JP2001508806A

JP2001508806A - 血漿タンパク質含有医薬組成物

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Publication number: JP2001508806A
Application number: JP51757699A
Authority: JP
Inventors: ヘゲデユーシユ，ラヨシユ; クレムペルシユ，クリスチナ; パアアル，クリスチナ; ペトフー，ガーボル
Original assignee: フマン・エル・テー
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-17
Publication date: 2001-07-03
Also published as: US7501455B2; EA200000331A1; NZ503302A; IL135055A; CN1189216C; BG64749B1; TWI222365B; PT981375E; RO118695B1; US20070232536A1; KR20010052072A; TR200001545T2; EP0981375A1; DE69810612T2; PL339369A1; HUP9701554D0; ZA988585B; PL193067B1; AU9362398A; AR017120A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、主に非経口使用するための固体もしくは液体形態の水溶性製品及び医薬組成物に関する。前記製品及び医薬組成物は（低水溶性及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する）治療活性化合物及び調整凝集状態にある血漿タンパク質画分を含み、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合している。本発明は前記製品及び医薬組成物の製造方法をも包含する。

Description

【発明の詳細な説明】血漿タンパク質含有医薬組成物本発明は、治療において低水溶性及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物を送達するための新規方法、製品及び組成物、並びに前記製品及び組成物の製造方法に関する。より特定的に、本発明の第１の主題は、ａ）低水溶性及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（以下“活性物質”）、及びｂ）調整凝集状態にある血漿タンパク質画分を含み、前記活性物質及び前記タンパク質画分が互いに非共有結合により結合しており、及びｃ）任意に、医薬的に許容され得、主に非経口的に許容され得る更なる添加剤、例えば水、安定化剤、タンパク質凝集調節剤を含む主に非経口的に使用するための、固体もしくは液体形態の製品及び医薬組成物である。本発明の前記タンパク質及び前記活性物質から構成される均質な固体製品は水溶性であり、その水溶液は非経口的に使用され得るかまたは非経口医薬品を製造するために使用され得る。当業界で公知のように、幾つかの生物活性化合物は強力な活性を有するが、水性媒体に対する溶解度が低いためにその効果を少しも発揮できなかった。前記活性化合物の幾つかは今までに製剤化されておらす、幾つかはフェーズＩの臨床開発段階にも到達しなかった。前記活性化合物の幾つかは、製剤化のために使用される材料により引き起こされる比較的高い毒性を有する殆ど生体親和性でない組成物中に含まれている。その典型例がタキソン類、特にパクリタクセルである。パクリタクセルは強力な細胞成長阻止剤であるが、Ｋｌｕｃｅｌ：トゥイーン８０またはＫｌｕｃｅｌ：希釈剤１２（ＣｒｅｍａｐｈｏｒＥＬ：エタノールの１：１混合物）中に含む公知の処方物が毒性を有しているためにその利用は少ない［ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４：４６５−４７１（１９９４）；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，１２４７−１２５９（１９９０）］。ＣｒｅｍａｐｈｏｒＥＬ（ポリオキシエチル化ひまし油）は血管拡張、嗜眠、低血圧等を引き起こす固有の毒性を有している。溶媒及び添加剤の毒性副作用を低減させるために、いろいろな特殊方法、例えば非常に小用量を長期間に亘り投与する方法、治療前に前投薬する方法等が提案されている（米国特許第５６６５７６１号、同第５６２１００１号、同第５６７０５３７号等）。更に、タンパク質を大豆油のような油と反応させて形成するタンパク質壁シェル内に活性物質を分散剤と共に収容する方法も提案されており（米国特許第５５６０９３３号）、この組成物はパクリタクセル及びアンホテリシンのために提案されている。しかしながら、最近の文献にも、例えばパクリタクセルの投与中には、過敏性反応があるためパクリタクセル治療を受けるすべての患者に対してコルチコステロイド、ジフェニルヒドラミン及びＨ₂アンタゴニストを前投与するべきであるとの警告が記載されている（例えば、米国保健及び福祉事業部門、ＣＤＥＲ、１９９７年９月発行“ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ”、ＯＧＤ−Ｌ−８参照）。更に、ある種の水不溶性ジヒドロピリジンの非経口組成物を、不溶性活性物質の結晶化を最小に抑えるために前記ジヒドロピリジンを有機溶媒または有機溶媒と水の混合物に溶解し、前記溶液にＨＳＰ水溶液を添加することにより製造することが提案された（ハンガリー特許第１９８３８１号、ドイツ特許出願第３７０２１０５号）。しかしながら、得られた溶液は依然として透明溶液ではなかった。数種の水不溶性活性物質はタンパク質または血清タンパク質に対してかなりの親和性を有することも知られている。幾つかの文献をここに掲載する。パクリタクセルに関してＣａｎｃｅｒＣｈｅｍ．ａｎｄＰｈａｒｍ．，３４：４６５ −４７１（１９９４）、ミコナゾール、フルコナゾール及びアンホテリシンＢに関してＩｎｆｅｃｔｉｏｎ，２３（５）：２９２−２９７（Ｓｅｐｔ．１９９５）、カルバマゼピンに関してＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｐｐｌ．，６６９（２）：２８１−２８８（Ｊｕｌｙ２１，１９９５）、アザチオプリンに関してＡｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６８５：１７５−１９２（１９９３）、プロポホールに関してＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｓｃｉ．，１６４−１６６（１９９２）。最近の文献（ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，ｖｏｌ．３５２：５４０−５４２（１９９８））によれば、薬物Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、該薬物の溶媒としてポリオキシエチル化ひまし油を使用したとき赤血球の連銭形成を引き起こした。数種の水不溶性薬物（シクロスポリン、テニポシド、パクリタクセル、アンホテリシンＢ）は有毒なＣｒｅｍａｐｈｏｒを用いて処方された。本出願人の知る限りでは、一連の高活性を有するが水不溶性の薬物、例えばリトナビット、カルバマゼピン、カンプトテシン、アザチオピン、ミコナゾール、フルコナゾール等はこれまで非経口の静注投与の形態で市販されていなかった。従って、治療上有用な水不溶性物質を該活性成分での治療を要する患者に対して水溶性の形態で、好ましくは非経口投与することができるように上記問題を解決する必要がある。本発明の目的は、血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する実質的に水不溶性の活性成分に関する上記要件を満たすことである。本発明は、投与前に活性物質を十分なタンパク質に非共有結合で結合することが低水溶性の活性成分を投与するための新規且つ非常に有力な送達システムを提供するという認識に基づく。本発明によれば、均質な固体生成物が生成され、これを次に水に溶解すると、非経口投与に適した生体適合性の透明水溶液が得られる。従って、本発明は、有毒成分を配合することなく所望の水不溶性成分を、場合によっては従来よりもかなりより効率的な用量で投与する手段を提供する。本明細書で使用する用語の定義は以下の通りである。Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドを示す。Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルを示す。低水溶性とは、室温での水溶解度が＜１×１０^-4Ｍであることを意味する。血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性とは、室温、水性媒体中で物質の＞９０％が自然平衡状態でタンパク質に結合することを意味する。ＨＳＡはヒト血清アルブミンを指す。ＷＦＩは注射用水を指す。本発明の１つの主題は、低水溶性を有し且つ調整凝集状態にある血漿タンパク質またはヒト血漿タンパク質画分に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物を含む主に非経口使用するための水溶性ヒト用医薬組成物である。本発明の他の主題は、低水溶性を有し且つ調整凝集状態にある動物血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物を含む主に非経口使用するための水溶性動物用医薬組成物である。本発明の製品及び医薬組成物中に存在させることができ、よって前記製品及び組成物を製造するための方法で使用することができるヒトまたは動物血漿は、天然に存在するタンパク質または血漿画分、例えば血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、並びにそれらの組換え類似体であり得る。ヒト及び動物タンパク質を使用することができる。ヒトの治療用コンパウンド及び組成物には天然のヒト血清及び組み換えヒト血清タンパク質が好ましい。本発明の実質的に水不溶性活性成分は、使用される特定血漿タンパク質に対して実質的な親和性を有しているならば広範囲の化合物を含み得る。前記活性成分の例には、タキソノイドのような細胞成長阻止剤、抗生物質、ビタミン、消炎剤、鎮痛剤、抗痙攣薬、免疫抑制剤、抗てんかん薬、抗不安薬、催眠薬、抗真菌薬、抗凝固薬、リピドペルオキシダーゼ阻害剤、血管拡張薬、抗不整脈薬、強心薬、尿酸排泄促進薬、抗血栓薬、ステロイドホルモン（プロゲストゲン、アンドロゲン、テストゲン）及び／または光増感剤の各種治療薬が含まれる。治療用量を注意深く検討し採用し、前記要件を満たさなければならない特定タンパク質に対する結合親和性を検討したなら、数種の活性成分を同時に使用することとができる。本発明の実施態様によれば、アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及び／またはワルファリンから選択される少なくとも１つの活性成分を含む上記製品及び医薬組成物が提供される。本発明の好ましい実施態様は、式Ｉを有するタキソイドを含む上記製品または医薬組成物に関する。本発明の別の好ましい実施態様は、パクリタクセル及びヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つか他のヒト血漿タンパク質画分を含む。本発明の特に重要な代表例は、アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及び／またはワルファリンから選択される少なくとも１つの活性成分とヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分から選択される１つのタンパク質から構成され、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合しており、前記活性物質対前記タンパク質画分のモル比が１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０の範囲である均質な固体水溶性製品である。上記した好ましい代表例は、下記する活性物質とタンパク質の組合せから構成される均質な固体水溶性製品である。