PL193067B1 - Rozpuszczalny w wodzie, wolny od rozpuszczalnika organicznego produkt lub preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej i jego wolne od rozpuszczalnika organicznego rzeczywiste roztwory wodne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie - Google Patents
Rozpuszczalny w wodzie, wolny od rozpuszczalnika organicznego produkt lub preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej i jego wolne od rozpuszczalnika organicznego rzeczywiste roztwory wodne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL193067B1 PL193067B1 PL339369A PL33936998A PL193067B1 PL 193067 B1 PL193067 B1 PL 193067B1 PL 339369 A PL339369 A PL 339369A PL 33936998 A PL33936998 A PL 33936998A PL 193067 B1 PL193067 B1 PL 193067B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- serum albumin
- solution
- immunoglobulin
- glycoprotein
- Prior art date
Links
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 51
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 title description 11
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 58
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 127
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 69
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 68
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 68
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 58
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 39
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 39
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 38
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 38
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 38
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 38
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 38
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 38
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 37
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 27
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 26
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 26
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 26
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 26
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 24
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 24
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 21
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 21
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 19
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 18
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 18
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 17
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 17
- -1 dipopyramide Chemical compound 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 9
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 claims description 9
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 4
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 4
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 claims description 4
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 4
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 claims description 3
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 claims description 3
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims 1
- 229940123742 Peroxidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 12
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 11
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940123635 Lipid peroxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 2
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101100235626 Caenorhabditis elegans hlb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010030471 Histamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N N-acetyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000011208 chromatographic data Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Rozpuszczalny w wodzie, wolny od rozpuszczalnika organicznego produkt lub preparat farmaceutyczny w postaci sta lej lub ciek lej i jego wolne od rozpuszczalnika organicznego rzeczy- wiste roztwory wodne, zw laszcza do podawania pozajelitowego, znamienny tym, ze zawiera: (a) substancj e terapeutycznie czynn a (A) o s labej rozpuszczalno sci w wodzie, poni zej 1 x 10 -4 mola/l w temperaturze pokojowej i znacznym powinowactwie wi azania si e z bia lkami oso- cza, gdzie okre slenie „znaczne powinowactwo wi azania” oznacza, ze w srodowisku wodnym, w stanie spontanicznie ustalonej równowagi w temperaturze pokojowej wi ecej ni z 90% substancji czynnej jest zwi azane z zastosowanym bia lkiem osocza (zwan a „substancj a czynn a”) i (b) frakcj e bia lka osocza (B) w stanie kontrolowanej agregacji, przy czym (A) i (B) s a ze sob a zwi azane wi azaniami niekowalencyjnymi oraz (c) ewentualnie dodatkowo co najmniej jedn a substancj e farmaceutycznie dopuszczaln a (C), zw laszcza do podawania pozajelitowego, korzystnie wod e, stabilizator i/lub substancj e kontroluj ac a agregacj e bia lek. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest rozpuszczalny w wodzie, wolny od rozpuszczalnika organicznego produkt lub preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej i jego wolne od rozpuszczalnika organicznego rzeczywiste roztwory wodne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie.
Wiadomo, że niektóre biologicznie czynne związki mają silne działanie terapeutyczne, ale nie są w stanie zadziałać korzystnie ze względu na słabą rozpuszczalność w środowiskach wodnych. Niektóre z nich nie były nigdy formułowane, a w przypadku kilku nie posunięto się poza pierwszą fazę badań klinicznych. Niektóre z nich pojawiły się w postaci preparatów „ledwie zgodnych” biologicznie o stosunkowo wysokiej toksyczności spowodowanej przez materiały stosowane do formułowania. Typowym przykładem jest grupa taksonów, w szczególności paklitaksel będący silnym cytostatykiem, a którego stosowanie jest ograniczone ze względu na toksyczność jego znanych preparatów zawierających Klucel i Tween 80, Klucel i rozcieńczalnik 12 lub mieszaninę 1:1 Cremophoru EL i etanolu. [Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1994) 34, 465-471; Journal of the National Cancer Institute (1990) 1247-1259]. Cremophor EL (polioksyetylowany olej rycynowy) wykazuje własną toksyczność, wywołując rozszerzanie naczyń, letarg, obniżanie ciśnienia itp. W celu zmniejszenia toksycznych działań ubocznych rozpuszczalnika i substancji pomocniczej proponowano serię specjalnych metod, takich jak podawanie bardzo małych dawek w ciągu długiego okresu czasu, premedykacja przed rozpoczęciem leczenia, itp. (opisy patentowe US nr 5665761, 5621001, 5670537 i inne). Dalsze propozycje polegają na stosowaniu kombinacji substancji czynnej z dyspergatorem zawartym w białkowej otoczce (opis patentowy US nr 5560933), którą wytwarza się w reakcji białka z olejem, takim olej sojowy. Takie preparaty zaproponowano dla paklitakselu i amfoterycyny. Jednak w najnowszej literaturze znajdują się ostrzeżenia co do stosowania np. paklitakselu (patrz np. „Guidance for Industry” wydany przez U.S Department of Health and Human Service CDER, wrzesień 1997, OGD-L-8), gdzie ze względu na reakcje nadwrażliwościowe wszyscy pacjenci traktowani poklitakselem powinni być premedykowani kortykosteroidami, difenhydraminą i antagonistami H2.
Proponowano ponadto wytwarzanie pozajelitowych preparatów pewnych nierozpuszczalnych w wodzie dihydropirydyn metodą rozpuszczania ich w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z wodą i dodawania wodnego roztworu HSP do tego roztworu celem minimalizacji krystalizacji nierozpuszczalnej substancji czynnej (węgierski opis patentowy nr 198381, niemieckie zgłoszenie patentowe nr 37 02105). Powstała ciecz nie jest jednak klarownym roztworem i zawiera rozpuszczalnik organiczny.
Zgodnie z opublikowanym dokumentem JP nr 58216126 (patrz Japońskie skróty patentów EPO) pewne pochodne kwasów karboksylowych zawierające aromatyczną grupę funkcyjną ze znaczną zawadą przestrzenną, o rozpuszczalności w wodzie około 0,1 mg/ml solubilizowano przez dodawanie do nich rozcieńczonego wodnego roztworu ludzkiej albuminy surowicy.
Wiadomo jest ponadto, że doustne środki farmaceutyczne wytwarza się przez mieszanie substancji czynnej z albuminą jaja z prędkością 5000-40000 obrotów/minutę w wodnym rozpuszczalniku, a następnie oddestylowanie rozpuszczalnika (EPA 326618). W wyniku otrzymuje się suspensję wodną do stosowania doustnego, dzięki której łagodzone są pewne działania uboczne substancji czynnej.
Wiadomo jest także, że niektóre nierozpuszczalne w wodzie substancje czynne wykazują znaczne powinowactwo do białek lub białek surowicy. Można tu wymienić niektóre opisy literaturowe dotyczące paklitakselu [Cancer Chem. and Pharm. (1994) 34, 465-471]; mykonazolu, flukonazolu, amfoterycyny B [Infection, 23(5), 292-297 (1995) wrzesień]; karbamazepiny [J. Chromatogr. B Biomed. Appl. 669(2), 281-288, 21 lipca 1995 r.]; azatiopryny [Ann. N.Y. Acad. Sci., 685 (1993), 175-192], propofolu [J. Chromatogr. Sci., (1992), 164-166]. Zgodnie z nową literaturą [The Lancet, t. 352 (1998), 540-542] lek Taxol® wywołuje tworzenie zwojów czerwonych krwinek i podobnie działa polioksyetylowany olej rycynowy, który służy jako rozpuszczalnik dla omawianego leku. Niektóre nierozpuszczalne w wodzie leki formuł uje się stosują c toksyczny Cremophor (cyklosporyna, tenipozyd, paklitaksel, amfoterycyna B). Według naszej najlepszej wiedzy wiele wysoce aktywnych ale nierozpuszczalnych w wodzie leków nie było dotąd dostępnych na rynku w postaciach preparatów pozajelitowych do podawania dożylnego, jak np. ritonawit, karbamazepina, kamfotetyna, azatiopina, mykonazol, flukonazol itd.
Wynika z tego potrzeba rozwiązania tego problemu, aby wartościowe terapeutycznie ale nierozpuszczalne w wodzie substancje mogły być podawane w rozpuszczalnej w wodzie postaci, korzystnie pozajelitowo, pacjentowi wymagającemu leczenia taką substancją czynną.
PL 193 067 B1
Celem wynalazku było spełnienie takiego zapotrzebowania w odniesieniu do zasadniczo nierozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych wykazujących znaczne powinowactwo wiązania się do białek osocza.
Wynalazek dotyczy zatem rozpuszczalnego w wodzie, wolnego od rozpuszczalnika organicznego produktu lub preparatu farmaceutycznego w postaci stałej lub ciekłej i jego wolnych od rozpuszczalnika organicznego rzeczywistych roztworów wodnych, zwłaszcza do podawania pozajelitowego, charakteryzującego się tym, że zawiera:
(a) substancję terapeutycznie czynną (A) o słabej rozpuszczalności w wodzie, poniżej 1 x 10-4 mola/l w temperaturze pokojowej i znacznym powinowactwie wią zania się z biał kami osocza, gdzie okreś lenie „znaczne powinowactwo wiązania” oznacza, że w środowisku wodnym, w stanie spontanicznie ustalonej równowagi w temperaturze pokojowej więcej niż 90% substancji czynnej jest związane z zastosowanym białkiem osocza (zwaną „substancją czynną”) i (b) frakcję białka osocza (B) w stanie kontrolowanej agregacji, przy czym (A) i (B) są ze sobą związane wiązaniami niekowalencyjnymi oraz (c) ewentualnie dodatkowo co najmniej jedną substancję farmaceutycznie dopuszczalną (C), zwłaszcza do podawania pozajelitowego, korzystnie wodę, stabilizator i/lub substancję kontrolującą agregację białek.
Korzystnie rozpuszczalny w wodzie produkt lub preparat farmaceutyczny do podawania ludziom jako (B) zawiera frakcję białka osocza ludzkiego w stanie kontrolowanej agregacji.
Korzystnie rozpuszczalny w wodzie produkt lub weterynaryjny preparat farmaceutyczny jako (B) zawiera frakcję białka osocza zwierzęcego w stanie kontrolowanej agregacji.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny jako (B) zawiera naturalny składnik osocza, korzystnie albuminę surowicy lub rekombinant albuminy surowicy, a zwłaszcza naturalną immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę lub rekombinant immunoglobuliny, glikoproteiny, interferonu i/lub interleukiny.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny jako (A) zawiera cytostatyk, korzystnie taksonoid, antybiotyk, witaminę, środek przeciwzapalny, środek przeciwbólowy, środek przeciwwirusowy, środek przeciwdrgawkowy, immunosupresant, środek przeciwpadaczkowy, środek przeciwlękowy, środek nasenny, środek przeciwgrzybiczy, antykoagulant, inhibitor peroksydazy lipidowej, środek rozszerzający naczynia wieńcowe, środek przeciw arytmii serca, środek tonizujący serce, środek przeciw nadmiernemu wydalaniu kwasu moczowego z moczem, środek przeciwzakrzepowy, hormon steroidowy (progestogen, androgen, testogen) i/lub fotouczulacz.
Szczególnie korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera taksonoid o ogólnym wzorze I
w którym R1 oznacza ugrupowanie amidu kwasu t-butylo-oksykarboksylowego lub amidu kwasu benzoesowego, a R2 oznacza atom wodoru lub acyl, korzystnie acetyl.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny jako (A) zawiera co najmniej jedną z następujących substancji czynnych: amfoterycynę B, analog adriamycyny, apazon, azatioprynę, bromazepam, kamptotecynę, karbamazepinę, klonazepam, cyklosporynę A, diazepam, dikumarol, digitoksynę, dipirydamol, dizopiramid, flunitrazepam, gemfibrozyl, ketochlorynę, ketokonazol, mykonazol, kwas 2-[3-(tri4
PL 193 067 B1 fluorometylo)anilino]nikotynowy, oksazepam, fenobarbital, fenytoinę, progesteron, propofol, ritonawir, sulfinpirazon, suprofen, takrolimus, tamoksyfen, taksonoid, testosteron, tyrylazad, trioksalen, kwas 2-propylopentanowy i/lub warfarynę i w którym stosunek molowy tego składnika czynnego do białka wynosi od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny jako taksanoid zawiera paklitaksel i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera azatioprynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie preparat zawiera kamptotecynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie preparat zawiera gemfibrozyl i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera mykonazol i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera propofol i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek surowicy ludzkiej w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera tamoksyfen i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera ritonawir i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera amfoterycynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera karbamazepinę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie produkt lub preparat farmaceutyczny zawiera cyklosporynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie preparat zawiera takrolimus i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie preparat zawiera tyrylazad i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek surowicy ludzkiej w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnie preparat zawiera trioksalen i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo niektóre inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek surowicy ludzkiej w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
PL 193 067 B1
Korzystnie preparat farmaceutyczny jest w postaci stałej lub roztworu wodnego.
