KR20010052072A - 플라즈마 단백질을 함유하는 약물합성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 주로 비경구적 용도로의 고체 또는 액체 형태의 수용성 제품 및 약물 제제에 관한 것이다. 상기 제품 및 제제들은 (낮은 수 용해성 및 플라즈마 단백질에 대한 실질적인 결합 친화력을 갖는) 치료상의 활성 물질 및 제어된 집합 상태로 있는 플라즈마 단백질 부분을 포함하거나 또는 그로 구성되는데, 상기 활성 물질 및 상기 단백질 부분은 비공유 결합에 의해 서로에 대해 결합되어 있다. 또한, 본 발명은 상기 제품 및 약물 제제를 제조하는 공정도 다루고 있다.
Description
어떠한 생물학적으로 활성인 화합물은 잠재적인 치료 효과를 갖는다는 것은 업계에서 잘 알려진 것이나 수용성 매개체(aqueous media)에서의 그들의 낮은 용해성때문에 그들의 장점을 나타낼 수가 없다. 그들 중 어떤 것은 약간이 단지 "상 Ⅰ(phase Ⅰ)" 임상 개발에 도달하지 않은 반면에 아예 한 번도 제제되지 않았다. 그들 중 어떤 것은 제제에 사용되는 물질에 의해 유발되는 상대적으로 높은 독성의 "어려운 생양립(hardly biocompatible)" 제제로 나타난다. 이러한 것에 대한 전형적인 예는 특히 잠재적 시토스태틱(cytostatic)인 파클리탁셀(paclitaxel)이라는 분류군의 군에 의해 대표되어진다. 그러나 그것의 적용은 클루셀(Klucel) : 트윈 80 또는 클루셀과 희석제 12, 크레마포르 EL(Cremaphor EL)의 1:1 혼합물 : 에탄올에서의 알려진 독성때문에 감소되어지고 있다. [암 화학요법(chemotherapy) 및 약학 (Pharmacology, 1994) 34:465-471; 국립 암 연구소 저널(Journal of the National Cancer Institute, 1990) 1247-1259]. 크레마포르 EL (폴리옥시에틸레이티드 피마자유, polyoxyethylated castor oil)은 혈관확장증(vasodilatation), 무기력증(lethargy), 저혈압증(hypotension) 등을 유발하는 선천적인 독성을 지니고 있다. 용매 및 보조제의 독성 부작용을 감소하기 위해서, 일련의 특수한 방법들이 제안되었다 : 장기간에 걸친 다수의 소복용량의 적용, 치료전의 사전-투약(pre-medication) 등. (미국특허(USP) 제 5665761호; 미국특허 제 5621001호; 미국특허 제 5670537호 등.) 나아가 한 제안은 콩기름과 같은 단백질과 기름을 반응시켜 형성되는 단백질 보호 셀(shell)내에 함유되어 있는 활성 물질과 분산제(dispersing agent)의 조합을 제안하고 있다 - 그러한 제제는 파클리탁셀 및 암포테리신(amphotericin)에 대해 제안되고 있다. 그러나 심지어 가장 최근의 문헌조차도 예를 들어 파클리탁셀과 같은 적용의 과정에 있어 과민증 반응때문에 파클리탁셀로 처리되는 모든 환자들은 코르티코스테로이드(corticosteroids), 디펜히드라민(diphenhydramine) 및 H2길항제(H2antagonists)로 사전투약되어야 한다는 경고를 포함하고 있다.(예를 들어, 미국 보건복지부 CDER(Health and Human service CDER)에서 1997년 10월 발행한 "산업에 대한 안내서(Guidance for Industry)"를 보라, OGD-L-8)
나아가 특정 물-불용성(water-insoluble) 디하이드로피리딘(dihydropyridins)을 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합물에 용해하거나 불용성 활성 물질의 결정화(crystallisation)를 최소화하기 위해 상기 용액에 수 HSP 용액(aqueous HSP solution)을 첨가함으로서 특정 물-불용성(water-insoluble) 디하이드로피리딘(dihydropyridins)의 비경구적 제제를 제조하는 것이 제안되었다(헝가리 특허 제 198381호; 독일 출원 제 37 02105호). 그러나 결과적인 액체는 여전히 맑은 용액이 아니었다.
나아가 물 불용성 활성 물질의 일부는 단백질 또는 혈청 단백질에 대한 상당한 친화력(affinity)을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 파클리탁셀은 [Cancer Chem. and Pharm.(1994) 34 : 465 - 471] ; 미코나졸(miconazle), 플루코나졸(fluconazole), 암포테라신(amphoteracin) B는 [Infection, 23(5) : 292-297 (1995) Sept.] ; 카바마제핀(carbamazepine)은 [J. Chromatogr. B Biomed. Appl. 669(2) : 281-288 (1995 July 21)] ; 아자티오프린(azathioprine)은 [Ann. N.Y. Acad. Sci, 685 (1993) : 175-192], 프로포폴(propofol)은 [J. Chromatogr. Sci (1992) : 164-166] 에서처럼 일부 문헌에서 언급되고 있다. 새로운 문헌 [The Lancet vol. 352 (1998) : 540-542]에 따르면, 약물 탁솔(Taxol)은 레드 셀(red cells)의 룰록스(rouleaux) 그래서 상기 약물의 용매로서 역할을 하는 폴리옥시에틸레이티드 피마자 유(polyoxyethylated castor oil)의 형성을 유발했다. 어떤 물-불용성 약물들은 독성 크레마포르(사이클로스포린(cyclosporin), 테니포사이드(teniposide), 파클리탁셀(paclitaxel), 암포테리신 B(amphotericin B))를 사용하여 제조되었다. 우리가 알고 있는 한 일련의 고활성 그러나 물-불용성 약물들, 예를 들어 리토나비트(ritonavit), 카바마제핀(carbamazephine), 캄포테틴(camphotrthine), 아자티오핀(azathiopine), 미코나졸(miconazole), 플루코나졸(fluconazole) 등은 비경구적인(parenteral), 정맥주사(intravenous)의 투약 형태로는 시장에서 전혀 유용하지 않았다.
그래서 치료상으로 귀중한 물-불용성 물질이 수용성 형태로 투약될 수 있고, 바람직하게는 상기 활성 인자로 치료할 필요가 있는 환자에게 비경구적으로 투약될 수 있도록 문제를 해결할 필요성이 있다.
본 발명은 새로운 방법, 즉 플라즈마 단백질에 대해 실질적인 결합 친화력을 갖으며 낮은 물 용해도를 갖는 치료상의 활성 물질의 치료적 용도에서 인도(delivery)될 수 있는 제품과 제제 및 그러한 제품과 제제를 제조하는 공정에 관한 것이다.
더욱 특별하게는 본 발명의 첫 번째 목적은
a) 낮은 수 용해도(aqueous solubility) 및 플라즈마 단백질에 대한 실질적인 결합 친화력을 갖는 치료상 활성 물질(이하 "활성 물질"이라 함) 및
b) 상기 활성 물질과 비공유 결합에 의해 서로에 대해 결합되어 있는 제어된 집합 상태로 있는 플라즈마 단백질 부분 그리고
c) 나아가 선택적으로 물, 안정제(stabilizer), 단백질 침강(aggregation) 제어제와 같은 약물로 수용가능하고 주로 비경구적으로 수용가능한 제제 첨가물(들)
을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 주로 비경구적 용도로의 고체 또는 액체 형태의 수용성 제품 및 약물 제제이다.
상기 단백질 및 상기 물질로 이루어지는 본 발명의 균질(homogeneous) 고체 상태 제품은 수용성이고 그들의 수용액은 비경구적으로 사용될 수 있거나 또는 비경구적 약물을 조제하는데 사용될 수 있다.
도 2A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 2B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 2C는 암포테리신 B의 일부분을 보이고 있다.
도 3A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 3B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 3C는 카바마제핀의 일부분을 보이고 있다.
도 4A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 4B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 4C는 사이클로스포린 A의 일부분을 보이고 있다.
도 5A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 5B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 5C는 프로포폴의 일부분을 보이고 있다.
도 6A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고, 도 6B는 재용해된 샘플의 곡선을 보인다. 도 6c는 파클리탁셀의 분열을 보이고 있다.
파클리탁셀 농도(0.08% HSA, 10% 에탄올, 0.002 mg/ml 파클리탁셀)의 변천이 도 7상에 보여진다.
알부민 농도(0.004-16.0% HSA, 20% 에탄올, 0.2 mg/ml 파클리탁셀)의 변천이 도 8상에 보여진다.
pH 4.0에서 8.5까지의 값에서 pH의 작용으로서 (0.8% HSA, 10% 에탄올, 0.1에서 2.0 mg/ml의 파클리탁셀) HSA에 대한 파클리탁셀의 변동이 도 9에 보여진다.
본 발명의 목적은 플라즈마 단백질에 대한 의미있는 결합 친화력을 갖는 실제적으로 물-불용성(water-insoluble) 활성 인자에 관한 요구조건을 만족시키는 것이다.
본 발명은 투약전에 적절한 단백질에 비공유 결합에 의해 활성 물질을 결합시키는 것이 낮은 물 용해도(poor water solubility)를 갖는 활성 인자의 투약에 대한 새롭고 높은 위치 이동 시스템(potential delivery system)을 제시한다는 인식에 기초한다. 본 발명에 따르면, 균일한 고체 제품이 생산되어 이후 물에 녹음으로서 비경구적 투약에 적당한 생양립(biocompatible)으로서, 맑고, 물의 용액이 얻어진다. 따라서 본 발명은 독성 물질을 도입함이 없이 그리고 어떤 경우에는 전보다 상당히 더 효과적인 복용량으로 바라는 물-불용성 활성 인자를 투약하는 수단을 제공한다.
앞에서 언급되지 않은 본 출원을 통해 사용되는 정의들은 다음과 같다 :
R1은 3차 부틸-옥시-카르보시클릭 산 아미드(tert. butyl-oxy-carboxyclic acid amide) 또는 벤조일 아미드(benzoyl amide)를 나타내고;
R2는 수소(hydrogen) 또는 어떤 아실기(acyl group) 바람직하게는 아세틸(acetyl)을 나타내고;
낮은 물-용해도는 실온에서 물에의 용해도가 1×10-4보다 작은 것을 의미하며;
플라즈마 단백질에 대한 실질적인 결합 친화력은 물질의 90%를 초과하는 양이 실온에서 자발적인 평형으로 물 매개체(aqueous medium)에서 상기 단백질에 묶여지는 것을 의미하며;
HSA는 인간 혈청 알부민(human serum albumin),
WFI는 주입에 대한 물(water for injection)을 의미한다.
본 발명의 한 목적은 낮은 수 용해성 및 플라즈마 단백질 또는 제어된 집합 상태의 인간 플라즈마 단백질 부분에 대한 실질적인 결합 친화력을 갖는 치료상의 활성 물질을 함유하는 주로 비경구적 용도로 사용되는 물-수용성 인간 약물 제제이다.
본 발명의 다른 목적은 낮은 수 용해성 및 플라즈마 단백질 또는 제어된 집합 상태의 동물 플라즈마 단백질 부분에 대한 실질적인 결합 친화력을 갖는 치료상의 활성 물질을 함유하는 주로 비경구적 용도로 사용되는 물-수용성 수의학적 약물 제제이다.
본 발명에 따른 제품 및 약물 제제에 존재할 수 있는 따라서 제품 및 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있는 인간 또는 동물 플라즈마는 혈청 알부민(serum albumin), 면역글루불린(immunoglubulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin)뿐만 아니라 그 재조합 유사체(recombinant analogues)와 같은 자연적으로 일어나는 단백질 또는 플라즈마 조각의 어느 하나일 수 있다. 인간 및 동물 단백질이 사용될 수 있다. 인간의 치료를 위한 화합물 및 조성물에서는 자연스런 인간 혈청 및 재조합 인간 혈청 단백질이 선호된다.