式Ｉ（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドであり、Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルである）を有するタキソノイドと血清タンパク質画分；パクリタクセルとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／または γ−グロブリン；アンホテリシンＢとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリン；カンプトテシンとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／または γ−グロブリン；カルバマゼピンとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／または γ−グロブリン；シクロスポリシンＡとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリン；プロポホールとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリン。上記説明から明らかなように、本発明は固体状態及び水溶液形態の医薬組成物を包含する。本来の構造、より特定的には化学組成に関連して、タンパク質分子はその特異的結合部位を介して凝集する傾向にある。凝集度は、タンパク質を含む溶液のパラメータ（温度、組成、各成分の相対濃度及び絶対濃度、よってｐＨ、イオン強度）に依存する。本発明で使用される血漿タンパク質は安定化されたすなわち調整凝集状態にあるのが好ましい。その目的は、実際使用する活性成分の最適結合を妨げるタンパク質の凝集を避けることである。タンパク質の望ましくない凝集は、多数のタンパク質−タンパク質会合を避けるべく凝集に関わるマクロ分子上の結合サイトの一部もしくは全部を占有することができる他の分子を存在させることにより調節することができる。数種のタンパク質は凝集を避けるために安定化剤を含む調整凝集状態で市販されている。しかしながら、この状態は本発明で使用しようとする活性物質と結合させるためには必ずしも最適な状態でない。本発明によれば、用語「調整凝集状態（controlled aggregation state)」は、タンパク質が目的とする所望の方法で活性物質にちょうど結合し得るときの最良結合状態を指す。それは必ずしも、最高数の活性物質分子がタンパク質に結合するときの状態でないが、結合割合が最高であることが望ましい場合もある。このことは、場合により、例えば市販の血清アルブミン画分から他の賦形剤、例えば安定化剤、イオン成分等を除去しなければならないことを意味する。これは、本発明の方法を実施するときに必要な最初のステップである。適切な凝集状態を確立するために必要な条件は、実際の活性物質及びタンパク質画分に厳密に依存する。下記実施例において、活性物質（例えば、パクリタクセル及びシクロスポリンＡ）が（安定化剤、イオン成分、塩等の）他の賦形剤の非存在下で血漿タンパク質画分により強く結合することは立証されている。しかしながら、他の活性物質（例えば、アンホテリシンＢ及びプロポホール）は例えばタンパク質安定化剤の結合を妨げなかった。従って、使用されるタンパク質の適正な凝集状態は本発明で使用される活性物質／タンパク質の組合せ毎に確立されなければならない。パクリタクセルとＨＳＡの組合せを使用するとき、市販のＨＳＡに随伴するすべての安定化剤、例えば６０℃での低温殺菌中にタンパク質を安定化するために使用したＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン、カプリル酸アルカリ金属塩を排除することが重要である。アンホテリシンＢまたはプルポホールは上記した安定化剤の存在下でもＨＳＡに結合し得る。所望の凝集状態が水により得られる場合には、例えば下記実施例の１つにおいて詳細に記載する手順に従って他の成分を除去しなければならない。本発明の特定活性物質と特定血漿タンパク質画分の最適組合せについては以下の点を考慮しなければならない。ａ）タンパク質上の活性物質により占有される結合サイトの特性；ｂ）溶液中に存在する、同じ結合サイトを占有するかまたは該サイトと競合することさえある他の成分；ｃ）実際の結合サイトのコンホメーション及び結合の結果のための物理−化学条件；ｄ）公知の治療面、例えばｉ）ユニック(unic)輸送特性を有するＨＳＡ上のパクリタクセル、ii）判明している担体の治療活性を有するインターロイキン上のパクリタクセル、iii）判明している担体の治療活性を有するγ −免疫グロブリン上のシクロスポリンＡ、iv）判明している担体の治療活性を有するγ−免疫グロブリン上のリトナビル；組成物の安定性。最も単純な凝集調節剤の１つは水である。適切な量の水を使用すれば、望ましくない凝集が阻止され得、タンパク質は調整凝集形態にあるので本発明ですぐに使用される。本発明の実施態様によれば、コンパウンド及び組成物は添加剤としてタンパク質凝集調節剤または安定化剤及び／または溶液安定化補助添加剤を含み得る。前記添加剤の例は、水、塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなポリアルコール、水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール及び／またはズルシトール等である。本発明の別の主題は、本発明の新規製品及び医薬組成物の製造方法を包含する。この方法は、ａ）低水溶性及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（“活性物質”）を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解するステップ、ｂ）前記溶液を、調整凝集状態の血漿タンパク質画分の水溶液及び任意に、ｃ）タンパク質凝集調節剤及び／または安定化剤のような更なる医薬的に許容され得る補助添加剤と合わせて、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得るステップ、ｄ）有機溶媒を、好ましくは前記溶液またはその濃縮物を限外濾過、透析、ダイアフィルトレーション及び／または凍結乾燥により、或いは前記処置を組合せることにより除去して、活性物質及び血漿タンパク質画分を含む均質で水溶性の液体もしくは固体の製品または医薬組成物を得るステップ、ｅ）任意に、前記固体または液体を水で溶解または希釈して、治療目的の投与に適した透明な液体組成物を得るステップ、及びｆ）任意に、前記製品を直接使用するために非経口組成物（剤型）に加工するステップを含む。本発明の非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分からなる新規な均質固体製品を製造する場合、本発明のａ）治療活性化合物を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解し、ｂ）前記溶液を調整凝集状態の特定血漿タンパク質画分の水溶液と合わせて、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得、ｃ）有機溶媒を除去し、前記溶液またはその濃縮物を凍結乾燥することを含む方法を使用することが好ましい。有機溶媒をうまく排除する適切な方法は、含まれる活性物質及びタンパク質に依存する。活性分（活性物質とタンパク質を含む組合せ）の種類から、穏和な条件が確保される方法を適用しなければならない。凍結乾燥により、均質な固体の水溶性製品が得られ、この製品は水に再溶解して腹腔内投与され得る。上記ステップを組合せること、例えばまず活性物質／タンパク質の組合せの濃縮物を調製し、その後この濃縮物を凍結乾燥することにより経済的な方法とすることは有利である。活性物質／タンパク質の幾つかの組合せ（例えば、アムホテリシンＢ／血清アルブミン）は、限外濾過または透析によりうまく濃縮され得る。他の幾つかの組合せ（例えば、パクリタクセル／ＨＳＡ）は好ましくは凍結乾燥により処理される。幾つかの組合せはまず限外濾過し、得られた濃縮物を凍結乾燥すべきである。当業者には明らかなように、非経口医薬品の製造過程での水の希釈には、非経口的に許容され得る添加剤、例えば塩化ナトリウムを更に含む水溶液での希釈も含まれる。本発明において上記ステップａ）で活性成分を溶解するために使用される適当な溶媒は、該溶媒と水との混合物中に活性成分を完全に溶解することができる、及び該溶媒と＞５０％の水との混合物は使用するタンパク質を変性させてはならないという特性を有していなければならない。選択した活性成分及びタンパク質を用いて本発明の方法を始める前に、上記した基準に基づいて適正な溶媒を決定しなければならない。＞５０％の水を含んでも水と溶媒の混合物が活性成分を溶解し得る溶媒を使用することが適当である。上記方法のステップａ）で使用され得る好ましい溶媒は、例えば脂肪族Ｃ_2-4 モノアルコールもしくはポリアルコール、７０〜１００％エタノール、ジメチルホルムアミド及びメチルホルムアミドのいずれかである。タンパク質を含む溶液を調製する際に凝集調節剤及び／または溶液安定化剤を存在させてもよい。前記添加剤には追加量または最適量の水が含まれる。前記添加剤には、凝集を避けるためにタンパク質の結合部位の幾つかを部分的に占有し得る物質、例えば塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなポリアルコール及び／または水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール、ズルシトールも含まれる。活性成分について最適条件を選択する場合、予備測定により最適な結合親和性及び対応する凝集性を調べなければならない。この測定の方法については下記実施例に詳細に記載する。本発明の好ましい実施態様によれば、ステップａ）で使用される化合物はパクリタクセル及び天然血漿成分、例えば血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、或いはその組換え体である。本発明の更なる実施態様は、タキソノイドのような水不溶性細胞成長阻止剤、抗生物質、ビタミン、消炎剤、鎮痛剤、抗痙攣薬、免疫抑制剤、抗てんかん薬、抗不安薬、催眠薬、抗真菌薬、抗凝固薬、リピドペルオキシダーゼ阻害剤、血管拡張薬、抗不整脈薬、強心薬、尿酸排泄促進薬、抗血栓薬、ステロイドホルモン（プロゲストケン、アンドロゲン、テストゲン）及び／または光増感剤を活性成分として使用することを包含する。本発明の方法のために使用することができる好ましい活性物質には、アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及び／またはワルファリンが含まれる。本発明の好ましい実施態様は、パクリタクセル及びヒト血清アルブミンからなり、前記活性成分と血漿タンパク質画分が非共有結合状態にあり得る均質な固体水溶性製品の製造に関する。本発明の更に好ましい実施態様は、一般式Ｉを有するタキソノイド及び血漿タンパク質画分からなり、前記活性成分と血漿タンパク質画分が非共有結合状態にある均質な固体水溶性製品の製造に関する。上記説明から明らかなように、本発明は上に例示した活性物質及びタンパク質に限定されない。本発明の別の主題は、ヒト及び動物患者の治療のための上記製品及び組成物の使用方法を包含する。この方法は、前記活性成分での治療を要する患者に対して本発明のまたは本発明により製造した組成物の有効量を投与することからなる。適用される用量は使用する活性成分及びタンパク質に依存する。特定の公知活性物質を他の投与経路で使用したときに有効であることが判明しているのと少なくとも同じ血中レベルが確保される用量を投与することができる。血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する水不溶性の治療活性物質でヒトまたは動物患者を非経口治療する好ましい方法が提供され、この方法は前記活性物質での治療を要する患者に対して下記製品を有効量、好ましくは下記する用量範囲（活性物質に基づいて算出）を使用して非経口投与することからなる。パクリタクセル／アルブミン７０〜２８０ｍｇ／治療；プロポホール／アルブミン６〜１０ｍｇ／ｋｇ／時；カンプトテシン／アルブミン、ジェムフィブロジル／アルブミン、シクロスポリンＡ／アルブミン３〜５ｍｇ／ｋｇ／日；アムホテリシンＢ／アルブミン〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日。