Korzystnie preparat farmaceutyczny jako (C) zawiera środek stabilizujący roztwór i/lub białko, a szczególnie korzystnie jako ś rodek stabilizują cy roztwór i/lub biał ko zawiera chlorek sodu, bufor, alkohol, taki jak gliceryna i/lub rozpuszczalna w wodzie pochodna cukrowa, taka jak mannitol, sorbitol lub dulcytol.
W drugiej postaci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanego wyż ej rozpuszczalnego w wodzie produktu lub preparatu farmaceutycznego w postaci stałej lub ciekłej i jego wolnych od rozpuszczalnika organicznego rzeczywistych roztworów wodnych, charakteryzującego się tym, że:
(a) rozpuszcza się związek terapeutycznie czynny (A) o słabej rozpuszczalności w wodzie (1 x 10-4 mola/l) i znacznym powinowactwie wiązania się do białek osocza („substancji czynnej”) w mieszającym się z wodą farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku organicznym;
(b) łączy się ten roztwór z wodnym roztworem frakcji białka osocza (B) w stanie kontrolowanej agregacji (c) i ewentualnie dodatkową farmaceutycznie dopuszczalną rozpuszczalną w wodzie substancją pomocniczą (C), korzystnie kontrolerem agregacji białek i/lub stabilizatorem, z wytworzeniem rzeczywistego roztworu zawierającego (A) i (B) związane ze sobą wiązaniami niekowalencyjnymi;
(d) usuwa się rozpuszczalnik organiczny i ewentualnie wodę, korzystnie drogą ultrafiltracji, dializy, diafiltracji i/lub liofilizacji roztworu lub jego koncentratu lub kombinacji tych metod, z wytworzeniem homogenicznego, rozpuszczalnego w wodzie, ciekłego lub stałego produktu farmaceutycznego zawierającego (A) związaną z (B);
(e) ewentualnie rozpuszcza się ten stały produkt w wodzie lub rozcieńcza ciekły produkt wodą z wytworzeniem klarownego rzeczywistego roztworu wodnego, wolnego od wszelkich rozpuszczalników organicznych, odpowiedniego do podawania terapeutycznego, i (f) ewentualnie formułuje się ten produkt w preparat pozajelitowy (postać dawkowaną) do bezpośredniego stosowania.
Korzystnie w sposobie tym (a) rozpuszcza się (A) w mieszającym się z wodą farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku organicznym;
(b) łączy się ten roztwór z wodnym roztworem wybranej frakcji (B) w stanie kontrolowanej agregacji;
(c) przy czym ten roztwór ewentualnie zawiera dalszą, substancję (C), korzystnie kontroler agregacji białek i/lub stabilizator, z wytworzeniem rzeczywistego roztworu zawierającego (A) i (B) związane ze sobą wiązaniami niekowalencyjnymi;
(d) usuwa się rozpuszczalnik organiczny i liofilizuje się roztwór lub jego koncentrat.
Korzystnie do rozpuszczania (A) stosuje się rozpuszczalnik o następujących właściwościach:
(a) mający zdolność całkowitego rozpuszczania substancji czynnej w jego mieszaninie z wodą, oraz (b) w jego mieszaninie z < 50% wody nie denaturujący stosowanego białka.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej alkohole alifatyczne C(2-4) mono- lub wielowodorotlenowe, 70-100% etanol, dimetyloformamid i metyloformamid.
Korzystnie jako kontroler agregacji białka lub stabilizator i/lub stabilizującą roztwór substancję pomocniczą stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej wodę, chlorek sodu, bufor, alkohol wielowodorotlenowy, korzystnie glicerynę i/lub rozpuszczalną w wodzie pochodną cukrową, korzystnie mannitol, sorbitol lub dulcytol.
Korzystnie stosuje się paklitaksel i składnik naturalnego osocza, korzystnie albuminę surowicy, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę lub ich rekombinanty.
W dalszej postaci, wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanego wyż ej rozpuszczalnego w wodzie, wolnego od rozpuszczalnika organicznego produktu lub preparatu farmaceutycznego w postaci stałej lub ciekłej i jego wolnych od rozpuszczalnika organicznego rzeczywistych roztworów wodnych do wytwarzania leku do podawania pozajelitowego ludziom lub zwierzętom, w którym stężenie substancji czynnej (A) w rzeczywistych roztworach wodnych odpowiada terapeutycznie skutecznej dawce.
Korzystnie skuteczną dawką produktu zawierającego (A) i białka osocza (B) jest, odpowiednio: paklitaksel/albumina 70-280 mg/zabieg; propofol/albumina 6-10 mg/kg/godzinę; kamptotecyna/albumina, gemfibrozyl/albumina, cyklosporyna A/albumina 3-5 mg/kg/dzień; amfoterycyna B/albumina do 1,5 mg/kg/dzień.
PL 193 067 B1
Homogeniczne, stałe produkty według wynalazku składające się z omawianego białka i tej substancji są rozpuszczalne w wodzie i ich roztwory wodne mogą być podawane pozajelitowo lub mogą być stosowane do wytwarzania pozajelitowych farmaceutyków.
Podstawą wynalazku jest stwierdzenie, że związanie substancji czynnych, przed ich podaniem, z odpowiednimi biał kami wią zaniami niekowalencyjnymi daje nowy, silnie dział ają cy system dostarczania dla podawania substancji czynnych słabo rozpuszczalnych w wodzie. Sposobem według wynalazku wytwarza się homogeniczne stałe produkty, po których rozpuszczeniu w wodzie otrzymuje się zgodne biologicznie, klarowne roztwory wodne, odpowiednie do podawania pozajelitowego. Wynalazek dostarcza więc środków do podawania pożądanych nierozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych bez wprowadzania toksycznych składników, w niektórych przypadkach w dawce znacznie skuteczniejszej niż dotychczas.
Stosowane w niniejszym opisie definicje mają następujące znaczenie:
Określenie „słaba rozpuszczalność w wodzie” oznacza rozpuszczalność w temperaturze pokojowej < 1 x 10-4 M;
określenie „znaczne powinowactwo wiązania się do białek osocza” oznacza, że >90% substancji jest związane z białkami w środowisku wodnym w samorzutnej równowadze w temperaturze pokojowej;
HSA oznacza albuminę surowicy ludzkiej;
WFI oznacza wodę do iniekcji
Osoczami ludzkimi lub zwierzęcymi, które mogą być obecne w produktach i preparatach farmaceutycznych według wynalazku i odpowiednio stosowane w sposobach wytwarzania produktów i kompozycji, mogą być dowolne naturalne białka lub frakcje osocza, takie jak albumina surowicy, immunoglobulina, glikoproteina, interferon i/lub interleukina, jak również ich rekombinowane analogi. Można stosować białka ludzkie i zwierzęce. W związkach i kompozycjach przeznaczonych do podawania ludziom korzystne są naturalna surowica ludzka i rekombinowane białka surowicy ludzkiej.
Do praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych należy szeroka grupa związków, a przy ich stosowaniu zgodnie z wynalazkiem jedynym ograniczeniem jest aby wykazywały one znaczne powinowactwo do przeznaczonego do stosowania białka osocza. Przykładami takich substancji czynnych są następujące grupy środków terapeutycznych: cytostatyki, takie jak taksonoidy, antybiotyki, witaminy, środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe, środki przeciwdrgawkowe, immunosupresanty, środki przeciwpadaczkowe, środki przeciwlękowe, środki nasenne, środki przeciwgrzybicze, antykoagulanty, inhibitory peroksydazy lipidowej, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, środki przeciw arytmii serca, środki tonizujące serce, środki przeciw nadmiernemu wydalaniu kwasu moczowego z moczem, środki przeciwzakrzepowe, hormony steroidowe (progestogen, androgen, testogen) i/lub fotouczulacze. Różne substancje czynne można stosować jednocześnie po uważnym ustaleniu, dostosowaniu dawek terapeutycznych i rozważeniu powinowactwa wiązania do wybranych białek, które muszą być zdolne do spełnienia takich zmienionych warunków.
Produkty i preparaty farmaceutyczne według wynalazku korzystnie zawierają co najmniej jedną z nastę pują cych substancji czynnych: amfoterycynę B, analog adriamycyny, apazon, azatioprynę , bromazepam, kamptotecynę, karbamazepinę, klonazepam, cyklosporynę A, diazepam, dikumarol, digitoksynę, dipirydamol, dizopiramid, flunitrazepam, gemfibrozyl, ketochlorynę, ketokonazol, mykonazol, kwas 2-[3-(trifluorometylo)anilino]nikotynowy, oksazepam, fenobarbital, fenytoinę, progesteron, propofol, ritonawir, sulfinpirazon, suprofen, takrolimus, tamoksyfen, taksonoid, testosteron, tyrylazad, trioksalen, kwas 2-propylopentanowy i/lub warfarynę oraz co najmniej jedno białko wybrane z grupy obejmującej albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego, przy czym ta substancja czynna i ta frakcja białka są ze sobą związane wiązaniami niekowalencyjnymi, a stosunek molowy tej substancji czynnej do tej frakcji białka wynosi od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
Korzystnymi przedstawicielami tych produktów są następujące homogeniczne, stałe, rozpuszczalne w wodzie produkty składające się z następujących par substancji czynnych i białek:
taksonoid o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza ugrupowanie amidu kwasu t-butylo-oksykarboksylowego lub amidu kwasu benzoesowego, a R2 oznacza atom wodoru lub acyl, korzystnie acetyl, i frakcja białka osocza;
PL 193 067 B1 paklitaksel i albumina surowicy ludzkiej, rekombinowana albumina osocza ludzkiego i/lub γ-globulina;
amfoterycyna B i albumina surowicy ludzkiej, rekombinowana albumina osocza ludzkiego i/lub γ-globulina;
kamptotecyna i albumina surowicy ludzkiej, rekombinowana albumina osocza ludzkiego i/lub γ-globulina;
karbamazepina i albumina surowicy ludzkiej, rekombinowana albumina osocza ludzkiego i/lub γ-globulina;
cyklosporyna A i albumina surowicy ludzkiej, rekombinowana albumina osocza ludzkiego i/lub γ-globulina;
propofol i albumina surowicy ludzkiej, rekombinowana albumina osocza ludzkiego i/lub γ-globulina.
Wynalazek obejmuje powyższe preparaty farmaceutyczne zarówno w stanie stałym, jak i w postaci wodnych roztworów.
Ze względu na ich naturalną budowę, a dokładniej skład chemiczny, cząsteczki białka wykazują skłonność do tworzenia agregatów poprzez ich specyficzne miejsca wiązania. Stopień agregacji zależy od parametrów roztworu, w których obecne jest białko, takich jak temperatura, skład, względne i bezwzględne stężenie składników, wartość pH i siła jonowa.
Białka osocza stosowane zgodnie z wynalazkiem znajdują się korzystnie w stanie stabilizowanym i kontrolowanej agregacji. Ma to na celu zapobieganie takiej agregacji białek, która mogłaby hamować optymalne wiązanie stosowanej substancji czynnej. Niepożądana agregacja białek może być kontrolowana dodatkiem innych cząsteczek zdolnych do zajmowania niektórych lub wszystkich miejsc wiązania w makrocząsteczkach biorących udział w agregacji, co zapobiega wielokrotnemu wiązaniu się białka z białkiem. Niektóre białka są dostępne na rynku w stanie kontrolowanej agregacji i zawierają stabilizatory zapobiegające agregacji. Ten stan jest jednak nie zawsze optymalny dla wiązania z substancją czynną, której zamierza się użyć zgodnie z wynalazkiem.