본 발명에 따른 실질적인 물-불용성 활성 인자들은 유일한 제한이 사용되어지도록 선택되어지는 플라즈마 단백질에 대한 실질적인 친화력을 가져야 한다는 것인 광범위한 화합물을 포함한다. 그러한 활성 인자들에 대한 예들은 다음의 치료 요소들의 군을 포함한다 : 탁소노이드(taxonoide), 항생제(antibiotic), 비타민(vitamin), 항염증제(antiinflammatory), 진통제(analgesic), 진경제(anticonvulsant), 면역억제제(immunosupressant), 항간질제(antiepileptic), 안시오리틱(anxiolytic), 최면제(hypnotic), 항균 요소(antifungal agent), 항응고제(anticoagulant), 지질 페록시다아제 저해제(lipid peroxidase inhibitor), 관성 혈관 확장제(coronary vasodilator), 항부정맥 요소(antiarrythmic agent), 강심제(cardiotonic), 요산뇨증제(uricosuric), 항트롬보제(antithrombotic), 스테로이드 호르몬(steroid hormone)(프로게스테론(progestogen), 안드로겐(androgen), 테스토겐(testogen)) 및/또는 광감작제(photosensitizer). 몇몇 활성 인자들은 그러한 변화된 요구조건들을 만족시킬 수 있는 선택된 단백질에 대한 결합 친화력과 치료 복용량의 적용과 주의 깊은 고려 후에 동시에 사용되어질 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면 최소한 다음의 활성 물질중의 하나를 포함하는 상기한 바에 따른 제품 및 약물 제제가 구비되어진다 : 암포테리신 B(amphotericin B), 아드리아미신 유사체(adriamicin analogue), 아파존(apazone), 아자티오프린(azathioprine), 브로마제팜(bromazepam), 캄프토테신(camptothecin), 카바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 디아제팜(diazepam), 디큐마롤(dicumarol), 디지톡신(digitoxine), 디피리다몰(dipyridamole), 디소피라미드(disopyramide), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 겜피브로질(gemfibrozil), 케토클로린(ketochlorin), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 니플루믹 산(niflumic acid), 오사제팜(oxazepam), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프로게스테론(progesterone), 프로포폴(propofol), 리토나비르(ritonavir), 설핀피라존(sulfinpyrazole), 수프로펜(supropene), 타클로리무스(tacrolimus), 타모시펜(tamoxifen), 탁소노이드(taxonoid), 테스토스테론(testosterone), 티릴라자드(tirilazad), 트리옥살렌(trioxsalen), 발프로익 산(valproic acid) 및/또는 와파린(warfarin).
본 발명의 바람직한 실시예는 일반식 Ⅰ의 탁소노이드(taxonoid)를 함유하는 상기한 바와 같은 제품 또는 제제에 있다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 실시예는 파클릭탁셀(paclitaxel) 및 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 인간 플라즈마 단백질 조각(some other human plasma protein fraction)으로 구성되거나 또는 이를 포함한다.
나아가 본 발명의 특별히 중요한 대표물은 최소한 암포테리신 B(amphotericin B), 아드리아미신 유사체(adriamicin analogue), 아파존(apazone), 아자티오프린(azathioprine), 브로마제팜(bromazepam), 캄프토테신(camptothecin), 카바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 디아제팜(diazepam), 디큐마롤(dicumarol), 디지톡신(digitoxine), 디피리다몰(dipyridamole), 디소피라미드(disopyramide), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 겜피브로질(gemfibrozil), 케토클로린(ketochlorin), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 니플루믹 산(niflumic acid), 오사제팜(oxazepam), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프로게스테론(progesterone), 프로포폴(propofol), 리토나비르(ritonavir), 설핀피라존(sulfinpyrazole), 수프로펜(supropene), 타클로리무스(tacrolimus), 타모시펜(tamoxifen), 탁소노이드(taxonoid), 테스토스테론(testosterone), 티릴라자드(tirilazad), 트리옥살렌(trioxsalen), 발프로익 산(valproic acid) 및/또는 와파린(warfarin) 군 중에서 하나의 활성 물질로 이루어지는 균질의, 고체, 물-용해성 제품 및 또한 최소한 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조한 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 군으로 이루어지는 균질의, 고체, 물-용해성 제품으로서, 상기 활성 물질과 상기 단백질 부분이 비공유결합에 의해 서로에 대해 결합되어 있고 상기 활성 물질과 상기 단백질 부분의 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 것이다.
상기한 것 중에서 바람직한 대표물은 이하의 활성 물질 및 단백질의 쌍으로 이루어지는 균질의, 고체, 물-용해성 제품이다 :
일반식 Ⅰ의 타녹사이드(tanoxide) - 식에서 R1은 3차 부틸-옥시-카르보실릭 산 아미드(tert. butyl-oxy-carboxyclic acid amide) 또는 벤조일 아미드(benzoyl amide), R2는 수소(hydrogen) 또는 어떤 아실 기(acyl group) 바람직하게는 아세틸-(acetyl-) 및 플라즈마 단백질 부분을 나타내고;
파클릭탁셀(paclitaxel) 및 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin);
암포테리신 B(amphotericin B) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin);
캄프토테신(camptothecin) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin);
카바마제핀(carbamazepin) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin);
사이클로스포린 A(cyclosporin A) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin);
프로포폴(propofol) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin).
본 발명이 고체 상태의 또한 수용액 형태 양자에 있어서의 상기한 바와 같은 약물 제제를 포괄하고 있다는 것은 상기한 설명으로부터 명백하다.
그들의 자연적 구조-더욱 구체적으로는 그들의 화학적 구성-에 관계되기 때문에 단백질 분자들은 그들의 특별한 결합위치를 통해 집합하는 경향이 있다. 집합의 정도는 매개 변수 즉, 단백질이 존재하는 용액의 (온도, 구성, 구성물의 상대적 및 절대적 농도, 결과적으로는 pH, 이온 강도)에 의존한다.
본 발명에 따라 사용되는 플라즈마 단백질은 바람직하게는 안정화된 상태 또는 제어된 집합 상태로 있다. 목표는 실제적으로 사용되는 활성 요소의 적절한 결합을 방해하는 그러한 단백질의 결합을 피하는 것이다. 원하지 않는 단백질의 결합은 다중의 단백질-단백질 결합을 피하기 위하여 집합내에 함유된 거대분자(macromolecules)상의 결합위치의 일부 또는 전부를 점유할 수 있는 다른 분자의 존재에 의해 제어될 수 있다. 어떤 단백질은 집합을 피하기 위하여 안정제를 포함하는 : 제어된 집합 상태로 시장에서 유용하다. 그러나 이 상태는 항상 우리가 본 발명에 따라 사용하고자 하는 활성 물질을 결합하려고 들어가는데 최적의 상태는 아니다.
본 발명에 따르면, "제어된 집합 상태(controlled aggregation state)"는 단백질이 상기 활성 물질과 목표로 하는 목적과 정확히 일치하는 방식으로 결합될 수 있을 때의 최상의 결합 상태를 나타낸다. 이것은 반드시 활성 물질 분자들의 최대 수가 단백질에 결합되어질 때의 상태는 아니다-그러나 가장 높은 결합 비율이 바람직한 경우이다.
그것은 어떤 경우에는 예를 들어 상업적으로 유용한 혈청 알부민 부분(serum albumin fraction)으로부터 안정제(stabilizer), 이온 성분 등과 같은 다른 부형제(excipients)를 제거해야 함을 의미한다. 이것은 본 발명에 따른 방법이 수행될 때 필요한 공정의 초기 단계가 될 수 있다. 적절한 집합 단계를 설립하는데 필요한 조건은 엄격히 실제적 활성 물질과 적절한 단백질 부분에 의존한다.
아래에 구비되는 실시예들은 (예를 들어 파클릭탁셀(paclitaxel) 및 사이클로스포린 A(cyclosporine A)) 그들이 (안정제(stabilizer), 이온성분(ionic components), 염(salts) 등과 같은) 다른 부형제가 없이도 플라즈마 단백질 부분에 대한 높은 결합력을 보인다는 것을 증명하고 있다. 그러나 예를 들어 단백질 안정제의 결합에 어떠한 간섭도 보이지 않는 다른 활성 물질(예를 들어, 암포테리신 B(amphotericin B) 및 프로포폴(propofol))이 존재한다.
그래서 사용되어지는 단백질의 적절한 결합상태는 본 발명에 따라 사용되어지는 활성 물질/단백질의 각 쌍 및 매 쌍에 대해 설립되어져야 한다.
쌍 파클리탁셀 및 HSA를 사용할 때 : 60℃에서 파스퇴르 살균법(pasteurization)동안 단백질을 안정화하는데 사용되어지는 N-아세틸-D, L-트립토판(N-acetyl-D, L-tryptophane), 알칼리 카프릴레이트(alkali caprilates)와 같은: 상업적으로 유용한 HSA를 동반하는 모든 안정제를 제거하는 것이 중요하다. 암포테라신 B(amphoteracin B) 또는 프로포폴(propofol)은 또한 이 안정제의 존재하에서 HSA에 결합되어질 수 있다. 어떤 경우에는, 바라는 집합 상태가 물에 의해 달성되어질 때, 다른 성분들은 예를 들어 이하의 실시예들 중의 하나에 상세히 설명된 절차로 제거되어야 한다.
이하의 특징들은 본 발명에 따른 특정 플라즈마 단백질 부분을 갖는 특정 물질의 최적의 조합에 대해 고려되어져야 한다:
a) 단백질 상에 상기 물질에 의해 점유되는 결합 위치의 특징들;
b) 똑같은 결합 위치를 점유하는 또는 심지어 경쟁하는 용액내에 존재하는 가능한 다른 성분들;
c) 실제 결합 위치의 구조(conformation)에 대한 물리화학적 조건 및 결합에 대한 중요성(consequence);
d) 알려진 치료적 특성들 예를 들어
ⅰ) 단위 이동(unit transport) 특성을 갖는 HSA상의 파클리탁셀(paclitaxel);
ⅱ) 운반체(carrier)의 증명된 치료적 특성을 갖는 인터루킨(interleukin)상의 파클리탁셀(paclitaxel);
ⅲ) 운반체(carrier)의 증명된 치료적 특성을 갖는 감마 면역글로불린(gamma immunoglobulin)상의 사이클로스포린 A(cyclosporin A);
ⅳ) 운반체(carrier)의 증명된 치료적 특성을 갖는 감마 면역글로불린(gamma immunoglobulin)상의 리토나비르(ritonavir);
제제의 안정제.
가장 간단한 집합 제어 요소중의 하나는 물이다. 적절한 물의 양을 사용할 때 원하지 않는 집합은 저해되고 단백질은 본 발명에 따라 곧바로 사용되어진다-이것은 "제어된 집합 형태(controlled aggregation form)"로 있는 것이다.
본 발명의 실시예에 따르면 화합물 및 합성물은 부가물로서 단백질 집합 제어제 또는 안정제 및/또는 용액 안정 보조 부가물을 포함할 수 있다. 그러한 부가물에 대한 예들은 다음과 같다: 물, 소듐 클로라이드(sodium chloride), 완충제(a buffer), 글리세롤(glycerol)과 같은 폴리알콜(polyalcohol), 물-용해성 설탕 유도체(water-soluble sugar derivative) 바람직하게는 마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 및/또는 둘시톨(dulcitol) 및 다른 것들.