上記したと同じ用量範囲が組換えタンパク質を含むコンパウンドに対しても使用される。本発明のコンパウンド、組成物及び方法は幾つかの利点を有する。その一部を下記する。＊生物学的に非適合性のベヒクルの使用を避けることかでき、有毒溶媒、界面活性剤、乳化剤等のような成分に関連する用量制限副作用を緩解もしくは完全に回避できるようになる。＊薬物ベヒクルとして血漿タンパク質画分を使用することにより、有毒作用が生ぜす、逆に患者、例えば化学療法を受けている患者の耐性を改善させることができる。＊所望により、現在市販されている薬に比較して投与量を増加させることができ、よって全体的な治療効果を向上させ得る。本発明を下記の非限定実施例においてより詳細に説明する。実施例Ｉ．製造方法及びアッセイ特定活性成分（物質）のタンパク質に対する結合を測定するために下記の方法を使用した。ａ）限外濾過調整凝集状態のタンパク質を含む水溶液と適当な溶媒中に活性成分を含む溶液を混合して作成した透明溶液の１ｍｌサンプルを限外濾過膜（カットオフ限界＞３０００Ｄａ）を用いて濾過し、限外濾液画分中の活性成分を調べる。非濾過溶液中の活性成分濃度を測定すると、全量（＞９０％）が未変化の形態で回収される。ｂ）凍結乾燥上記溶液１ｍｌを凍結乾燥する。凍結乾燥後固体残渣を約１．００ｍｌの蒸留水に溶解させると、透明な溶液が生じた。この溶液の活性成分濃度を測定すると、水相中に活性成分は認められず、タンパク質画分から１００％回収可能である。ｃ）活性成分の分析活性成分の測定用アッセイは、ＵＶ分光法による検出を伴うＨＰＬＣにより行う。ＨＰＬＣ分析は、例えばＷａｔｅｒｓＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ（米国マサチューセッツ州のＷａｔｅｒｓ）ＨＰＬＣシステムを用いて実施され得る。その構成部分は、Ｗａｔｅｒｓ６１６ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ６００Ｓコントローラ、＋５℃に設定するサーモスタットを含むＷａｔｅｒｓ７１７プラス自動サンプルインジェクタ、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレーＵＶ／ＶＩＳ検出計である。前記システムを操作し、ＤｉｇｉｔａｌＰ４８６／１６６（英国アービンのＤｉｇｉｔａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔｓ）パーソナルコンピュータで作動するＷａｔｅｒｓＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍｖ．２．０２．０を用いてデータを獲得する。幾つかの製品について以下に例示するように、条件は化合物毎に最適化しなければならない。ｄ）化学構造のプルーフ結合画分から回収した物質の化学構造が未変化のままであったことを立証するためにＬＣ／ＭＳ法を使用する。ＬＣ／ＭＳアッセイは、ＥＳまたはＡＰＣＩ＋イオン化モードを用いてＦｉｎｎｉｇａｎＮａｖｉｇａｔｏｒ（英国マンチェスターのＦｉｎｎｉｇａｎ）単四重極ＬＣ／ＭＳ質量分析計で実施し、ＤｉｇｉｔａｌＶｅｎｔｕｒｉｓＦＸ／１６６（英国アービンのＤｉｇｉｔａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔｓ）パーソナルコンピュータで作動するＭａｓｓＬａｂｖ．２．０を用いてデータを獲得する。幾つかの物質について以下に例示するように、適用する条件は特定化合物毎に対照に基づいて最適化しなければならない。ｅ）サンプルの調製サンプルからの物質の総濃度／量をＨＰＬＣ及び／またはＬＣ／ＭＳ分析により測定するために使用するサンプルの典型的な調製方法を下記する。凍結乾燥バイアル中の固体分を水で再構築し、溶液を１：１容量比で無水エタノールと混合し、物質を溶解しつつ血漿タンパク質を沈殿させる。急速に遠心後の溶液はＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析に適する。ＬＣ／ＭＳの場合、溶液を直接導入して分析するか、または成分を相互に分離することによりＨＰＬＣを介して分析する。幾つかの製品について以下により詳細に例示するように、いずれの方法も親化合物及び／または考えられる分解生成物の化学構造についての重要な情報を与える。ＨＰＬＣ及び／またはＬＣ／ＭＳ研究から得られたクロマトグラフィーデータ及び質量分光分析データにより、出発物質として使用される既知の生物活性物質と本発明のタンパク質画分に結合後回収された化合物との間の化学的均等性を確認することができる。ｆ）使用した材料使用した活性物質はすべて米国薬局方ＸＸＩＩＩの品質を有するものであった。下記の血漿タンパク質画分を実験で使用した（＊はヨーロッパ薬局方品質）ヒトアルブミン２０％溶液^* ハンガリーＧｏｄｏｌｌｏのＨＵＭＡＮＲｔＲｅｃｏｍｂｕｍｉｎ（商品名）２５％英国・ノッティンガムのＤＥＬＴＡＢｉｏｔ．Ｌｔｄ．ヒトアルブミン２０％^* ドイツ・ＤｒｅｉｅｉｃｈのＢｉｏｔｅｓｔＰｈ．ＡｌｂｕｍｅｏｎＵＳＰ米国アーカンソー州リトルロックのＣｅｎｔｅｏｎＢｉｏ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓヒトアルブミン２０％Ｂｅｈｒｉｎｇ^* オーストリア・ウィーンのＣｅｎｔｅｏｎＰｈ．ＧｍｂＨヒトγグロブリン１６％^* ハンガリーＧｏｄｏｌｌｏのＨＵＭＡＮＲｔ II．調製及び化学的または物理的アッセイ以下の実施例において、血漿タンパク質：物質結合比は１：０．１〜１００の範囲とする。ＨＳＡの分子量が約６６５００であり、ヒトγグロブリンの分子量が約１５００００である（Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２４４，ｐ．１１９５−１１９８（１９８９）；ＶｏｘＳａｎｇ，７０：ｐ．２０３−２０９（１９９６）参照）との仮定に基づいて、物質：ＨＳＡ結合比を計算した。実施例II．１調整凝集状態のヒト血清アルブミンの２０％（３．０８×１０^-3Ｍ）溶液と無水エタノール中パクリタクセルの１ｍｇ／ｍｌ（１．１７×１０^-3Ｍ）溶液を４：１の比率で混合し、撹拌して透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をヒト血清アルブミン濃度が２０％の透明溶液を得るのに十分な量の水に再溶解した。結合をＵＦ濾液及び残留画分から測定したところ、ヒト血清アルブミンに対するパクリタクセルの結合は９９％であった。これは、ヒト血清アルブミン：パクリタクセル＝１：０．１に相当する。実施例II．２調整凝集状態のヒト血清アルブミンの４．４４％（６．６７×１０^-4Ｍ）溶液と無水エタノール中パクリタクセル（分子量８５３．９２）の２．０ｍｇ／ｍｌ（２．３４×１０^-3Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、透明な溶液を得られるまで撹拌した。前記溶液を実施例II．１と同様にして更に処理する。結合をＵＦ濾液及び残留画分から測定したところ、ヒト血清アルブミンに対するパクリタクセルの結合は９９％であった。これは、ヒト血清アルブミン：パクリタクセル＝１：０．３９に相当する。実施例II．３調整凝集状態の組換えヒト血清アルブミンの４．４４％（６．６７×１０^-4Ｍ）溶液と無水エタノール中パクリタクセルの２．０ｍｇ／ｍｌ（１．４０×１０^-3 Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣を組換えヒト血清アルブミン濃度が２０％の透明溶液を得るのに十分な量の水に再溶解した。結合をＵＦ濾液及び残留画分から測定したところ、組換えヒト血清アルブミンに対するパクリタクセルの結合は９９％であった。これは、組換えヒト血清アルブミン：パクリタクセル＝１：０．２４に相当する。実施例II．４調整凝集状態のヒトγグロブリンの２．２５％（１．５×１０^-4Ｍ）溶液と無水エタノール中パクリタクセルの０．１ｍｇ／ｍｌ（１．１７１×１０^-4Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌し、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をヒトγグロブリン濃度を１６％とするのに十分な量の水に再溶解して、透明溶液とした。結合をＵＦ濾液及び残留画分から測定したところ、ヒトγグロブリンに対するパクリタクセルの結合は９９％であった。これは、ヒトγグロブリン：パクリタクセル＝１：０．７１に相当する。上記実施例II．１〜II．３では、パクリタクセル量を以下の条件に従ってＨＰＬＣで測定した。カラム：ＭＮＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ₁₈ ５μｍ２５０×２ｍｍ移動相：アセトニトリル：水＝７３：２７流速：０．３０ｍｌ／分温度：室温検出：２７３ｎｍ典型的保持時間：５．９分；ｋ’＝２．９３物質をＬＣ／ＭＳ［ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．１１：ｐ．１０２５−１０３２（１９９７）及びＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．９：ｐ．４９５−５０２（１９９５）］で測定し、未変化であることを認めた。比較した結果を図６に示す。図６Ａは標準物質の質量スペクトルを示す。図６Ｂは再溶解したサンプルの曲線を示す。図６Ｃはパクリタクセルのフラグメンテーションを示す。ＬＣ／ＭＳパラメータ：イオン化：ＡＰＣＩ＋界面窒素ガス流速：３００Ｌ／時溶媒：アセトニトリル：緩衝液＝６０：４０（緩衝液は１０％ギ酸でｐＨ５．０に調節した１０ｍＭギ酸アンモニウムである）流速：０．３００ｍｌ／分パクリタクセルの測定用アッセイ実施例II．１〜II．２７の各種溶液からパクリタクセルを定量測定するためにＣ−１８逆相ＨＰＬＣ法を用いた。サンプルに注入した。結合８±２℃で１５分間平衡化後、物質の血漿タンパク質に対する結合を測定する。適当な膜（カットオフはタンパク質の分子量を越えなければならない）を用いて限外濾過後、限外濾液画分（非結合画分に相当する）中の物質の濃度を測定し、タンパク質（総量に相当する）の変性により結合部分を放出することにより物質の分布を測定することができる。タンパク質の変性及び結合画分の放出のために、予冷却（８±２℃）無水エタノールを１：１の比率で用いた。希釈率を考慮して正確な濃度及び量を計算する。実施例II．５〜II．２１２０％（３．０８×１０^-3Ｍ）〜０．０２％（３．０８× １０^-6Ｍ）の濃度を有するヒト血清アルブミン溶液と２０ｍｇ／ｍｌ（２．３４ ×１０^-2Ｍ）〜０．０１ｍｇ／ｍｌ（１．１７×１０^-5Ｍ）の濃度のパクリタクセルの無水エタノール溶液とを合わせて、常に透明な溶液を得た。詳細を表Ｉに示す。測定はすべて３回実施し、結果は平均値で示す。記号の説明 [T]₁ ヒト血清アルブミンへの添加後のパクリタクセル総濃度 [HSA] ヒト血清アルブミンの濃度 n(T_B)/n(HSA) ヒト血清アルブミン１モルあたりの結合パクリタクセルのモル数 n(T_B)/n/T_T/x100% 結合パクリタクセルのパーセンテージパクリタクセル濃度（０．０８％ＨＳＡ、１０％エタノール、０．００２ｍｇ／ｍｌパクリタクセル）の変化を図７に示す。アルブミン濃度（０．００４〜１６．０％ＨＳＡ、２０％エタノール、０．２ｍｇ／ｍｌパクリタクセル）の変化を図８に示す。ＨＳＡ（０．８％ＨＳＡ、１０％エタノール、０．１〜２．０ｍｇ／ｍｌパクリタクセル）に対するパクリタクセル結合のｐＨ４．０〜８．５のｐＨに対する変化を図９に示す。グラフの符号は下記実施例に相当する。実施例II．１８ −◆−◆− 実施例II．１９ −○−○− 実施例II．２０ −ｘ−ｘ− 実施例II．１５ −◇−◇− 実施例II．２１ −▲−▲−実施例II．２２実施例II．２〜II．２１に上記したと同じ方法を動物血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及びインターロイキンで用いる。実施例II．２３分子の最良結合状態を有する調整凝集状態を達成するための市販されているヒト血清アルブミンまたは組換えヒト血清アルブミン（以下、アルブミンという）の処理は、カプリル酸ナトリウムやＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファンのような安定化剤、他のイオン成分及び塩の除去を含む。ａ）限外濾過法１０％アルブミン含有溶液のｐＨを塩酸を用いて３．０に調節し、再蒸留水を用いて５％タンパク質含量に希釈する。溶液を限外濾過（膜カットオフ限界３００００ｋＤ）で１０％タンパク質含量まで濃縮する。溶液のタンパク質含量を１．０ｍＭ塩酸を用いて５％に戻す。この溶液を限外濾過（膜カットオフ限界３００００ｋＤ）で１０％タンパク質含量まで濃縮する。上記手順を１２回繰り返した後、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６．９に調節し、溶液を再蒸留水を用いて５％タンパク質濃度に希釈する。溶液を限外濾過（膜カットオフ限界３００００ｋＤ）で１０％タンパク質含量まで濃縮する。溶液のタンパク質含量を再蒸留水を用いて５％に戻す。この溶液を限外濾過（膜カットオフ限界３００００ｋＤ）で１０％タンパク質含量まで濃縮する。上記手順を１０回繰り返すと、他の賦形剤を殆ど含まない純粋なタンパク質画分が得られる。この時点までに、限外濾液の導電率は希釈のために用いた再蒸留水の導電率に近づく。このタンパク質は例えばパクリタクセルまたはシクロスポリンを結合するのに十分使用される。ｂ）限外濾過に代えて透析を使用しても同様の結果が得られる。処置には約４８時間要する。実施例II．２４ＨＳＡの０．８％（１．２０３×１０^-4Ｍ）溶液及びＤＭＦ中アンホテリシンＢ（Ｍ_w＝９２４．０９）の４．０ｍｇ／ｍｌ（４．３３×１０^-3Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をＨＳＡ濃度２０％を確保するに十分な量の水を用いて再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、ＨＳＡに対するアンホテリシンＢの結合度は９９．７％であった。これは、ＨＳＡ：アンホテリシンＢ＝１：４に相当する。実施例II．２５組換えヒト血清アルブミンの０．８％（１．２０３×１０^-4Ｍ）溶液及びＤＭＦ＋ＨＣｌ中アンホテリシンＢの４０．０ｍｇ／ｍｌ（４．３３×１０^-2Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣を組換えＨＳＡの最終濃度を２０％をするに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、ＨＳＡに対するアンホテリシンＢの結合度は９９．５％であった。これは、組換えＨＳＡ：アンホテリシンＢ＝１：４０に相当する。アンホテリシンＢは、以下の方法に従ってＨＰＬＣで測定する。カラム：ＭＮＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ₁₈ ５μｍ２５０×２ｍｍ移動相：アセトニトリル：緩衝液＝１：１（緩衝液はトリエチルアミンでｐＨ４に調整した０．２％ギ酸）流速：０．３０ｍｌ／分温度：室温検出：３６５ｎｍ典型的保持時間：５．３分；ｋ’＝１．４１物質をＬＣ／ＭＳを用いて測定し、未変化であることを認めた。比較の結果を図２に示す。図２Ａは標準の質量スペクトルを示す。図２Ｂは再溶解したサンプルの曲線を示す。図２ＣはアンホテリシンＢのフラグメンテーションを示す。ＬＣ／ＭＳパラメータ：イオン化：ＥＳＩ＋界面窒素ガス流速：３００Ｌ／時溶媒：１０％ギ酸でｐＨ４．０に調節した２０ｍＭギ酸アンモニウム流速：０．３００ｍｌ／分実施例II．２６調整凝集状態のＨＳＡの０．４％（６．０１５×１０^-5Ｍ）溶液及び無水エタノール中カンプトテシンの０．１４ｍｇ／ｍ１（４．０２×１０^-4Ｍ）溶液を４：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をＨＳＡの最終濃度２０％を確保するに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、組換えＨＳＡに対するカンプトテシンの結合度は９８％であった。これは、組換えＨＳＡ：カンプトテシン＝１：５．３４に相当する。実施例II．２７調整凝集状態の組換えＨＳＡの０．４％（６．０１５×１０^-5Ｍ）溶液及び無水エタノール中カンプトテシンの０．１４ｍｇ／ｍｌ（４．０２×１０^-4Ｍ）溶液を４：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣を組換えＨＳＡの最終濃度を２０％とするに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、組換えＨＳＡに対するカンプトテシンの結合度は９８％であった。これは、組換えＨＳＡ：カンプトテシン＝１：５．３４に相当する。カンプトテシンは、以下の方法に従ってＨＰＬＣで測定した。カラム：ＭＮＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ₁₈ ５μｍ２５０×２ｍｍ移動相：アセトニトリル：緩衝液＝３３：６７流速：０．３３ｍｌ／分温度：室温検出：３５６ｎｍ典型的保持時間：６．９分；ｋ’＝２．４５物質をＬＣ／ＭＳ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｃｈ，ｖｏｌ．５６：ｐ．３６８９−３６９４（１９９６））を用いて測定し、未変化であることを認めた。実施例II．２９調整凝集状態のＨＳＡの４．０％（６．０１５×１０^-4Ｍ）溶液及び無水エタノール中カルバマゼピン（Ｍ_w＝２３６．２７）の８．０ｍｇ／ｍｌ（３．３９ ×１０^-2Ｍ）溶液を１９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をＨＳＡの最終濃度を２０％をするに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、ＨＳＡに対するカルバマゼピンの結合度は９８％であった。これは、ＨＳＡ：カルバマゼピン＝１：２．８に相当する。カルバマゼピンは、以下の方法に従ってＨＰＬＣで測定した。カラム：ＭＮＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ₁₈ ５μｍ２５０×２ｍｍ移動相：アセトニトリル：緩衝液＝１：１（緩衝液はトリエチルアミンでｐＨ７．０に調整した０．２％ギ酸）流速：０．２５ｍｌ／分温度：室温検出：２８５ｎｍ典型的保持時間：５．３分；ｋ’＝１．１２物質をＬＣ／ＭＳ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３５（１０）：ｐ．７５５−７５９（１９９７））を用いて測定し、未変化であることを認めた。比較の結果を図３に示す。図３Ａは標準の質量スペクトルを示す。図３Ｂは再溶解したサンプルの曲線を示す。図３Ｃはカルバマゼピンのフラグメンテーションを示す。ＬＣ／ＭＳパラメータ：イオン化：ＥＳＩ＋界面窒素ガス流速：３００Ｌ／時溶媒：２ｍＭギ酸アンモニウム流速：０．２５０ｍｌ／分実施例II．３０調整凝集状態のＨＳＡの４．０％（６．０１５×１０^-4Ｍ）溶液及び無水エタノール中シクロスポリンＡ(Ｍ_w＝１２０２．６３)の１．０ｍｇ／ｍｌ（８．３３×１０^-4Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をＨＳＡの最終濃度を２０％をするに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、ＨＳＡに対するシクロスポリンＡの結合度は９７％であった。これは、組換えＨＳＡ：シクロスポリンＡ＝１：０．１４に相当する。実施例II．３１調整凝集状態の組換えＨＳＡの２．０％（３．００８×１０^-4Ｍ）溶液及び無水エタノール中シクロスポリンＡの１．０ｍｇ／ｍｌ（８．３３×１０^-4Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をＨＳＡの最終濃度を２０％をするに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、ＨＳＡに対するシクロスポリンＡの結合度は９８％であった。これは、組換えＨＳＡ：シクロスポリンＡ＝１：０．２９に相当する。実施例II．３２ヒトγグロブリンの２．２５％（１．５０×１０^-4Ｍ）溶液及び無水エタノール中シクロスポリンＡの１．０ｍｇ／ｍｌ（８．３３×１０^-4Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をヒトγグロブリンの最終濃度を１６％とするに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、ヒトγグロブリンに対するシクロスポリンＡの結合度は９８％であった。これは、ヒトγグロブリン：シクロスポリンＡ＝１：０．５６に相当する。シクロスポリンＡは、以下の方法に従ってＨＰＬＣで測定した。カラム：ＭＮＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ₁₈ ５μｍ２５０×２ｍｍ移動相：アセトニトリル：水：メタノール：リン酸＝７００：２６０：４０：０．０５流速：０．３５０ｍｌ／分温度：８０℃サーモスタット検出：２０５ｎｍ典型的保持時間：７．５分；ｋ’＝２．９５物質をＬＣ／ＭＳ［１］を用いて測定し、結果に示すように未変化であることを認めた。比較の結果を図４に示す。図４Ａは標準の質量スペクトルを示す。図４Ｂは再溶解したサンプルの曲線を示す。図４ＣはシクロスポリンＡのフラグメンテーションを示す。ＬＣ／ＭＳパラメータ：イオン化：ＥＳＩ＋界面窒素ガス流速：３００Ｌ／時溶媒：アセトニトリル／水＝６０／４０溶媒流速：０．３５０ｍｌ／分実施例II．３３ＨＳＡの０．４％（６．０１５×１０^-5Ｍ）溶液及び無水エタノール中プロポホール（Ｍ_w＝１７８．２７）の２．０ｍｇ／ｍｌ（１．１２×１０^-2Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣をＨＳＡの最終濃度２０％を確保するに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、ＨＳＡに対するプロポホールの結合度は９９％であった。これは、ＨＳＡ：プロポホール＝１：１８．３に相当する。実施例II．３４組換えＨＳＡの０．４％（６．０１５×１０^-5Ｍ）溶液及び無水エタノール中プロポホールの２．０ｍｇ／ｍｌ（１．１２×１０^-2Ｍ）溶液を９：１の比率で混合し、撹拌して、透明な溶液を得た。前記溶液を凍結乾燥した。固体残渣を組換えＨＳＡの最終濃度を２０％とするに十分な量の水に再溶解して、透明溶液を得た。ＵＦ濾液及び残留画分から結合度を測定したところ、組換えＨＳＡに対するプロポホールの結合度は９９％であった。これは、組換えＨＳＡ：プロポホール＝１：１８．３に相当する。プロポホールは、以下の方法に従ってＨＰＬＣで測定した。カラム：ＭＮＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ₁₈ ５μｍ２５０×２ｍｍ移動相：アセトニトリル：水＝７３：２７流速：０．３０ｍｌ／分温度：室温検出：２７３ｎｍ典型的保持時間：６．１分；ｋ’＝１．７７物質をＬＣ／ＭＳ（Ｊ．ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＢ，６６９：ｐ．３５８−３６５（１９９５））を用いて測定し、未変化であることを認めた。比較の結果を図５に示す。図５Ａは標準の質量スペクトルを示す。図５Ｂは再溶解したサンプルの曲線を示す。図５Ｃはプロポホールのフラグメンテーションを示す。ＬＣ／ＭＳパラメータ：イオン化：ＡＰＣＩ＋界面窒素流速：３００Ｌ／時溶媒：アセトニトリル／水＝７３／２７流速：０．３００ｍｌ／分実施例II．３５ＨＳＡの０．８％（１．２１３×１０^-4Ｍ）溶液及びジメチルホルムアミド中アンホテリシンＢの４．０ｍｇ／ｍｌ（４．３３×１０^-3Ｍ）溶液を混合し、透明な溶液を得た。この溶液を４℃、光の遮断下で水（ＷＦＩ）２．０Ｌに対して２０時間透析した。実施例II．２４の測定方法を用いて、ＨＳＡに対するアンホテリシンＢプロポホールの結合度は９９．６％であり、ＨＳＡ：アンホテリシンＢ＝１：３．５に相当することが判明した。上記透析手順を５回繰り返すと、溶液中のＤＭＦ濃度はその検出限界（２×１０^-9Ｍ）以下に低下した。 III．用量様式実施例III．１〜III．６上記した凍結乾燥を含む製造方法に従って、適当な医薬組成物を得る。ＨＳＡ濃度を２０％とするに十分な量のＷＦＩに固体を再溶解すると、幾つかの活性物質について以下に要約するように溶液は治療用に適した濃度に達する。