 개선된 방법에 관한 것이다.
여성 주기에 관하여, 본 발명의 치료를 수행하는 방법은 하기와 같다:
한 주기의 약 21 일 또는 다음 주기의 약 15 일 : 난은 예를 들어, Synarel(하루당 400-600 μg)과 같은, GnRH 로 여성을 치료함으로서 자극된다.
제 2 의 주기의 약 6-15 일: 난은 예를 들어, Gonal-F, Puregon 또는 Humegon (하루당 150-400 IU)과 같은 FSH 로 여성을 치료함으로서 자극된다.
제 2 의 주기의 약 15-16 일: 난은 예를 들어, Pregnyl 또는 Profasi (하루당 2000-5000 IU)와 같은 hCG 로 여성을 치료하여 자극된다.
제 2 의 주기의 약 18 일: 난은 여성으로부터 회수된다.
제 2 의 주기의 약 18-19 일: 난은 감수분열을 자극하기 위하여 MAS 화합물로 성숙된다. 이러한 추가적인 성숙 단계에서, MAS 화합물의 농도는 예를 들어, 리터당 10-20 μ몰과 같이 약 0.1-100 μ몰의 범위내일 수 있다. 이 성숙 단계의 시간은 1-60 시간의 범위내일 수 있다. 배란전기 여포가 황체자극 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체 및/또는 사람 융모막 성선자극호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체를 가지고 황체에 도입된다면, MAS 화합물을 가지는 난모세포의 성숙은 약 1-15 시간 기간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안이다. 그러나, 배란전기 여포가 황체자극 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체 및/또는 사람 융모막 성선자극호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체를 가지고 황체에 도입되지 않는다면, MAS 화합물을 가지는 난모세포의 성숙은 약 15-60 시간 기간동안이다.
제 2 의 주기의 약 19-21 일: 난은 시험 관 내에서 수정된다.
흡인 바로 전날부터, 여성은 예를 들어, oestrogen valerate (매일 2×10mg) 와 같은 에스트로겐을 수용할 것이다. 2 틀 후에, 그녀는 또한 장래의 배아를 더욱 수용하기 쉬운 자궁 내막이 되도록 하는 예를 들어, Progestane vagetoria 와 같은 프로게스토겐을 또한 매일 수용할 것이다. 치료 기간은 환자마다 개별적으로 설정될 것이다. 의사는 다양한 에스트로겐 및 프로게스토겐 중에서 선택할 수 있다.
제 2 의 주기에서 약 21 일: 하나 이상의 배아를 여성의 자궁에 전이했다.
상기의 개시는 난모세포에서 최종 또는 완전한 성숙 또는 동기성을 조정함으로서 효험을 증명하기 위해 현존하는 IVF 프로토콜에 지시된 MAS 첨가이다. 대안적으로, MAS 는 반대의 경우에는 명백한 FSH 고반응때문에 취소될 수도 있는 주기내의 난모세포 보호에 사용될 수 있다. 예로서, 책임있는 임상의학자는 에스트라디올 프로파일, 초음파촬영술(PCO 같은 반응)에 기초한 취소를 고려하여 hCG 치료를 피할 것이다. 난모세포는 hCG 치료 대신에 약 15-16 일에 흡인된다.
MAS 화합물을 가진 추가 성숙 단계는 다른 문제로 하고, 상기 IVF 는 통상의 방법으로 수행된다. 우리는 전통적인 IVF 과정에 의해 난이 충분하게 성숙되었다는 것을 기대하기 때문에, 이러한 추가적인 성숙 단계를 첨가하는 것이 어떤 추가적인 효과를 가질 것이라는 것을 기대하기 어렵다.
상기 치료 및 과정의 대부분의 단계는 공지된 방법으로 수행되고, 나머지 단계는 그 자체로 공지된 방법으로 수행된다. 난소에서 여포로부터 난모세포 제거, 분리된 난모세포를 배양하는 단계, 사용되는 배양물 배지, 정자와의 수정, 및 난관으로 배아의 전이에 대한 더욱 상세한 설명은 본원에 참고문헌으로 수록된 예를 들어, US 특허출원번호 5,693,534 와 같은 문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따라서, MAS 화합물은 사용된 배양물 배지에 첨가된다. 이 배지에서, MAS 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 100 μM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 μM 의 범위내이다.