나아가 본 발명의 목적은 본 발명에 따른 새로운 제품 및 약물 제제의 제조에 관한 공정을 포함한다. 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다:
a) 낮은 수 용해도 및 플라즈마 단백질에 대한 실질적인 결합친화력을 갖는 치료학적으로 활성인 화합물("활성 물질(active substance))을 물과 썩일 수 있고(water-miscible), 약물로 수용가능한 유기 용매에 녹이고,
b) 상기 용액을 제어된 집합 상태의 플라즈마 단백질 부분의 수 용액과 혼합하고 그리고 선택적으로
c) 나아가 - 단백질 집합 제어제 및/또는 안정제와 같은 - 약물로 수용가능한 보조 부가물
여기에서 참 용액은 비공유 결합에 의해 서로 결합된 상기 활성 물질 및 상기 단백질을 함유함으로서 얻어진다;
d) 유기용매를 바람직하게는 용액 또는 그 농도를 한외여과(ultrafiltering), 투석(dialysing), 디아필터레이팅(diafilterating) 및/또는 리오필싱(lyophilsing)함에 의해 또는 이러한 처리의 조합에 의해 제거하는 것
여기에서 균질의, 물-용해성의 액체 또는 고체 제품 또는 약물 제제가 활성 물질 및 플라즈마 단백질 부분을 포함하여 얻어진다;
e) 맑고, 액체의 화합물이 치료적 투약에 적합하게 얻어지도록 선택적으로 고체 또는 액체를 물로 녹이거나 또는 희석화하고 그리고
f) 선택적으로 직접 사용을 위해 이 제품을 비경구적 제제(복용가능한 형태)로 최종처리한다.
본 발명에 따른 비공유결합에 의해 결합된 활성 물질 및 단백질로 이루어지는 새로운 균질의 고체 제품을 제조할 때 본 발명에 따른 이하의 단계를 사용하는 것이 바람직하다:
a) 치료학적으로 활성인 화합물을 물과 썩일 수 있고(water-miscible), 약물로 수용가능한 유기 용매에 녹이고,
b) 상기 용액을 제어된 집합 상태의 선택된 플라즈마 단백질 부분의 수 용액과 혼합하고
여기에서 참 용액은 비공유 결합에 의해 서로 결합된 상기 활성 물질 및 상기 단백질을 함유함으로서 얻어진다;
c) 유기용매를 제거하고 용액 또는 그 농도를 리오필싱(lyophilsing)함에 의해 제거한다.
유기 용매를 가장 잘 제거하는 적절한 방법은 포함된 활성 물질 및 단백질에 의존한다. 적용된 방법이 양성 조건을 갖도록 하는 것은 활성 제품(활성 물질 및 단백질을 포함한 쌍)의 특성으로부터 나온다. 리오필리세이션(lyophilisation)은 물에 재용해시 복강내(intraperitonially)로 투약되어질 수 있는 균질의, 고체 상태 물-용해성 제품을 이끌어낸다. 예를 들어 먼저 활성 물질/단백질 쌍의 농축액을 제조하고 이후 상기 농축액을 리오필리세이션(lyophilisation)함으로서 공정을 더 경제적으로 하기 위해서 상기 단계들을 결합하는 것이 유리하다. 활성 물질/단백질 쌍의 일부(예를 들어 암포테리신 B(amphotericin B)/혈청 알부민(serum albumin)의 쌍)는 한외여과(ultrafiltration) 또는 투석(dialysis)에 의해 성공적으로 농축되어질 수 있다. 일부 다른 쌍(예를 들면 파클리탁셀/HSA)은 바람직하게는 리오필리세이션(lyophilisation)에 의해 처리된다. 일부 쌍들은 먼저 한외여과되어지고 이후 얻어진 농축액이 리오필리세이션(lyophilisation)되어야 한다.
비경구적 약물의 제조과정중에서 물로의 희석은 예를 들어 소듐 클로라이드(sodium chloride)와 같은 비경구적으로 수용가능한 부가물을 추가로 포함하는 수 용액(aqueous solution)에 의한 희석을 포함한다.
단계 a)에 따른 활성 요소를 녹이기 위해 본 발명에 따라 사용되는 적절한 용매는 아래의 특성을 가져야 한다 :
·혼합물내의 활성 요소를 물로 완전히 녹일 수 있어야 하고 그리고
·물이 50%를 넘게 들어 있는 혼합물이 이용되는 단백질을 변성시키지 않아야 한다.
활성 요소 및 단백질을 사용하여 본 발명에 따른 공정을 수행하기 전에 선택된 적절한 용매는 상기한 기초상에서 결정되어져야 한다. 물을 50% 넘게 함유하고 있는 혼합물이 활성 요소를 녹일 수 있는 것은 용매를 사용하는 것에 적절하다.
상기 공정의 단계 a)에 사용되어질 수 있는 바람직한 용매는 예를 들어 알리파틱(aliphatic) C(2-4)모노알콜(aliphatic C(2-4)monoalcohol) 또는 폴리알콜(polyalcohol), 70-100% 에탄올, 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), 메틸 포름아미드(methyl formamide)로 이루어지는 군의 어느 하나일 수 있다.
단백질을 포함하는 용액을 제조할 때 집합 제어제 및/또는 용액 안정제가 존재할 수 있다. 그러한 부가물은 추가적인 또는 최적의 물의 양을 포함한다. 또한 그들은 다음의 요소들의 어느 하나와 같은 집합을 피하기 위한 단백질의 결합 위치의 일부를 점유할 수 있는 요소들을 포함한다: 소듐 클로라이드(sodium chloride), 완충제(a buffer), 글리세롤(glycerol)과 같은 폴리알콜(polyalcohol) 및/또는 바람직하게는 마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 둘시톨(dulcitol)과 같은 물-용해성 설탕 유도체(water-soluble sugar derivative).
어떤 활성 인자의 경우에 최적의 조건을 선택할 때 최적의 결합 친화력 및 대응하는 집합 특성은 예비실험에 의해 결정되어져야 한다. 아래의 예에서는 그러한 결정들의 전체 방법이 서술된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면 단계 a)에 사용된 화합물은 파클리탁셀(paclitaxel)이고 혈청 알부민(serum albumin), 면역글루불린(immunoglubulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 그 재조합이 사용된다. 나아가 본 발명에 따른 실시예는 활성 물질로서 탁소노이드(taxonoide), 항생제(antibiotic), 비타민(vitamin), 항염증제(antiinflammatory), 진통제(analgesic), 진경제(anticonvulsant), 면역억제제(immunosupressant), 항간질제(antiepileptic), 안시오리틱(anxiolytic), 최면제(hypnotic), 항균 요소(antifungal agent), 항응고제(anticoagulant), 지질 페록시다아제 저해제(lipid peroxidase inhibitor), 관성 혈관 확장제(coronary vasodilator), 항부정맥 요소(antiarrythmic agent), 강심제(cardiotonic), 요산뇨증제(uricosuric), 항트롬보제(antithrombotic), 스테로이드 호르몬(steroid hormone)(프로게스테론(progestogen), 안드로겐(androgen), 테스토겐(testogen)) 및/또는 광감작제(photosensitizer)와 같은 물-불용성 시토스테틱(water-insoluble cytostatic)을 사용하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 공정에 사용되어질 수 있는 바람직한 활성 물질은 다음을 포함한다: 암포테리신 B(amphotericin B), 아드리아미신 유사체(adriamicin analogue), 아파존(apazone), 아자티오프린(azathioprine), 브로마제팜(bromazepam), 캄프토테신(camptothecin), 카바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 디아제팜(diazepam), 디큐마롤(dicumarol), 디지톡신(digitoxine), 디피리다몰(dipyridamole), 디소피라미드(disopyramide), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 겜피브로질(gemfibrozil), 케토클로린(ketochlorin), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 니플루믹 산(niflumic acid), 오사제팜(oxazepam), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프로게스테론(progesterone), 프로포폴(propofol), 리토나비르(ritonavir), 설핀피라존(sulfinpyrazole), 수프로펜(supropene), 타클로리무스(tacrolimus), 타모시펜(tamoxifen), 탁소노이드(taxonoid), 테스토스테론(testosterone), 티릴라자드(tirilazad), 트리옥살렌(trioxsalen), 발프로익 산(valproic acid) 및/또는 와파린(warfarin).
본 발명에 따른 바람직한 실시예는 활성 요소 및 플라즈마 단백질 부분이 비공유결합으로 있을 수 있는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 인간 혈청 알부민(human serum albumin)으로 구성되는 균질, 고체, 물-용해성(water-soluble) 제품의 제조에 있다. 본 발명의 더 바람직한 실시예는 활성 요소 및 플라즈마 단백질 부분이 비공유결합으로 있는 일반식 Ⅰ의 타노사이드(tanoxide) 및 플라즈마 단백질 부분으로 구성되는 균질, 고체, 물-용해성(water-soluble) 제품의 제조에 있다.
본 발명이 위에서 열거한 단백질의 어떤 것 및 활성 물질의 어떤 것에도 제한되지 않는다는 것은 상술한 바로부터 명백하다.
나아가 본 발명의 목적은 인간 또는 수의 환자 동물(veterinary patients)의 치료를 위한 본 발명에 따른 제품 및 제제를 사용하는 방법을 포함한다. 상기한 방법은 활성 요소로 치료할 필요가 있는 환자에게 본 발명에 따라 제조된 또는 본 발명에 따른 합성물의 효과적인 복용량을 투여하는데 있다. 적용되어져야 할 복용량은 사용되어지는 단백질 뿐만 아니라 활성 요소에 의존한다. 복용량은 최소한 특정하여 알려진 활성 물질이 다른 투약 루트를 경유하여 사용되어졌을 때 효과적인 것으로 알려진 똑같은 혈액 수준(same blood levels)을 보장하도록 투약되어질 수 있다.
바람직하게는 각각 다음의 복용 범위(활성 물질상에서 계산된)를 사용하는 이하의 제품의 효과적인 복용량을 상기 활성 물질로 치료할 필요가 있는 환자에게 비경구적으로 투약하는 것에 의해 플라즈마 단백질에의 결합에 대한 실질적인 친화력을 갖는 물-불용성 치료 활성 물질로 인간 또는 수의 환자 동물의 비경구적인 치료의 바람직한 방법이 구비된다:
똑같은 복용 범위가 각각 재조합 단백질을 함유하는 화합물에 대해 사용되어질 때, 파클리탁셀/알부민 70-280 mg/치료; 프로포폴(propofol)/알부민 6-10 mg/kg/hour; 캄프토테신(camptothecin)/알부민, 젬피브로질(gemfibrozil)/알부민, 사이클로스포린 A(cyclosporin A)/알부민 3-5 mg/kg/day; 암포테리신 B(amphothericin B)/알부민 1.5 mg/kg/day 까지.
본 발명의 화합물, 합성물 및 방법은 다음을 포함하는 장점을 제시하고 있다:
·독성 용매(toxic solvents), 표면-활성 인자(surface-active agents), 유화제(emulsifiers) 등과 같은 화합물에 관련되는 복용 제한 부작용을 감소하거나 또는 전체적으로 피하기 위해서, 생물학적으로 양립할 수 없는 매체(vehicles)의 사용을 피하는 것이 가능하게 되고
·약 매체로서 플라즈마 단백질 부분의 사용은 어떤 부가적인 독성 효과도 나타내지 않는다 - 반대로 그들은 예를 들어 화학요법의 경우에 환자들의 인내심을 개선할 수 있다
·원하는 경우에 지금 시장에 내놓아진 약물과 비교하여 복용량은 증가되어질 수 있고 따라서 총체적인 치료의 결과를 개선하는 가능성을 나타낸다.
본 발명은 제한하고자 하는 의도없이 다음의 실시예에서 더욱 상세한 방식으로 예시되어진다.