Według wynalazku określenie „stan kontrolowanej agregacji” oznacza stan najlepszy dla wiązania, w którym białko jest zdolne do wiązania substancji czynnej dokładnie w taki sposób jaki jest pożądany dla zamierzonego celu. Niekoniecznie jest to stan, w którym maksymalna ilość cząsteczek substancji czynnej jest związana z białkiem, ale są przypadki, w których taki największy stopień związania jest pożądany.
Oznacza to, że w niektórych przypadkach trzeba usunąć inne substancje dodatkowe, np. z handlowych frakcji albuminy surowicy, takie jak stabilizatory, składniki jonowe itp. Może to być koniecznym etapem wyjściowym procesu prowadzonego według niniejszego wynalazku. Wymagane warunki ustalenia właściwego stanu agregacji ściśle zależą od stosowanej substancji czynnej i odpowiedniej frakcji białka.
Przedstawione poniżej przykłady demonstrują (na przykładzie paklitakselu i cyklosporyny A), że wykazują one wyższy stopień wiązania do frakcji białka osocza pod nieobecność innych substancji dodatkowych (takich jak stabilizatory, składniki jonowe, sole i in.). Znane są jednak inne substancje czynne (np. amfoterycyna B i propofol), które nie wykazują żadnego wpływu na wiązanie, np. stabilizatory białek.
Właściwy stan agregacji dla używanego białka musi być zatem ustalony dla każdej pary substancja czynna/białko stosowanej zgodnie z wynalazkiem.
W przypadku stosowania pary paklitaksel i HSA ważnym jest usunięcie wszystkich stabilizatorów znajdujących się w handlowej HSA, takich jak N-acetylo-D,L-tryptofan lub sole metali alkalicznych i kwasu kaprylowego, które to związki są stosowane do stabilizowania białka podczas pasteryzacji w temperaturze 60°C. Amfoterycyna B lub propofol mogą być wiązane z HSA także w obecności tych stabilizatorów. W pewnych przypadkach, gdy pożądany stan agregacji może być osiągnięty w wodzie, inne składniki muszą być usuwane, np. z zastosowaniem procedury opisanej szczegółowo poniżej w jednym z przykładów .
Dla uzyskania optymalnych połączeń konkretnych substancji czynnych z konkretnymi frakcjami białka osocza zgodnie z wynalazkiem muszą być wzięte pod uwagę poniższe aspekty:
a) charakterystyka miejsc wiązania zajmowanych przez tę substancję na białku;
b) ewentualna obecność innych składników w roztworze zajmujących te same miejsca wiązania lub nawet konkurujących o nie;
PL 193 067 B1
c) warunki fizykochemiczne dla konformacji rzeczywistych miejsc wiązania i następstw związania;
d) znane aspekty terapeutyczne, np.
i) wykazywanie przez paklitaksel unikalnej charakterystyki przenoszenia na HSA;
ii) paklitaksel na interleukinach z udowodnioną aktywnością terapeutyczną nośnika;
iii) cyklosporyna A na γ-immunoglobulinie z udowodnioną aktywnością terapeutyczną nośnika;
iv) ritonawir na γ-immunoglobulinie z udowodnioną aktywnością terapeutyczną nośnika; oraz stabilność preparatu.
Jednym z najprostszych czynników kontrolujących agregację jest woda. Przy użyciu odpowiedniej ilości wody może zostać zahamowana niepożądana agregacja i białko jest gotowe do stosowania zgodnie z wynalazkiem, znajduje się w „kontrolowanej postaci agregacji”.
Preparaty według wynalazku mogą zawierać jako dodatek kontroler agregacji lub stabilizator białka i/lub roztwór stabilizującej substancji pomocniczej. Przykładem takich dodatków są woda, chlorek sodu, bufor, alkohol wielowodorotlenowy, taki jak gliceryna, rozpuszczalne w wodzie pochodne cukrowe, korzystnie mannitol, sorbitol i/lub dulcytol i inne.
W sposobie wytwarzania nowych produktów i preparatów farmaceutycznych według wynalazku odpowiednia droga najlepszego usuwania rozpuszczalnika organicznego zależy od substancji czynnej i od stosowanego białka. Z właściwości aktywnego produktu (pary substancja czynna/białko) wynika, że w stosowanych metodach należy zapewniać łagodne warunki. W wyniku zastosowania liofilizacji uzyskuje się homogeniczne, stałe, rozpuszczalne w wodzie produkty, które po rozpuszczeniu w wodzie mogą być podawane dootrzewnowo. Korzystne może być połączenie różnych etapów, np. ze względów ekonomicznych można najpierw sporządzać koncentrat pary substancja czynna/białko i następnie poddawać ten koncentrat liofilizacji. Niektóre z par substancja czynna/białko (np. para amfoterycyna B/albumina surowicy) można z powodzeniem zatężać drogą ultrafiltracji lub dializy. Pewne inne pary (np. paklitaksel/HSA) korzystnie poddaje się liofilizacji. Inne pary należy najpierw poddać ultrafiltracji, a otrzymany koncentrat zliofilizować.
Jest oczywiste dla specjalistów, że rozcieńczanie wodą podczas wytwarzania farmaceutyku pozajelitowego obejmuje rozcieńczanie wodnymi roztworami zawierającymi dopuszczalne do stosowania pozajelitowego substancje dodatkowe, takie jak np. chlorek sodu.
Odpowiedni rozpuszczalnik powinien mieć zdolność całkowitego rozpuszczania substancji czynnej w jego mieszaninie z wodą oraz w mieszaninie z < 50% wody nie powinien denaturować stosowanego białka.
Przed rozpoczęciem realizacji procesu sposobem według wynalazku z użyciem substancji czynnej i wybranego białka należy dobrać na podstawie tych kryteriów odpowiedni rozpuszczalnik. Odpowiednie jest stosowanie rozpuszczalników, których mieszaniny zawierające > 50% wody są jeszcze zdolne do rozpuszczania substancji czynnej.
Korzystnymi rozpuszczalnikami, które mogą być stosowane w etapie (a) omawianego sposobu są rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej alkohole alifatyczne C(2-4) mono- lub wielowodorotlenowe, 70-100% etanol, dimetyloformamid i metyloformamid.
Gdy wytwarza się roztwór zawierający białko, może być obecny kontroler agregacji i/lub stabilizator roztworu. Do takich substancji dodatkowych należy dodatkowa lub optymalna ilość wody. Należą do nich także środki zdolne do częściowego zajmowania miejsc wiązania w białku i zapobiegania agregacji, takie jak chlorek sodu, bufor, alkohol wielowodorotlenowy, taki jak gliceryna i/lub rozpuszczalne w wodzie pochodne cukrowe, korzystnie mannitol, sorbitol i dulcytol.
W celu dobrania optymalnych warunków dla każdej substancji czynnej, należy drogą wstępnych pomiarów określić optymalne powinowactwa wiązania i odpowiadające im zdolności agregacji. W podanych poniżej przykładach ujawniono dokładnie pełną metodykę takiego określania.
Korzystnie związkami stosowanymi w etapie (a) sposobu według wynalazku są paklitaksel i składnik naturalnego osocza, taki jak albumina surowicy, immunoglobulina, glikoproteina, interferon i/lub interleukina albo ich rekombinanty. Jako substancję czynną można także stosować nierozpuszczalny w wodzie cytostatyk, taki jak taksonoid, antybiotyk, witaminę, środek przeciwzapalny, środek przeciwbólowy, środek przeciwdrgawkowy, immunosupresant, środek przeciwpadaczkowy, środek przeciwlękowy, środek nasenny, środek przeciwgrzybiczy, antykoagulant, inhibitor peroksydazy lipidowej, środek rozszerzający naczynia wieńcowe, środek przeciw arytmii serca, środek tonizujący serce, środek przeciw nadmiernemu wydalaniu kwasu moczowego z moczem, środek przeciwzakrzepowy, hormony steroidów (progestogen, androgen, testogen) i/lub fotouczulacz. Do korzystnych subPL 193 067 B1 stancji czynnych, które mogą być stosowane w sposobie według wynalazku należą substancje wybrane z grupy obejmującej amfoterycynę B, analog adriamycyny, apazon, azatioprynę, bromazepam, kamptotecynę, karbamazepinę, klonazepam, cyklosporynę A, diazepam, dikumarol, digitoksynę, dipirydamol, dizopiramid, flunitrazepam, gemfibrozyl, ketochlorynę, ketokonazol, mykonazol, kwas 2-[3-(trifluorometylo)anilino]nikotynowy, oksazepam, fenobarbital, fenytoinę, progesteron, propofol, ritonawir, sulfinpirazon, suprofen, takrolimus, tamoksyfen, taksonoid, testosteron, tyrylazad, trioksalen, kwas 2-propylopentanowy i/lub warfarynę.
Jak to jasno wynika z powyższych objaśnień, niniejszy wynalazek nie jest ograniczony do wymienionych powyżej substancji czynnych ani też białek.
Produkty i preparaty według wynalazku można stosować do wytwarzania leku do leczenia pacjentów ludzi lub zwierząt. Leczenie to polega na podawaniu pacjentowi potrzebującemu leczenia substancją czynną skutecznej dawki preparatu według wynalazku lub wytwarzanego sposobem według wynalazku. Wielkości stosowanych dawek zależą od użytej substancji czynnej, jak również od użytego białka. Stosowane dawki powinny zapewnić co najmniej takie same poziomy we krwi o jakich wiadomo, że są skuteczne gdy znana substancja czynna jest podawana inną drogą.
Przy pozajelitowym podawaniu ludziom lub zwierzętom nierozpuszczalnej w wodzie terapeutycznie czynnej substancji charakteryzującej się znacznym powinowactwem wiązania się z białkiem osocza, pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia podaje się pozajelitowo substancję czynną w skutecznej dawce w następują cych produktach, korzystnie odpowiednio z podanych zakresów dawek (w przeliczeniu na substancję czynną): pakli-taksel/albumina 70-280 mg/zabieg; propofol/albumina 6-10 mg/kg/godzinę; kamptotecyna/albumina, gemfibrozyl/albumina, cyklosporyna A/albumina 3-5 mg/kg/dzień; amfoterycyna B/albumina do 1,5 mg/kg/dzień. Takie same zakresy dawkowania stosuje się dla związków zawierających odpowiednie rekombinanty białek.
Produkty, preparaty farmaceutyczne i sposoby według wynalazku dają następujące korzyści:
• umożliwiają uniknięcie stosowania niezgodnych biologicznie nośników, przez co zmniejszają lub całkowicie znoszą ograniczające wielkość dawki działania uboczne związane z tymi składnikami, takimi jak toksyczne rozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, emulgatory itp.;
• stosowanie frakcji białka osocza jako nośników leków nie wnosi dodatkowych działań toksycznych, a przeciwnie, mogą one poprawiać tolerancję pacjentów, np. podczas chemoterapii;
• w pożądanych przypadkach stosowana dawka może być zwiększana w porównaniu z lekami znajdującymi się obecnie w sprzedaży, co poprawia ogólne wyniki terapii.
Wynalazek jest ilustrowany bardziej szczegółowo następującymi nie ograniczającymi przykładami.
P r z y k ł a d y
I. Metody preparatywne, testy
Dla oznaczenia wiązania poszczególnych substancji czynnych do białek stosowano następujące metody:
(a) Ultrafiltracja
Próbkę 1 ml klarownego roztworu otrzymanego przez zmieszanie wodnego roztworu zawierającego białko w stanie kontrolowanej agregacji i roztworu substancji czynnej w odpowiednim rozpuszczalniku przesącza się przez membranę do ultrafiltracji (odcinanie >30000 Da) i substancję czynną oznacza się we frakcji ultrafiltratu. Podczas oznaczania stężenia substancji czynnej w niefiltrowanym roztworze odzyskuje się całą ilość (> 90%) w niezmienionej postaci.
(b) Liofilizacja
Porcję 1 ml tego roztworu poddaje się liofilizacji. Otrzymaną po liofilizacji stałą pozostałość rozpuszcza się w około 1,00 ml destylowanej wody i otrzymuje się klarowny roztwór. Oznaczenie wykazuje całkowity brak substancji czynnej w roztworze, natomiast odzyskuje się 100% tego składnika z frakcji białka.