30 일의 연속적인 기간내에 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 활성 유도체로 여성을 치료하는 바람직한 이유는 다발성 배란전기 여포의 획득이다.
시상하부 호르몬은 사람 시상하부에 존재하는 호르몬이다. 뇌하수체 호르몬은 사람 뇌하수체 선에 존재하는 호르몬이다. 성선자극호르몬은 성선의 활성을 조절하는 척추동물의 뇌하수체전엽 및 포유동물 태반에 의해 자극된 호르몬이다. 화학적으로, 그들은 당단백질이다. 성선자극호르몬의 예는 FSH, LH 및 사람 융모막 성선자극호르몬(이하, hCG 로 명명)과 같은 융모막 성선자극호르몬이다. FSH 는 난소에서 그들의 난소 여포 및 그들의 난모세포의 성숙 및 고환에서 정자의 형성을 자극한다. FSH 는 예를 들어, 폐경기 FSH 또는 재조합 FSH 일 수 있다. 여성에서, LH 는 난소의 에스트로겐-생성 조직을 활성화시켜서 아마도 난소 여포 발생의 최종 단계를 자극하고, 최종 난모세포 성숙을 개시하고, 배란을 유발하고 포유동물에서 황체 발생을 개시하는 프로게스테론을 생산한다. 이러한 호르몬은 공지된다. 대안적으로, 이러한 호르몬의 아고니스트 또는 안타고니스트가 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 자명하다. 또한, 대안적으로, 이러한 호르몬의 활성 유사체가 사용될 수 있다는 것이 자명하다. 이러한 안타고니스트, 아고니스트 및 유사체의 어떤 것은 공지되고, 다른 것은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 공지된 과정의 예가 화학 합성 및 유전 공학이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 여성을 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체로 치료하는 연속적인 30 일의 기간이 적어도 약 7 일, 바람직하게는 적어도 약 10 일, 더욱 바람직하게는 적어도 약 14 일 동안인 방법 또는 사용에 관한 것이다.
다른 바라직한 구체예에서, 본 발명은 여성을 불임증, 및/또는 그녀의 난모세포의 성숙 개선, 및/또는 핵, 세포질 및/또는 막 난모세포 성숙의 동기성 개선, 및/또는 그녀의 난모세포의 불임증 개선, 및/또는 사람의 체외 성숙 및 수정에 의한 이식율의 개선을 위해 치료하는 방법 또는 사용에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 연속적인 기간이 한 번의 생리 주기인 방법 또는 사용에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 MAS 화합물을 가지는 난모세포의 성숙은 약 15 내지 약 60 시간 동안인 방법 또는 사용에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 배란전기 여포가 황체형성 호르몬(LH) 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체 및/또는 사람 융모막 성선자극호르몬(HCG) 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체로 황체에 도입되는 방법 또는 사용에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 MAS 화합물을 가지는 난모세포의 성숙은 약 1 내지 약 15 시간, 바람직하게는 약 6 시간의 기간동안인 방법 또는 사용에관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 MAS 화합물의 투여량이 리터당 약 0.01 내지 약 100 μm, 바람직하게는 리터당 약 0.1 내지 약 100 μm 으로 사용되는 방법 또는 사용에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 MAS 화합물이 WO 96/00235, 96,27658, 97/00884, 98/28323, 98/54965 및 98/55498, 더욱 구체적으로는 그것의 청구항 1 에 언급된 화합물 중 하나인 방법 또는 사용에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 MAS 화합물이 FF-MAS 인 방법 또는 사용에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 여성을 연속적인 30 일의 기간내에 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체로 치료하고, 상기 기간 후 즉시 여성으로부터 하나 이상의 난모세포를 흡인하고, 그 다음 상기 난모세포를 본원에 규정된 MAS 화합물을 함유하는 적당한 배지에서 배양한 다음, 이 난모세포를 사람 정자와 수정시키고, 결과적인 배아를 여성에게 전이시키 단계를 포함하는 여성에게 투여되는 호르몬 산물의 제조에서, 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체의 사용에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체를 연속적인 30 일의 기간내에 여성 치료에 사용하고 그다음, MAS 화합물을 이 여성으로부터 회수된 난 또는 난들의 체외 난모세포 성숙에 사용하는 경우에, 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체의 사용 및 사람의 체외 수정의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 MAS 화합물의 사용에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 분리된 단위 투여량을 포함하는 체외 수정에의 사용을 위한 단위 투여량 형태의 제약학적 키트에 관한 것이며, 이 키트는 매일 연속적인 투여를 위한 뇌하수체 호르몬 및/또는 시상하부 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체의 매일 연속적인 투여용의 분리된 투여량 단위와 MAS 화합물의 1투여량 단위를 포함한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더 예증되나, 이것이 발명의 제한으로 해석되지는 않는다. 전술한 개시, 하기의 실시예 및 청구항에서 에서 개시된 특징은 개별적으로 그리고 그것의 어느 조합으로서 모두 그것의 다양한 형태로 본 발명을 현재화시키기 위한 재료일 수 있다.
(실시예 1)
MAS 화합물 선택에 사용된 방법
난모세포를 조절된 온도(20-22℃), 조명(06.00-18.00 상의 조명) 및 상대습도(50-70%)하에서 유지된 13-16 그램의 무게가 나가는 미성숙 암컷 마우스(C57BL6J × DBA/2J F1, Bomholtgaard, Denmark)로부터 얻었다. 마우스에 20 IU FSH 를 포함하는 0.2 ml 성선자극호르몬(Gonal-F,Serono) 의 복강내 주사를 했고, 48 시간후에동물을 자궁경부 탈구로 죽였다. 난소를 해부했고, 난모세포를 한 쌍의 27 게이지 니들을 사용하여 여포의 용수 파괴에 의해 입체현미경하게서 Hx-배지(하기참조)에서 분리했다. 완전한 배아 소포를 나타내는 구형 난모세포(이하, GV 라고 명명) 를 포획된 난모세포구(이하, CEO 로 명명) 및 나 난모세포(이하, NO 로 명명)로 나누었고, α 최소 필수 배지 (리보뉴클레오사이드가 없는 α-MEM, Gibco BRL, Cat.No.22561)에 놓았고, 3 mg/ml 소 혈청 알부민(BSA, Sigma Cat.No.A-7030), 5 mg/ml 사람 혈청 알부민 (HSA, Statens Seruminstitut, Denmark), 0.23 mM 피루베이트(Sigma, Cat. No S-8636), 2mM 글루타민(Flow Cat.No.16-801), 100 IU/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (Flow, Cat No.16-700) 으로 보충했다. 이 배지를 3 mM 히포크산틴(Sigma Cat.No.H-9377) 으로 보충했고 Hx-배지로 명명했다.
난모세포를 Hx-배지에서 3 번 린스했고, 균일 크기의 난모세포를 CEO 및 NO 의 군으로 나누었다. CEO 및 NO 를 각각의 웰은 0.4 ml 의 Hx-배지 및 10 μM 의 농도로 시험될 화합물을 포함하는 4-웰 다중디쉬에서 (Nunclon, Denmark) 배양했다. 하나의 대조 웰(즉, 시험 화합물의 첨가 없이 동일한 배지에서 배양된 35-45 난모세포) 을 항상 3 개의 시험 웰(시험 화합물로 보충된 웰마다 35-45 난모세포)과 함께 동시에 배양했다.
난모세포를 37℃ 에서 24 시간동안 공기중에서 5 % CO2의 습기찬 대기에서 배양했다. 배양 말기마다, 각각 GV, GVB 및 극체(이하 PB 로 명명) 를 가진 난모세포의 수를 입체 현미경(Wildt, Leica MZ 12) 을 사용하여 계수했다. 그 웰내의 총난모세포의 수마다 GVB 를 겪는 난모세포의 비율로서 규정된 GVB 의 비율을 하기와 같이 계산했다:
% GVG=((GVB 의 수 + PB 의 수)/난모세포의 총수) ×100.