Ⅰ. 제조법, 분석시험(preparative methods, assays)
다음의 방법들이 단백질에 대한 특정 활성 요소(물질)의 결합을 결정하는데 적용되어졌다:
a) 한외여과(Ultrafitration)
제어된 집합 상태의 단백질을 포함하는 수용액(aqueous solution) 및 적절한 용매에서의 활성 요소의 용액의 혼합에 의해 형성된 맑은 용액 1ml 표본이 한외여과막(ultrafiltration membrane)을 통해 여과되고(cut off limit ＞ 30000 Da) 활성 요소는 한외여과 부분에서 결정되어진다. 여과되지 않은 용액에서 활성 요소 농도를 측정할 때 전체 량(＞90%)은 변화되지 않은 형태로 회복된다.
b) 리오필리세이션(Lyophilisation)
상기 용액 1ml가 리오필리스된다(lyophilised). 리오필리세이션 후 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 제공하면서, 약 1ml의 증류수에 용해된다. 이 용액의 활성 요소 농도를 측정할 때 어떤 활성 요소도 물 상(water phase)에서 발견될 수는 없으나 100% 단백질 부분으로부터 회복될 수 있다.
c) 활성 요소의 분석(Analysis of the Active Ingredient)
활성 요소의 결정을 위한 분석은 UV 분광학(UV spectroscopy)에 의한 검출로 HPLC에 의해 행해진다.
HPLC 분석은 워터스 밀레니엄(Waters Millenium)(Waters, MA, USA) HPLC 시스템상에서 실행되어질 수 있다. 그 구성물들은 다음과 같다: 워터스 616 펌프; 워터스 600S 제어기(Waters 600S controller); +5℃로 설정된 자동온도조절장치(thermostat)가 있는 워터스 717 플러스 오토매틱 샘플 인젝터(Waters 717 plus automatic sample injector); 워터스 996 다이오드 어레이 UV/VIS 검출기(Waters 996 diode array UV/VIS detector). 시스템이 구동되고 워터스 밀레니엄 v.2.02.0 에 의해 행해진 자료 습득은 디지털(digital) P486/166 (Digital Equipments, Irvin, UK) 퍼스널 컴퓨터에 이르게 된다. 조건들은 아래의 몇가지 화합물에 대해 예시된 바와 같이 각 화합물에 대해 개별적으로 최적화되어져야 한다.
d) 화학적 구조의 입증(Proof of the Chemical Structure)
LC/MS 법이 한도 부분(bound fraction)으로부터 회복된 물질의 화학적 구조가 변하지 않게 남아있는다는 것을 증명하기 위해 사용되어진다. LC/MS 분석은 디지털 벤튜리스 FX/166(digital venturis FX/166) 퍼스널 컴퓨터에 이르는 메스랩(masslab) v.2.0 자료 습득 시스템이 구비된 ES 또는 APCI + 이온화 모드(ionisation mode)를 사용한 피니건 네비게이터(Finnigan Navigator)(Finnegan, Manchester, UK) 싱글 콰드루폴(single quadrupole) LC/MS 메스 스펙트로미터(mass spectrometer)에서 행해진다. 적용된 조건은 다음의 실시예의 몇몇에서 예시된 바와 같이 - 참조를 바탕으로, 각 특정 물질에 대해 개별적으로 최적화되어야 한다.
e) 표본의 제조(Preparation of Samples)
이하는 HPLC 및/또는 LC/MS 분석에 의해 전체농도/표본으로부터의 물질의 양을 결정하기 위하여 사용되어지는 전형적인 표본 제조 방법이다.
리오필리세이션 유리병(lyophilisation vial)의 고체 내용량은 물로 재충전되고, 상기 용액은 물질이 용해되는 동안에 플라즈마 단백질을 침전시키면서 1:1의 부피비율로 순수 에탄올(absolute ethanol)과 혼합된다. 빠른 원심분리후에 상기 용액은 HPLC 또는 LC/MS 분석에 적절하다. LC/MS 에서 서로로부터 성분을 분리하는 방법으로 HPLC를 통해 또는 직접적인 샘플 도입에 의해 분석되어진다. 양 방법은 몇몇 제품에 대한 더 상세한 방식으로 예시된 바와 같이, 부 화합물(parent compound) 및/또는 가능한 감성 제품(possible degrdation products)의 화학적 구조에 대한 중요한 정보를 제공한다.
HPLC 및 LC/MS 연구로부터 크로마토그래픽 및 메스 스펙트로스코픽 자료는 초기 물질로 사용되는 알려진 생물학적으로 활성 물질과 본 발명에 따른 단백질 부분에 결합된 후에 회복된 화합물 사이의 화학적 등가를 확인할 수 있다.
f) 사용된 재료(Materials Used)
사용된 모든 활성 물질은 USP ⅩⅩⅢ 질(quality)이었다.
이하의 단백질 부분이 실험에 사용되었다:(* = Ph. Eur. quality)
인간 알부민 20% 용액* HUMAN Rt., Gdll, 헝가리
리콤부민(Recombumin™) 25% DELTA Biot.Ltd, 노팅험, 영국
인간알부민(Humanalbumin) 20%* Biotest Ph., Dreieich, 독일
알부메온(Albumeon) USP Centeon Bio-Services,
Little Rock, AR, USA
인간 알부민 20% 베링(Behring)* Centeon Ph.GmbH, 비엔나, 오스트리아
인간 감마 글로불린 16%* HUMAN Rt., Gdll, 헝가리
Ⅱ. 제조 및 화학적 또는 물리적 분석시험(PREPARATION and CHEMICAL
or PHYSICAL ASSAYS)
이하의 실시예에서 플라즈마 단백질:기질 결합 비율은 1:0.1-100 사이에 떨어지는 평균 범위에 있다. 물질:HSA 결합비율은 HSA 분자량=66500, 인간 감마 글로불린 분자량=150000이라는 전제에 기초하여 계산되어졌다.[Science, VOL. 244. P.1195-1198, 1989; Vox Sang, 70: p.203-209, 1996]
실시예 Ⅱ.1
제어된 집합 상태에서 인간 혈청 알부민의 20% 용액(3.08 ×10-3M) 및 순수 에탄올에서 파클리탁셀의 1 mg/ml 용액(1.17 ×10-3M)이 4:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액을 얻기 위해 휘저어졌다.
용액은 리오필리스된다(lyophilised); 고체 찌꺼기는 인간 혈청 알부민 20% 농도를 갖는 맑은 용액을 보장하도록 충분한 양의 물에 재용해된다. 결합은 인간 혈청 알부민에 대한 파클리탁셀의 99% 결합을 보이는 UF 여과액 및 남아있는(retentate) 부분으로부터 결정되어진다. 이것은 인간 혈청 알부민:파클리탁셀의 1:0.1 비율을 나타낸다.
실시예 Ⅱ.2
제어된 집합 상태에서 인간 혈청 알부민의 4.44% 용액(6.67 ×10-4M) 및 순수 에탄올에서 파클리탁셀(분자량 853.92)의 2.0 mg/ml 용액(2.34 ×10-3M)이 9:1의 비율로 혼합되고 맑은 용액이 얻어질 때까지 휘저어진다. 용액은 이후 실시예 Ⅱ.1에서 기술한 바와 같이 처리되어진다.
결합은 인간 혈청 알부민에 대한 파클리탁셀의 99% 결합을 보이는 UF 여과액 및 남아있는(retentate) 부분으로부터 결정되어진다. 이것은 인간 혈청 알부민:파클리탁셀의 1:0.39 비율을 나타낸다.
실시예Ⅱ.3
제어된 집합 상태에서 인간 혈청 알부민의 4.44% 용액(6.67 ×10-4M) 및 순수 에탄올에서 파클리탁셀의 2.0 mg/ml 용액(1.17 ×10-3M)이 9:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액을 얻기 위해 휘저어졌다.
용액은 리오필리스된다(lyophilised); 고체 찌꺼기는 재조합 인간 혈청 알부민 20% 농도를 갖는 맑은 용액을 보장하도록 충분한 양의 물에 재용해된다. 결합은 재조합 인간 혈청 알부민에 대한 파클리탁셀의 99% 결합을 보이는 UF 여과액 및 남아있는(retentate) 부분으로부터 결정되어진다. 이것은 재조합 인간 혈청 알부민:파클리탁셀의 1:0.24 비율을 나타낸다.
실시예Ⅱ.4
제어된 집합 상태에서 인간 감마 글로불린의 2.25% 용액(1.5 ×10-4M) 및 순수 에탄올에서 파클리탁셀의 0.1 mg/ml 용액(1.171 ×10-4M)이 9:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다.
용액은 리오필리스된다(lyophilised); 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 가지면서 인간 감마 글로불린 16% 농도를 보장하도록 충분한 양의 물에 재용해된다.
결합은 인간 감마 글로불린에 대한 파클리탁셀의 98% 결합을 보이는 UF 여과액 및 남아있는(retentate) 부분으로부터 결정되어진다. 이것은 인간 감마 글로불린:파클리탁셀의 1:0.71 비율을 나타낸다.
상기 실시예 Ⅱ.1에서 Ⅱ.3까지에서 파클리탁셀의 질(quality)은 이하의 방법으로 HPLC에 의해 측정되어졌다:
칼럼(column) MN Nucleosil C185㎛ 250 ×2mm
운동 상(mobile phase) 아세토니트릴(acetonitrile):물 = 73:27
유속 0.30 ml/min
온도 주위 온도
검출 273nm 에서
전형적인 보유 시간 5.9분; k' = 2.93
물질은 LC/MS에 의해 불변하는 것으로 발견되고 결정되어졌다[Rapid Communications in Mass Spectrometry VOL.11:p 1025-1032, 1997. 및 Rapid Communications in Mass Spectrometry VOL.9:p 495-502, 1995. 를 보라]. 비교 결과는 도 6에 보여진다: 도 6A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고, 도 6B는 재용해된 샘플의 곡선을 보인다. 도 6c는 파클리탁셀의 분열을 보이고 있다.
LC/MS 매개변수: 이온화: APCI + 중간면(interface); 질소 가스 유속:300 l/h; 용매: 아세토니트릴(acetonitrile): 완충제(buffer) = 60 : 40, 상기 완충제는 포름 산(formic acid)으로 pH 5.0으로 조정된 10mM 암모늄 포메이트(ammonium formate)이다. ; 유속: 0.300 ml/min.
파클리탁셀의 결정을 위한 분석시험:
C-18 역 상 HPLC 법(A C-18 reverse phase HPLC method)이 실시예 Ⅱ.1에서 실시예 Ⅱ.27까지의 다른 용액으로부터 파클리탁셀의 양적 결정을 위해 적용되어졌다. 표본들은 물질의 어떤 침적도 예방하면서 50% 이상의 에탄올 용액의 HPLC 시스템으로 주입되어졌다.
결합(Binding)
플라즈마 단백질에 대한 물질의 결합은 8 ±2℃ 에서의 15 분 평형 후에 결정되어진다.
물질의 분포는 (비제한(unbound)을 나타내는) 한외여과액 부분에서 물질 농도를 결정하면서 및 사전여과된(prefiltered) 용액에서 (전체를 나타내는) 경계 부분(the bound part)을 단백질의 변성(denaturation)으로 방출하면서 한외여과후에 적절한 막을 통해 측정할 수 있다(컷-오프(cut-off)는 단백질의 분자량보다 커야 한다). 단백질을 변성하고 경계 부분을 사전-냉각(pre-cooled)(8 ±2℃)하기 위해서 순수한 에탄올이 1:1의 비율로 사용된다. 정확한 농도치 및 양이 희석 인자의 고려하에 계산되어진다.