(c) Analiza substancji czynnej
Oznaczenia substancji czynnej wykonuje się metodą HPLC z detekcją z użyciem spektroskopu UV.
Analizę HPLC można wykonywać stosując np. układ do HPLC Waters Millenium (Waters, MA, USA), w skład którego wchodzą: pompa Waters 616, kontroler Waters 600S, automatyczny iniektor próbki Waters 717 plus, termostat ustawiony na 5°C oraz diodowy detektor UV/VIS Waters 996. System jest sterowany, a dane są zbierane przez program Waters Millenium v.2.02.0 na komputerze osobistym Digital P486/166 (Digital Equipments, Irvin, Wlk. Brytania). Warunki muszą być optymalizowane indywidualnie dla każdego związku, jak to podano w poniżej przedstawionych przykładach dla kilku produktów.
PL 193 067 B1
Albumina ludzka (roztwór 20%)* Recombumin™ 25%
Albumina ludzka 20%* Albumeon USP
Albumina ludzka 20% Behring * Ludzka γ-globulina 16%* (d) Potwierdzanie budowy chemicznej
Dla potwierdzenia, że budowa chemiczna substancji odzyskanej z frakcji związanej pozostaje niezmieniona, stosuje się metodę LC/MS. Badania LC/MS są prowadzone na spektrometrze masowym z chromatografią cieczową Finnigan Navigator z pojedynczym kwadrupolowym analizatorem masowym (Finnigan, Manchester, UK), z zastosowaniem do jonizacji metody ES lub APCI+, a do zbierania danych programu MassLab v.2.0 i komputera osobistego Digital Venturis FX/166 (Digital Equipments, Irvin, UK). Stosowane warunki muszą być indywidualnie optymalizowane dla każdej konkretnej substancji, w oparciu o dane przytoczone w poniżej przedstawionych przykładach.
(e) Wytwarzanie próbek
Poniżej przedstawiono typową metodę przygotowywania próbek stosowanych do oznaczania całkowitego stężenia/ilości substancji w próbce, za pomocą analizy HPLC i/lub LC/MS.
Stałą zawartość probówki do liofilizacji roztwarza się w wodzie i otrzymany roztwór miesza z bezwodnym etanolem w stosunku 1:1 (obję tościowo), wytrącając w ten sposób białka osocza, podczas gdy substancje pozostają w roztworze. Po szybkim odwirowaniu roztwór nadaje się do wykonywania analizy HPLC lub LC/MS. W metodzie LC/MS analizę prowadzi się przez bezpośrednie wprowadzenie próbki, a w metodzie HPLC przez rozdzielenie składników. Obie metody dają wartościowe informacje o budowie chemicznej macierzystego związku i/lub możliwych produktów degradacji. Opisano to dokładniej dla różnych produktów w poniżej podanych przykładach.
Dane chromatograficzne i spektroskopowe z badań HPLC i LC/MS mogą potwierdzać tożsamość chemiczną znanej biologicznie czynnej substancji użytej jako związek wyjściowy i związku odzyskanego po jego związaniu z frakcją białka zgodnie z wynalazkiem.
(f) Stosowane materiały
Wszystkie stosowane substancje czynne odpowiadały wymaganiom USP XXIII.
W doświadczeniach stosowane były następują ce frakcje białek osocza (* oznacza jakość odpowiadającą Farmakopei Europejskiej).
Human Rt., Godollo, Węgry Delta Biot. Ltd.
Nottingham, UK
Biotest Ph., Dreieich,
Niemcy
Centeon Bio-Services Little Rock, AR, USA Centeon Ph., GmbH,
Wiedeń, Austria
Human Rt. Godollo, Węgry
II. Przygotowanie i badania chemiczne lub fizyczne
W poniższych przykładach stosunki białka osocza do związanego substratu mieszczą się w średnim zakresie 1 : 0,1-100. Stosunki wiązania substancji do HSA obliczono bazując na przyjęciu masy cząsteczkowej HSA = 66500 i masy cząsteczkowej ludzkiej γ-globuliny = 150000 [patrz: 11 Science, t. 244, str. 1195-1198 (1989); Vox Sang, 70, str. 203-209 (1996)].
P r z y k ł a d II.1
Roztwór 20% (3,08 x 10-3 M) albuminy surowicy ludzkiej w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór 1 mg/ml (1,17 x 10-3 M) paklitakselu w bezwodnym etanolu zmieszano w proporcji 4:1 i mieszano do otrzymania klarownego roztworu.
Otrzymany roztwór zliofilizowano, stałą pozostałość ponownie rozpuszczono w ilości wody wystarczającej dla otrzymania klarownego roztworu o stężeniu albuminy surowicy ludzkiej wynoszącym 20%. Oznaczenie w filtracie po ultrafiltracji i frakcjach retentatu wykazało 99% związania paklitakselu do albuminy surowicy ludzkiej. Oznacza to, że stosunek albuminy surowicy ludzkiej do paklitakselu wynosi 1:0,1.
P r z y k ł a d II.2
Roztwór 4,44% (6,67 x 10-4 M) albuminy surowicy ludzkiej w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór 2,0 mg/ml (2,34 x 10-3 M) paklitakselu (masa cząsteczkowa 853,92) w bezwodnym etanolu zmieszano w proporcji 9:1 i mieszano do otrzymania klarownego roztworu. Otrzymany roztwór dalej przerabiano tak jak to opisano w przykładzie II.1.
PL 193 067 B1
Oznaczenie w filtracie po ultrafiltracji i frakcjach retentatu wykazało 99% związania paklitakselu z albuminą surowicy ludzkiej. Oznacza to, że stosunek albuminy surowicy ludzkiej do paklitakselu wynosi 1:0,39.
P r z y k ł a d II.3
Roztwór 4,44% (6,67 x 10-4 M) albuminy surowicy ludzkiej w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór 2,0 mg/ml (1,40 x 10-3 M) paklitakselu w bezwodnym etanolu zmieszano w proporcji 9:1 i mieszano do otrzymania klarownego roztworu.
Otrzymany roztwór zliofilizowano, stałą pozostałość ponownie rozpuszczono w ilości wody wystarczającej dla otrzymania klarownego roztworu o stężeniu rekombinowanej albuminy surowicy ludzkiej wynoszącym 20%. Oznaczenie w filtracie po ultrafiltracji i frakcjach retentatu wykazało 99% związania paklitakselu z rekombinowaną albuminą surowicy ludzkiej. Oznacza to, że stosunek rekombinowanej albuminy surowicy ludzkiej do paklitakselu wynosi 1:0,24.
P r z y k ł a d II.4
Roztwór 2,25% (1,5 x 10-4 M) γ-globuliny ludzkiej w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór 0,1 mg/ml (1,171 x 10-4 M) paklitakselu w bezwodnym etanolu zmieszano w proporcji 9:1 i mieszano do otrzymania klarownego roztworu.
Otrzymany roztwór zliofilizowano, stałą pozostałość ponownie rozpuszczono w ilości wody wystarczającej dla otrzymania klarownego roztworu o stężeniu γ-globuliny ludzkiej wynoszącym 16%. Oznaczenie w filtracie po ultrafiltracji i frakcjach retentatu wykazało 98% związania paklitakselu z ludzką γ-globuliną. Oznacza to, że stosunek ludzkiej γ-globuliny do paklitakselu wynosi 1:0,71.
W tych przykładach II.1 do II.3 ilość paklitakselu oznaczano za pomocą HPLC w następujących warunkach:
kolumna faza ruchoma szybkość przepływu temperatura detekcja typowy czas retencji
MN Nucleosil C18 5 μm 250 x 2 mm acetonitryl/woda 73 : 27 0,30 ml/min otoczenia przy 273 nm
5,9 min.; k' = 2,93
Stwierdzono, że substancja nie uległa zmianie oznaczając ją metodą LC/MS [patrz Rapid Communications in Mass Spectrometry, t. 11, str. 1025-1032 (1997) i Rapid Communications in Mass Spectrometry, t. 9, str. 495-502 (1995)]. Porównawcze wyniki przedstawiono na fig. 6, gdzie fig. 6A przedstawia widmo masowe wzorca, fig. 6B krzywą powtórnie rozpuszczonej próbki, a fig. 6C fragmentację paklitakselu.
Parametry LC/MS: jonizacja APCI + interfejs; szybkość przepływu azotu 300 l/godzinę; rozpuszczalnik acetonitryl/bufor (10 mM roztwór mrówczanu amonowego o pH 5,0 korygowanym 10% kwasem mrówkowym) 60 : 40; szybkość przepływu 0,300 ml/minutę.
Oznaczanie paklitakselu
Dla ilościowego oznaczania paklitakselu w różnych roztworach z przykładów od II.1 do II.27 stosowano HPLC z odwróconą fazą na C-18. Próbki wstrzykiwano do układu HPLC w postaci > 50% roztworu etanolowego zapobiegając w ten sposób wytrącaniu się substancji.
Wiązanie
Wiązanie substancji z białkami osocza oznaczano po 15 minutach równoważenia w temperaturze 8±2°C.
Dystrybucję substancji oznacza się po ultrafiltracji przez odpowiednią membranę (granica odcięcia musi być większa niż masa cząsteczkowa białka), oznaczając stężenie substancji we frakcji po ultrafiltracji (część niezwiązana) i w przesączonym wstępnie roztworze, uwalniając związaną część po denaturacji białka (całość). Do denaturacji białka i uwolnienia związanej części substancji stosuje się ochłodzony do temperatury 8±2°C bezwodny etanol w stosunku 1:1. Dokładne wartości stężenia i ilości oblicza się biorąc pod uwagę rozcieńczenie.
P r z y k ł a d y II.5 do II.21
Roztwór albuminy surowicy ludzkiej w zakresie stężeń od 20% (3,08 x 10-3 M) do 0,02% (3,08 x 10-6M) miesza się z roztworem paklitakselu w bezwodnym etanolu o stężeniu od 20 mg/ml
-2 -5 (2,34 x 10-2 M) do 0,01 mg/ml (1,17 x 10-5 M), otrzymując zawsze klarowne roztwory. Szczegóły przedstawiono w tabeli I. Wszystkie pomiary wykonywano trzykrotnie i obliczone wyniki uśredniano.
PL 193 067 B1
T a b e l a I
| Przykład | [TJt (mM) | [HSA] (mM) | n(Ts)/n (HSA) | n(TB)/nTT/x100% |
| II.5 | 0,2342 | 2,410 | 0,093 | 97,4 |
| II.6 | 0,2342 | 1,205 | 0,177 | 93,2 |
| II.7 | 0,2342 | 0,602 | 0,346 | 91,0 |
| II.8 | 0,2342 | 0,301 | 0,648 | 85,2 |
| II.9 | 0,2342 | 0,121 | 1,545 | 81,2 |
| II.10 | 0,2342 | 0,0602 | 3,125 | 82,1 |
| II.11 | 0,2342 | 0,0241 | 5,662 | 59,5 |
| II.12 | 0,2342 | 0,0121 | 4,948 | 26,0 |
| II.13 | 0,2342 | 0,00602 | 5,823 | 15,3 |
| II.14 | 0,2342 | 0,00241 | 10,419 | 11,0 |
| II.15 | 0,2342 | 0,00121 | 14,367 | 7,6 |
| II.16 | 0,2342 | 0,000602 | 12,370 | 3,3 |
| II.17 | 4,6843 | 0,121 | 4,135 | 10,9 |
| II.18 | 2,3421 | 0,121 | 8,401 | 44,2 |
| II.19 | 1,1711 | 0,121 | 4,585 | 48,2 |
| II.20 | 0,4648 | 0,121 | 2,864 | 75,3 |
| II.21 | 0,1171 | 0,121 | 0,765 | 80,4 |
Legenda
[T]T całkowite stężenie paklitakselu po dodaniu do albuminy surowicy ludzkiej
[HSA] stężenie albuminy surowicy ludzkiej n(TB)/n(HSA) ilość moli związanego paklitakselu na mol albuminy surowicy ludzkiej n(TB)/n/TT/x100% procent związanego paklitakselu.