上記剤型を更に注射用及び注入用バイアルに入れることができる。 IV．生物学的実施例生物学的均等性の研究本発明の新規組成物を低水溶性を有する同一活性物質を分有する治療用公知組成物と比較して、生物学的均等性を調べた。前記した公知の組成物はポリオキシエチル化ひまし油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ）及び無水エタノール中で製造した。使用した材料：パクリタクセルをポリオキシエチル化ひまし油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ）：無水アルコールの１：１混合物中に溶解したものを、実施例II．２で製造した本発明のパクリタクセル／ＨＳＡの水溶液と比較した。実施例IV．１インビトロ研究ヒト腫瘍細胞系に対する抗増殖及び細胞毒性活性を測定するために、インビトロで比較研究を行った。パクリタクセルのＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／無水エタノールとＨＳＡ組成物を、Ｋ５６２ヒト骨髄性白血病、ＭＣＦ−７及びＭＤＡ− ２３１乳ガン、並びに０ＶＣＡＲ−５卵巣癌細胞系［ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１６：ｐ．２４６９−２４７８（１９９６）］を用いて比較した。方法：コロニー増殖阻害アッセイ：前記細胞系の単層培養物を２種の上記組成物及び対照としてのＤＭＳＯ／生理的食塩水中の８つの異なる濃度の薬物で処理した。培養物をそれぞれ２４、４８、７２、９６、１２０時間インキュベートした。コロニーをクリスタルバイオレットで染色し、処理細胞の生存率を未処理細胞で形成されたコロニーのパーセンテージとして算出した。表IIA〜IVBは、それぞれの細胞系で得られた結果を示す。各研究において、未処理細胞で形成されたコロニーのパーセンテージとして算出した処理細胞の生存率を示す。値はすべて３回の実験の平均である。実施例IV．２インビボ薬物動態テスト治療的見地から、生物学的均等性が考慮され得、同一用量を同一種に投与後のＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）、消失定数及び血漿半減期のような薬物動態特性が等しいことを示す。前記実験を実施例IV．１の２つの組成物についてラットに対して実施した。［ＳｅｍｉｎＯｎｃｏｌ，ｖｏｌ．２１（５Ｓｕｐｐｌ．８）：ｐ．５３−６２（１９９４）］ＡＵＣは血漿濃度対時間の血中濃度−時間曲線下面積を示す。ＡＵＣは投与した化合物の血漿濃度を異なる時間で測定して作成することができる。ラットを用いる薬物動態研究方法：ＣＲ．（Ｗｉ）ＢＲラット（体重３８０〜４２０ｇ）に２．５ｎｇ／ｋｇパクリタクセルを１．０ｍｌ容量ｉ．ｖ．ボーラスで投与し、以下に示す各時間に３匹の動物から血液サンプル１．０ｍｌをヘパリン処理したチューブに抜き取った。血漿画分を＋５℃で急速遠心し、分析測定のために処理するまで−７０℃で凍結して保存した。サンプル測定：サンプル調製：凍結した血漿サンプルを＋８℃まで加温し、５０００ｒｐｍで５分間遠心した。透明な血漿溶液０．３００〜０．５００ｍｌを取り、ＯａｓｉｓＨＬＢ１ｃｃＳＰＥ（固相）抽出カートリッジに充填した。血漿サンプルを前記カートリッジに充填する前に、予備コンディショニングのために該カートリッジをメタノール１ｍｌ、次いで水１ｍｌで濯いだ。ＳＰＥカートリッジに吸収されたパクリタクセル部分及びサンプル成分の残部を水１ｍｌ及び３０％アセトニトリル／水溶液１ｍｌで濯いだ。前記カートリッジに風を吹き込んで乾かした。パクリタクセルを無水エタノール１ｍｌを用いてＳＰＥカートリッジから溶離させた。サンプルを窒素を用いて蒸発乾固させ、分析のために−２０℃で保存した。残渣を無水エタノール０．２００ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ分析のために注入した。ＨＰＬＣ条件は、物質同定のために使用した条件と同じとした。結果：得られたポイントは、３匹の別個の動物のサンプルの３測定値の平均であった。結果として、等用量の２つの異なる組成物についての薬物動態研究で得た２つの曲線間の差は各サンプルの偏差の範囲内であった。各データをすべてプロットした曲線はすべて同じ形であり、２つの組成物の薬物動態特性に違いは全くもしくは殆どないことを示す。実施例IV．３抗増殖・細胞毒性活性測定のインビボ評価は、新規組成物はヌードマウスにおいてヒト腫瘍異種移植片ＣＨ１及びＣＨ１_taxに対して正の効果を示す。実施例IV．４過敏性テストパクリタクセルで処置した患者の約４５％は過敏性反応を示した。この副作用は、同一成分を含む他の医薬製品で認められるように組成物の１つの賦形剤であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬに関連することが判明した。この過敏性反応は、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬによりヒスタミン放出が誘発されることにより発現するアナフィラキシー毒性と認められる。体重１３０〜１５０ｇのＣＲＬ（ＷＴ）ＢＲ雄ラットを用いて実験した［１４］。総容量１．０ｍｌでｉ．ｖ．投与すると、投与量はパクリタクセル約７．０ｍｇ／ｋｇと算出された。各用量及び各時間につき１群５匹の動物を用いた。処置から２、５及び１０分後に血液サンプルをヘパリン含有チューブに集めた。血漿を急速遠心により分離した。サンプルを−７０℃で保存した。サンプル中に含有されるヒスタミンを特定のヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ酵素を用いてＣ¹⁴−メチル化した。血漿サンプル中のＣ¹⁴放射活性を測定して血漿サンプル中のヒスタミンレベルを測定した。得られたデータが示すように、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ含有組成物はヒスタミン放出を実質的に誘発したが、ＨＳＡ及びＨＳＡ含有組成物、パクリタクセルそれ自体は前記した作用を示さない。実施例IV．５実施例IV．４と同じ現象が、血液リンパ細胞のクロマチン活性化の定量アッセイ[Ｍｅｔｈｏｄ：ＡｎａｌｙｔｉｃａｌａｎｄＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＣｙｔｏｌｏｇｙａｎｄＨｉｓｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．８：ｐ．１（１９８６）]に基づくヒト血液サンプルからのインビトロヒト実験を用いて認められた。

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項【提出日】平成１１年１月５日（１９９９．１．５）【補正内容】請求の範囲１．ａ）調整凝集状態にある血漿タンパク質画分と内部連結した状態でｂ）低水溶性（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-5Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-6 Ｍ／Ｌ）及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（以下“活性物質”）を含み、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合しており、及び任意に更に、ｃ）医薬的に許容され得、主に非経口的に許容され得る水溶性添加剤、例えば水、安定化剤、タンパク質凝集調節剤を含む主に非経口使用するための、固体もしくは液体形態の水溶性製品及び医薬組成物及びそれらの有機溶媒を含まない真の水溶液。２．前記活性成分：タンパク質のモル比が１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０の範囲である請求の範囲第１項に記載の固体もしくは液体形態の水溶性製品及び医薬組成物及びそれらの有機溶媒を含まない真の水溶液。３．調整凝集状態にあるヒト血漿タンパク質画分を含む請求の範囲第１項または第２項に記載の水溶性製品またはヒト用医薬組成物。４．調整凝集状態にある動物血漿タンパク質画分を含む請求の範囲第１項または第２項に記載の水溶性製品または動物用医薬組成物。５．前記血漿タンパク質画分として、血清アルブミンのような天然血漿成分または前記血漿成分の組換え体を含む請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。６．前記血漿タンパク質画分として、天然免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または前記血漿成分の組換え体を含む請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。７．水不溶性活性物質として、タキソノイドのような細胞成長阻止剤、抗生物質、ビタミン、消炎剤、鎮痛剤、抗ウィルス薬、抗痙攣薬、免疫抑制剤、抗てんかん薬、抗不安薬、催眠薬、抗真菌薬、抗凝固薬、リピドペルオキシダーゼ阻害剤、血管拡張薬、抗不整脈薬、強心薬、尿酸排泄促進薬、抗血栓薬、ステロイドホルモン（プロゲストゲン、アンドロゲン、テストゲン）及び／または光増感剤を含む請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。８．アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン・タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及びワルファリンから選択される少なくとも１つの活性成分を含む請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。９．式Ｉ（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドであり、Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルである）を有するタキソノイドを含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１０．パクリタクセルとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１１．アザチオプリンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１２．カンプトテシンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。１３．ジェムフィブロジルとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。１４．ミコナゾールとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１５．プロポホールとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１６．タモキシフェンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１７．リトナビルとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１８．タクロリムスとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。１９．チリラザドとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２０．トリオキサレンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２１．固体状態または水溶液の形態を有する請求の範囲第１項〜第２０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２２．添加剤として溶液及び／またはタンパク質安定化剤を含む請求の範囲第１項〜第２０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２３．