실시예 Ⅱ.5에서 실시예 Ⅱ.21
20%(3.08 ×10-3M)에서 0.02%(3.08 ×10-6M)의 농도 범위에 있는 인간 혈청 알부민의 용액은 항상 맑은 용액을 얻기 위하여 20 mg/ml(2.34 ×10-2M)에서 0.01 mg/ml(1.17 ×10-5M) 농도 범위의 순수 에탄올에서 파클리탁셀 용액과 결합되어진다. 세부 사항은 표 1에 제시된다. 모든 측정들은 3번 행해졌고 계산된 결과들은 평균치이다.
| 실시예 | [T]TmM | [HSA](mM) | n(TB)/n(HSA) | n(TB)/n/TT/ ×100% |
| Ⅱ.5 | 0.2342 | 2.410 | 0.093 | 97.4 |
| Ⅱ.6 | 0.2342 | 1.205 | 0.177 | 93.2 |
| Ⅱ.7 | 0.2342 | 0.602 | 0.346 | 91.0 |
| Ⅱ.8 | 0.2342 | 0.301 | 0.648 | 85.2 |
| Ⅱ.9 | 0.2342 | 0.121 | 1.545 | 81.2 |
| Ⅱ.10 | 0.2342 | 0.0602 | 3.125 | 82.1 |
| Ⅱ.11 | 0.2342 | 0.0241 | 5.662 | 59.5 |
| Ⅱ.12 | 0.2342 | 0.0121 | 4.948 | 26.0 |
| Ⅱ.13 | 0.2342 | 0.00602 | 5.823 | 15.3 |
| Ⅱ.14 | 0.2342 | 0.00241 | 10.419 | 11.0 |
| Ⅱ.15 | 0.2342 | 0.00121 | 14.367 | 7.6 |
| Ⅱ.16 | 0.2342 | 0.000602 | 12.370 | 3.3 |
| Ⅱ.17 | 4.6843 | 0.121 | 4.135 | 10.9 |
| Ⅱ.18 | 2.3421 | 0.121 | 8.401 | 44.2 |
| Ⅱ.19 | 1.1711 | 0.121 | 4.585 | 48.2 |
| Ⅱ.20 | 0.4648 | 0.121 | 2.864 | 75.3 |
| Ⅱ.21 | 0.1171 | 0.121 | 0.765 | 80.4 |
해설(legend):
[T]T인간 혈청 알부민에 첨가된 후의 전체 파클리탁셀 농도
[HSA] 인간 혈청 알부민의 농도
n(TB)/n(HSA) 인간 혈청 알부민 몰당 파클리탁셀 경계 몰의 수
n(TB)/n/TT/ ×100% 경계 파클리탁셀의 퍼센트
파클리탁셀 농도(0.08% HSA, 10% 에탄올, 0.002 mg/ml 파클리탁셀)의 변천이 도 7상에 보여진다; 알부민 농도(0.004-16.0% HSA, 20% 에탄올, 0.2 mg/ml 파클리탁셀)의 변천이 도 8상에 보여진다. pH 4.0에서 8.5까지의 값에서 pH의 작용으로서 (0.8% HSA, 10% 에탄올, 0.1에서 2.0 mg/ml의 파클리탁셀) HSA에 대한 파클리탁셀의 변동이 도 9에 보여진다. 그래프상의 표시들은 다음의 예들과 일치한다:
실시예 Ⅱ.18 -◆-◆-
실시예 Ⅱ.19 ---
실시예 Ⅱ.20 - X - X -
실시예 Ⅱ.15 ---
실시예 Ⅱ.21 ---
실시예 Ⅱ.22
실시예 Ⅱ.2에서 실시예 Ⅱ.21에서 상술한 바와 같은 비슷한 방법이 동물 혈청 알부민(animal serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테이드(glycoproteids), 인터페론(interferons) 및 인터루킨(interleukines)으로 사용된다.
실시예 Ⅱ.23
소듐 카플릴레이트(sodium caprylate), 엔-아세틸-디(N-acetyl-D), 엘-트립토판(L-tryptophan) 및 다른 이온 성분 및 염(salts)과 같은 안정제(stabilisers)의 제거를 포함하는 분자들의 최적 결합조건을 갖는 제어된 집합 상태를 얻기 위하여 상업적으로 구입가능한 인간 혈청 알부민 또는 재조합 인간 혈청 알부민(이하 알부민)의 처리.
a) 한외여과법(Ultrafiltration Method)
염산 3.0을 갖는 10% 알부민 및 2중-증류수(bi-distilled water)로 5% 단백질 내용물의 희석액을 함유하는 용액의 pH를 조정한다. 한외여과(막 컷 오프 한계 30000 kD)를 사용하여 단백질 내용물에 대해 10%로 상기 용액을 농축한다.
상기 용액을 거꾸로 1.0 mM 염산에 의해 5% 단백질 내용물로 희석한다. 한외여과(막 컷 오프 한계 30000 kD)를 사용하여 단백질 내용물에 대해 10%로 상기 용액을 농축한다.
상기 절차를 12번 반복하고, 이후 2.0 M 농도의 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 6.9로 조정하고 이중-증류수로 단백질 내용물에 대해 5% 농도로 상기 용액을 희석한다. 한외여과(막 컷 오프 한계 30000 kD)를 사용하여 단백질 내용물에 대해 10%로 상기 용액을 농축한다.
상기 용액을 거꾸로 이중-증류수에 의해 5% 단백질 내용물로 희석한다. 한외여과(막 컷 오프 한계 30000 kD)를 사용하여 단백질 내용물에 대해 10%로 상기 용액을 농축한다. 순수한 단백질 조각을 얻고, 다른 부형제가 충분히 없도록, 상기 절차를 10번 반복한다. 그 때쯤에는, 한외여과의 전도성은 희석에 사용된 이중-증류수의 전도성과 가깝다. 이 단백질은 예를 들어 파클리탁셀 또는 사이클로스포린을 결합하는데 사용하기 적절하다.
b.)
한외여과 대신에 투석의 사용은 비슷한 결과를 준다. 처리는 약 48시간을 요구한다.
실시예 Ⅱ.24
HSA의 0.8% (1.203 ×10-4M) 용액 및 DMF 에서의 암포테리신 B (분자량=924.09)의 4.0 mg/ml(4.33 ×10-3M) 용액이 9:1 의 비율로 혼합되었고 맑은 용액을 얻기 위해 섞여졌다.
상기 용액은 리오필리스(lyophilised)되었다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 농도가 HSA에 대해 20%가 되는 것을 보장하도록 충분한 물을 사용해 재용해되었다. 결합은, HSA에 대한 암포테리신 B의 99.7% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 HSA : 암포테리신 B의 1 : 4 비율을 나타낸다.
실시예 Ⅱ.25
재조합 인간 혈청 알부민의 0.8% (1.203 ×10-4M) 용액 및 DMF+HCl 에서의 암포테리신 B의 40.0 mg/ml(4.33 ×10-2M) 용액이 9:1 의 비율로 혼합되었고 맑은 용액을 얻기 위해 섞여졌다.
상기 용액은 리오필리스(lyophilised)되었다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 최종 농도가 재조합 HSA에 대해 20%가 되도록 하기 위해 충분한 물에 재용해된다. 결합은, HSA에 대한 암포테리신 B의 99.5% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 재조합 HSA : 암포테리신 B의 1 : 40 비율을 나타낸다.
암포테리신 B는 이하의 방법을 따라 HPLC에 의해 측정된다:
칼럼(column) MN 뉴클레오실(Nucleosil) C185㎛ 250 ×2 mm
운동 상(mobile phase) 아세토니트릴 : 완충액 = 1 : 1
(완충액 : 트리에틸아민에 의해 pH가 4.0으로
조정된 0.2% 포름산)
유속 0.30 ml/min
온도 주위 온도
검출 365 nm에서
전형적 보유(retention) 시간 5.3분, k' = 1.41
물질은 LC/MS를 사용하여 불변하는 것으로 발견되고 결정된다. 비교 결과는 도 2에 도시된다 : 도 2A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 2B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 2C는 암포테리신 B의 일부분을 보이고 있다.
LC/MS 매개변수:이온화:ESI+interface; 질소가스 유속:300 l/h; 용매:포름산에 의해 pH 4.0으로 조정된 20mM 암모늄 의산염(ammonium formate); 유속:0.300 ml/min.
실시예 Ⅱ.26
제어된 집합 상태에서 HSA의 0.4% 용액(6.015 ×10-5M) 및 순수 에탄올에서 캄포테신(분자량=348.36)의 0.14 mg/ml 용액(4.02 ×10-4M)이 4:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다. 용액은 리오필리스된다(lyophilised); 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 가지면서 HSA 16% 최종농도를 보장하도록 충분한 양의 물에 재용해된다. 결합은 HSA에 대한 캄포테신의 98% 결합을 보이는 UF 여과액 및 남아있는(retentate) 부분으로부터 결정되어진다. 이것은 HSA:캄포테신의 1:5.34 비율을 나타낸다.
실시예 Ⅱ.27
제어된 집합 상태에서 재조합 HSA의 0.4% 용액(6.015 ×10-5M) 및 순수 에탄올에서 캄포테신의 0.14 mg/ml 용액(4.02 ×10-4M)이 4:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다.
용액은 리오필리스된다(lyophilised); 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 가지면서 HSA 16% 최종농도를 보장하도록 충분한 양의 물에 재용해된다. 결합은 HSA에 대한 캄포테신의 98% 결합을 보이는 UF 여과액 및 남아있는(retentate) 부분으로부터 결정되어진다. 이것은 HSA:캄포테신의 1:5.34 비율을 나타낸다.
우리는 캄포테신을 이하의 방법을 따라 HPLC에 의해 측정하였다:
칼럼(column) MN 뉴클레오실(Nucleosil) C185㎛ 250 ×2 mm
운동 상(mobile phase) 아세토니트릴 : 완충액 = 33 : 67
유속 0.33 ml/min
온도 주위 온도
검출 365 nm에서
전형적 보유(retention) 시간 6.9분, k' = 2.45
물질은 LC/MS를 사용하여 불변하는 것으로 발견되고 결정되어졌다.[Cancer Research, VOL.56: p.3689-3694, 1996.]
실시예 Ⅱ.29
제어된 집합 상태에서 HSA의 4.0% 용액(6.015 ×10-4M) 및 순수 에탄올에서 카바마제핀(분자량=236.27)의 8.0 mg/ml 용액(3.39 ×10-2M)이 19:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다. 상기 용액은 리오필리스(lyophilised)되었다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 최종 농도가 재조합 HSA에 대해 20%가 되도록 하기 위해 충분한 물에 재용해된다. 결합은, HSA에 대한 카바마제핀의 98% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 HSA : 카바마제핀의 1 : 2.8 비율을 나타낸다.
카바마제핀은 이하의 방법을 따라 HPLC에 의해 측정된다:
칼럼(column) MN 뉴클레오실(Nucleosil) C185㎛ 250 ×2 mm
운동 상(mobile phase) 아세토니트릴 : 완충액 = 1 : 1
(완충액 : 트리에틸아민에 의해 pH가 7.0으로
조정된 0.2% 포름산)
유속 0.25 ml/min
온도 주위 온도
검출 285 nm에서
전형적 보유(retention) 시간 5.3분, k' = 1.12
물질은 LC/MS를 사용하여 불변하는 것으로 발견되고 결정되었다[Eur. J. Clin. Chem Clin. Biochem, VOL. 35(10): p.755-759, 1997]. 비교 결과는 도 3에 도시된다 : 도 3A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 3B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 3C는 카바마제핀의 일부분을 보이고 있다.
LC/MS 매개변수:이온화:ESI+interface; 질소가스 유속:300 l/h; 용매:2mM 암모늄 의산염(ammonium formate); 유속:0.250 ml/min.