Zmiany stężenia paklitakselu (0,08% HSA, 10% etanolu, 0,002 mg/ml paklitakselu) przedstawiono na fig. 7; zmiany stężenia albuminy (0,004-16% HSA, 20% etanolu, 0,2 mg/ml paklitakselu) przedstawiono na fig. 8; a zmiany związania paklitakselu z HSA (0,8% HSA, 10% etanolu, 0,1 do 2,0 mg/ml paklitakselu) jako funkcję wartości pH przy pH 4,0 - 8,5 przedstawiono na fig. 9. Symbole na wykresach odpowiadają następującym przykładom:
Przykład II.18 -♦-♦Przykład II.19 -Ο-ΟPrzykład II.20 -x-xPrzykład II.15 -◊-◊Przykład II.21 -▲-▲P r z y k ł a d II.22
Metody podobne do opisanych w tych przykładach II.2 do II.21 stosowano dla albuminy surowicy zwierzęcej, immunoglobuliny, glikoproteidów, interferonów i interleukin.
P r z y k ł a d II.23
Obróbka dostępnej na rynku albuminy surowicy ludzkiej lub rekombinowanej albuminy surowicy ludzkiej (zwanych poniżej albuminą) mająca na celu uzyskanie stanu kontrolowanej agregacji i najlepszych warunków wiązania cząstki obejmuje usuwanie stabilizatorów, takich jak kaprylan sodowy i N-acetylo-D,L-tryptofan oraz innych składników jonowych i soli.
a) Metoda ultrafiltracji
Wartość pH roztworu zawierającego 10% albuminy doprowadza się do 3,0 za pomocą kwasu solnego i następnie rozcieńcza bidestylowaną wodą do zawartości białka 5%. Roztwór zatęża się do 10% zawartości białka stosując ultrafiltrację (membrana o granicy odcinania 30000 kD).
PL 193 067 B1
Roztwór rozcieńcza się powtórnie do zawartości białka 5% za pomocą 1,0 mM kwasu solnego i następnie zatęża do stężenia białka 10% stosując znów ultrafiltrację (membrana o granicy odcinania kD 30000).
Powyższe postępowanie powtarza się 12 razy, po czym pH doprowadza do 6,9 za pomocą 2,0 M roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i rozcieńcza do stężenia białka 5% bidestylowaną wodą. Roztwór zatęża się do 10% białka stosując znów ultrafiltrację (membrana o granicy odcinania kD 30000).
Roztwór rozcieńcza się ponownie wodą bidestylowaną do stężenia białka 5%. Roztwór zatęża się do stężenia białka 10% stosując ultrafiltrację (membrana o granicy odcinania 30000 kD). Postępowanie powyższe powtarza się 10 razy i otrzymuje czystą frakcję białka wystarczająco wolną od innych składników pomocniczych. Przewodność ultrafiltratu jest po tych zabiegach bliska przewodności bidestylowanej wody stosowanej do rozcieńczania. Tak przygotowane białko jest odpowiednie do wiązania np. paklitakselu lub cyklosporyny.
(b) Stosując dializę zamiast ultrafiltracji otrzymuje się podobne wyniki. Proces wymaga około 48 godzin.
P r z y k ł a d II.24
0,8% roztwór (1,203 x 10-4 M) HSA i roztwór 4,0 mg/ml (4,33 x 10-3 M) amfoterycyny B (masa cząsteczkowa 924,09) w dimetyloformamidzie zmieszano w proporcji 9:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór poddano liofilizacji, i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany w przesączu z ultrafiltracji i retentatu wykazał 99,7% związania amfoterycyny B do HSA co odpowiada stosunkowi HSA do amfoterycyny B wynoszącemu 1:4.
P r z y k ł a d II.25
0,8% roztwór (1,203 x 10-4 M) rekombinowanej albuminy surowicy ludzkiej i roztwór 40,0 mg/ml (4,33 x 10-2 M) amfoterycyny B w mieszaninie DMF+HCl zmieszano w proporcji 9:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wykazał 99,5% związania amfoterycyny B do HSA co odpowiada stosunkowi HSA do amfoterycyny B wynoszącemu 1:40.
Amfoterycynę B oznaczono za pomocą HPLC stosując następujące parametry:
kolumna MN Nucleosil C18 5 μm 250 x 2 mm faza ruchoma acetonitryl/bufor 1 : 1 (bufor: 0,2% kwas mrówkowy, pH 4,0 korygowane trietyloaminą) szybkość przepływu 0,30 ml/min temperatura otoczenia detekcja przy 365 nm typowy czas retencji 5,3 min.; k' = 1,41
Stwierdzono, że substancja nie uległa zmianie oznaczając ją metodą LC/MS. Porównawcze wyniki przedstawiono na fig. 2, gdzie fig. 2A pokazuje widmo masowe wzorca, fig. 2B krzywą powtórnie rozpuszczonej próbki, a fig. 2C fragmentację amfoterycyny B.
Parametry LC/MS: jonizacja ESI + interfejs; szybkość przepływu azotu 300 l/godzinę; rozpuszczalnik: 20 mM roztwór mrówczanu amonowego o pH 4,0 korygowanym 10% kwasem mrówkowym; szybkość przepływu 0,300 ml/minutę.
P r z y k ł a d II.26
0,4 % roztwór (6,015 x 10-5 M) HSA w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór 0,14 mg/ml (4,02 x 10-4 M) kamptotecyny (masa cząsteczkowa 348,36) w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 4:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór. Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 98% związania kamptotecyny do HSA, co odpowiada stosunkowi HSA do kamptotecyny wynoszącemu 1:5,34.
PL 193 067 B1
P r z y k ł a d II.27
0,4% roztwór (6,015 x 10-5 M) rekombinowanej HSA w stanie kontrolowanej agregacji i 0,14 mg/ml (4,02 x 10-4 M) roztwór kamptotecyny w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 4:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 98% związania kamptotecyny do HSA co odpowiada stosunkowi rekombinowanej HSA do kamptotecyny wynoszącemu 1:5,34.
Kamptotecynę oznaczano za pomocą HPLC stosując następujące parametry:
kolumna faza ruchoma szybkość przepływu temperatura detekcja typowy czas retencji szybkość przepływu temperatura detekcja typowy czas retencji
MN Nucleosil C18 5 μm 250 x 2 mm acetonitryl/bufor 33 : 67
0,33 ml/min otoczenia przy 356 nm
6,9 min.; k' =2,45
Oznaczenie za pomocą LC/MS wykazało, że substancja pozostała niezmieniona [Cancer Research, t.56, str. 3689-3694 (1996)].
P r z y k ł a d II.29
0,4% roztwór (6,015 x 10-4 M) HSA w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór 8,0 mg/ml (3,39 x 10-2 M) karbamazepiny (masa cząsteczkowa 236,27) w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 19:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór. Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 98% związania karbamazepiny do HSA co odpowiada stosunkowi HSA do karbamazepiny wynoszącemu 1:2,8.
Karbamazepinę oznaczano za pomocą HPLC stosując następujące parametry:
kolumna MN Nucleosil C18 5 μm 250 x 2 mm faza ruchoma acetonitryl/bufor (bufor: 0,2% kwas mrówkowy, pH korygowane do 7,0 trietyloaminą) 1:1
0,25 ml/min otoczenia przy 285 nm
5,3 min.; k' = 1,12
Oznaczenie za pomocą LC/MS wykazało, że substancja pozostała niezmieniona [Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., t. 35(10), str. 755-759 (1997)]. Porównawcze wyniki przedstawiono na fig. 3. Na fig. 3A pokazano widmo masowe wzorca, na fig. 3B krzywą powtórnie rozpuszczonej próbki, na fig. 3C fragmentację karbamazepiny.
Parametry LC/MS: jonizacja: ESI + interfejs; szybkość przepływu azotu: 300 l/godzinę, rozpuszczalnik: 2 mM roztwór mrówczanu amonu; szybkość przepływu: 0,250 ml/min.
P r z y k ł a d II.30
4,0% roztwór (6,015 x 10-4 M) HSA w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór zawierający 1,0 mg/ml (8,33 x 10-4 M) cyklosporyny A (masa cząsteczkowa 1202,63) w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 9:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 97% związania cyklosporyny A do HSA, co odpowiada stosunkowi HSA do cyklosporyny A wynoszącemu 1:0,14.
P r z y k ł a d II.31
2% roztwór (3,008 x 10-4 M) rekombinowanej HSA w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór zawierający 1,0 mg/ml (8,33 x 10-4 M) cyklosporyny A w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 9:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego rekombinowaną HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 98% związania cyklosporyny A do rekombinowanej HSA. Odpowiada to stosunkowi rekombinowanej HSA do cyklosporyny A wynoszącemu 1:0,29.
PL 193 067 B1
P r z y k ł a d II.32
2,25% roztwór (1,50 x 10-4 M) ludzkiej γ-globuliny w stanie kontrolowanej agregacji i roztwór zawierający 1,0 mg/ml (8,33 x 10-4 M) cyklosporyny A w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 9:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego ludzką γ-globulinę w stężeniu 16%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 98% związania cyklosporyny A do ludzkiej γ-globuliny. Odpowiada to stosunkowi ludzkiej γ-globuliny do cyklosporyny A wynoszącemu 1:0,56.
Cyklosporynę A oznaczano za pomocą HPLC stosując następujące parametry:
kolumna faza ruchoma szybkość przepływu temperatura detekcja typowy czas retencji
MN Nucleosil C18 5 μm 250 x 2 mm acetonitryl/woda/metanol/kwas fosforowy 700:260:40:0,05 0,350 ml/min
80°C (termostat) przy 205 nm 7,5 min.; k' = 2,95
Oznaczenie za pomocą LC/MS wykazało, że substancja pozostała niezmieniona. Porównawcze wyniki przedstawiono na fig. 4. Na fig. 4A pokazano widmo masowe wzorca, na fig. 4B krzywą powtórnie rozpuszczonej próbki, na fig. 4C fragmentację cyklosporyny A.
Parametry LC/MS: jonizacja: ESI + interfejs; szybkość przepływu azotu: 300 l/godz.; rozpuszczalnik: acetonitryl/woda 60:40; szybkość przepływu rozpuszczalnika: 0,350 ml/min.
P r z y k ł a d II.33
0,4% roztwór (6,015 x 10-5 M) HSA i roztwór zawierający 2,0 mg/ml (1,12 x 10-2 M) propofolu (masa cząsteczkowa 178,27) w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 9:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 99% związania propofolu do HSA. Odpowiada to stosunkowi HSA do propofolu wynoszącemu 1:18,3.
P r z y k ł a d II.34
0,4% roztwór (6,015 x 10-5 M) rekombinowanej HSA i roztwór zawierający 2,0 mg/ml (1,12 x 10-2 M) propofolu w bezwodnym etanolu zmieszano w stosunku 9:1 i mieszano otrzymując klarowny roztwór.
Roztwór ten poddano liofilizacji i następnie stałą pozostałość rozpuszczono ponownie stosując ilość wody potrzebną dla uzyskania klarownego roztworu zawierającego rekombinowaną HSA w stężeniu 20%. Stopień wiązania oznaczany dla przesączu z ultrafiltracji i retentatu wynosił 99% związania propofolu do rekombinowanej HSA. Odpowiada to stosunkowi rekombinowanej HSA do propofolu wynoszącemu 1:18,3.
Propofol oznaczano za pomocą HPLC stosując następujące parametry:
kolumna faza ruchoma szybkość przepływu temperatura detekcja typowy czas retencji
MN Nucleosil C18 5 μm 250 x 2 mm acetonitryl/woda 73:27 0,30 ml/min otoczenia przy 273 nm 6,1 min.; k' = 1,77
Oznaczenie za pomocą LC/MS wykazało, że substancja pozostała niezmieniona [J. of Chromatography B, 669, str. 358-365, (1995)]. Porównawcze wyniki przedstawiono na fig. 5; na fig. 5A pokazano widmo masowe wzorca, na fig. 5B krzywą powtórnie rozpuszczonej próbki, na fig. 5C fragmentację propofolu.
Parametry LC/MS: jonizacja: APCI + interfejs; szybkość przepływu azotu: 300 l/godzinę; rozpuszczalnik: acetonitryl/woda 73:23; szybkość przepływu: 0,300 ml/min.