溶液及び／またはタンパク質安定化剤として、塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなアルコール、及び／または水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール、ズルシトールを含む請求の範囲第２２項に記載の医薬組成物。２４．請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１項に記載の固体もしくは液体形態の水溶性製品または医薬組成物または請求の範囲第３０項〜第３７項のいずれか１項に記載の新規製品及びそれらの有機溶媒を含まない真の水溶液の製造方法であって、ａ）低水溶性（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-5Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-6Ｍ／Ｌ）及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（“ 活性物質”）を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解させ、ｂ）前記溶液を、調整凝集状態の血漿タンパク質画分の水溶液ｃ）及び任意に、タンパク質凝集調節剤及び／または安定化剤のような更なる医薬的に許容され得る水溶性補助添加剤と合わせて、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得、ｄ）有機溶媒及び適宜水を、好ましくは前記溶液またはその濃縮物の限外濾過、透析、ダイアフィルトレーション及び／または凍結乾燥により、或いは前記処置を組合せることにより除去して、前記血漿タンパク質画分に内部連結して前記活性物質を含む均質で水溶性の液体もしくは固体の医薬製品を得、ｅ）任意に、前記固体製品を水に溶解するかまたは前記液体製品を水で希釈して、治療目的の投与に適した有機溶媒を含まない透明な真の水溶液を得、及びｆ）任意に、前記製品を直接使用するために非経口組成物（剤型）に加工することを含む前記方法。２５．請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１項に記載の固体もしくは液体形態の水溶性製品または医薬組成物、または第３０項〜第３７項のいずれか１項に記載の新規製品及びそれらの有機溶媒を含まない真の水溶液の製造方法であって、ａ）治療活性化合物を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解し、ｂ）前記溶液を、調整凝集状態の特定血漿タンパク質画分及び任意にｃ）更なる医薬的に許容され得る補助添加剤、例えばタンパク質凝集調節剤及び／または安定化剤を含む水溶液と合わせて、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得、ｄ）有機溶媒を除去し、前記溶液またはその濃縮物を凍結乾燥することを含む前記方法。２６．活性物質を溶解させるために下記諸特性：ａ）水との混合液中に活性物質を完全に溶解することかできる、及びｂ）＜５０％の水との混合液は使用するタンパク質を変性させない、を有する溶媒を使用する請求の範囲第２３項〜第２５項のいずれか１項に記載のステップａ）の方法。２７．前記溶媒として、脂肪族Ｃ_2-4モノアルコールまたはポリアルコール、７０〜１００％エタノール、ジメチルホルムアミドまたはメチルホルムアミドを使用する請求の範囲第２６項に記載の方法。２８．タンパク質凝集調節剤または安定化剤及び／または溶液安定化補助添加剤として、水、塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなポリアルコール、及び／または水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール及び／またはズルシトールを使用する請求の範囲第２３項〜第２７項のいずれか１項に記載のステップａ）の方法。２９．パクリタクセル及び天然血漿成分、例えば血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、またはその組換え体を使用する請求の範囲第２３項〜第２８項のいずれか１項に記載のステップａ）の方法。３０．アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及び／またはワルファリンから選択される少なくとも１つの低水溶性（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-5Ｍ／Ｌ、＜１ ×１０^-6Ｍ／Ｌ）の活性成分とヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分から選択される１つのタンパク質から構成され、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合しており、前記活性物質対前記タンパク質画分のモル比が１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０の範囲である均質な固体水溶性製品。３１．式Ｉ（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドであり、Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルである）を有するタキソノイドと血漿タンパク質画分から構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３２．パクリタクセルとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３３．アンホテリシンＢとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３４．カンプトテシンとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３５．カルバマゼピンとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第２８項に記載の均質な固体水溶性製品。３６．シクロスポリンＡとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第２８項に記載の均質な固体水溶性製品。３７．プロポホールとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３８．低水溶性（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-5Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-6Ｍ／Ｌ）及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性物質でヒトまたは動物患者を治療する方法であって、前記活性物質での治療を要する患者に請求の範囲第１項〜第３７項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物、または請求の範囲第１項〜第３７項のいずれか１項に記載されている方法により製造された製品または医薬組成物の有効量を投与することからなる前記方法。３９．低水溶性（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-5Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-6Ｍ／Ｌ）及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性物質でヒトまたは動物患者を治療する方法であって、前記活性物質での治療を要する患者に下記製品の有効量を、好ましくは下記の（活性物質に基づいて算出した）用量範囲でパクリタクセル／アルブミン７０〜２８０ｍｇ／治療；プロポホール／アルブミン６〜１０ｍｇ／ｋｇ／時；カンプトテシン／アルブミン、ジェムフィブロジル／アルブミン、シクロスポリンＡ／アルブミン３〜５ｍｇ／ｋｇ／日；アムホテリシンＢ／アルブミン〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日；非経口投与することからなり、前記用量範囲は組換え体タンパク質を含むコンパウンドに対しても使用される前記方法。４０．治療目的の使用において低水溶性（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-5 Ｍ／Ｌ、＜１×１０^-6Ｍ／Ｌ）及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する医薬的に活性な成分を非経口送達する方法であって、前記活性物質での治療を要する患者に対して請求の範囲第１項〜第２９項のいずれか１項に記載の組成物、または請求の範囲第１項〜第２９項のいずれか１項に記載の方法によって製造された組成物の有効量を投与することからなる前記方法。４１．実施例のいずれかに実質的に記載された製品または方法。【手続補正書】【提出日】平成１２年３月８日（２０００．３．８）【補正内容】請求の範囲１．ａ）水溶性が低く（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ）、血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（以下“活性物質”）、及びｂ）調整凝集状態にある血漿タンパク質画分を含み、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合しており、場合により、更に、ｃ）医薬的に許容され得、主に非経口的に許容され得る配合添加剤、例えば水、安定化剤、タンパク質凝集調節剤を含む、主に非経口使用するための、有機溶媒を含まない固体もしくは液体形態の水溶性製品または医薬組成物及びそれらの有機溶媒を含まない真の水溶液。２．調整凝集状態にあるヒト血漿タンパク質画分を含む請求の範囲第１項に記載の水溶性製品またはヒト用医薬組成物。３．調整凝集状態にある動物血漿タンパク質画分を含む請求の範囲第１項に記載の水溶性製品または獣医薬組成物。４．前記血漿タンパク質画分として、血清アルブミンのような天然血漿の一成分または血清アルブミンの組換え体を含む請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。５．前記血漿タンパク質画分として、天然免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキンの組換え体を含む請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。６．水不溶性活性物質として、タキソノイドのような細胞成長阻害剤、抗生物質、ビタミン、消炎剤、鎮痛剤、抗ウィルス薬、抗痙攣薬、免疫抑制剤、抗てんかん薬、抗不安薬、催眠薬、抗真菌薬、抗凝固薬、リピドペルオキシダーゼ阻害剤、血管拡張薬、抗不整脈薬、強心薬、尿酸排泄促進薬、抗血栓薬、ステロイドホルモン（プロゲストゲン、アンドロゲン、テストゲン）及び／または光増感剤を含む請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。７．アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオブリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及びワルファリンから選択される少なくとも１つの活性物質を含み、前記活性成分：タンパク質のモル比が１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０の範囲である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。８．一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドであり、Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルである）を有するタキソノイドを含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。９．タキソノイドとしてパクリタクセルと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１０．アザチオプリンと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１１．カンプトテシンと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。１２．ジェムフィブロジルと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。１３．ミコナゾールと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１４．プロポホールと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１５．タモキシフェンと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１６．リトナビルと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１７．タクロリムスと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。１８．チリラザドと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。１９．トリオキサレンと、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分とを１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２０．固体状態または水溶液の形態を有する請求の範囲第１項〜第１９項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２１．添加剤として溶液及び／またはタンパク質の安定化剤を含む請求の範囲第１項〜第２０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２２．溶液及び／またはタンパク質安定化剤として、塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなアルコール、及び／または水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール、ズルシトールを含む請求の範囲第２１項に記載の医薬組成物。２３．アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及び／またはワルファリンから選択される少なくとも１つの低水溶性（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ）の活性物質と、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分から選択される少なくとも１つのタンパク質から構成され、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合しており、前記活性物質対前記タンパク質画分のモル比が１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０の範囲である医薬用途向けの均質な固体水溶性製品。２４．一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドであり、Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルである）を有するタキソノイドと血漿タンパク質画分から構成される請求の範囲第２３項に記載の均質な固体水溶性製品。２５．パクリタクセルと、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンとから構成される請求の範囲第２３項に記載の均質な固体水溶性製品。２６．アンホテリシンＢと、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンとから構成される請求の範囲第２３項に記載の均質な固体水溶性製品。２７．カンプトテシンと、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンとから構成される請求の範囲第２３項に記載の均質な固体水溶性製品。２８．カルバマゼピンと、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンとから構成される請求の範囲第２３項に記載の均質な固体水溶性製品。２９．シクロスポリンＡと、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンとから構成される請求の範囲第２３項に記載の均質な固体水溶性製品。３０．プロポホールと、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンとから構成される請求の範囲第２３項に記載の均質な固体水溶性製品。３１．請求の範囲第１項〜第２２項のいずれか１項に記載の固体もしくは液体形態の水溶性製品または医薬組成物または請求の範囲第２３項〜第３０項のいずれか１項に記載の製品及びそれらの有機溶媒を含まない真の水溶液の製造方法であって、ａ）水溶性が低く（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ）、血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（“活性物質”）を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解させ、ｂ）前記溶液を、調整凝集状態の血漿タンパク質画分の水溶液と合わせ、ｃ）場合により、タンパク質凝集調節剤及び／または安定化剤のような医薬的に許容され得る水溶性補助添加剤と合わせることによって、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得、ｄ）有機溶媒及び適宜水を、好ましくは前記溶液またはその濃縮物の限外濾過、透析、ダイアフィルトレーション及び／または凍結乾燥により、或いは前記処置を組合せることにより除去することによって、前記血漿タンパク質画分と結合した前記活性物質を含む均質で水溶性の液体もしくは固体の医薬製品を得、ｅ）場合により、前記固体製品を水に溶解するかまたは前記液体製品を水で希釈することによって、治療目的の投与に適した有機溶媒を含まない透明な真の水溶液を得、ｆ）場合により、前記製品を直接使用するために非経口組成物（剤型）に加工することを含む前記方法。３２．請求の範囲第１項〜第２２項のいずれか１項に記載の固体もしくは液体形態の水溶性製品または医薬組成物、または第２３項〜第３０項のいずれか１項に記載の製品及びそれらの有機溶媒を含まない真の水溶液の製造方法であって、ａ）治療活性化合物を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解し、ｂ）前記溶液を、調整凝集状態の選定血漿タンパク質画分と合わせ、場合によりｃ）医薬的に許容され得る補助添加剤、例えばタンパク質凝集調節剤及び／または安定化剤を含む水溶液と合わせることによって、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得、ｄ）有機溶媒を除去し、前記溶液またはその濃縮物を凍結乾燥することを含む前記方法。３３．ステップａ）において、活性物質を溶解させるために下記諸特性：ａ）水との混合液中に活性物質を完全に溶解することができる、及びｂ）＜５０％の水との混合液は使用するタンパク質を変性させない、を有する溶媒を使用する請求の範囲第３１項または第３２項に記載の方法。３４．前記溶媒として、脂肪族Ｃ_2-4モノアルコールまたはポリアルコール、７０〜１００％エタノール、ジメチルホルムアミドまたはメチルホルムアミドを使用する請求の範囲第３３項に記載の方法。３５．ステップａ）が、タンパク質凝集調節剤または安定化剤及び／または溶液安定化補助添加剤として、水、塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなポリアルコール、及び／または水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール及び／またはズルシトールを使用することを特徴とする、請求の範囲第３１項〜第３４項のいずれか１項に記載の方法。３６．ステップａ）が、パクリタクセルと、天然血漿成分、例えば血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキンの組換え体とを使用することを特徴とする、請求の範囲第３１項〜第３５項のいずれか１項に記載の方法。３７．水溶性が低く（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ）、実質的な血漿タンパク質親和性を有する治療活性物質でヒトを除く動物を治療する方法であって、前記活性物質での治療を要する動物に請求の範囲第１項〜第３０項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物、または請求の範囲第３１項〜第３６項のいずれか１項に記載されている方法により製造された製品または医薬組成物の有効量を投与することからなる前記方法。３８．水溶性が低く（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ）、実質的な血漿タンパク質親和性を有する治療活性物質でヒトを除く動物を治療する請求の範囲第３７項に記載の方法であって、前記活性物質での治療を要する動物に下記製品の有効量を、好ましくは下記の（活性物質に基づいて算出した）用量範囲でパクリタクセル／アルブミン７０〜２８０ｍｇ／治療；プロポホール／アルブミン６〜１０ｍｇ／ｋｇ／時；カンプトテシン／アルブミン、ジェムフィブロジル／アルブミン、シクロスポリンＡ／アルブミン３〜５ｍｇ／ｋｇ／日；アムホテリシンＢ／アルブミン１．５ｍｇ／ｋｇ／日まで；非経口投与することからなり、前記用量範囲は組換え体タンパク質を含む組成物に対しても使用される前記方法。３９．治療目的の使用において、水溶性が低く（＜１×１０^-4Ｍ／Ｌ）血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する医薬的に活性な成分を非経口送達する方法であって、前記活性物質での治療を要するヒト以外の動物に対して請求の範囲第１項〜第３０項のいずれか１項に記載の組成物、または請求の範囲第３１項〜第３６項のいずれか１項に記載の方法によって製造された組成物の有効量を投与することからなる前記方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/20 Ａ６１Ｋ 31/20 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者パアアル，クリスチナハンガリー国、ハー―1025・ブダペシユト、フエルシユーズルドマーリ・ウート・ 80 (72)発明者ペトフー，ガーボルハンガリー国、ハー―1225・ブダペシユト、カツシヤイ・ウート・10