실시예 Ⅱ.30
제어된 집합 상태에서 HSA의 4.0% 용액(6.015 ×10-4M) 및 순수 에탄올에서 사이클로스포린 A(분자량=1202.63)의 1.0 mg/ml 용액(8.33 ×10-4M)이 9:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다.
상기 용액은 리오필리스(lyophilised)되었다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 최종 농도가 재조합 HSA에 대해 20%가 되도록 하기 위해 충분한 물에 재용해된다. 결합은, HSA에 대한 사이클로스포린 A의 98% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 HSA : 사이클로스포린 A의 1 : 0.29 비율을 나타낸다.
실시예 Ⅱ.31
제어된 집합 상태에서 재조합 HSA의 2.0% 용액(3.008 ×10-4M) 및 순수 에탄올에서 사이클로스포린 A의 1.0 mg/ml 용액(8.33 ×10-4M)이 9:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다.
상기 용액은 리오필리스(lyophilised)되었다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 최종 농도가 재조합 HSA에 대해 20%가 되도록 하기 위해 충분한 물에 재용해된다. 결합은, 재조합 HSA에 대한 사이클로스포린 A의 98% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 재조합 HSA : 사이클로스포린 A의 1 : 0.29 비율을 나타낸다.
실시예 Ⅱ.32
인간 감마 글로불린의 2.25% 용액(1.50 ×10-4M) 및 순수 에탄올에서 사이클로스포린 A의 1.0 mg/ml 용액(8.33 ×10-4M)이 9:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다.
상기 용액은 리오필리스(lyophilised)된다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 농도가 인간 감마 글로불린(human gamma globulin)에 대해 20%가 되도록 하기 위해 충분한 물에 재용해된다. 결합은, 인간 감마 글로불린(human gamma globulin)에 대한 사이클로스포린 A의 98% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 인간 감마 글로불린(human gamma globulin) : 사이클로스포린 A의 1 : 0.56 비율을 나타낸다.
사이클로스포린 A는 이하의 방법을 따라 HPLC에 의해 측정되었다:
칼럼(column) MN 뉴클레오실(Nucleosil) C185㎛ 250 ×2 mm
운동 상(mobile phase) 아세토니트릴:물:메탄올:인산 = 700:260:40:0.05
유속 0.350 ml/min
온도 80℃ 자동온도조절장치
검출 205 nm에서
전형적 보유(retention) 시간 7.5분, k' = 2.95
물질은 결과가 보여주듯이, LC/MS를 사용하여 불변하는 것으로 발견되고 결정되었다. 비교 결과는 도 4에 도시된다 : 도 4A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 4B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 4C는 사이클로스포린 A의 일부분을 보이고 있다.
LC/MS 매개변수:이온화:ESI+interface; 질소가스 유속:300 l/h; 용매:아세토니트릴/물=60/40; 용매 유속:0.350 ml/min.
실시예 Ⅱ.33
HSA의 0.4% 용액(6.015 ×10-5M) 및 순수 에탄올에서 프로포폴(propofol, 분자량=178.27)의 2.0 mg/ml 용액(1.12 ×10-2M)이 9:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다.
상기 용액은 리오필리스(lyophilised)되었다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 최종 농도가 HSA에 대해 20%가 되도록 하기 위해 충분한 물에 재용해된다. 결합은, HSA에 대한 프로포폴의 99% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 HSA : 프로포폴의 1 : 18.3 비율을 나타낸다.
실시예 Ⅱ.34
재조합 HSA의 0.4% 용액(6.015 ×10-5M) 및 순수 에탄올에서 프로포폴의 2.0 mg/ml 용액(1.12 ×10-2M)이 9:1의 비율로 혼합되었고 맑은 용액이 얻어지기까지 휘저어졌다.
상기 용액은 리오필리스(lyophilised)된다; 고체 찌꺼기는 맑은 용액을 얻도록 농도가 재조합 HSA에 대해 20%가 되도록 하기 위해 충분한 물에 재용해된다. 결합은, 재조합 HSA에 대한 프로포폴의 99% 결합을 보이면서, UF 여과막(UF filtrate) 및 잔류 부분(retentate fractions)으로부터 결정되어졌다. 이것은 재조합 HSA : 프로포폴의 1 : 18.3 비율을 나타낸다.
프로포폴은 이하의 방법을 따라 HPLC에 의해 측정되었다:
칼럼(column) MN 뉴클레오실(Nucleosil) C185㎛ 250 ×2 mm
운동 상(mobile phase) 아세토니트릴:물 = 73:27
유속 0.30 ml/min
온도 주위온도
검출 273 nm에서
전형적 보유(retention) 시간 6.1분, k' = 1.77
물질은 LC/MS를 사용하여 불변하는 것으로 발견되고 결정되었다[J. of Chromatography B, 669: p.358-365, 1995]. 비교 결과는 도 5에 도시된다 : 도 5A는 표준의 메스 스펙트럼을 보이고 있고, 도 5B는 재-용해된 표본의 곡선을 보이고 있다. 도 5C는 프로포폴의 일부분을 보이고 있다.
LC/MS 매개변수:이온화:APCI+interface; 질소가스 유속:300 l/h; 용매:아세토니트릴/물=73/23; 유속:0.300 ml/min.
실시예 Ⅱ.35
HSA의 0.8%(1.213 ×10-4M) 용액 9.0 ml와 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide)에서의 암포테리신 B(amphotericin B) 용액 4.0 mg/ml(4.33 ×10-3M) 1.0ml가 맑은 용액을 만들기 위해 혼합되어졌다. 이 용액은 빛이 차단된 채 4℃에서 20시간동안 물 2.0 리터(WFI)에 대해 투석되어졌다.
실시예 Ⅱ.24의 결정법을 사용하면 결합은 HSA:암포테리신 B의 1:3.5 비를 나타내면서 99.6%인 것으로 발견되었다.
투석 절차를 5번 반복하면 용액에서의 DMF 농도는 그의 검출 한계(2 ×10-9M) 아래로 감소되어진다.
Ⅲ. 복용가능한 형태(DOSAGE FORMS)
실시예 Ⅲ.1에서 Ⅲ.6
상술한 바와 같이 리오필리세이션(lyophilisation)으로 제조하는 절차를 따르면 적절한 약물 제제가 얻어진다. HSA에 대한 20% 농도에 도달하기 위해 WFI의 적절한 부피에서 고체를 재용해하면 상기 용액은 일부 활성 물질에 대해 아래 요약된 바와 같이 치료로 적용하기에 적절한 농도에 도달한다:
| 실시예 | 이름 | 농도 mg/ml |
| Ⅲ.1 | 암포테리신 B | 11.09 |
| Ⅲ.2 | 캄포테신 | 6.8 |
| Ⅲ.3 | 카바마제핀 | 1.98 |
| Ⅲ.4 | 사이클로스포린 A | 0.50 |
| Ⅲ.5 | 파클리탁셀 | 1.0 |
| Ⅲ.6 | 프로포폴 | 10.0 |
나아가 상기 복용가능한 형태는 주사할 수 있는 약 및 주입물로서 작은 유리병으로 마무리되어질 수 있다.
Ⅳ. 생물학적인 실시예(BIOLOGICAL EXAMPLES)
생물학적 등가에 관한 연구
생물학적 등가는 본 발명에 따른 새로운 제제와 낮은 물 용해도를 갖는 똑같은 활성 물질을 함유하는 치료에 사용되는 알려진 제제를 비교하여 결정되어졌다. 그러한 알려진 제제는 폴리옥시에틸레이티드 피마자유(polyoxyethylated castor oil, Cremophor EL) 및 순수 에탄올에서 제조되었다.
사용된 재료:
폴리옥시에틸레이티드 피마자유(polyoxyethylated castor oil, Cremophor EL) : 순수 에탄올 = 1 : 1인 혼합물에 용해된 파클리탁셀이 실시예 Ⅱ.2에 따라 제조된, 발명의 파클리탁셀/HSA의 수용액과 비교되어졌다.
실시예 Ⅳ.1 시험관내에서의 연구(In vitro studies)
비교 연구는 인간 종양 세포 선(human tumour cell lines)상에서 항증식(antiproliferative) 및 세포독성(cytotoxic) 활동을 결정하기 위하여 시험관내에서 수행되어졌다. 크레모포르 EL/순수 에탄올 및 파클리탁셀의 HSA 제제는 K562 인간 골수 백혈병(K562 human myeloid leukaemia), MCF-7 및 MDA-231 및 OVCAR-5 난소 암 세포 선(OVCAR-5 ovarian carcinoma cell lines)[Anticancer Research, Vol. 16: p.2469-2478, 1996.]
방법:
컬러니 성장 저해 분석시험(Colony growth inhibition assay): 세포선의 단층 배양물은 상기 두 가지 제제 더하기 참고물로서 DMSO/염(saline) 용액에서의 8가지 다른 약물 농도로 처리되어졌다. 배양물은 24, 48, 72, 96 및 120 시간 동안 각각 배양되어졌다. 컬러니는 수정 제비꽃 색(crystal violet)으로 염색되었고 처리된 세포의 생존은 처리되지 않은 세포들에 의해 형성된 컬러니들의 퍼센트로서 계산되어졌다. 표 Ⅱ A에서 표 Ⅳ B 까지는 다른 세포 선상에서 얻어진 결과들을 보여준다. 각각의 연구에서 처리된 세포들의 생존이 보여지고, 처리되지 않은 세포들에 의해 형성된 컬러니의 퍼센트로서 계산되어지고 있다. 모든 수치들은 3 실험의 평균이다.
| Ptx cc[μM]＼t[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0.005 | 92＊ | 86 | 76 | 42 | 30 |
| 0.01 | 90 | 81 | 72 | 33 | 26 |
| 0.02 | 86 | 71 | 67 | 29 | 23 |
| 0.025 | 84 | 64 | 60 | 24 | 18 |
| 0.05 | 82 | 60 | 52 | 23 | 16 |
| 0.1 | 80 | 57 | 38 | 18 | 15 |
| 1.0 | 68 | 46 | 28 | 15 | 6.5 |
| 10.0 | 62 | 33 | 21 | 10 | 4.6 |
| Ptx cc[μM]＼t[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0.005 | 91 | 84 | 75 | 41 | 27 |
| 0.01 | 88 | 81 | 69 | 35 | 23 |
| 0.02 | 84 | 76 | 64 | 31 | 20 |
| 0.025 | 80 | 70 | 59 | 28 | 16 |
| 0.05 | 77 | 66 | 53 | 25 | 12 |
| 0.1 | 75 | 59 | 46 | 20 | 9.5 |
| 1.0 | 67 | 42 | 30 | 17 | 6.2 |
| 10.0 | 58 | 31 | 21 | 9.0 | 3.0 |
| Ptx cc[μM]＼t[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0.005 | 97 | 89 | 80 | 47 | 34 |
| 0.01 | 94 | 87 | 75 | 41 | 30 |
| 0.02 | 89 | 82 | 69 | 37 | 28 |
| 0.025 | 86 | 76 | 65 | 34 | 23 |
| 0.05 | 84 | 72 | 59 | 29 | 21 |
| 0.1 | 83 | 66 | 53 | 26 | 18 |
| 1.0 | 73 | 49 | 34 | 21 | 9.5 |
| 10.0 | 65 | 37 | 24 | 14 | 8.2 |
| Ptx cc[μM]＼t[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0.005 | 92 | 78 | 51 | 30 | 10 |
| 0.01 | 86 | 65 | 38 | 24 | 8.3 |
| 0.02 | 75 | 51 | 33 | 22 | 7.0 |
| 0.025 | 64 | 47 | 28 | 19 | 6.4 |
| 0.05 | 60 | 42 | 26 | 18 | 5.3 |
| 0.1 | 55 | 36 | 24 | 16 | 4.0 |
| 1.0 | 49 | 33 | 22 | 15 | 3.2 |
| 10.0 | 45 | 26 | 20 | 10 | 2.6 |
| Ptx cc[μM]＼t[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0.005 | 88 | 59 | 30 | 21 | 10 |
| 0.01 | 79 | 40 | 21 | 15 | 8.7 |
| 0.02 | 66 | 31 | 19 | 12 | 7.2 |
| 0.025 | 62 | 29 | 17 | 10 | 6.0 |
| 0.05 | 56 | 25 | 14 | 9.4 | 5.4 |
| 0.1 | 51 | 23 | 12 | 7.7 | 4.6 |
| 1.0 | 47 | 20 | 10.5 | 6.0 | 3.0 |
| 10.0 | 39 | 16 | 9.5 | 4.2 | 2.0 |
| Ptx cc[μM]＼t[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0.005 | 89 | 53 | 31 | 18 | 5.4 |
| 0.01 | 75 | 40 | 22 | 11 | 4.7 |
| 0.02 | 69 | 32 | 18 | 9.0 | 4.0 |
| 0.025 | 65 | 30 | 14 | 7.6 | 3.5 |
| 0.05 | 58 | 25 | 11 | 7.0 | 3.0 |
| 0.1 | 53 | 21 | 9.5 | 5.6 | 2.4 |
| 1.0 | 47 | 18 | 8.0 | 5.0 | 1.7 |
| 10.0 | 41 | 16 | 7.1 | 4.7 | 1.0 |
실시예 Ⅳ.2 : 약리활성(Pharmacokinetic) 테스트
치료적 관점으로부터, AUC(곡선 밑의 면적, area under the curve), 제거 상수, 같은 종에 대한 같은 복용량의 투약 후에 플라즈마 반감기(plasma half life)와 같은 동등한 약리활성 특성을 증명하면서 생-등가(bio-equivalence)가 고려되어질 수 있다. 그런 실험은 실시예 Ⅳ.1에서 두 제제에 대해 쥐들에 대해 행해졌다[Semin Oncol, VOL. 21 (5 Suppl. 8) : p. 53-62, 1994.].