(실시예 2)
과정
20 내지 45 세의 범위에 걸친 모든 IVF 환자는 잠재적으로 이 치료를 받을 수 있다. 호르몬 치료는 뇌하수체 하향 조절의 존재 또는 부재 또는 GNRH 아고니스트의 존재 및 부재 및 hCG 의 존재 또는 부재의 치료에 기초한 단기간 또는 장기간 성선자극호르몬일 수 있다. IVF 를 위해 설계된 미래의 적당한 호르몬 치료법이 또한 사용될 수 있다. 완전한 크기 여포에 대한 배지(크기 10 내지 25 mm, 바람직하게는 16 내지 20 mm)가 초음파 가이드하에서 흡인될 것이다.
흡인된 유체에서 입체현미경하에서 일단 확인된 난모세포 복합체구(COC)를 찾을 것이고(배아 여과물의 존재 또는 부재), COC 는 배양물에 놓여질 것이다.
FF-MAS 에 대한 노출은 1 내지 60 시간, 바람직하게는 4 내지 30 시간으로 다양할 수 있고, 수정 후 24 시간 이하일 수 있다. 당업자에게 공지된 광범위한 난모세포 배양 배지 또는 배지 성분이 사용될 수 있다. 사람 혈청 알부민(HSA) 은 배지에 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다. 첨가된다면, 농도 0.1 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 5 내지 15 mg/ml 또는 0.5 내지 1.5 % 부피/부피일 수 있다. FF-MAS 조제물은 에탄올 스톡 용액, DMSO 또는 다른 유기 용매 용액의 형태일 수 있거나, 적당한 배양 배지를 첨가하여 바로 사용가능한 FF-MAS/HSA 건조 코팅된 웰의 형태일 수 있다. FF-MAS 의 농도는 0.1 μM 내지 100 μM, 바람직하게는 10 내지 30 μM 으로 다양할 수 있다.
FF-MAS 와 함께 시험관 배양에 이어 또는 그 동안, 난모세포는 종래의 IVF 또는 세포질내 정자 주사(ICSI) 또는 미래의 적당한 수정 방법에 의해 수정될 수 있어서 수정된 접합체를 유발한다. 발생하는 배아는 수정 후 1 내지 6 일, 바람직하게는 2 내지 3 일에 단일 난 전이 또는 다발성 난 전이로 전이될 수 있다.
환자는 적당한 수용성 내피 계통을 프라임하고 유지하기 위해 개별적으로 설계된 프로토콜로 난 전이 전, 후 프로게스테론 및/또는 에스트로겐 치료법을 수용할 수 있다.
공지된 과정과 비교할 때, 더 나은 결과를 상기의 과정을 사용하여 얻었다.
(실시예 3)
IVF 치료에 기초한 표준 FSH 에 보조제로서 FF-MAS 의 사용
환자는 통상 주기의 1 또는 2 일에서 시작하여 매일 평균 2251 IU 투여량으로 재조합 FSH 와 함께 하향 조절을 겪었고, 통상 주기에서, GnRH 안타고니스트,즉, Cetrorelix (매일, 피하지방에, 1회 주사로, 1 mg) 를 사용했다. 17 mm 이상의 적어도 3 개의 여포가 hCG, 즉, Profasi (1 회, 10.000 IU) 투여마다 존재했다. 여포를 흡인했고, 중기 II 난모세포를 표준 체외 수정(IVF) 배지 (IVF 20 (Scandinavian IVF Science AB, Gothenburg, Sweden 으로부터 이용가능)) 를 함유하는 난모세포 배양 시스템에서 배양했고, 사람 혈청 알부민(0.8 %), FF-MAS(5μM)로 보충했다. 모든 난모세포를 인큐베이터에서 37 ℃ 의 정상 조건하에서 배양했다. 각각의 난모세포를 배양물 배지 시스템인 4 개의 챔버 배양 디쉬의 1 개의 웰마다 배양했다. 치료를 받은 배양물 배지에 대한 노출 기간은 세포질내 정자 주사(이하, ICSI 로 명명) 전 4 시간(±30 분)이었고, 상기 IVF 20 배지에서 ICSI 후 20 시간(±1 시간)이었다. 예비배아를 ICSI 후 1, 2 및 3 일에서 절단기 및 분획/형태성에 대해 평가했다. 배양 3 일 후에, 최상의 예비배아의 선택, 전형적으로 2 개의 예비배아를 여성 환자에게 재배향했다. 여성환자는 에스트로겐, 즉, Estrofem (6 mg/매일), 및 프로게스테론, 즉, Utrogestan (600 mg/매일, 미세화, 질좌약)을 수용하여 환자 자궁의 내피 내막을 반응성 있게 하여 전이된 난의 이식을 쉽게 허용하게 한다. 연속적인 지지 스테로이드 호르몬은 환자 의존적이었고 초음파 스캔 및 혈액 시험에 기초하여 3-10 주 후 분리했다.
공지된 과정과 비교할 때, 상기의 과정을 사용하여 더 나은 결과를 얻었다.
(실시예 4)
IVF 처리에 기초한 표준 FSH 에 대한 보조제로서 FF-MAS 의 사용
환자는 적어도 14 일(이전 주기의 황체 페이즈에서 시작 또는 통상의 주기의 여포 페이즈의 1 일 또는 2 일)에 GnRH 유사체, 즉 Synarel (nasal spray, 매일 2 퍼프)로 하향 조절 및, 매일 평균 2251 IU 의 투여량으로 재조합 FSH 와 난소 자극을 겪었다. 17 mm 이상의 적어도 3 개의 여포가 hCG, 즉, Profasi (1 회, 10.000 IU) 투여마다 존재했다. 여포를 흡인했고, 중기 II 난모세포를 표준 체외 수정(IVF) 배지 (IVF 20 (Scandinavian IVF Science AB, Gothenburg, Sweden 으로부터 이용가능)) 를 함유하는 난모세포 배양 시스템에서 배양했고, 사람 혈청 알부민(0.8 %), FF-MAS(5μM)로 보충했다. 모든 난모세포를 인큐베이터에서 37 ℃ 의 정상 조건하에서 배양했다. 각각의 난모세포를 배양물 배지 시스템인 4 개의 챔버 배양 디쉬의 1 개의 웰마다 배양했다. 치료를 받은 배양물 배지에 대한 노출 기간은 세포질내 정자 주사(ICSI) 전 4 시간(±30 분)이었고, 상기 IVF 20 배지에서 ICSI 후 20 시간(±1 시간)이었다. 예비배아를 ICSI 후 1, 2 및 3 일에서 절단기 및 분획/형태성에 대해 평가했다. 배양 3 일 후에, 최상의 예비배아의 선택, 전형적으로 2 개의 예비배아를 여성 환자에게 재배향했다. 여성환자는 에스트로겐, 즉, Estrofem (6 mg/매일), 및 프로게스테론, 즉, Utrogestan (600 mg/매일, 미세화, 질좌약)을 수용하여 환자 자궁의 내피 내막을 반응성 있게 하여 전이된 난의 이식을 쉽게 허용하게 한다. 연속적인 지지 스테로이드 호르몬은 환자 의존적이었고 초음파 스캔 및 혈액 시험에 기초하여 3-10 주 후 분리했다.
공지된 과정과 비교할 때, 상기의 과정을 사용하여 더 나은 결과를 얻었다.
(실시예 5)
농도 5 μM 으로 FF-MAS 를 사용하는 대신에, FF-MAS 를 농도 20 μM 로 사용하는 조건으로 실시예 3 에 개시된 과정을 사용하여 공지된 과정보다 더 나은 결과를 얻었다.
(실시예 6)
농도 5 μM 으로 FF-MAS 를 사용하는 대신에, FF-MAS 를 농도 20 μM 로 사용하는 조건으로 실시예 4 에 개시된 과정을 사용하여 공지된 과정보다 더 나은 결과를 얻었다.
Claims (15)
- 연속적인 30 일의 기간내에 여성을 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체로 치료하고 그 다음, 난모세포를 흡인하고 MAS 화합물과 접촉하여 체외에서 활성적으로 성숙시키거나 동기화시키는 것을 특징으로 하는 사람의 체외 수정 방법.
- 연속적인 30 일의 기간내에 여성을 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체로 치료하고, 상기 기간 후 즉시 여성으로부터 하나 이상의 난모세포를 흡인하고 이 난모세포를 본원에 규정된 MAS 화합물을 함유하는 유용한 배지에서 배양한 다음, 이 난모세포를 사람 정자와 수정시키고, 결과적인 배아를 여성에게 전이시키는 단계를 포함하는 여성에게 투여되는 호르몬 산물의 제조에서, 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체의 사용.
- 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체를 연속적인 30 일의 기간내에 여성의 치료에 사용하고 그다음, MAS 화합물을 여성으로부터 회수된 난 또는 난들의 체외 난모세포 성숙에 사용하는 것을 특징으로 하는 사람의 체외 수정의 치료를 위한 약제의제조를 위한 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체 및 MAS 화합물의 사용.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 여성을 불임증, 및/또는 여성의 난모세포의 성숙 개선, 및/또는 핵, 세포질 및/또는 막 난모세포 성숙의 동기성 개선, 및/또는 여성의 난모세포의 수정능력 개선, 및/또는 사람의 체외 성숙 및 수정에 의한 이식율 개선을 위해 치료하는 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 여성을 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체로 치료하는 연속적인 30 일의 기간은 적어도 약 7 일, 바람직하게는 적어도 약 10 일, 더욱 바람직하게는 적어도 약 14 일인 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적인 기간은 한 월경 주기인 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, MAS 화합물을 가지는 난모세포의 성숙은 약 15 내지 약 60 시간 동안인 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 배란전기 여포가 황체형성 호르몬(LH) 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체 및/또는 사람 성선자극호르몬(HCG) 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체와 함께 황체에 도입되는 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, MAS 화합물을 가지는 난모세포의 성숙은 약 1 내지 약 15 시간, 바람직하게는 약 6 시간 동안인 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, MAS 화합물의 투여량은 리터당 약 0.01 내지 약 100 μ몰, 바람직하게는 0.1 내지 약 100 μ몰인 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, MAS 화합물은 WO 96/00235, 96/28658, 97/00884, 98/28323, 98/54965 및 98/55498, 더욱 구체적으로는 그것의 청구항 1 에 언급된 화합물 중 하나인 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, MAS 화합물은 FF-MAS 인 것을 특징으로 하는 방법 또는 사용.
- 연속적인 매일 투여를 위한 시상하부 호르몬 및/또는 뇌하수체 호르몬 또는 그것의 아고니스트 또는 안타고니스트 또는 그것의 활성 유도체의 매일 연속적인 투여용의 분리된 투여량 단위와 MAS 화합물의 1투여량 단위를 포함하는 분리된 단위 투여량을 포함하는 체외 수정에의 사용을 위한 단위 투여량 형태의 제약학적 키트.
- 상기의 종속항의 어느 하나에 개시된 바람직한 특징을 가지는 것을 특징으로 하는 제 13 항의 키트.
- 본원에 개시된 특징의 어느 새로운 특징 또는 특징들의 조합.
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| EP1216701A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Process to increase the concentration of meiosis-activating sterols (MAS) in the cholesterol synthesis and the use of potent inhibitors in the process |
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| AR036592A1 (es) * | 2001-09-12 | 2004-09-22 | Applied Research Systems | Uso de gch en la hiperestimulacion ovarica controlada |
| AU2002324183B2 (en) * | 2001-09-12 | 2007-10-25 | Merck Serono Sa | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation |
| EA009279B1 (ru) * | 2001-09-12 | 2007-12-28 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Применение лютеинизирующего гормона человека, в том числе в сочетании с фолликулостимулирующим гормоном, для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей |
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| ES2547953T3 (es) | 2004-05-17 | 2015-10-09 | The General Hospital Corporation | Composiciones que comprenden células madre germinales femeninas y métodos de uso de las mismas |
| MY154677A (en) | 2006-03-07 | 2015-07-15 | Shroff Geeta | Compositions comprising human embryonic stem cells and their derivatives, methods of use, and methods of preparation |
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Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5563059A (en) * | 1993-02-23 | 1996-10-08 | Genentech, Inc. | Use of human inhibin and human activin to increase the number of mature primate oocytes |
| US5716777A (en) * | 1994-06-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Regulation of meiosis using sterols |
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| CA2275683A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Frederik Christian Gronvald | Meiosis regulating compounds |
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