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ）低水溶性及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（以下“活性物質”）、及びｂ）調整凝集状態にある血漿タンパク質画分を含み、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合しており、及びｃ）任意に、医薬的に許容され得、主に非経口的に許容され得る更なる添加剤、例えば水、安定化剤、タンパク質凝集調節剤を含む主に非経口使用するための固体もしくは液体形態の水溶性製品及び医薬組成物。２．低水溶性を有する治療活性物質及び調整凝集状態にあるヒト血漿タンパク質画分を含む主に非経口使用するための請求の範囲第１項に記載の水溶性製品及びヒト用医薬組成物。３．低水溶性を有する治療活性物質及び調整凝集状態にある動物血漿タンパク質画分を含む請求の範囲第１項に記載の主に非経口使用するための水溶性製品及び動物用医薬組成物。４．天然のヒトまたは動物血漿成分、例えば血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または前記血漿成分の組換え体を含む請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。５．ヒトに対して主に非経口使用するための、天然のヒト血漿成分、例えば血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または前記血漿成分の組換え体を含む請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。６．水不溶性活性物質として、タキソノイドのような細胞成長阻止剤、抗生物質、ビタミン、消炎剤、鎮痛剤、抗ウィルス薬、抗痙攣薬、免疫抑制剤、抗てんかん薬、抗不安薬、催眠薬、抗真菌薬、抗凝固薬、リピドペルオキシダーゼ阻害剤、血管拡張薬、抗不整脈薬、強心薬、尿酸排泄促進薬、抗血栓薬、ステロイドホルモン（プロゲストゲン、アンドロゲン、テストゲン）及び／または光増感剤を含む請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。７．アムホテリシンＢ、アドリアマイシンアナログ、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマセピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフィンピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及びワルファリンから選択される少なくとも１つの活性成分を含む請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。８．式Ｉ（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドであり、Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルである）を有するタキソノイドを含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。９．パクリタクセルとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１０．アザチオプリンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１１．カンプトテシンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１２．ジェムフィブロジルとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１３．ミコナゾールとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１４．プロポホールとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１５．タモキシフェンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１６．リトナビルとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。１７．タクロリムスとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。１８．チリラザドとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。１９．トリオキサレンとヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分を１：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０のモル比で含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２０．固体状態または水溶液の形態を有する請求の範囲第１項〜第１９項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２１．添加剤として溶液及び／またはタンパク質安定化剤を含む請求の範囲第１項〜第２０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。２２．溶液及び／またはタンパク質安定化剤として、塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなアルコール、及び／または水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール、ズルシトールを含む請求の範囲第２１項に記載の医薬組成物。２３．請求の範囲第１項〜第２２項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物または請求の範囲第３０項〜第３７項のいずれか１項に記載の新規製品の製造方法であって、ａ）低水溶性及び血漿タンパク質に対して実質的な結合親和性を有する治療活性化合物（“活性物質”）を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解させ、ｂ）前記溶液を調整凝集状態の血漿タンパク質画分及び任意にｃ）タンパク質凝集調節剤及び／または安定化剤のような更なる医薬的に許容され得る補助添加剤の水溶液と合わせて、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得、ｄ）有機溶媒を、好ましくは前記溶液またはその濃縮物の限外濾過、透析、ダイアフィルトレーション及び／または凍結乾燥により、或いは前記処置を組合せることにより除去して、前記活性物質及び前記血漿タンパク質画分を含む均質で水溶性の液体もしくは固体の医薬製品を得、ｅ）任意に、前記固体製品を水に溶解するかまたは前記液体製品を水で希釈して、治療目的の投与に適した透明な液体組成物を得、及びｆ）任意に、前記製品を直接使用するために非経口製剤（剤型）に加工することを含む前記方法。２５．請求の範囲第１項〜第２４項または第３０項〜第３７項のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物の製造方法であって、ａ）治療活性化合物を水混和性で医薬的に許容され得る有機溶媒に溶解し、ｂ）前記溶液を、調整凝集状態の特定血漿タンパク質画分及び任意にｃ）更なる医薬的に許容され得る補助添加剤、例えばタンパク質凝集調節剤及び／または安定化剤を含む水溶液と合わせて、非共有結合により互いに結合した前記活性物質と前記タンパク質画分を含む真の溶液を得、ｄ）有機溶媒を除去し、前記溶液またはその濃縮物を凍結乾燥することを含む前記方法。２６．活性物質を溶解させるために下記諸特性：ａ）溶媒と水との混合物中に活性物質を完全に溶解することができる、及びｂ）溶媒と＜５０％の水との混合物は使用するタンパク質を変性させない、を有する溶媒を使用する請求の範囲第２３項〜第２５項のいずれか１項に記載のステップａ）の方法。２７．前記溶媒として、脂肪族Ｃ_2-4モノアルコールまたはポリアルコール、７０〜１００％エタノール、ジメチルホルムアミドまたはメチルホルムアミドを使用する請求の範囲第２６項に記載の方法。２８．タンパク質凝集調節剤または安定化剤及び／または溶液安定化補助添加剤として、水、塩化ナトリウム、緩衝液、グリセロールのようなポリアルコール、及び／または水溶性糖誘導体、好ましくはマンニトール、ソルビトール及び／またはズルシトールを使用する請求の範囲第２３項〜第２７項のいずれか１項に記載のステップａ）の方法。２９．パクリタクセル及び天然血漿成分、例えば血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、またはその組換え体を使用する請求の範囲第２３項〜第２８項のいずれか１項に記載のステップａ）の方法。３０．アムホテリシンＢ、アドリアマイシン類似体、アパゾン、アザチオプリン、ブロマゼパム、カンプトテシン、カルバマゼピン、クロナゼパム、シクロスポリンＡ、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、ジピリダモール、ジソピラミド、フルニトラゼパム、ジェムフィブロジル、ケトクロリン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフルム酸、オキサゼパム、フェノバルビタール、フェニトイン、プロゲステロン、プロポホール、リトナビル、スルフインピラゾン、スプロフェン、タクロリムス、タモキシフェン、タキソノイド、テストステロン、チリラザド、トリオキサレン、バルプロ酸及び／またはワルファリンから選択される少なくとも１つの活性成分とヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、糖タンパク質、インターフェロン及び／またはインターロイキン、または幾つかの他の天然または組換えヒト血漿タンパク質画分から選択される１つのタンパク質から構成され、前記活性物質及び前記タンパク質画分は互いに非共有結合により結合しており、前記活性物質対前記タンパク質画分のモル比が：０．０５〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０の範囲である均質な固体水溶性製品。３１．式Ｉ（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボン酸アミドまたはベンゾイルアミドであり、Ｒ²は水素またはアシル基、好ましくはアセチルである）を有するタキソノイドと血漿タンパク質画分から構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３２．パクリタクセルとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３３．アンホテリシンＢとヒト血清アルブミン、組換えヒト血漿アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３４．カンプトテシンとヒト血清アルブミン、組換えヒト血清アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３５．カルバマゼピンとヒト血清アルブミン、組換えヒト血清アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第２８項に記載の均質な固体水溶性製品。３６．シクロスポリンＡとヒト血清アルブミン、組換えヒト血清アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第２８項に記載の均質な固体水溶性製品。３７．プロポホールとヒト血清アルブミン、組換えヒト血清アルブミン及び／またはγ−グロブリンから構成される請求の範囲第３０項に記載の均質な固体水溶性製品。３８．ヒトまたは動物患者を実質的な血漿タンパク質親和性を有する水不溶性治療活性物質で治療する方法であって、前記活性物質での治療を要する患者に請求の範囲第１項〜第３７項のいずれか１項に記載のまたは製造された製品または医薬組成物の有効量を投与することからなる前記方法。３９．ヒトまたは動物患者を血漿タンパク質に対する結合に対して実質的な親和性を有する水不溶性治療活性物質で非経口治療する方法であって、前記活性物質での治療を要する患者に下記製品の有効量を、好ましくは下記の（活性物質に基づいて算出した）用量範囲でパクリタクセル／アルブミン７０〜２８０ｍｇ／治療；プロポホール／アルブミン６〜１０ｍｇ／ｋｇ／時；カンプトテシン／アルブミン、ジェムフィブロジル／アルブミン、シクロスポリンＡ／アルブミン３〜５ｍｇ／ｋｇ／日；アムホテリシンＢ／アルブミン〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日；非経口投与することからなり、前記用量範囲は組換え体タンパク質を含むコンパウンドに対しても使用される前記方法。４０．治療目的の使用において低水溶性及び血漿タンパク質に対する結合に対して実質的な親和性を有する医薬的に活性な成分を非経口送達する方法であって、前記活性物質での治療を要する患者に対して請求の範囲第１項〜第１９項のいずれか１項に記載のまたは製造された組成物の有効量を投与することからなる前記方法。４１．実施例のいずれかに実質的に記載された製品または方法。