AUC는 시간 대 플라즈마 농도의 다이어그램 상에서의 곡선 밑의 면적을 의미한다. 그것은 다른 시점에서 투약된 화합물의 플라즈마 농도를 측정할 때 산출되어질 수 있다.
쥐들에 대한 약리활성 연구:
방법: 파클리탁셀 2.5 mg/kG의 복용량이 CR.(Wi) BR 쥐들(380에서 420 그램ㅇ 사이의 체중)에 대해 1.0 ml 부피 i.v.. 볼루스(bolus)로 투약되었고, 1.0 ml 혈액 샘플이 아래에 나타난 각각의 시각에 3 동물로부터 헤파린화된 시험관(heparinised test tube) 안으로 들어갔다:
| # | 0' | 10' | 20' | 30' | 45' | 60' | 90' | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h |
| 1 | + | + | + | |||||||||
| 2 | + | + | + | |||||||||
| 3 | + | + | + | |||||||||
| 4 | + | + | + | |||||||||
| 5 | + | + | + | |||||||||
| 6 | + | + | + | |||||||||
| 7 | + | + | + | |||||||||
| 8 | + | + | + | |||||||||
| 9 | + | + | + | |||||||||
| 10 | + | + | + | |||||||||
| 11 | + | + | + | |||||||||
| 12 | + | + | + |
플라즈마 조각은 +5℃에서 빠른 원심분리에 의해 분리되었고 분석적 측정을 위해 처리되기까지 -70℃에서 얼려졌다.
표본 제조 : 얼려진 플라즈마 표본은 +8℃까지 올려졌고, 5000 RPM으로 5 분동안 원심분리되었다. 맑은 플라즈마 용액 0.300-0.500 ml 가 빼내져서 Oasis HLB 1cc SPE(고체 상, Solid Phase) 추출 카트리지(Extraction cartridge) 위로 놓여졌다. 플라즈마 표본이 올려지기 전에 카트리지는 메탄올 1ml로 씻겨졌고, 미리 조정하기 위해 물 1 ml에 의해 뒷따라졌다. 파클리탁셀 내용물은 SPE 카트리지 위로 흡수되었고, 반면에 표본 성분의 나머지는 물 1ml 및 30% 아세토니트릴/물 1 ml 용액으로 씻겨졌다. 카트리지는 공기에 의해 건조하게 불려졌다. 파클리탁셀은 1 ml 순수 에탄올로 SPE 카트리지로부터 일루트(eluted)되었다. 표본은 질소로 건조를 위해 증발되었고, 분석을 위해 -20℃에서 저장되었다. 나머지는 0.200 ml 순수 에탄올에 용해되었고 HPLC 분석을 위해 주입되어졌다.
HPLC 조건은 물질 증명(substance identification)을 위해 적용된 것과 동일하였다.
결과:
얻어진 요점은 3 개개 동물들의 표본들로부터 측정된 3개의 평균이다. 결과로서, 2개의 다른 제제에 대한 같은 복용량에 대한 약리활성 연구로부터 얻어진 2 곡선 사이의 차이는 개개 표본의 편차내로 남아있다. 같은 곡선은 2 제제의 약리활성 특성에서 소수의 차이 또는 차이가 없는 것을 나타내면서, 모든 개개 자료를 점찍을 때 형상을 뛴다.
실시예 Ⅳ.3
항증식(antiproliferative) 및 세포독성(cytotoxic) 활동의 평가에 있어서 연구는 새로운 제제들이 털없는 쥐(nude mice)에서 인간 종양 조직이식(human tumour xenografts) CH1 및 CH1tax에 대해 긍정적인 효과를 보인다는 것을 보여주고 있다.
실시예 Ⅳ.4
고민감성 테스트(Hypersensitivity Tests)
파클리탁셀로 처리된 환자들의 약 45%는 고민감성 반응을 나타냈다. 이러한 부작용들은 똑같은 성분을 함유하는 다른 약물 제품에서 관찰되는 바와 같이, 제제의 한 부형제, 크레모포르 EL과 관련되는 것으로 증명되었다. 이 고민감성 반응은 크레모포르 EL에 의해 방출되는 히스타민(histamine)의 도입을 통해 나타나는 아나필락틱 독성(anaphylactic toxicity)으로서 결정된다.
우리의 연구는 130-150 g [14]의 무게가 나가는 CRL (WI) BR 숫 쥐 상에서 행해졌다. 투약된 복용량은 전체 부피가 i.v. 1.0 ml로 주어질 때 파클리탁셀에 대해 7.0 mg/kG 주위로 계산되어졌다. 각 시간점 및 복용량에 대한 한 그룹은 5 동물들을 포함한다. 혈액 표본은 2, 5 및 10 분 처리 후 튜브를 포함하는 헤파린으로 수집되어졌다. 플라즈마는 빠른 원심분리에 의해 분리되었다. 표본은 -70℃에서 저장되었다.
표본의 히스타민 내용물은 특정 히스타민-엔-메틸-이전 효소(histamine-N-methyl-transferase enzyme)에 의해 C14-메틸레이트(C14-methylated)되었다. 히스타민 수준은 표본에서 C14방사능을 측정함으로서 플라즈마 표본 안에서 결정되어졌다.
얻어진 자료는 크레모포르 EL 및 이를 함유하는 제제는 실질적인 히스타민 방출 및 도입을 가지며, 반면에 HSA 및 HSA를 함유하는 제제 및 파클리탁셀 그 자체는 그런 어떤 효과도 보이지 않는다는 것을 나타내고 있다.
실시예 Ⅳ.5
실시예 Ⅳ.4에서와 동일한 현상이 혈액 임파세포(lymphocytes)의 염색질(chromatin) 활동의 양적 분석에 기초하여 인간 혈액 표본들로부터 인간 실험을 사용하여 발견되었다[방법: 분석 및 양적 세포학 및 조직학(Analytical and Quantitative Cytology and Histology), VOL. 8: p.1, 1986.].
본 발명은 새로운 방법, 즉 플라즈마 단백질에 대해 실질적인 결합 친화력을 갖으며 낮은 물 용해도를 갖는 치료상의 활성 물질의 치료적 용도에서 인도(delivery)될 수 있는 제품과 제제 및 그러한 제품과 제제를 제조하는 공정에 관한 것이다.
더욱 특별하게는 본 발명의 첫 번째 목적은
a) 낮은 수 용해도(aqueous solubility) 및 플라즈마 단백질에 대한 실질적인 결합 친화력을 갖는 치료상 활성 물질(이하 "활성 물질"이라 함) 및
b) 상기 활성 물질과 비공유 결합에 의해 서로에 대해 결합되어 있는 제어된 집합 상태로 있는 플라즈마 단백질 부분 그리고
c) 나아가 선택적으로 물, 안정제(stabilizer), 단백질 침강(aggregation) 제어제와 같은 약물로 수용가능하고 주로 비경구적으로 수용가능한 제제 첨가물(들)
을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 주로 비경구적 용도로의 고체 또는 액체 형태의 수용성 제품 및 약물 제제이다.
상기 단백질 및 상기 물질로 이루어지는 본 발명의 균질(homogeneous) 고체 상태 제품은 수용성이고 그들의 수용액은 비경구적으로 사용될 수 있거나 또는 비경구적 약물을 조제하는데 사용될 수 있다.
Claims (41)
- a) 낮은 수 용해도와 플라즈마 단백질에 대한 실질적인 결합 친화력을 갖는 치료학적 활성 화합물(이하 "활성 물질") 그리고b) 상기 활성 물질과 비공유 결합에 의해 서로에 대해 결합되어 있는 제어된 집합 상태에서의 플라즈마 단백질 부분 그리고c) 나아가 물, 안정제, 단백질 집합 제어제와 같은 선택적으로 약물학적으로 수용가능하고 주로 비경구적으로 수용가능한 제제 첨가물을 포함하는 주로 비경구적 용도로서 고체 또는 액체 형태의 수용성 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항에 있어서, 낮은 수용성을 갖는 치료학적으로 활성인 물질과 제어된 집합 상태에서 인간 플라즈마 단백질 부분을 포함하는 주로 비경구적 용도로서 수용성 제품 또는 인간 약물 제제.
- 제 1항에 있어서, 낮은 수용성을 갖는 치료학적으로 활성인 물질과 제어된 집합 상태에서 동물 플라즈마 단백질 부분을 포함하는 주로 비경구적 용도로서 수용성 제품 또는 동물 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서, 혈청 알부민(serum albumin), 면역글루불린(immunoglubulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 상기 플라즈마 성분의 재조합과 같은 자연-인간 또는 동물-플라즈마의 성분을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 4항의 어느 한 항에 있어서, 혈청 알부민(serum albumin), 면역글루불린(immunoglubulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 상기 플라즈마 성분의 재조합과 같은 자연-인간 또는 동물-플라즈마의 성분을 포함하는 주로 비경구적 용도의 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서, 물-불용성 활성 물질로서(water-insoluble active substance) 탁소노이드(taxonoide), 항생제(antibiotic), 비타민(vitamin), 항염증제(antiinflammatory), 진통제(analgesic), 진경제(anticonvulsant), 면역억제제(immunosupressant), 항간질제(antiepileptic), 안시오리틱(anxiolytic), 최면제(hypnotic), 항균 요소(antifungal agent), 항응고제(anticoagulant), 지질 페록시다아제 저해제(lipid peroxidase inhibitor), 관성 혈관 확장제(coronary vasodilator), 항부정맥 요소(antiarrythmic agent), 강심제(cardiotonic), 요산뇨증제(uricosuric), 항트롬보제(antithrombotic), 스테로이드 호르몬(steroid hormone)(프로게스테론(progestogen), 안드로겐(androgen), 테스토겐(testogen)) 및/또는 광감작제(photosensitizer)와 같은 시토스테틱(cytostatic)을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 6항의 어느 한 항에 있어서, 최소한 이하의 활성 물질 중의 하나를 포함하는 제품 또는 약물 제제:암포테리신 B(amphotericin B), 아드리아미신 유사체(adriamicin analogue), 아파존(apazone), 아자티오프린(azathioprine), 브로마제팜(bromazepam), 캄프토테신(camptothecin), 카바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 디아제팜(diazepam), 디큐마롤(dicumarol), 디지톡신(digitoxine), 디피리다몰(dipyridamole), 디소피라미드(disopyramide), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 겜피브로질(gemfibrozil), 케토클로린(ketochlorin), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 니플루믹 산(niflumic acid), 오사제팜(oxazepam), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프로게스테론(progesterone), 프로포폴(propofol), 리토나비르(ritonavir), 설핀피라존(sulfinpyrazole), 수프로펜(supropene), 타클로리무스(tacrolimus), 타모시펜(tamoxifen), 탁소노이드(taxonoid), 테스토스테론(testosterone), 티릴라자드(tirilazad), 트리옥살렌(trioxsalen), 발프로익 산(valproic acid) 및/또는 와파린(warfarin).