P r z y k ł a d II.35
9,0 ml 0,8% roztworu (1,213 x 10-4 M) HSA i 1,0 ml roztworu zawierającego 4,0 mg/ml (4,33 x 10-3 M) amfoterycyny B w dimetyloformamidzie zmieszano i otrzymano klarowny roztwór. Roztwór ten dializowano wobec 2,0 l wody (WFI) w temperaturze 4°C w ciągu 20 godzin, chroniąc od światła.
Stosując metodę oznaczania opisaną w przykładzie II.24 stwierdzono, że stopień wiązania wynosił 99,6%. Odpowiada to stosunkowi 1:3,5 HSA i amfoterycyny B.
PL 193 067 B1
Po powtórzeniu dializy 5 razy stężenie dimetyloformamidu w roztworze obniżyło się poniżej granicy wykrywalności (2 x 10-9 M).
III. Postacie dawkowane
Przykłady III.1 do III.6
Stosując opisane uprzednio postępowanie preparatywne i liofilizację otrzymano odpowiednie preparaty farmaceutyczne. Ponowne rozpuszczenie stałego produktu w WFI w ilości odpowiedniej dla uzyskania 20% stężenia HSA prowadzi do uzyskania stężenia odpowiedniego dla stosowania terapeutycznego, jak to podano poniżej dla niektórych substancji czynnych.
| Przykład | Nazwa | Stężenie [mg/ml] |
| III.1 | amfoterycyna B | 11,09 |
| III.2 | kamptotecyna | 6,8 |
| III.3 | karbamazepina | 1,98 |
| III.4 | cyklosporyna A | 0,50 |
| III.5 | paklitaksel | 1,0 |
| III.6 | propofol | 10,0 |
Powyższe postacie dawkowane można następnie umieszczać w fiolkach do iniekcji i infuzji.
IV. Przykłady biologiczne
Badania równoważności biologicznej
Równoważność biologiczną oznaczano porównując nowe preparaty według wynalazku ze znanymi preparatami stosowanymi w terapii, zawierającymi tę samą substancję czynną o słabej rozpuszczalności w wodzie. Takie znane preparaty są sporządzane w polioksyetylowanym oleju rycynowym (Cremophor EL) i bezwodnym etanolu.
Stosowane materiały
Paklitaksel rozpuszczony w mieszaninie 1:1 polioksyetylowanego oleju rycynowego (Cremophor EL) i bezwodnego etanolu porównywano z wodnym roztworem zawierającym paklitaksel/HSA według wynalazku, otrzymanym według przykładu II.2.
P r z y k ł a d IV.1. Badania in vitro
Prowadzono badania porównawcze in vitro na liniach komórkowych nowotworów ludzkich w celu oznaczenia aktywności antyproliferacyjnej i cytotoksycznej. Porównywano preparat paklitakselu zawierający Cremophor EL/bezwodny etanol i preparat zawierający paklitaksel i HSA na liniach komórkowych K562 białaczki szpikowej przewlekłej u ludzi oraz liniach komórkowych MCF-7 i MDA-231 raka sutka i OVCAR-5 raka jajnika [Anticancer Research, t. 16, str. 2469-2478 (1996)].
Metoda
Badanie hamowania wzrostu kolonii: jednowarstwowe hodowle linii komórkowych traktowano ośmioma różnymi stężeniami leku w dwóch tych preparatach, stosując DMSO/roztwór soli jako odnośnik. Hodowle inkubowano w ciągu odpowiednio 24, 48, 72, 96 i 120 godzin. Kolonie barwiono fioletem krystalicznym i stopień przeżycia traktowanych komórek obliczano jako procent kolonii uformowanych przez nietraktowane komórki. W tabelach IIA do IVB przedstawiono wyniki otrzymane na różnych liniach komórkowych. Dla każdego badania podano stopień przeżycia obliczany jako procent kolonii utworzonych przez nietraktowane komórki. Wszystkie wartości są średnimi z trzech eksperymentów.
T a b e l a IIA
Linia komórkowa: MCF7 raka sutka Preparat: paklitaksel, Cremophor EL i bezwodny etanol
| Stężenie paklitakselu ^M]\czas [h] | 24 godziny | 48 godzin | 72 godziny | 96 godzin | 120 godzin |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 0,005 | 92* | 86 | 76 | 42 | 30 |
| 0,01 | 90 | 81 | 72 | 33 | 26 |
| 0,02 | 86 | 71 | 67 | 29 | 23 |
PL 193 067 B1
c.d. tabeli IIA
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 0,025 | 84 | 64 | 60 | 24 | 18 |
| 0,05 | 82 | 60 | 52 | 23 | 16 |
| 0,1 | 80 | 57 | 38 | 18 | 15 |
| 1,0 | 68 | 46 | 28 | 15 | 6,5 |
| 10,0 | 62 | 33 | 21 | 10 | 4,6 |
T a b e l a IIB
Linia komórkowa: MCF7 raka sutka Preparat: paklitaksel/HSA
| Stężenie paklitakselu ^M]\czas [h] | 24 godziny | 48 godzin | 72 godziny | 96 godzin | 120 godzin |
| 0,005 | 91 | 84 | 75 | 41 | 27 |
| 0,01 | 88 | 81 | 69 | 35 | 23 |
| 0,02 | 84 | 76 | 64 | 31 | 20 |
| 0,025 | 80 | 70 | 59 | 28 | 16 |
| 0,05 | 77 | 66 | 53 | 25 | 12 |
| 0,1 | 75 | 59 | 46 | 20 | 9,5 |
| 1,0 | 67 | 42 | 30 | 17 | 6,2 |
| 10,0 | 58 | 31 | 21 | 9,0 | 3,0 |
T a b e l a IIIA
Linia komórkowa: MDA-231 raka sutka
Preparat: paklitaksel, Cremophor EL i bezwodny etanol
| Stężenie paklitakselu ^M]\czas [h] | 24 godziny | 48 godzin | 72 godziny | 96 godzin | 120 godzin |
| 0,005 | 97 | 89 | 80 | 47 | 34 |
| 0,01 | 94 | 87 | 75 | 41 | 30 |
| 0,02 | 89 | 82 | 69 | 37 | 28 |
| 0,025 | 86 | 76 | 65 | 34 | 23 |
| 0,05 | 84 | 72 | 59 | 29 | 21 |
| 0,1 | 83 | 66 | 53 | 26 | 18 |
| 1,0 | 73 | 49 | 34 | 21 | 9,5 |
| 10,0 | 65 | 37 | 24 | 14 | 8,2 |
T a b e l a IIIB
Linia komórkowa: MDA-231 raka sutka Preparat: paklitaksel/HSA
| Stężenie paklitakselu ^M]\czas [h] | 24 godziny | 48 godzin | 72 godziny | 96 godzin | 120 godzin |
| 0,005 | 92 | 78 | 51 | 30 | 10 |
| 0,01 | 86 | 65 | 38 | 24 | 8,3 |
| 0,02 | 75 | 51 | 33 | 22 | 7,0 |
| 0,025 | 64 | 47 | 28 | 19 | 6,4 |
PL 193 067 B1
c.d. tabeli IIIB
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 0,05 | 60 | 42 | 26 | 18 | 5,3 |
| 0,1 | 55 | 36 | 24 | 16 | 4,0 |
| 1,0 | 49 | 33 | 22 | 15 | 3,2 |
| 10,0 | 45 | 26 | 20 | 10 | 2,6 |
T a b e l a IVA
Linia komórkowa: K562 ludzkiej białaczki szpikowej Preparat: paklitaksel, Cremophor EL i bezwodny etanol
| Stężenie paklitakselu ^M]\czas [h] | 24 godziny | 48 godzin | 72 godziny | 96 godzin | 120 godzin |
| 0,005 | 88 | 59 | 30 | 21 | 10 |
| 0,01 | 79 | 40 | 21 | 15 | 8,7 |
| 0,02 | 66 | 31 | 19 | 12 | 7,2 |
| 0,025 | 62 | 29 | 17 | 10 | 6,0 |
| 0,05 | 56 | 25 | 14 | 9,4 | 5,4 |
| 0,1 | 51 | 23 | 12 | 7,7 | 4,6 |
| 1,0 | 47 | 20 | 10,5 | 6,0 | 3,0 |
| 10,0 | 39 | 16 | 9,5 | 4,2 | 2,0 |
T a b e l a IVB
Linia komórkowa: K562 ludzkiej białaczki szpikowej Preparat: paklitaksel/HSA
| Stężenie paklitakselu ^M]\czas [h] | 24 godziny | 48 godzin | 72 godziny | 96 godzin | 120 godzin |
| 0,005 | 89 | 53 | 31 | 18 | 5,4 |
| 0,01 | 75 | 40 | 22 | 11 | 4,7 |
| 0,02 | 69 | 32 | 18 | 9,0 | 4,0 |
| 0,025 | 65 | 30 | 14 | 7,6 | 3,5 |
| 0,05 | 58 | 25 | 11 | 7,0 | 3,0 |
| 0,1 | 53 | 21 | 9,5 | 5,6 | 2,4 |
| 1,0 | 47 | 18 | 8,0 | 5,0 | 1,7 |
| 10,0 | 41 | 16 | 7,1 | 4,7 | 1,0 |
P r z y k ł a d IV.2 Test farmakokinetyczny in vivo
Z terapeutycznego punktu widzenia, za biorównoważność uważa się wykazywanie takich samych właściwości farmakokinetycznych, takich jak AUC (pole pod krzywą), stałe eliminacji, okres półtrwania po podaniu takiej samej dawki tego samego specyfiku. Takie doświadczenie było prowadzone na szczurach dla dwóch preparatów takich jak w przykładzie IV.1 [Semin. Oncol., tom 21 (5 Supplement, 8), str. 53-62 (1994)].
Skrót AUC oznacza pole pod krzywą na wykresie stężenia w osoczu w czasie. Wykres można sporządzić oznaczając stężenie podawanego związku w różnych przedziałach czasu.
PL 193 067 B1
Badania farmakokinetyczne na szczurach
Metoda: Dawkę 2,5 mg/kg paklitakselu w objętości 1,0 ml podawano w jednej dawce dożylnie szczurom CR.(Wi)BR (masa ciała pomiędzy 380 i 420 g). Pobierano 1 ml próbki krwi do probówek zawierających heparynę od trzech zwierząt w każdym punkcie czasowym, jak to podano poniżej.
| Nr | 0 min | 10 min | 20 min | 30 min | 45 min | 60 min | 90 min | 2 godz. | 3 godz. | 4 godz. | 5 godz. | 6 godz. |
| 1 | + | + | + | |||||||||
| 2 | + | + | + | |||||||||
| 3 | + | + | + | |||||||||
| 4 | + | + | + | |||||||||
| 5 | + | + | + | |||||||||
| 6 | + | + | + | |||||||||
| 7 | + | + | + | |||||||||
| 8 | + | + | + | |||||||||
| 9 | + | + | + | |||||||||
| 10 | + | + | + | |||||||||
| 11 | + | + | + | |||||||||
| 12 | + | + | + |
Frakcje osocza rozdzielano za pomocą szybkiego odwirowania w temperaturze +5°C i przetrzymywano zamrożone w temperaturze -70°C do czasu przygotowywania do oznaczeń analitycznych.
Wytwarzanie próbek: Zamrożone próbki osocza ogrzewano do temperatury 8°C i wirowano w ciągu 5 minut przy 5000 obrotach/minutę, po czym pobierano 0,300-0,500 ml klarownego roztworu osocza i nanoszono na wkład do ekstrakcji Oasis HLB 1 cc SPE (faza stała). Przed naniesieniem próbki osocza wkład prekondycjonowano zwilżając 1 ml metanolu i następnie 1 ml wody. Paklitaksel ulega absorpcji na wkładzie SPE, natomiast pozostałe składniki próbki wymywano 1 ml wody i 1 ml 30% roztworu acetonitrylu w wodzie. Wkład suszono przedmuchując go powietrzem. Paklitaksel eluowano z wkładu SPE 1 ml bezwodnego etanolu. Próbkę odparowano do sucha z użyciem azotu i przechowywano w temperaturze -20°C do analizy. Pozostałość rozpuszczano w 0,200 ml bezwodnego etanolu i wstrzykiwano do analizy HPLC.