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, 일반식 Ⅰ의 타녹사이드(tanoxide) - 식에서 R1은 3차 부틸-옥시-카르보실릭 산 아미드(tert. butyl-oxy-carboxyclic acid amide) 또는 벤조일 아미드(benzoyl amide), R2는 수소(hydrogen) 또는 어떤 아실 기(acyl group) 바람직하게는 아세틸-(acetyl-) 및 플라즈마 단백질 부분을 나타낸다 - 를 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 파클리탁셀(paclitaxel)을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 9항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 아자티오프린(azathioprine)을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 캄프토테신(camptothecin)을 포함하는 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 젬피브로질(gemfibrozil)을 포함하는 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 미코나졸(miconazole)을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 프로포폴(propofol)을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 타모시펜(tamoxifen)을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 리토나비르(ritonavir)을 포함하는 제품 또는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 타크로리무스(tacrolimus)을 포함하는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 티릴라자드(tirilazad)을 포함하는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction) 및 트리옥살렌(trioxsalen)을 포함하는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 19항의 어느 한 항에 있어서, 고체 상태 또는 수용액의 형태를 갖는 약물 제제.
- 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 있어서, 첨가물로서 용액 및/또는 단백질을 안정화시키는 작용물(agent)을 포함하는 약물 제제.
- 제 21항에 있어서, 용액 및/또는 단백질 안정제로서 이하 중의 어느 하나를 포함하는 약물 제제: 소듐 클로라이드(sodium chloride), 완충제(a buffer), 글리세롤(glycerol)과 같은 알콜(alcohol) 및/또는 물-용해성 설탕 유도체(water-soluble sugar derivative) 바람직하게는 마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 둘시톨(dulcitol).
- a) 낮은 수 용해도와 플라즈마 단백질에 대한 실질적인 결합친화력을 갖는 치료학적으로 활성인 화합물("활성 물질(active substance))을 물과 썩일 수 있고(water-miscible), 약물로 수용가능한 유기 용매에 녹이고,b) 상기 용액을 제어된 집합 상태의 플라즈마 단백질 부분의 수 용액과 혼합하고 그리고 선택적으로c) 나아가 - 단백질 집합 제어제 및/또는 안정제와 같은 - 약물로 수용가능한 보조 부가물여기에서 참 용액은 비공유 결합에 의해 서로 결합된 상기 활성 물질 및 상기 단백질을 함유함으로서 얻어진다;d) 유기용매를 바람직하게는 용액 또는 그 농도물을 한외여과(ultrafiltering), 투석(dialysing), 디아필트레이팅(diafiltrating) 및/또는 리오필리싱(lyophilising)함으로서 또는 이러한 처리의 조합에 의해 제거하고여기에서 균질, 물-용해성 액체 또는 고체 약물 제품이 활성 물질 및 플라즈마 단백질 부분을 포함하여 얻어진다;e) 선택적으로 고체 제품을 물에 녹이거나 또는 액체 제품을 물로 희석하고 여기에서 맑은, 액체 구성물이 치료적 투약에 적절하도록 얻어진다 그리고f) 선택적으로 이 제품을 직접적 사용을 위해 비경구적 제제(복용가능한 형태)로 마무리하는 것을 특징으로 하는 제 30항 내지 제 37항에 따른 새로운 제품 또는 제 1항 내지 제 22항의 어느 한 항에 따른 제품 또는 약물 제제를 제조하는 공정.
- 없음
- a) 치료학적으로 활성인 화합물을 물과 썩일 수 있고(water-miscible), 약물로 수용가능한 유기 용매에 녹이고,b) 상기 용액을 제어된 집합 상태의 선택된 플라즈마 단백질 부분의 수 용액과 혼합하고, 상기 용액은 선택적으로c) - 단백질 집합 제어제 및/또는 안정제와 같은 - 약물로 수용가능한 보조 부가물을 추가로 포함하고여기에서 참 용액은 비공유 결합에 의해 서로 결합된 상기 활성 물질 및 상기 단백질을 함유함으로서 얻어진다;d) 유기용매를 제거하고 용액 또는 그 농도물을 리오필리싱(lyophilising)하는 것을 특징으로 하는 제 30항 내지 제 37항 또는 제 1항 내지 제 24항의 어느 한 항에 따른 제품 또는 약물 제제를 제조하는 공정.
- 이하의 특성을 갖는 용매에 활성 물질을 녹이도록 사용되는 것을 특징으로 하는 제 23항 내지 제 25항의 어느 한 항의 단계 a)에 따른 공정:a) 활성 물질을 물로서 그 혼합물안으로 완전히 녹일 수 있고 그리고b) 물이 50%보다 작은 그 혼합물이 쓰이는 단백질을 변성시키지 않는다.
- 제 26항에 있어서, 용매로서 알리파틱(aliphatic) C(2-4)모노알콜(aliphatic C(2-4)monoalcohol) 또는 폴리알콜(polyalcohol), 70-100% 에탄올, 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), 메틸 포름아미드(methyl formamide)로 이루어지는 군의 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 공정.
- 단백질 집합 제어제 또는 안정제 및/또는 용액 안정 보조 첨가물로서 이하 작용물(agents) 중의 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 제 23항 내지 제 27항의 단계 a)에 따른 공정: 물, 소듐 클로라이드(sodium chloride), 완충제(a buffer), 글리세롤(glycerol)과 같은 알콜(alcohol) 및/또는 물-용해성 설탕 유도체(water-soluble sugar derivative) 바람직하게는 마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 둘시톨(dulcitol).
- 혈청 알부민(serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 그 재조합과 같은 자연 플라즈마 성분 및 파클리탁셀을 사용하는 것을 특징으로 하는 제 23항 내지 제 28항의 어느 한 항의 단계 a)에 따른 공정.
- 암포테리신 B(amphotericin B), 아드리아미신 유사체(adriamicin analogue), 아파존(apazone), 아자티오프린(azathioprine), 브로마제팜(bromazepam), 캄프토테신(camptothecin), 카바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 디아제팜(diazepam), 디큐마롤(dicumarol), 디지톡신(digitoxine), 디피리다몰(dipyridamole), 디소피라미드(disopyramide), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 겜피브로질(gemfibrozil), 케토클로린(ketochlorin), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 니플루믹 산(niflumic acid), 오사제팜(oxazepam), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프로게스테론(progesterone), 프로포폴(propofol), 리토나비르(ritonavir), 설핀피라존(sulfinpyrazole), 수프로펜(supropene), 타클로리무스(tacrolimus), 타모시펜(tamoxifen), 탁소노이드(taxonoid), 테스토스테론(testosterone), 티릴라자드(tirilazad), 트리옥살렌(trioxsalen), 발프로익 산(valproic acid) 및/또는 와파린(warfarin)으로 이루어지는 군에서 최소한 하나의 활성 물질로 이루어지고또한 상기 활성 물질과 상기 단백질 부분이 서로에 대해 비공유 결합으로 묶이고 상기 활성 물질과 상기 단백질 부분의 몰 비율이 1 : 0.05 에서 1 : 100, 바람직하게는 1 : 0.1 에서 1 : 50 의 범위내인 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리코프로테인(glycoprotein), 인터페론(interferon) 및/또는 인터루킨(interleukin) 또는 어떤 다른 자연 또는 재조합 인간 플라즈마 단백질 조각(some other natural or recombinant human plasma protein fraction)로 이루어지는 군으로부터 최소한 하나의 단백질을 포함하는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 제 30항에 있어서, 일반식 Ⅰ의 타녹사이드(tanoxide) - 식에서 R1은 3차 부틸-옥시-카르보실릭 산 아미드(tert. butyl-oxy-carboxyclic acid amide) 또는 벤조일 아미드(benzoyl amide), R2는 수소(hydrogen) 또는 어떤 아실 기(acyl group) 바람직하게는 아세틸-(acetyl-) 및 플라즈마 단백질 부분을 나타낸다 - 로 이루어지는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 제 30항에 있어서, 파클릭탁셀(paclitaxel) 및 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant human plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin)으로 이루어지는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 제 30항에 있어서, 암포테리신 B(amphotericin B) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin)으로 이루어지는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 제 30항에 있어서, 캄프토테신(camptothecin) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin)으로 이루어지는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 제 28항에 있어서, 카바마제핀(carbamazepin) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin)으로 이루어지는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 제 28항에 있어서, 사이클로스포린 A(cyclosporin A) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin)으로 이루어지는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 제 30항에 있어서, 프로포폴(propofol) 및 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 플라즈마 알부민(recombinant plasma albumin) 및/또는-글로불린(-globulin)으로 이루어지는 균질, 고체, 수용성 제품.
- 상기 활성 물질로 치료할 필요가 있는 환자에게 제 1항 내지 제 37항에 따른 또는 그 어느 한 항에 따라 제조되는 제품 또는 약물 제제의 효과적인 복용량을 투여하는 것을 특징으로 하는 실질적인 플라즈마 단백질 친화력을 갖는 물-불용성 치료학적 활성 물질로 인간 또는 동물 환자를 치료하는 방법.
- 상기 활성 물질로 치료할 필요가 있는 환자에게 바람직하게는 각각 이하의 (활성 물질 상에서 계산된)복용 범위를 사용하여 이하의 제품의 효과적인 복용량을 비경구적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 실질적인 플라즈마 단백질 결합력을 갖는 물-불용성 치료학적 활성 물질로 인간 또는 동물 환자를 비경구적으로 치료하는 방법: 똑같은 복용 범위가 각각 재조합 단백질을 함유하는 화합물에 대해 사용되어질 때, 파클리탁셀/알부민 70-280 mg/치료; 프로포폴(propofol)/알부민 6-10 mg/kg/hour; 캄프토테신(camptothecin)/알부민, 젬피브로질(gemfibrozil)/알부민, 사이클로스포린 A(cyclosporin A)/알부민 3-5 mg/kg/day; 암포테리신 B(amphothericin B)/알부민 1.5 mg/kg/day 까지.
- 상기 활성 물질로 치료할 필요가 있는 환자에게 제 1항 내지 제 19항에 따른 또는 그에 따라 제조되는 화합물의 효과적인 복용량을 투여함에 의하는 것을 특징으로 하는 플라즈마 단백질에 대한 결합의 실질적인 친화력 및 물에의 낮은 용해도를 갖는 약물 활성 요소의 치료적 용도에서의 비경구적 운반의 방법.
- 실질적으로 실시예들의 어느 하나에 서술된 바와 같은 제품 또는 방법.
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