Warunki HPLC stosowano takie same jak dla identyfikacji substancji.
Wyniki
Otrzymane dane są średnimi z trzech pomiarów próbek dla trzech indywidualnych zwierząt. W rezultacie, różnice pomiędzy krzywymi otrzymane z badania farmakokinetycznego dla takich samych dawek dwóch różnych preparatów mieszczą się w granicach odchyleń dla indywidualnych próbek. Ta sama krzywa ma kształt obejmujący wszystkie indywidualne dane, co wskazuje na brak różnic lub małe różnice w charakterystykach farmakokinetycznych dwóch preparatów.
P r z y k ł a d IV.3
Badania in vivo aktywności antyproliferacyjnej i cytotoksycznej pokazują, że nowe preparaty wykazują działanie przeciw heteroprzeszczepom ludzkich nowotworów CH1 i CH1tax u bezgrasicznych myszy.
P r z y k ł a d IV.4
Testy na nadwrażliwość
U około 45% pacjentów traktowanych paklitakselem występowały reakcje nadwrażliwościowe. Stwierdzono, że powyższe działania uboczne należy przypisać jednej z substancji pomocniczych, Cremophorowi EL, co obserwuje się dla innych środków farmaceutycznych zawierających tę substancję. Taką reakcję nadwrażliwościową określa się jako toksyczność anafilaktyczną wyrażającą się indukowaniem uwalniania histaminy przez Cremophor EL.
PL 193 067 B1
Badania prowadzone były na szczurach CRL(WI)BR płci męskiej o masie 130-150 g. Podawano paklitaksel w ilości około 7 mg/kg dożylnie w całkowitej objętości 1,0 ml. Grupa dla każdego punktu czasowego i dla każdej dawki składała się z pięciu zwierząt. Próbki krwi pobierano do probówek zawierających heparynę po 2, 5 i 10 minutach od podania. Osocze oddzielano za pomocą szybkiego odwirowania. Próbki przetrzymywano w temperaturze -70°C.
Zawartość histaminy w próbce C14-metylowano za pomocą specyficznego enzymu histamino-N-metylotransferazy. Poziom histaminy oznaczano w próbkach osocza drogą pomiarów radioaktywności C14 w próbce.
Otrzymane dane wykazują, że Cremophor EL i zawierające go preparaty wykazują znaczną indukcję uwalniania histaminy, natomiast dla HSA i zawierających HSA preparatów i samego paklitakselu nie obserwuje się takich efektów.
P r z y k ł a d IV.5
Takie same jak w przykładzie IV.4. zjawisko stwierdzono stosując doświadczenia in vitro na próbkach ludzkiej krwi i wykorzystując badanie ilościowe aktywowania chromatyny ludzkich limfocytów [(metoda opisana w Analytical and Quantitative Cytology and Histology, t. 8, str. 1 (1986)].
Claims (32)
- Zastrzeżenia patentowe1. Rozpuszczalny w wodzie, wolny od rozpuszczalnika organicznego produkt lub preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej i jego wolne od rozpuszczalnika organicznego rzeczywiste roztwory wodne, zwłaszcza do podawania pozajelitowego, znamienny tym, że zawiera:(a) substancję terapeutycznie czynną (A) o słabej rozpuszczalności w wodzie, poniżej 1 x 10-4 mola/l w temperaturze pokojowej i znacznym powinowactwie wiązania się z białkami osocza, gdzie określenie „znaczne powinowactwo wiązania” oznacza, że w środowisku wodnym, w stanie spontanicznie ustalonej równowagi w temperaturze pokojowej więcej niż 90% substancji czynnej jest związane z zastosowanym białkiem osocza (zwaną „substancją czynną”) i (b) frakcję białka osocza (B) w stanie kontrolowanej agregacji, przy czym (A) i (B) są ze sobą związane wiązaniami niekowalencyjnymi oraz (c) ewentualnie dodatkowo co najmniej jedną substancję farmaceutycznie dopuszczalną (C), zwłaszcza do podawania pozajelitowego, korzystnie wodę, stabilizator i/lub substancję kontrolującą agregację białek.
- 2. Rozpuszczalny w wodzie produkt lub preparat farmaceutyczny do podawania ludziom według zastrz. 1, znamienny tym, że jako (B) zawiera frakcję białka osocza ludzkiego w stanie kontrolowanej agregacji.
- 3. Rozpuszczalny w wodzie produkt lub weterynaryjny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako (B) zawiera frakcję białka osocza zwierzęcego w stanie kontrolowanej agregacji.
- 4. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako (B) zawiera naturalny składnik osocza, korzystnie albuminę surowicy lub rekombinant albuminy surowicy, a zwłaszcza naturalną immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę lub rekombinant immunoglobuliny, glikoproteiny, interferonu i/lub interleukiny.
- 5. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako (A) zawiera cytostatyk, korzystnie taksonoid, antybiotyk, witaminę, środek przeciwzapalny, środek przeciwbólowy, środek przeciwwirusowy, środek przeciwdrgawkowy, immunosupresant, środek przeciwpadaczkowy, środek przeciwlękowy, środek nasenny, środek przeciwgrzybiczy, antykoagulant, inhibitor peroksydazy lipidowej, środek rozszerzający naczynia wieńcowe, środek przeciw arytmii serca, środek tonizujący serce, środek przeciw nadmiernemu wydalaniu kwasu moczowego z moczem, środek przeciwzakrzepowy, hormon steroidowy (progestogen, androgen, testogen) i/lub fotouczulacz.
- 6. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera taksonoid o ogólnym wzorze IPL 193 067 B1 1 w którym R1 oznacza ugrupowanie amidu kwasu t-butylo-oksykarboksylowego lub amidu kwasu benzoesowego, a R2 oznacza atom wodoru lub acyl, korzystnie acetyl.
- 7. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako (A) zawiera co najmniej jedną z następujących substancji czynnych: amfoterycynę B, analog adriamycyny, apazon, azatioprynę, bromazepam, kamptotecynę, karbamazepinę, klonazepam, cyklosporynę A, diazepam, dikumarol, digitoksynę, dipirydamol, dizopiramid, flunitrazepam, gemfibrozyl, ketochlorynę, ketokonazol, mykonazol, kwas 2-[3-(trifluorometylo)anilino]nikotynowy, oksazepam, fenobarbital, fenytoinę, progesteron, propofol, ritonawir, sulfinpirazon, suprofen, takrolimus, tamoksyfen, taksonoid, testosteron, tyrylazad, trioksalen, kwas 2-propylopentanowy i/lub warfarynę i w którym stosunek molowy tego składnika czynnego do białka wynosi od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 8. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako taksanoid zawiera paklitaksel i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 9. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera azatioprynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kamptotecynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera gemfibrozyl i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 12. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mykonazol i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 13. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera propofol i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę , glikoproteinę , interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek surowicy ludzkiej w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 14. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera tamoksyfen i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 15. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ritonawir i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę alboPL 193 067 B1 pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 16. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera amfoterycynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 17. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera karbamazepinę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 18. Produkt lub preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera cyklosporynę i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 19. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera takrolimus i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek osocza ludzkiego w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 20. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera tyrylazad i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo pewne inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek surowicy ludzkiej w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 21. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera trioksalen i albuminę surowicy ludzkiej, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę albo niektóre inne, naturalne lub rekombinowane frakcje białek surowicy ludzkiej w stosunku molowym od 1:0,05 do 1:100, a korzystnie od 1:0,1 do 1:50.
- 22. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci stałej lub roztworu wodnego.
- 23. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako (C) zawiera środek stabilizujący roztwór i/lub białko.
- 24. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jako środek stabilizujący roztwór i/lub białko zawiera chlorek sodu, bufor, alkohol, taki jak gliceryna i/lub rozpuszczalna w wodzie pochodna cukrowa, taka jak mannitol, sorbitol lub dulcytol.
- 25. Sposób wytwarzania rozpuszczalnego w wodzie produktu lub preparatu farmaceutycznego w postaci stałej lub ciekłej zdefiniowanego w zastrz. 1 i jego wolnych od rozpuszczalnika organicznego rzeczywistych roztworów wodnych, znamienny tym, że:(a) rozpuszcza się związek terapeutycznie czynny (A) o słabej rozpuszczalności w wodzie (1 x 10-4 mola/l) i znacznym powinowactwie wiązania się do białek osocza („substancji czynnej”) w mieszającym się z wodą farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku organicznym;(b) łączy się ten roztwór z wodnym roztworem frakcji białka osocza (B) w stanie kontrolowanej agregacji (c) i ewentualnie dodatkową farmaceutycznie dopuszczalną rozpuszczalną w wodzie substancją pomocniczą (C), korzystnie kontrolerem agregacji białek i/lub stabilizatorem, z wytworzeniem rzeczywistego roztworu zawierającego (A) i (B) związane ze sobą wiązaniami niekowalencyjnymi;(d) usuwa się rozpuszczalnik organiczny i ewentualnie wodę, korzystnie drogą ultrafiltracji, dializy, diafiltracji i/lub liofilizacji roztworu lub jego koncentratu lub kombinacji tych metod, z wytworzeniem homogenicznego, rozpuszczalnego w wodzie, ciekłego lub stałego produktu farmaceutycznego zawierającego (A) związaną z (B) ;(e) ewentualnie rozpuszcza się ten stały produkt w wodzie lub rozcieńcza ciekły produkt wodą z wytworzeniem klarownego rzeczywistego roztworu wodnego, wolnego od wszelkich rozpuszczalników organicznych, odpowiedniego do podawania terapeutycznego, i (f) ewentualnie formułuje się ten produkt w preparat pozajelitowy (postać dawkowaną) do bezpośredniego stosowania.
- 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że:(a) rozpuszcza się (A) w mieszającym się z wodą farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku organicznym;PL 193 067 B1 (b) łączy się ten roztwór z wodnym roztworem wybranej frakcji (B) w stanie kontrolowanej agregacji;(c) przy czym ten roztwór ewentualnie zawiera dalszą, substancję (C), korzystnie kontroler agregacji białek i/lub stabilizator, z wytworzeniem rzeczywistego roztworu zawierającego (A) i (B) związane ze sobą wiązaniami niekowalencyjnymi;(d) usuwa się rozpuszczalnik organiczny i liofilizuje się roztwór lub jego koncentrat.
- 27. Sposób według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że do rozpuszczania (A) stosuje się rozpuszczalnik o następujących właściwościach:(a) mający zdolność całkowitego rozpuszczania substancji czynnej w jego mieszaninie z wodą, oraz (b) w jego mieszaninie z <50% wody nie denaturujący stosowanego białka.
- 28. Sposób według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmują cej alkohole alifatyczne C(2-4) mono- lub wielowodorotlenowe, 70-100% etanol, dimetyloformamid i metyloformamid.
- 29. Sposób według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że jako kontroler agregacji białka lub stabilizator i/lub stabilizującą roztwór substancję pomocniczą stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej wodę, chlorek sodu, bufor, alkohol wielowodorotlenowy, korzystnie glicerynę i/lub rozpuszczalną w wodzie pochodną cukrową, korzystnie mannitol, sorbitol lub dulcytol.
- 30. Sposób według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że stosuje się paklitaksel i składnik naturalnego osocza, korzystnie albuminę surowicy, immunoglobulinę, glikoproteinę, interferon i/lub interleukinę lub ich rekombinanty.
- 31. Zastosowanie rozpuszczalnego w wodzie, wolnego od rozpuszczalnika organicznego produktu lub preparatu farmaceutycznego w postaci stałej lub ciekłej i jego wolnych od rozpuszczalnika organicznego rzeczywistych roztworów wodnych, zdefiniowanego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do podawania pozajelitowego ludziom lub zwierzętom, w którym stężenie substancji czynnej (A) w rzeczywistych roztworach wodnych odpowiada terapeutycznie skutecznej dawce.
- 32. Zastosowanie według zastrz. 31, w którym skuteczną dawką produktu zawierającego (A) i biał ka osocza (B) jest, odpowiednio: paklitaksel/albumina 70-280 mg/zabieg; propofol/albumina6-10 mg/kg/godzinę; kamptotecyna/albumina, gemfibrozyl/albumina, cyklosporyna A/albumina 3-5 mg/kg/dzień; amfoterycyna B/albumina do 1,5 mg/kg/dzień.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701554A HUP9701554D0 (en) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| PCT/HU1998/000086 WO1999013914A1 (en) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Pharmaceutical compositions containing plasma protein |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339369A1 PL339369A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL193067B1 true PL193067B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=90014222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339369A PL193067B1 (pl) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Rozpuszczalny w wodzie, wolny od rozpuszczalnika organicznego produkt lub preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej i jego wolne od rozpuszczalnika organicznego rzeczywiste roztwory wodne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6743826B1 (pl) |
| EP (1) | EP0981375B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001508806A (pl) |
| KR (1) | KR100587962B1 (pl) |
| CN (1) | CN1189216C (pl) |
| AR (1) | AR017120A1 (pl) |
| AT (1) | ATE230611T1 (pl) |
| AU (1) | AU734695B2 (pl) |
| BG (1) | BG64749B1 (pl) |
| BR (1) | BR9812469A (pl) |
| CA (1) | CA2269923C (pl) |
| CZ (1) | CZ301326B6 (pl) |
| DE (1) | DE69810612T2 (pl) |
| DK (1) | DK0981375T3 (pl) |
| EA (1) | EA004700B1 (pl) |
| ES (1) | ES2187062T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980499A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9701554D0 (pl) |
| IL (1) | IL135055A (pl) |
| LT (1) | LT4736B (pl) |
| LV (1) | LV12493B (pl) |
| NO (1) | NO325294B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503302A (pl) |
| PL (1) | PL193067B1 (pl) |
| PT (1) | PT981375E (pl) |
| RO (1) | RO118695B1 (pl) |
| RS (1) | RS50102B (pl) |
| SI (1) | SI20189B (pl) |
| SK (1) | SK284683B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001545T2 (pl) |
| TW (1) | TWI222365B (pl) |
| WO (1) | WO1999013914A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA988585B (pl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US8137684B2 (en) * | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| AU2530700A (en) * | 1999-02-11 | 2000-08-29 | Kinetana Inc. | Serum albumin-based parenteral formulations of polyene macrolides |
| BR0014058A (pt) | 1999-09-16 | 2004-03-30 | Novo Nordisk As | Produto sólido, composição, solução aquosa de 4,4-dimetil-5a-colesta-8,14,24-triene-3(beta) -ol, e, dispositivo tendo uma concavidade |
| AU2001253334A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method and composition for treating cancer by administration of apoptosis-inducing chemotherapeutic agents |
| AU2001253336A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation |
| EP1387676A2 (en) * | 2001-05-01 | 2004-02-11 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
| ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
| GR1004274B (el) | 2002-07-16 | 2003-06-23 | Medexis ���� | Συμπλοκα στεροειδων ορμονων με πρωτεινες: νεες ουσιες για την ειδικη ανιχνευση και καταστροφη καρκινικων κυτταρων προερχομενων απο στερεους ογκους και αιματολογικες κακοηθειες |
| AU2003281165B2 (en) | 2002-07-16 | 2006-08-03 | Bionature E.A. Limited | Steroid conjugates, preparation thereof and the use thereof |
| AU2003262025A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Preparation for controlling binging of drug to plasma protein |
| JP2006524632A (ja) | 2002-12-09 | 2006-11-02 | アメリカン バイオサイエンス、インコーポレイテッド | 組成物及び薬物送達方法 |
| US20050079546A1 (en) * | 2003-05-01 | 2005-04-14 | Dasa Lipovsek | Serum albumin scaffold-based proteins and uses thereof |
| US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
| US7345093B2 (en) | 2004-04-27 | 2008-03-18 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of compounds |
| US7659310B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-02-09 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of agents |
| US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| EP1807146A4 (en) * | 2004-09-29 | 2013-07-03 | Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd | COMPOSITION FOR IMPROVING THE EFFICACY OF DRUG DELIVERY |
| US20060198891A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
| US7507842B2 (en) | 2005-08-12 | 2009-03-24 | Radiorx, Inc. | Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof |
| CA2683409A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Sigmoid Pharma Limited | A pharmaceutical composition of tacrolimus |
| ES2963291T3 (es) | 2007-04-26 | 2024-03-26 | Sublimity Therapeutics Ltd | Fabricación de múltiples minicápsulas |
| WO2009116557A1 (ja) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | 富士フイルム株式会社 | 薬剤含有組成物 |
| CN101658516B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-10-05 | 齐鲁制药有限公司 | 紫杉醇类药物组合物及其制备方法 |
| EP2432455B1 (en) | 2009-05-18 | 2014-11-12 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
| CA2770570A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Sigmoid Pharma Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
| CA2781529C (en) | 2009-09-23 | 2017-10-24 | Indu Javeri | Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel |
| US10143652B2 (en) | 2009-09-23 | 2018-12-04 | Curirx Inc. | Methods for the preparation of liposomes |
| RU2589697C2 (ru) * | 2009-12-18 | 2016-07-10 | Экзодос Лайф Сайенсиз Лимитед Партнершип | Способы получения стабильных жидких лекарственных препаратов и их композиции |
| WO2011097149A2 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Oncbiomune, L.L.C. | Taxane-and taxoid-protein compositions |
| AR093275A1 (es) | 2010-03-17 | 2015-05-27 | Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) | Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| AU2015232994B2 (en) | 2014-03-18 | 2020-05-28 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Protein-bound cannabinoid compositions |
| PL3215127T3 (pl) | 2014-11-07 | 2021-05-17 | Sublimity Therapeutics Limited | Kompozycje zawierające cyklosporynę |
| AR100034A1 (es) | 2015-01-30 | 2016-09-07 | Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) | Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas |
| JP6983660B2 (ja) * | 2015-05-08 | 2021-12-17 | スペクトラル プラットフォームス インコーポレイテッド | アルブミンに基づく非共有結合性複合体およびその使用方法 |
| JP2018527287A (ja) | 2015-05-15 | 2018-09-20 | アルブヴェックス エルエルシー | ドセタキセルおよびヒト血清アルブミンの複合体 |
| CN107920991A (zh) * | 2015-06-18 | 2018-04-17 | 马丁尼斯生物制药纳米技术公司 | 治疗炎性疾病或病状的组合物和方法 |
| WO2017083397A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Cayo Max A | Cardiac glycosides for the treatment of hypercholesterolemia |
| EP3493815B1 (en) * | 2016-08-03 | 2022-02-16 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Formulations of fosaprepitant and aprepitant |
| WO2018081520A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Neutral ph compositions of docetaxel and human serum albumin |
| EP3592371B1 (en) | 2017-03-09 | 2023-06-07 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Stabilized protein-bound cannabinoid compositions |
| EP3602065A4 (en) | 2017-03-20 | 2020-12-23 | Spectral Platforms, Inc. | SPECTROSCOPIC METHODS OF DETECTION AND CHARACTERIZATION OF MICROORGANISMS |
| BR112020000196A2 (pt) | 2017-07-07 | 2020-07-07 | Epicentrx, Inc. | composições para administração parenteral de agentes terapêuticos |
| JP7081850B2 (ja) * | 2018-03-09 | 2022-06-07 | パノプテス ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 眼科用製剤 |
| EP3811982A1 (en) * | 2019-10-25 | 2021-04-28 | Université de Strasbourg | Protein-based biomaterial with viscoelastic behaviour, process for obtaining it and uses thereof |
| CN111529506B (zh) * | 2020-05-18 | 2021-09-03 | 同济大学 | 一种两性霉素b白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用 |
| US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
| US20240199721A1 (en) * | 2021-06-29 | 2024-06-20 | Genecell Biotech Inc. | Plant cell line for producing albumin at high efficiency and use thereof |
| CN114544926A (zh) * | 2021-12-02 | 2022-05-27 | 浙江鑫科医疗科技有限公司 | 一种血清蛋白稳定剂 |
| CN115236216B (zh) * | 2022-06-07 | 2024-03-01 | 合肥和合医疗科技有限公司 | 高效液相色谱串联质谱检测全血中免疫抑制剂的试剂盒，其制备方法和检测方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4833013A (pl) * | 1971-08-30 | 1973-05-07 | ||
| DE2653534C2 (de) * | 1975-12-22 | 1986-08-28 | Baxter Travenol Laboratories, Inc., Deerfield, Ill. | Feste Antihämophilen-Faktor-Präparation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS58216126A (ja) * | 1982-06-11 | 1983-12-15 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 可容化製剤 |
| DE3702105A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Parenterale loesung |
| JPS63215640A (ja) * | 1987-03-04 | 1988-09-08 | Nippon Hai Potsukusu:Kk | 易吸収性抗炎症剤及びその製造方法 |
| WO1988006457A1 (en) * | 1987-03-04 | 1988-09-07 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation |
| CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| US5356927A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-18 | Thomas Jefferson University | Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections |
| US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| GB9510716D0 (en) * | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| TR199600775A2 (tr) | 1996-09-27 | 1997-09-21 | Tureks Turunc Madencilik Ic Ve | Taslara eskitilmis görüntü kazandirilmasi icin bir yöntem. |
| US5776912A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-07 | Schering Corporation | Lipophilic oligosaccharide antibiotic compositions |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| ITMI20001107A1 (it) * | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
-
1997
- 1997-09-18 HU HU9701554A patent/HUP9701554D0/hu unknown
-
1998
- 1998-09-10 HR HRP9701554A patent/HRP980499A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 NZ NZ503302A patent/NZ503302A/en unknown
- 1998-09-17 IL IL13505598A patent/IL135055A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 DE DE69810612T patent/DE69810612T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 DK DK98946629T patent/DK0981375T3/da active
- 1998-09-17 AT AT98946629T patent/ATE230611T1/de active
- 1998-09-17 TR TR2000/01545T patent/TR200001545T2/xx unknown
- 1998-09-17 PL PL339369A patent/PL193067B1/pl unknown
- 1998-09-17 SK SK329-2000A patent/SK284683B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 EP EP98946629A patent/EP0981375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 CZ CZ20000952A patent/CZ301326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 EA EA200000331A patent/EA004700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 AU AU93623/98A patent/AU734695B2/en not_active Ceased
- 1998-09-17 WO PCT/HU1998/000086 patent/WO1999013914A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 CN CNB988092514A patent/CN1189216C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 KR KR1020007002810A patent/KR100587962B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 ES ES98946629T patent/ES2187062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 PT PT98946629T patent/PT981375E/pt unknown
- 1998-09-17 RO ROA200000315A patent/RO118695B1/ro unknown
- 1998-09-17 BR BR9812469-2A patent/BR9812469A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 JP JP51757699A patent/JP2001508806A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-17 SI SI9820067A patent/SI20189B/sl active Search and Examination
- 1998-09-17 RS YUP-166/00A patent/RS50102B/sr unknown
- 1998-09-17 CA CA002269923A patent/CA2269923C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 AR ARP980104659A patent/AR017120A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 TW TW087115619A patent/TWI222365B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 ZA ZA9808585A patent/ZA988585B/xx unknown
-
1999
- 1999-04-27 US US09/299,562 patent/US6743826B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-14 LV LVP-00-38A patent/LV12493B/en unknown
- 2000-03-16 BG BG104245A patent/BG64749B1/bg unknown
- 2000-03-16 NO NO20001371A patent/NO325294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 LT LT2000018A patent/LT4736B/lt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/349,492 patent/US7119124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-17 US US10/802,528 patent/US7501455B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-10 US US11/546,518 patent/US20070232536A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-09 US US12/322,997 patent/US8946167B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193067B1 (pl) | Rozpuszczalny w wodzie, wolny od rozpuszczalnika organicznego produkt lub preparat farmaceutyczny w postaci stałej lub ciekłej i jego wolne od rozpuszczalnika organicznego rzeczywiste roztwory wodne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie | |
| MX2011002936A (es) | Formulaciones liquidas de bendamustina. | |
| JP2000516262A (ja) | エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物 | |
| US20070129342A1 (en) | Compositions Containing Ansamycin | |
| US20080293734A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2002532535A (ja) | 水不溶性薬剤送達システム | |
| EP3453390A1 (en) | Polymerized drug-containing pharmaceutical composition | |
| US20030082229A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use | |
| HU223974B1 (hu) | Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| MXPA00002561A (en) | Pharmaceutical compositions containing plasma protein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |