TWI222365B - Pharmaceutical compositions containing plasma protein - Google Patents
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Description
經浐部中呔榀卑而BJr消贽合竹；^印f 1222365 A7 ______________________________________________ B7 _^_____ 五、發明説明（） 登明背上 本發明係關於一種傳遞在治療時所用難溶水且能與血 菜蛋白質緊密結合之有療效化合物之方法。 較特別的是其係關於主用於非經腸之固態或液態之藥 學組成物，其至少包含： a) —種低水溶性且與血漿蛋白質有穩固親和力之治 療性有效化合物（以下稱活性物質），及 b) —種在控制聚集狀態下之血漿蛋白質部份；該活 性物質與該蛋白質部份乃藉由非共價鍵互相結合，及 c) 可選擇的其他藥學可接受且主用於f接受之非經 腸配方之添加物，如水、穩定劑、蛋白質聚集控制劑。 包含本發明中該蛋白質和該物質之均質化固態化合 物’為水溶性且能被以非經腸形式使用或用於非經腸藥 物之製備。 已知技藝中，某些具生物活性之化合物通常具有很 強的治療活性，卻常因其很難溶於水溶性介質，而無從 展示其優點；它們中有許多從未被使用於配方當中，有 一些雖然可被配方，但也只達到了臨床試驗之第一期； 有些則因配方所用之一些物質引起相當高毒性，而被视 為生物相容性極差之配方。 一個典型的例子就是汰素恩（T a X ο n e s)族群’特別< 帕克利汰素（paclitaxel)，其為一有效之細胞抑制劑’部 因克魯斯：土恩80 (Klucehtween 80)或克魯斯和稀釋劑 12 ’克瑞莫佛EL(Cremaphor EL):酒精之1 : 1混合物寺 ______ _ 第 5頁 ____^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再续寫本頁」
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配方所引起之毒性，而減低其應用性。[Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1994) 34: 465 一 471; Journal of the National Cancer Institute (1990) 1247 - 1259] 克瑞莫佛EL(聚氧化乙醯蓖麻油）是天然毒性物，會引起 血管擴張、昏睡、低血壓等症狀，為了降低溶劑與佐劑 所引起之毒性副作用，一系列特殊之方法就被建議採用： 長期極低劑量使用、治療前給予先驅藥物等（如 USP 5665761; USP 5621001; USP 5670537 等），另外更建議將活 性物質與蛋白質壁殼所含之分散劑組合，而其做法則是 由蛋白質與油（如大豆油）反應所形成（USP 5560933)，而這 種配方也已被推薦使用於帕克利汰素和恩佛特瑞辛 (amphotericin)中，但即使是最新的文獻，仍然對如帕克 利汰素施用之過程提出警告（參見如Guidance for Industry issued by the U.S. Department of Health and Human Service CDER September 1997, OGD-L-8)，因其會引起過敏反應， 所有病患在施用帕克利汰素前必須給予皮質類固醇、二 苯乙胺鹽和H2拮抗劑等先驅藥物。 已知製備特定非水溶性二氫毗啶之非經腸配方，可 將其溶解於有機溶劑或有機溶劑與水之混合物中，再加 上水性之 HSP溶液，以減少不溶性活性物質之結晶 (Hungarian Patent N0 198381; DE Appl· 37 02105)，但仍不 明暸此產生之液體β 已知許多非水溶性活性物質對蛋白質或血清蛋白質 具有相當程度之親和力，下面乃是提及如帕克利汰素之 _____mm____ '^張尺度^用中國國家標準（〔奶）八4^格（210乂 297公釐) '~~" (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦
、1T 1222365 A7 B7 發明説明（ 文獻[Cancer Chem. and Pharm.(1994) 34: 465 - 471];米可 納基（miconazole)，孚可納基（fluc〇nazole)，恩佛特瑞辛B (Amphotericin B) [Infection, 23(5): 292 - 297 (1995)
Sept·];卡班介平（carbamazepine) [J. Chromatogr· B Biomed
Appl. 669(2): 281 — 288 (1995) July 21];硫唑嘌吟 (azathioprine) [Ann. N.Y. Acad· Sci, 685 (1993): 175 — 192] ’ 普羅普佛（propofol) [J. Chromatogr. Sci. (1992): 164 -166]。根據新文獻[The Lancet Vol· 352 (1998): 540 _ 542]， 汰癌素（taxol”及作為此藥溶劑之聚氧化乙烯蓖麻油均會 引起紅血球之疊連。許多非水溶性藥物利用有毒之克端 莫佛（cremaphorH環孢黴素，汰尼伯赛（tenip〇side)，帕克 利汰素’恩佛特瑞辛B)為其組成配方。就我們所知，一 系列兩活性但非水溶性之藥物，例如用於注射、靜脈注 射形式之瑞特納伊（ritonavir)、卡班介平、硫唑嘌呤、米 可納基與孚可納基等，到目前為止仍未見於市面上。 因此，有需要去解決這個問題，以使具有治療性價 值之非水溶性產物能夠以水溶性方式施用，特別是需要 以非經腸形式給予上述有效成分以進行治療的病人。 本發明（目的在找到能夠與血漿蛋白質具緊密結合 親和力之非水溶性有效成分。 目則的發明乃在於給藥前將活性物質與適當蛋白質 藉非共價㈣結合，如此對低水溶性之有效成分之給藥 方式’提供一新穎且更有效之僖谈 $ 1得遴系統。根據本發明， 均質化固態產物產生德 座生後/谷解於水中，藉以獲得可以非 (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j - 1222365 A7 ---------〜 B7 _ 一一一'·. 一^…一 - | I- — ,-—— .-.-一― _ _ - _ - - | | 五、發明説明（) 經腸給藥方式之生物可相容之澄清水溶液。因此本發明 係揭示一種在不需引入毒性元素，就能施用所欲求水溶 性有效成分之給藥方式；使其在某些案例中有比從前更 有效之劑量。 本申請書中所提定義如下列，以後不再重複： R1:表示三級氧化羧酸丁胺或苯甲醯胺； R2:表示氫或任何醯基，最好是乙醯基； 低水溶性：表示在室溫下，溶解於水之濃度小於lx ΐ〇·4Μ; 對血漿蛋白質之緊密結合親和力：表示在室溫下，超過 90 %之成分係以瞬間平衡之形式與水溶液介質中之蛋白 質相結合； HSA ··人類血清白蛋白 WFI :注射用水 本發明其中一目的在找出主用於非經腸之水溶性人 類藥學配方，其至少包含一種低水溶性或與血漿蛋白質 具緊密親和力之治療性有效化合物，以及控制聚集狀態 下之人類血漿蛋白質部份。 獸化 性效 溶有 水性 之療 腸治 經之 非性 於溶 用水 主低 出種 找一 在含 的包 目 少 1 至 另其 之 ， 明、万 發配 本學 藥 病 質 質白 白蛋 蛋漿 漿血 血物 與動 或之 ， 下 物態 合狀 集 聚 制 控 於 及 以 力 和 親 密 緊 具 份 動之蛋 或意醣 類任、 人為白 之以蛋 中可球 方，疫 配者免 學物、 藥成白 或組蛋 物或白 產物清 在產血 及備如 提製例 所來， 明用份 發是部 本或質 據，白 根漿蛋 血然 物天 準 標 I家 國 國 1? jlTJ Μ/ I度 尺 張 紙 I本 頁 8 第 |釐 公 (謂先閱讀背面之注意事項再镇(¾本頁)
1222365 A7 B7 ~__________—-——---------^»· __ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 白、干擾素與/或介白素，或者是相同物質之重組相似物， 人類或動物蛋白質都可以使用。治療人類所用之化合物 或組成物最好是天然的或是重組的人類血漿蛋白質。 根據本發明，實際上的非水溶性有效成分，包括一 廣範圍之化合物，唯一的限制是它們必須與要使用而被 選擇之血漿蛋白質具有緊密之親和力。這些有效成分例 子包括下列之治療劑群：細胞抑制劑如汰素若 (taxonoide)、抗生素、維他命、抗發炎藥、止痛藥，鎮痙 攣劑、免疫抑制劑、抗癲癇劑、抗焦慮藥、安眠藥、抗 黴菌藥、抗凝血劑、脂質過氧化酶抑制劑、冠狀血管擴 張、心律不整防治劑、強心劑、促尿酸排泄劑、治血栓 劑、類固醇荷爾蒙（黃體激素、男性激素、睾丸激素）與/ 或光介體感覺劑。數個有效成分可以在謹慎考量與調整 治療劑量，以及考慮能符合此改變需要所選蛋白質之結 合親和力後，同時來使用。 根據本發明之具體實施例，並依上述提出之藥學配 方包含至少一種下列之活性物質：恩佛特瑞辛B、艾哲 麥素類似物（an adriamicine analogue)、艾帕種（apazone)、 硫唾嗓呤、伯馬介盤（bromazepam)、 喜樹驗 (camptothecin)、卡班介平（carbamazepine)、克隆介盤 (clonazepam)、環孢黴素、二氮平（diazepam)、雙氰基葉 草素（dicumarol)、毛地黃素（digitoxine)、代必瑞登莫 (dipyridamole)、代索必拉胺（disopyramide)、芙耐挫介盤 (flunitrazepam)、介芙伯羅季（gemfibrozil)、肯透克隆 第9頁 H氏張尺度中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 1222365 A7 —_________________________________________________B7 五、發明説明（） ~ (kentochlorin)、肯透納基（kent〇c〇naz〇le)、米可納基 (micoazole)、萊伏明酸（niflumic acid)、奥瑟介盤 (oxazepam)、苯基巴比妥（phen〇barbital)、雙苯丙脲 (phenytoin)、黃體激素、普羅普佛（pr〇p〇f〇l)、瑞特納伊 (ritonavir)、速非必拉介（su出npyraz〇ne)、速普羅芬 (suprofene)、塔克羅莫（tacr〇Hmus)、湯莫辛芬（tam〇xifen)、 汰素若（taxonoid)、睾脂酮、特瑞拉介（tiriUzad)、三氧辛 林（trioxsalen)、佛羅酸（valpr〇ic acid)與 / 或殺鼠靈 (warfarin)。 本發明較佳實施例之一包括上述含有式⑴汰素若 (taxonoid)酉己方0 本發明另一較佳實施例包括帕克利汰素（paclitaxel) 與人類血清白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干擾素與/或 介白素’或者是其他人類血漿蛋白質部份。 本發明另外特別重要之代表是含有下列組成之均質 化固態產物以之藥學配方：如活性物質帕克利汰素 (paclitaxel)、硫唑嘌呤、喜樹鹼（campt〇thecin)、介芙伯 羅季（gemfibrozil)、米可納基（mic〇az〇le)、普羅普佛 (propofol)與人類血清白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干 擾素與/或介白素’或相對應之重組人類血漿蛋白質部 份，其莫耳數比例為1:0.05至1:100，最好是在1:〇 1至 1:5 0之間。 從上述解釋可以清楚知道，本發明涵蓋如上述之以 固態與水溶液形式存在之藥學配方。 ________ 第10頁 7紙張尺度適用中國國—¥標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐）' (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
"^^65 A7 了 ·'s----------------------------- B7 五、發明説明（） " 一 ^ 蛋白質因為其自然結構，特別是其化學組成，驅使 匕們容易經由專一性之結合位置而聚集在一起，而其聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 集程度乃由蛋白質溶液中許多參數所決定（溫度、組成、 成分之相對與絕對濃度與其所影響之酸鹼值、離子強 度）。 根據本發明所使用之血漿蛋白質，最好是處於穩定 或可控制之聚集狀態，其目的乃在避免因為蛋白質之聚 集而抑制了真正使用時有效成分之最佳結合狀態；這些 不當之蛋白質聚集，可以利用能夠佔據聚集時大分子上 4份或是全邵結合位之其它分子，來控制並避免多蛋白 質間的結合。市面上可用且處於控制聚集狀態之蛋白質 有包含能避免聚集之穩定物。而這個狀態並非永遠都可 達到我們所欲使用活性物質之最適結合狀態。 根據本發明，”控制的聚集狀態，，代表當蛋白質能夠 依照欲求目的之方式與活性物質相結合之最佳狀態，它 不需要是在有最大數量之活性物質分子與蛋白質結合之 狀態，但有時在一些例子中高比例的結合乃是欲求的。 逆表π在某些例子中，我們必須從例如商業上可用 之血I蛋白質部份移去其他的賦型劑，例如穩定劑、離 子成分等，而這可能是在實施本發明方法過程之起始步 驟所必須的。建立適當聚集狀態所須之條件，完全決定 於實際使用之活性物質和相關之蛋白質部份。 乂下所舉例子（例如帕克利汰素與環孢黴 素A) ’說明了它們在沒有其他賦型劑下（如穩定劑、離子 ----- - 第11頁 本紙張尺度適用- l^2365 A7 '.〜----------…_______________________ B7_____ 五、發明説明（） — (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 成分、鹽類等），與血漿蛋白質部份仍有相當高之結合力， 但是其他活性物質（例如恩佛特瑞辛B與普羅普佛 (Propofol))與蛋白質穩定劑結合卻不受任何干擾。 因此，所用蛋白質之適當聚集狀態，必須為根據本 發明所使用之每一個或每一組活性物質/蛋白質來建立。 當使用帕克利汰素（paclitaxel)與HSA配對時，必項 除去伴隨商業可用HSA之所有穩定劑，如N•乙醯七丄·色 胺酸與60°C巴士德殺菌時用於穩定蛋白質之鹼性卡布端 利（caprilates)。在有穩定劑出現下HSA仍能與恩佛特瑞 辛B及普羅普佛（propofol)結合；在特定例子中，當所須 之聚集狀態可以利用水來達成時，其他成分就必須以如 下實施例所述之詳細程序來除去。 下列各方面有關特定物質與特定血漿蛋白質部份之 最適結合是必需要考量的： a) 蛋白質上物質結合位之特徵； b) 溶液中可能佔據在同一結合位或甚至與其競爭之其他 成分； c) 形成結合位組態之物化條件與結合後之變化； d) 已知治療部份如：
1) 帕克利汰素（paclitaxel)加上具有獨特傳送特徵之 HSA 2) 帕克利汰素（paclitaxel)加上證實具有治療活性之載 體介白素 3) 丙型免疫球蛋白加上證實具有治療活性之載體環孢 ______ 第12頁 i 紙張尺度適 ~ 一 ^22365 Μ7/Γ,部中戎«.準.^$工消費合竹^1印5<* A7 B7 發明説明（
黴素A 4)瑞特納伊（ritonavir)加上證實具有治療活性之載體丫 免疫球蛋白 e)配方之穩定性 . 最簡單之聚集控制劑之一為水’適當的水能限制不 需要之聚t;本發明所使用之蛋白質必須在控制聚集狀 態下。 根據本發明之具體實施例’化合物與組成物可能為 有如蛋白質聚集控制劑或穩定劑與/或溶液穩定辅助添力^ 物，這些添加物例如：水、氯化鈉、緩衝溶液、多醇類 如甘油、水溶性醣類衍生物（最好是甘露醇、山梨醇與/或 愤茅醇）或其他。 本發明之另一具體實施例包括根據本發明所製備之 新產物之製備過程與藥學配方，此過程至少白 / G括下列步 驟： a) 將低水溶性且與血漿蛋白質具緊密親和力之；a療用有 效化合物溶解於可與水互溶之藥學可接受有機：容齊 中； b) 將該溶液與控制聚集狀態下血漿蛋白質部份相混合. c) 另一藥學可接受之辅助添加劑，例如蛋白質|集护^帝 劑與/或穩定劑，藉以獲得含有以非共價鍵結合之翁 活性物質與該蛋白質部份之真溶液； d) 另外可以利用超過濾、透析、透析過濾與/或冷；東截 燥溶液或濃縮或综合上述處理來除去有機溶劑；藉0 第13頁 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁}
^2365 A7 s----------------—^ __________________ 扪 ___ 及、發明説明（） ~ 獲得含有活性物質與血漿蛋白質部份之一均質化水溶 性或固態藥學產物； e) 另外可用水溶解固態產物或以水稀釋液態產物，藉以 獲得適用於治療時施用之澄清液態組成物； f) 另外再將此產物完成為一可直接使用之非經腸配方（劑 型）。 當在製備包括以共價鍵結合之活性物質與蛋白質之 新均質化固態產物時，最好使用根據本發明過程所包含 之下列步驟： a) 將治療性有效化合物溶解於可與水互溶之藥學可接受 有機溶劑中； b) 將該溶液與被選擇之控制聚集狀態下血漿蛋白質部份 之水性溶液相混合；該溶液可選擇性的含有 c) 另一藥學可接受之辅助添加劑，例如蛋白質聚集控制 劑與/或穩定劑； d) 藉以獲得一種含以非共價鍵結合之活性物質與該蛋白 質部份之真溶液 e) 除去有機溶劑並冷凍乾燥該溶液或其濃縮液 有效除去有機溶劑之適當方式決定於活性物質與所 使用之蛋白質，因為有效產物之天然性質（配對包括活性 物質與蛋白質），且須確定所使用方法之條件非常溫和。 冷；東乾燥所產生均質化固態狀之水溶性產物，溶於水後 可用於腹腔内注射；結合上述步驟，例如先行製備活性 物質/蛋白質配對之濃縮液，再將濃縮液予以冷康乾燥， __ 第14 頁 尺度適家標準( CNS ) A4規格（210^ 297公襲―) ^---- (¾先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
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將使整個過程較為經濟；許多活性物質/蛋白質配對（例 如·恩佛特瑞辛B/血清白蛋白），可以成功的利用超微滤 或透析來濃縮’其他一些配對（例如帕克利汰素 (paclitaxel)/HSA配對）則需先以超微濾處理，再將所得濃 縮液冷凍乾燥。 在此領域之專家都清楚，以水來製備非經腸用藥學 稀釋液之做法，包括以含有其它注射可接受之添加物， 如氯化鈉之水性溶液來進行稀釋。 根據上述a步驟，用來溶解有效成分之適當溶劑應 有下列性質： 1) 它能夠完全以水溶解混合物中之有效成分 2) 其混合物含水量超過50 %以上時不應將所用蛋白 質變性。 在開始實施本發明所使用之有效成分與被選擇之蛋 白質過程前，必須例行性地依據上述，來選擇適當之溶 劑。所使用之溶劑較好是屬於當混合物含水量超過5〇% 以上時仍能溶解有效成分者。 可用於上述a步驟之最佳溶劑可為任一種擇自由一 C(2_4)脂肪族單醇或多醇類、70-100%酒精、二甲基甲龜胺、 甲基甲醯胺等組成之族群中。 在製備含蛋白質溶液時，聚集控制劑與/或溶液穩定 劑可能是需要的。這些添加物包含更多或適量的水，它 們也包括能夠部份佔據蛋白質結合位以避免聚集之藥 劑，例如下列任一種藥劑：氯化鈉、緩衝溶液、多醇類 _第15頁 ϋ尺度3 /ίί中國國家標準（CNS ) Α4規格（2H)XM7&# ) " ' -- (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
1222365 A7 五、發明説明（） 例如甘/由與/或水溶性醣類衍生物（較好是甘露醇、山梨醇 與衛茅醇）。 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當針對任何有效成分選擇適當條件後，必須例行性 片算以決定最適之結合親和力與反應之聚集性質。 本發明之另一較具體實施例，包括製備一均質化、 固態、水溶性產物’其中至少包括式⑴之汰素若（tax〇n〇ide) 與血漿蛋白質邵份，其中有效成分與血漿蛋白質部份是 以非共價鍵相結合。 本發明之較具體實施例，包括製備一均質化、固態、 水溶性產物，其中至少包括帕克利汰素（paclitaxel)與人 類血清白蛋白，其中有效成分和血漿蛋白質部份是以非 共價鍵相結合。 根據本發明之較佳具體實施例，步驟a所使用之化 合物為帕克利汰素（paclitaxel)與一天然血漿成分物，如 血清白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干擾素與/或介白素， 或者使用其重組物；其他根據本發明之較具體實施例， 包括使用非水溶性之活性物質，例如細胞抑制劑如汰素 若、抗生素、維他命、抗發炎物、止痛藥、抗痙攣劑、 免疫抑制劑、抗癲癇劑、抗焦慮藥、安眠藥、抗黴菌藥、 抗凝血劑、脂質過氧化酶抑制劑、冠狀血管擴張、心律 不整防治劑、強心劑、促尿酸排泄劑、治血栓、類固醇 荷爾蒙（黃體激素、男性激素、睾丸激素）與/或光介體感 覺劑；根據本發明，過程中用來使用之較佳活性物質包 括下列’恩佛特^辛B、艾哲麥素類似物（ariamicjne _________第16 頁 _ 本紙張尺度適準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） 1222365 A7 B7 五、發明説明（） (讀先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) analogue)、艾帕種（apazone)、硫唑嘌呤、伯馬介盤 (bromazepam)、喜樹鹼、卡班介平（carbamazepine)、克隆 介盤（clonazepam)、環孢黴素、二氮平（diazepam)、雙氰 基薰草素、毛地貫素、代必瑞登莫（dipyridamole)、代索 必拉胺（disopyramide)、芙耐挫介盤（flunitrazepam)、介芙 伯羅季、肯透克隆（ketochlorin)、肯透納基（ketoconazole)、 米可納基、來伏明酸（niflumic acid)、奥瑟介盤（oxazepam)、 苯基巴比妥、雙苯丙脲、黃體激素、普羅普佛（propofol)、 特納伊（ritonavir)、速非必拉介（suifinpyrazone)、速普 羅务（suprofene)、塔克羅莫（tacr〇iimus)、湯莫辛分 (tamoxifen)、汰素若（taxonoid)、睾脂酮、特瑞拉介 (tirilazad)、三氧辛林（trioxsalen)、佛羅酸（valproic acid)與 /或殺鼠靈（warfarin)。 從上述解釋可以清楚了解，本發明並不限於上述之 任何活性物質，也不限於上述所列之任何蛋白質。 經浐部中决«.^-^h 3消贽合竹ii印’免 本發明另一較佳具體實施例，包括一根據本發明治 療人類或獸類病患之化合物與組成物之使用方法，此方 法包括施用根據本發明或依其製備之一有效劑量組成物 丁茜要有效成分治療之病患；所施用劑量取決於有效成 分與所使用之蛋白質。 因此，在此提供一非經腸治療人類與獸類病患之方 法，其以具有與血漿蛋白質緊密結合親和力之奍水溶性 治療性活性物質，經由非經腸方式施用一有效劑量之下 列產物予需要該有效成分治療之病患，其劑量之範圍較 ____________ 第 17 頁 __ 本紙張尺度剌巾關家標準（CNS ) A4規格（~ ---一—" ^22365 A7 -.S___________________________B7 _ 發明説明（） — 好如下（以活性物質計算）：帕克利汰素（paclitaxel)/白蛋 白70 - 280毫克；普羅普佛/白蛋白6 一 1〇毫克/公斤/小 時，喜樹鹼（camtothecin)/白蛋白，介芙伯羅季（gemfibrozil)/ 白蛋白，環孢黴素A/白蛋白3 - 5毫克/公斤/天；恩佛特 ^辛B(amphothericin B)/白蛋白最高ι·5亳克/公斤/天， 含有重組蛋白之化合物之施用劑量與上同。 本發明所用化合物、組成物與方法之優點： 1·它可能可以避免使用不具生物相容性之載體，以 減少或完全避免與劑量相關之副作用，與此相關的例如 毒性溶劑、表面活性劑、乳化劑與相似物。 2.使用血漿蛋白質部份為藥物載體時不會有額外之 毒性影響；相反的，它們可以改善病患的耐受性，如在 化學治療時。 與市面上含生物不相容成分且具與劑量相關毒性之 藥物比較下，可在所欲求情況下提高施用劑量，以改善 治療之總體結果。 本發明之詳細方法，由下列實施例說明： 第1圖：被保護之汰素若化學式。 第2圖至第5圖顯示由本發明中之溶液與含有效成分 標準品所測量出之有效成分比較。 第2圖：恩佛特瑞辛B(amphotericin B) 第2A圖顯示標準品之質量光譜；第2B圖顯示回溶樣 ---___ 第18頁 本纸張尺度適公釐)------ (^叫先閱讀背面之注意事項再¾'寫本頁」
"^365 "^365 經浐部中戎«.率XJB 5消贽合竹^.印繁
A7 、一— _____________________B7_ _ 發明説明（） 本之曲線；第2C圖顯示恩佛特瑞辛b之斷裂； 弟3圖·卡班季平（carbamazepin) 第3A圖顯示標準品之質量光譜；第3B圖顯示回溶樣 本之曲線’弟3C圖顯示卡班季平（carbamazepin)之斷裂 情形。 罘4圖·環孢黴素A(cyclosporine A) 第4A圖顯示標準品之質量光譜；第4B圖顯示回溶樣 本之曲線；第4C圖顯示環孢黴素A之斷裂情形。 第5圖：普羅普佛（propofol) 第5A圖顯示標準品之質量光譜；第5B圖顯示回溶樣 本之曲線；第5C圖顯示普羅普佛之斷裂情形。 弟6圖：帕克利汰素（paciitaxei) 第6A圖顯示標準品之質量光譜；第6B圖顯示回溶樣 本支曲線，第6C圖顯示帕克利汰素（paclitaxel)之斷裂情 帕克利汰素（paclitaxel)之濃度變化（0.08% HSA，10% /酉精’ 0.002毫克/毫升帕克利汰素（paclitaxel))如第7圖 所示’而白蛋白之濃度變化（0.0004 — 16.0% HSA，20%酒 精’ 0.2當克/當升帕克利汰素（paciitaxel))如第8圖所示； 帕克利汰素（paclitaxel)與HSA在酸鹼值4.0至8.5間之結 合變化（0.8% HSA，10% 酒精，〇·1 - 2.0毫克/毫升）， 如第9圖所示。圖上符號所代表之實施例： 實施例 11.18 實施例11.19 ·〇-〇- 第19頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ί222365 A7 _________—_____ ___ϋ_—-- 1'發明説明（） 實施例 11.20 -X-X-
實施例 11.15 H (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 實施例 11.21 复jfe例 I製備方法、分析 下述之方法乃用於測定特定有效成分（物質）與蛋白質 之結合狀況： a) 超微滤 將含有控制聚集狀態下蛋白質之水溶液與在適當溶 劑中之有效成分溶液，所相混合之澄清溶液樣本1毫升’ 經由超微濾膜（隔絕限制大於30000道耳呑）過濾’來測定 超濾液部份中之有效成分；當測量未過濾溶液中有效成 分濃度時，總回收量90 %以上的形式是未改變。 b) 冷康乾燥法 將上述1毫升溶液冷凍乾燥後，將固狀物溶於約1 毫升之蒸餾水中以產生澄清之溶液；計算有效成分濃度 時，水相中並無有效成分，但可從蛋白質部份中100%回 收。 c) 分析有效成分 有效成分測定之分析乃利用高效液相層析儀，以紫 外線分光術來偵測。高效能液相層析法分析可利用瓦特 氏（Waters)之密李立恩（Millennim)高效能液相層析法系統 (Waters, MA, USA)，其配件為··瓦特氏616幫浦、瓦特 ________第20頁 ^紙張尺度適^國國^標準（〇奶）八4規格（210'乂797公釐） 經浐部中呔枝率^ης,τ消贽告竹il印^^ 1222365 ΑΊ Β7 五、發明説明（） 氏600S控制器、瓦特氏717自動打樣機、恆溫控制至+5 °C、瓦特氏996二極體矩陣紫外光/可見光偵測儀，整個 系統之運作與數據取得，乃藉由個人電腦 P486/166 (Digital Equipments，Irvin，UK)執行瓦特氏密李立恩 2 · 0 2 · 0版來完成。針對每個化合物，必須個別調整至適 當條件，如同下列所舉數個產物。 d) 化學結構之證明 液相層析質譜儀方法可用來證明由結合部份回收物 質其化學結構仍未改變。液相層析質譜儀測定是以芬尼 根領航員（Fnnigan Navigator; Finnigan，Manchester, UK) 單四極體質譜儀上，利用ES或APCI加離子化模式，藉 由數位式凡特瑞斯 FX/166 (Digital Venturis FX/166;
Digital Equipments, Irvin，UK)個人電腦執行麥斯勒伯 (MassLab) 2.0版之數據取得系統來完成。每個特定物質， 可以根據下述列舉之參考資料，個別調整至適當條件。 e) 樣本之製備 下述為一典型樣本製備方法，用來測定以高效能液 相層析法與/或液相層析質譜儀分析樣本中物質之總濃度/ 總量。將冷凍乾燥瓶之固體成分以水回溶，再以無水酒 精以1:1混合，當此物質溶解時會將血漿蛋白質沉澱下 來；經快速離心後，此溶液即可用於高效能液相層析法 或液相層析質譜儀分析，在液相層析質譜儀是以直接樣 本導入法分析，而高效能液相層析法則以成分分離法分 析；上述兩方法提供原始化合物與/或可能之降解產物有 第21頁 (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) ♦
、1T 1222365 A7 __ B7 五、發明説明（） 關化學結構之重要資訊，如同下面詳述之數個產物。 由高效能液相層析法與液相層析質譜儀所得層析與 質譜分光數據，能夠確定當做原始起始物之已知生物活 性物質和蛋白質部份結合之回收化合物二者間之化學同 等性。 f)所使用材料 所使用之活性物質符合美國藥典23版所界定之品 質。下列為實驗所使用之血漿蛋白質部份： 人類血清白蛋白20%溶液 Ph. Eur. 人類血漿生產與製造股份有限公司 (HUMAN Serum Production and Manufacturing Co. Ltd. Godollo, Hungary) 瑞康布敏(Recombumin™) 25% 代爾它生物科技有限公司 (DELTA Biotechnology Ltd, Nottingham, UK) 人類血清白蛋白20%溶液 Ph.Eur. 生物測試製藥公司 (Biotest Pharma GmbH, Dreieich, Germany) 艾樂布敏(Albumeon USP) 赛通生物服務公司 (Centeon Bio-Services, Little Rock, AR, USA) 人類血清白蛋白20%溶液 Behring Ph. Eur. 赛通生物服務公司 (Centeon Pharma GmbH Wien, Austria) 人類丙型球蛋白16% Ph. Eur. 人類血漿生產與製造股份有限公司 (HUMAN Serum Production and Manufacturing Co. Ltd. Godollo, Hungary) II.製備與化學戒物理分析 下列之實施例中，血漿蛋白質：受質之結合比例平 均落於1 : 0.1 - 100之間；活性物質：HSA之結合比例 是假定HSA分子量為66500，人類γ·免疫球蛋白分子量為 150,000 (見 Science，Vol. 244· ρ·1 1 95 - 1 198，1989; Vox ______ 第 22 頁 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 參.
、1T 1222365 A7 一—---------- —______ B7 五、發明説明（） *--
Sang，70: ρ·203 - 209，1996)來計算。 豊施例II. 1 將20% (3.08 X 10·3Μ)在控制聚集狀態下々χ & •夂人類血清 白蛋白溶液與1毫克/毫升（1_17 X 10.3Μ)無水酒精中之帕 克利汰素（paclitaxel)以4 : 1比例混合，攪掉以獲得、登主 溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回^， 確 定澄清溶液含有20%之人類血清白蛋白；從超據滋 〜叹興滞 留部份來測定結合狀況，顯示有 99%之帕克利汰| (paclitaxel)與人類血清白蛋白相結合，這表示人類血、、主 白蛋白··帕克利汰素（paclitaxel)之比例為1 : 0.1。 實施例II.2 將4.44% (6·67 X 10·4Μ)在控制聚集狀態下之人類血 清白蛋白溶液與2毫克/毫升（2.34 X 1(Τ3Μ)無水酒精中< 帕克利汰素（paclitaxel)(分子量853.92)以4 : 1比例、;昆合， 攪摔直到獲得澄清溶液為止。 將此溶液依實施例II.1方式處理；從超濾液與滯留 部份來測定結合狀況，顯示有 99%之帕克利汰素 (paclitaxel)與人類血清白蛋白相結合，這表示人類血清 白蛋白：帕克利汰素（paclitaxel)之比例為1 : 〇·39。 實施例II.3 ____ 第23頁 _ 本紙張尺度適用^國國家標準（〇灿）/\4規格（210/297公釐） ^ ' ---- (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
1222365 A7 B7 _ 五、發明説明（ ） ^ ^~ 將4.44(6.67 X 1〇·4Μ)在控制聚集狀態下之重組人類血 清白蛋白落液與2毫克/毫升（1.40 X 1〇·3Μ)無水酒精中之 帕克利汰素（Paclitaxel)以4 : 1比例混合，攪拌以獲得、登 清溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有20%之人類血清白蛋白；從超濾液與滞切 邵份來測定結合狀況，顯示有99%之帕克利汰 (paclitaxel)與人類血清白蛋白相結合，這表示重組 血清白蛋白·帕克利汰素（paclitaxel)之比例為1 : 〇 Μ。 實施例II.4 以2·25% (I·5 X 1〇·4Μ)在控制聚集狀態下之人類γ q 免疫球蛋白與〇·1毫克/毫升（1.171 X 10·4Μ)無水酒犄中之 帕克利汰素（paclitaxel)以9 : 1比例混合，攪拌以獲得、、登 清溶液。 經浐部中次枕導^力3消贽合竹ii印¥ f讀先閱讀背面之注意事¾再镇寫本頁j 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有16 %之人類γ-免疫球蛋白；從超濾液與滞 留部份來測定結合狀況，顯示有 98%之帕克利汰素 (paclitaxel)與人類血清白蛋白相結合，這表示人類血清 白蛋白：帕克利汰素（paclitaxel)之比例為1 : 0.71。 上述實施例II.1至II.3之帕克利汰素（paclitaxel)量 可利用高效能液相層析法以下述方法計算： _____第24頁 ϋ氏張尺m中國高家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222365 A7 —____________ ____ B7 五、發明説明（ MN钮可利細歐18碳(MN Nucleosil C18)管柱5微米250x2毫米 氰化曱烷：水=73 : 27 0.30愛升/分鐘 室溫 273毫微米 管柱 移動相 流速 溫度 偵測 代表停滯時間 5.9分鐘K’= 2.93 經液相層析質譜儀測試，物質並未改變（見Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol.ll，ρΛ025 — 1032，1997.和 V〇l. 9, p.495 - 502, 1995.)，比較結果如第 6 圖’第6A圖所示為標準曲線，第6B圖所示為回溶樣本 之曲線，第6C圖表示帕克利汰素（paclitaxel)之斷裂情形。 液相層析質譜儀參數為，離子化：APCI加介面；氮 氣流速：300升/小時；溶劑，氰化甲烷：緩衝溶液=60 : 40 ’其中緩衝溶液為1〇 mM蟻酸銨（以1〇 %甲酸調至酸鹼 值為5)’流速0.300毫升/分鐘。 拍克利汰素（paclitaxel)之測定分析 實施例II.1至11.27乃利用18碳（C-18)逆相高效能液 相層析法來定量帕克利汰素（paclitaxel);打入南效能液 相層析法之樣本必須在5〇 %以上之酒精溶液中，以避免 沉澱。 物質與血漿蛋白質之結合係在8 ± 2。(：下，平衡15 分鐘後測出。 ________ _第25頁 _ 本紙張尺度❹]中國CNS) M規格（2歐297公釐）- 一一"' 經T/f,部中次梠準B 丁，消费合作ii印象 1222365 A7 B7 五、發明説明（） 在以適當過濾膜（隔絕大於蛋白質分子量者）超微濾後 可測量物質之分布情形，測定超濾液部份（表示未結合 者）、前過濾液與將蛋白質變性後釋放結合部份（表示全部） 之物質濃度；利用預冷之酒精（8 ± 2°C )於1 : 1比例下將 蛋白質變性並釋放結合部份。 正確濃度值與量需以稀釋倍數來考量計算。 實施例II.5至11.21 將濃度範圍 20% (3.08 X 10·3Μ)至 0.02% (3.08 X 10·6Μ) 之人類血清白蛋白，與濃度範圍20毫克/毫升 （2.34 X 10_2Μ)至 0.01毫克/毫升 （1·17 X 1〇-5Μ)之帕克利汰素 (paclitaxel)相混合可得澄清溶液。 詳細見表一，所有測量作三次，再將計算結果平均。 表1 · (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例 | [T}r(mM) [HSA](mM) n(TB)/n(HSA) η(ΤΒ)/η/Ττ/χ 100% 11.5 0.2342 2.410 0.093 97.4 11.6 0.2342 1.205 0.177 93.2 11.7 0.2342 0.602 0.346 91.0 11.8 0.2342 0.301 0.648 85.2 11.9 0.2342 0.121 1.545 81.2 11.10 0.2342 0.0602 3.125 82.1 11.11 0.2342 0.0241 5.662 59.5 11.12 0.2342 0.0121 4.948 26.0 11.13 0.2342 0.00602 5.823 15.3 11.14 0.2342 0.00241 10.419 11.0 11.15 0.2342 0.00121 14.367 7.6 ____第26頁 >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222365 A7 ^~~~—_________ _ B7 五、發明説明（） 表1(繼續）. 實施例 [T]r(mM) n(TB)/n(HSA) η(Τβ)/η/Ττ/χ 100% —_· 11.16 0.2342 0.000602 12.370 3.3 —11.17 ........... —· 46843 0.121 4.135 10.9 11.18 „ ···...··· 2.3421 0.121 8.401 44.2 11.19 1.1711 0.121 4.585 48.2 11.20 0.4648 0.121 2.864 75.3 ··„ 11.21 —····„ 0.1171 0.121 0.765 80.4 說明： [Τ]τ 加入人類血清白蛋白後帕克利汰素（paclitaxel)之總 濃度 [HSA]人類血清白蛋白之濃度 n(TB)/n(HSA)每莫耳人類血清白蛋白所結合之帕克利汰 素（paclitaxel)莫耳數 η(ΤΒ)/η/Ττ/χ100%結合之帕克利汰素（paclitaxel)百分比
Mf/i·部中呔«.率5消費告竹^印甞 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 帕克利汰素（paclitaxel)之濃度變化（0.08% HSA，10% 酒精，0.002亳克/毫升帕克利汰素（paclitaxel))如第7圖 所示，而白蛋白之濃度變化（0.0004 - 16.0% HSA，20%酒 精，0.2毫克/¾升帕克利汰素（paclitaxel))如第8圖所示； 帕克利汰素（paclitaxel)與HSA在酸鹼值4.0至8.5間之結 合變化（0.8% HSA，10% 酒精，0.1 - 2.0毫克/毫升）， 第9圖所示；圖上符號所代表之實施例： 實施例 11.18 ·♦-♦- 實施例 11.19 -0-0- 實施例 11.20 -X-X· —____ 第27頁 ϋ氏張尺度國國家標準（CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐） ^22365 A7 B7 五、 發明説明（ 怒沪南中决柯準/oh.T消費合作私印f 實施例11.15 H 實施例 11.21 Μ IL 22 利用實施例II.2至Π·21之相同方法 ^ , 乂動物血清白 蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干擾素或介 1曰素來測之。 复Jfe 例 II· 23 處理商業可用之HSA或重組HSA(以τ μ 下簡稱白蛋白） 以達到控制聚集狀態之最佳結合條件時， 4 & λ 了 肩除去穩定劑 如早知鉍鈉、Ν-乙醯-D，L·色胺酸或其他離+ 哪t成分和鹽。 红超微濾法 以鹽酸調整含10%白蛋白溶液之酸鹼值至再以 蒸餘水將溶液稀釋i 5% ’而後以超微遽法(遽膜隔絕分 子量在30000千道耳呑以上之物質）將之濃縮至%。 以ImM鹽酸將溶液稀釋回5%之蛋白質成分，再以 超微濾（滤膜隔絕分子量在3〇〇〇〇千道耳呑以上之物質）將 之濃縮至10%。 重複上述步驟12次後，以2·0 Μ氫氧化鈉溶液將酸 驗值調至6.9，再以二次蒸餾水將溶液稀釋至蛋白質成分 為5% ’而後以超微濾（濾膜隔絕分子量在3〇〇〇〇千道耳呑 以上之物質）將之濃縮至1〇0/。。 以二次蒸餾水將溶液稀釋回5%之蛋白質成分’再以 超械滤（滤膜隔絕分子量在30000千道耳呑以上之物質）將 第28頁 本紙張尺度述州中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〗0Χ297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222365 A7 B7 五、發明説明（ 麫浐部中戎樣卑Απς二消贽合竹ii印來 之濃縮至10 %。重複上述步騾10次，即可獲得一完全無 其他賦型劑之純蛋白質部份；這時候超濾液之導電度應 與用於稀釋之二次蒸餾水相同。這些蛋白質已適合用於 與如帕克利汰素（paclitaxel)或環孢黴素等之結合。 b)若不用超微滤，透析法也能得到相似之妹果，其 處理約48小時。 實施例11.24 a) 將 0.8% (1.203 X 1〇-4Μ)之 HSA 溶液逝 Α Λ 古 + π升4·〇耄克/毫 升 U.33 X 10·3Μ)二甲基甲醯胺中之恩佛特璁| π %肀Β落液（分 子量924·〇9)以9 : 1比例混合，攪摔以獲得澄清溶液 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足热 心殉水回溶確定 澄清溶液含有20%之HSA ;從超濾液與滯锫却八七 π嫵部份來測定 結合狀況，顯示有99.7%之恩佛特瑞辛Β命 與HSA相結 合，這表示HSA :恩佛特瑞辛β之比例為丄·· *。 b) 比例1 : 40之HSA :恩佛特瑞辛b，可” 『以上述方法 處理4〇·0毫克/毫升恩佛特瑞辛B來達到。 實施例II.2Fi 將〇·8% (1·203 X ΙΟ.%)之重組人類血 ’目白蛋白汝、泳 與40.0毫克/毫升（4·33 χ 10·2Μ)二甲某田 ，合履 暴甲酶胺/睡赌士 之恩佛特瑞辛Β溶液（分子量924 〇9)以9 風酸中 攪摔以獲得澄清溶液。 比例混合， 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以 <灼水回溶確定 第29頁 本紙張尺㈣削’ _家標準（cns ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；} -Φ 訂 1222365 A7 B7 五、發明説明（） 澄清溶液含有20 %之重組人類血清白蛋白；從超濾液與 滯留部份來測定結合狀況，顯示有99.5 % 之恩佛特瑞辛 B與HSA相結合，這表示重組人類血清白蛋白：恩佛特 瑞辛B之比例為1 : 40。 恩佛特瑞辛B可利用高效能液相層析法以下述方法 計算： 管柱 MN中鈕可利細歐18碳管柱 5微米250 x 2毫米 氰化曱烷··緩衝溶液=1 : 1 移動相 （緩衝溶液：0.2%甲酸以三乙醇胺調 整酸鹼值至40) 流速 0.30毫升/分鐘 溫度 室溫 偵測 365毫微米 代表停滯時間 5.3分鐘K’ = 1.41 經液相層析質譜儀測定，發現物質並未改變；比較 結果如第2圖，第2Α圖所示為標準品之曲線，第2Β圖 所示為回溶樣本之曲線，第2C圖表示恩佛特瑞辛Β之斷 裂情形。 液相層析質譜儀參數，離子化：ESI加介面；氮氣 流量：300升/小時；溶劑：20%之蟻酸銨（以 10 %甲酸 調整酸鹼值至4.0)，流速0.300 毫升/分鐘。 實施例11.26 將0.4% (6.015 X 10·5Μ)控制聚集狀態下之HSA溶液 與0.14毫克/毫升 （4.02 X 10·3Μ)無水酒精中之喜樹鹼 ________第 30 頁 _ ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222365 A7 B7 五、發明説明（） 溶液（分子量348.36)以4: 1比例混合，攪拌以獲得澄清 溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有20 %之HS A ;從超濾液與滯留部份來測定 結合狀況，顯示有98 %之喜樹鹼與HS A相結合，這表 示HSA :喜樹鹼之比例為1 ·· 5.34。 實施例11.27 將0.4% (6.015 X 10·5Μ)控制聚集狀態下之重組人類 血清白蛋白與0.14 毫克/毫升 （4.02 X 10·4Μ)無水酒精 中之喜樹鹼溶液以4 : 1比例混合，攪拌以獲得澄清溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有20 %之重組人類血清白蛋白；從超濾液與 滯留部份來測定結合狀況，顯示有98 %之喜樹鹼與HS A 相結合，這表示重組人類血清白蛋白：喜樹鹼之比例為 1 : 5.34 ° 喜樹鹼量可利用高效能液相層析法以下述方法計 算： 管柱 MN鈕可利細歐18碳管柱 5微米250x2毫米 移動相 氰化甲烷：緩衝溶液=1 : 1 流速 0.33毫升/分鐘 溫度 室溫 偵測 356毫微米 代表停滯時間 6.9分鐘K’ = 2.45 _____第31 頁 _ >、紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222365 A7 B7 五、發明説明（） 經液相層析質譜儀測試，物質並未改變[Cancer Research, Vol. 56: p.3689 - 3694, 1996.]。 實施例11.29 將4.0% (6.015 x 10·4Μ)控制聚集狀態下之HAS溶液 與8.0毫克/毫升 （3.39 X 10·2Μ)無水酒精中之卡班季平 (carbamazepin)溶液（分子量236.27)以19 : 1比例混合，攪; 拌以獲得澄清溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有20 %之HS A ;從超濾液與滯留部份來測定 結合狀況，顯示有98%之卡班季平（carbamazepin)與HSA 相結合，這表示HSA :卡班季平（carbamazepin)之比例為 1 : 2.8 ° 卡班季平（carbamazepin)之量可利用高效能液相層析 法以下述方法計算： 管柱 MN鈕可利細歐18碳管柱 5微米250x2毫米 氰化曱烷：緩衝溶液=11 移動相 緩衝溶液：0.2%甲酸以三乙醇胺調 整酸鹼值至7.0 流速 0.25毫升/分鐘 溫度 室溫 偵測 285毫微米 代表停滯時間 5.3分鐘K’ = 1.12 經液相層析質譜儀測試，物質並未改變[Eur. J. Clin. ________第 32 頁__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
輕浐部中戎椋準XJe J消贽合竹打印f 1222365 A7 B7 •丨· -»·>«一 .…的·« ，，一. ..一Π-—「I-T -.丨-1 ------ _________ ______ 五、發明説明（）
Chem· Clin. Biochem, Vol. 35(10): ρ· 755-759];比較結果如 第3圖，第3A圖所示為標準品之曲線，第3B圖所示為 回各樣本之曲線’弟3C圖表示卡班季平（carbamazepin) 斷裂情形。 液相層析質譜儀參數，離子化·· ESI加介面；氮氣 流量：300升/小時；溶劑：2 mM之蟻酸銨，流速0.25亳 升/分鐘。 實施例11.30 將4.0% (6.015 X 10·4Μ)控制聚集狀態下之HSA與工〇 毫克/毫升（8·33 X 1(Τ4Μ)無水酒精中之環孢黴素A(分子 量12〇2.63)溶液以4: 1比例混合，攪拌以獲得澄清溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有2〇%之HSA ;從超濾液與滯留部份來測定 結合狀況，顯示有97%之環孢黴素A與HSA相結合， 這表示HSA ··環孢黴素A之比例為1 ·· 〇.u。 實施例11.31 將2.0% (3.008 χ 10·4Μ)控制聚集狀態下之重組hsa 與1.0毫克/Φ升（8.33χ10·4Μ)無水酒精中之環孢黴素 Α(分子量12〇2.63)溶液以4:丄比例混合，攪捽以獲得澄 清溶液。 將此溶液冷；東乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有2G%之重組腸；從超濾液與滯留部份來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ___ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222365 經τ/ί·部中戎梢率^V-,消贽合竹il印常 A7
測定結合狀況，顯示有98%之環孢黴素A與HSA相結 合，這表示重組HSA ··環孢黴素A之比例為1 ·· 0.29。 t施例11.32 將2.25% (1.50 X 1〇·4Μ)控制聚集狀態下之人類γ-球 蛋白與1.0毫克/毫升（8·33 X 1〇·4Μ)無水酒精中之環孢 黴素Α(分子量1202.63)溶液以9: 1比例混合，攪拌以獲 得澄清溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有20%之人類γ-球蛋白；從超濾液與滯留部 份來測定結合狀況，顯示有98%之環孢黴素Α與人類γ. 球蛋白相結合，這表示人類γ-球蛋白：環孢黴素Α之比 例為 1 : 0.56。 人類γ·球蛋白之量可利用高效能液相層析法以下述 方法計鼻· 管柱 MN紐可利細歐18碳管柱 5微米250x2毫米 移動相 氰化甲烷··水··甲醇··磷酸 700 : 260 ·· 40 ·· 0.05 流速 0.35毫升/分鐘 溫度 80°C定溫 偵測 205毫微米 代表停滯時間 7.5 分鐘 K’= 2.95 經液相層析質譜儀測試，物質並未改變。 液相層析質譜儀參數，離子化·· ESI加介面；氮氣 ____ 第34頁 i紙張尺度適^國國家標準A4規格（210X297公釐） - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I222365 I五 A7 B7 經部中戎ir率iom 5消贽告竹ii印象 發明説明（ 流量：3〇0升/小時；溶劑，氰化甲烷：水= 逑0.35 毫升/分鐘。 60 ： 40 t施例11.33 將0.4% (6.015 X 10_5M)控制聚集狀態下之與2 〇 亳克/毫升（1·12χ1〇·2Μ)無水酒精中之普羅普佛素（分子 I 178.27)溶液以9: i比例混合，攪拌以獲得澄清溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有20%之HSA ;從超濾液與滯留部份來測定 結合狀況，顯示有99%之普羅普佛與HSA相結合，這 表示HSA :普羅普佛之比例為1 : 18 3。 复例 II.34 將0.4% (6.015 X 10·5Μ)控制聚集狀態下之重組HSA 與2·0耄克/毫升（1·12 X 1〇·2μ)無水酒精中之普羅普佛 (分子量178.27)溶液以9 : 1比例混合，攪拌以獲得澄清 溶液。 將此溶液冷凍乾燥，再將固狀物以足夠水回溶確定 澄清溶液含有20%之重組hsA ;從超濾液與滯留部份來 測定結合狀況，顯示有99%之普羅普佛與重組HSA相 結合，這表示重組HSA :普羅普佛之比例為1 : 18·3。 普羅普佛素之量可利用高效能液相層析法以下述方 法計算： 第35頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂
1222365 五、發明説明（） 管柱 移動相 流速 溫度 偵測 A7 B7 MN知可利細歐ι8碳管柱 5微米250 x 2亳米 氰化甲燒：水=：73 : 27 0.3亳升/分鐘 室溫 273毫微米 代表停滯時間 6.1分鐘K，== 1.77 經液相層析質譜儀測試，物質並未改變〇f
Chromatography B，669: ρ·358 - 365, 1995];比較結果如 第5圖，第5A圖所示為標準品之曲線，第5B圖所示為 回溶樣本之曲線，第5C圖表示普羅普佛之斷裂情形。 液相層析質譜儀參數，離子化·· ESI加介面；氮氣 流量：300升/小時；溶劑，氰化曱烷··水=73 : 27，流 速〇·3毫升/分鐘。 t施例 II.3F； 將9毫升0.8% (1.213 X 10·4Μ)之HSA溶液與1毫升 4·〇亳克/毫升 （8·33 X 10·4Μ)二甲基甲醯胺中之恩佛特 瑞辛Β溶液混合以獲得澄清溶液。 將此溶液在4°C、避光下，以2公升注射用水透析20 小時，再以實施例Π.24a之方法測定，結果有99.6%之 恩佛特瑞辛B與HSA相結合，這表示HSA ··恩佛特瑞辛 B之比例為1 : 3.5。 重複透析步驟5次，溶液中二甲基甲醯胺之濃度將 降至其可偵測濃度以下（2 X ΙΟ·9 M) __________ 第 36 頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222365 A7 抽丨丨丨‘一……— —».·-—丨丨_ -·.-….一—— 7 五、發明説明（）〜一~ '一^ 實施例III齋形戈 實施例IIL 1 一依”、、述步驟以冷凍乾燥方式製備，可獲得一適當 t藥學配方。將固狀物以適當量注射用水回溶至HSA濃 度為20 %之心液’而此也正達到治療應用時之適當濃度， 如同以下歸納之有效成分： -------- T施例 名稱 濃度(毫克/毫升） m.i 恩佛特瑞辛B 11.09 m.2 喜樹鹼 6.8 m.3 卡班季平 1.98 m.4 環孢黴素A 0.50 m.5 帕克利汰素(paclitaxel) 1.0 ΠΙ.6 普羅普佛 10.0 上述之劑量形式，可以另外以注射瓶或輸液瓶之形 式來提供。 IV.生物性實^ 生體相筝性研脅 生物相等性之測定是以根據本發明之新配方與本有 相同低水溶性有效成分之已知治療性配方相比較；已知 配方是在聚氧化乙烯蓖麻油（克瑞莫佛EL)與無水酒精中 製備。 所用材料 將帕克利汰素（paclitaxel)溶解於聚氧化乙缔II麻、由 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁}
第37頁
1222365 A7 B7 五、發明説明（） (克瑞莫佛EL):無水酒精為1 : 1之混合液中，可與依 實施例II.2所製備之帕克利汰素（paclitaxel)/HSA水性溶 液相比較。 實施例IV.1體外研_ 比較性的研究是在體外測定對人類腫瘤細胞之抗增 殖性與細胞毒性之活性。克瑞莫佛EL/無水酒精與帕克利 汰素（paclitaxel)之HSA配方，分別以K562人類骨髓性白 血病細胞株、MCF·與MDA-231乳癌細胞株與0VCAR-5卵 桌癌細胞株做比較。[Anticancer Research, Vol. 16: p.2469 - 2478, 1996.] 方法： 群落生長抑制分析：以8種不同濃度之上述兩種配 方處理單層生長細胞株，並以二甲基亞颯/鹽液為對照 組，分別將細胞培養至24、48、72、96、12〇小時後， 以結晶紫將群落染色，計算處理後存活之細胞群落與未 處理者之百分比。 表ΙΙ·Α至ιν·Β顯示在不同細胞株中之結果；在每— 個研究顯示了處理後存活細胞與未處理細胞所形成群落 I百分比’所有數值為三次實驗之平均值。 --------- 第38頁 本紙張尺度剌 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j
1222365 A7 B7 五、發明説明（）
表 II.A 細胞株：MCF7乳癌細胞株 配方：帕克利汰素（paclitaxel)/克瑞莫佛EL與無水 酒精 濃度[uM]\時間[小時] 24小時 48小時 72小時 96小時 120小時 0.005 92* 86 76 42 30 0.01 90 81 72 33 26 0.02 86 71 67 29 23 0.025 84 64 60 24 18 0.05 82 60 52 23 16 0.1 80 57 38 18 15 1.0 68 46 28 15 6.5 10.0 62 33 21 10 4.6
表II B
細胞株：MCF7乳癌細胞株 配方：帕克利汰素（paclitaxel)/HSA 濃度[uM]\時間[小時] 24小時 48小時 72小時 96小時 120小時 0.005 91 84 75 41 27 0.01 88 81 69 35 23 0.02 84 76 64 31 20 0.025 80 70 59 28 16 0.05 77 66 53 25 12 0.1 75 59 46 20 9.5 1.0 67 42 30 17 6.2 10.0 58 31 21 9.0 3.0 第39頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222365 A7 B7 五、發明説明（）
表 III A 細胞株·· MDA-231乳癌細胞株 配方：帕克利汰素（paclitaxel)/克瑞莫佛 EL與無水 酒精 濃度[uM]\時間[小時] 24小時 48小時 72小時 96小時 120小時 0.005 97 89 80 47 34 0.01 94 87 75 41 30 0.02 89 82 69 37 28 0.025 86 76 65 34 23 0.05 84 72 59 29 21 0.1 83 66 53 26 18 1.0 73 49 34 21 9.5 10.0 65 37 24 14 8.2 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 訂
表 III B
細胞株：MDA-231乳癌細胞株 配方：帕克利汰素（paclitaxel)/HSA 濃度_\時間[小時] 24小時 48小時 72小時 96小時 120小時 0.005 92 78 51 30 10 0.01 86 65 38 24 8.3 0.02 75 51 33 22 7.0 0.025 64 47 28 19 6.4 0.05 60 42 26 18 5.3 0.1 55 36 24 16 4.0 1.0 49 33 22 15 3.2 10.0 45 26 20 10 2.6
第40頁 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222365 A7 B7 五、發明説明（）
表IV A 細胞株：K562人類骨髓性白血病細胞株 配方：帕克利汰素（paclitaxel)/克瑞莫佛 EL與無水 酒精 濃度[uM]\時間[小時] 24 48 72 96 120 0.005 88 59 30 21 10 0.01 79 40 21 15 8.7 0.02 66 31 19 12 7.2 0.025 62 29 17 10 6.0 0.05 56 25 14 9.4 5.4 0.1 51 23 12 7.7 4.6 1.0 47 20 10.5 6.0 3.0 10.0 39 16 9.5 4.2 2.0 (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .參·
、1T
表IV B
細胞株：K562人類骨髓性白血病細胞株 配方：帕克利汰素（paclitaxel)/HSA 濃度[uM]\時間[小時] 24 48 72 96 120 0.005 89 53 31 18 5.4 0.01 75 40 22 11 4.7 0.02 69 32 18 9.0 40 0.025 65 30 14 7.6 3.5 0.05 58 25 11 7.0 3.0 0.1 53 21 9.5 5.6 2.4 1.0 47 18 8.0 5.0 1.7 10.0 41 16 7.1 4.7 1.0
實施例IV.2 _____第41頁 本紙張尺度適ffl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1222365
血漿部份在+51：下，以快速離心分離後，倮为 A7 B7 五、發明説明（ 體内藥物動力學 從治療的觀點來看，生體相等性可以被認為說明了 在對同種細胞投以相同劑量後，具有相同的藥物動力學 特徵，如AUC(曲線下面積）、消失常數與血漿半衰期；此 試驗係利用實施例IV · 1所述之兩種配方，以大鼠來試驗 [Semin Oncol, Vol, 21 (5 Suppl. 8): p.53-62, 1994] AUC表示血漿濃度與時間圖中曲線下之面 、 谓，它可 在施用化合物之不同時間點，計算血漿濃度來獲得 大鼠之藥物動力學研穿 方法：以1毫升2.5毫克/公斤劑量之帕吞^ 兄利汰素 (paclitaxel)靜脈大量注射至CR.(Wi)BR大鼠中（髀& 、 各 賤重介於 380至420克之間）；在下表之時間點上，從三售 夏動物個 別抽出1毫升血液樣本至肝素試管中。 •7〇 第42頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五 '發明説明（ °c以備分析測量。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣本製備：將冷凍之樣本回溫至+8°C，在5000轉/ 分鐘下離心5分鐘，取出約0.300至〇·500毫升之澄清血 衆水溶液，施放至歐艾斯（Oasis) 1 cc SPE (固相）萃取管 柱，在血漿樣本施放前，先以1亳升之甲醇，接著以工 亳升水潤洗管柱做前處理。帕克利汰素（paclitaxel)成分 會吸附在SPE管柱上，樣本之其它成分會被以1毫升水 與1毫升30 %之氰化甲烷/水所潤洗掉。將管柱以空氣吹 乾，再以1毫升無水酒精將帕克利汰素（paclitaxel)洗脫 出來，之後再以氮氣吹乾，保存於-20°C以備分析；將殘 餘物溶於0.2亳升之無水酒精，再打到高效能液相層析 儀分析。 高效能液相層析之反應條件與進行物質鑑定時相 同。 結果：所得之點為三隻動物樣本三個數據之平均值， 結果從兩種相同劑量之不同配方之藥物動力學研究，所 得之曲線差異，依然落在個別樣本之偏差内。所有個別 數據其所繪為相同之曲線，顯示此兩種配方在藥物動力 學上，沒有或只有極小之差異。 實施例IV.3 體内實驗估計抗增殖與細胞抑制活性之研究顯示， 此新配方能針對裸鼠上移植之人類CH1與腫瘤， 產生正向反應 A C： 忐 第43頁 私紙張尺度適州中國國家榇準（CNSTX^ ( 210X297公釐Γ I222365 A7 s B7 ——一 一一 ―一 _________ - -.- --- ---- . 發明説明（） 一 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j Μ IV.4 ..敏ΙΑ試驗 約有45%之病人以帕克利汰素（paclitaxel)治療後會 產生過敏反應，這種副作用被證實與配方中之—贼形劑 克瑞莫佛有關，而含有相同成分之醫藥產品，也觀察到 相同之現象，此過敏反應是因克瑞莫佛EL促進組織胺 之釋放所表現出之毒性反應。 此研究是以UO-bO克之CRL(WI)BR雄性大鼠來完 成’帕克利汰素（paclitaxel)計算後之施用劑量約為7.0亳 克/公斤，並以1毫升之總體積做靜脈注射，每一組時間 點與劑量有5隻動物，在處理2、5、1〇分鐘後，採集血 液樣本至肝素試管中，血漿以快速離心分離，並保存於_ 70〇C 中。 樣本中之組織胺成分，被組織胺·Ν-甲基轉化酵素於 第14碳上甲基化，血漿樣本中之組織胺含量可利用碳14 放射量來測定。 所得數據指出，克瑞莫佛EL與包含其之配方，都會 促進組織胺的釋放，但HSA或含HSA配方與帕克利汰 素（paclitaxel)都不會有如此影響。 實施例TV 5 如實施例IV·4之現象也被發現在人類體外實驗，用 於血液淋巴球之染色質活化定量分析之血液樣本中。 ____ 第44頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐) 1222365 A7 B7 五、發明説明（） [Methods: Analytical and Quantitative Cytology and
Hitology, Vol.8: p.l, 1986] 實施例IV.6 毒性影響之比鲂 毒性之影響是以小白鼠腹腔與靜脈給藥時之急性與 亞急性研究來估計的，此實驗使用20-25克之CD2F1小 白鼠，因為沒有關於腹腔與靜脈給藥於小老鼠後一致性 之毒性數據，就試選用40、20、1〇毫克/公斤之劑量 [Methods: J· Tox. Sol· Vol· Suppl· 1 p.1-9,1994]。在每一個 實驗中，給藥量為上述之其中一劑量，每天給藥一次， 共五天，每個劑量施用於16隻老鼠（8公8母）；觀察這 些動物之毒性症狀’在取後一次給藥後，每天紀錄其體 重，共10天。 結果：沒有特別之毒性特徵，也沒有疲勞與腹漓， 但有體重減輕的現象，大約在最後一次給藥後4天最輕； 以含克瑞莫佛EL為配方者’體重減輕ι5·2〇%，慢慢持 續回復至第10天；而以含HSA為配方者，體重減輕較少 (5-1〇%)’而且快速且完全回復·，所有毒性指徵取決於劑 量。 ________第45頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Claims (1)
1222365 第仍丨號專罕_ 修正 93· is 象年月曰補充
1 · 一種主用於非經腸之固態或液態形式之水溶性藥學組 合物，其係包含： (A)—種低水溶性（<1〇_4莫耳/升）之治療性有效化合物， 其係能與血漿蛋白質（以下稱活性物質）緊密結合，其 係選自下列所組成之群組中：恩佛特瑞辛 B(amphotericin B)、喜樹驗（camptothecin)、卡班介 平（carbamazepine)、環孢黴素 A、普羅普佛（propofol) 及化學式（I)之汰素若（taxonoid) R2——〇
其中 R1代表三級氧化羧酸丁胺或苯曱 R2表示氫或乙醯基； 醯胺； (B)—種在控制聚集狀態下之血漿蛋白 由天然血清白蛋白、免疫球蛋白、 /或介白素’或血清白蛋白、 質部份，其係選自 白、_蛋白、干擾素及 免疫球蛋白、醣蛋白、 第46頁 ^22365 干擾素及/或介白素之重組物所組成之群缸φ 、τ ’其中 (Α)之活性物質與（Β)之血漿蛋白質部份，係以非共^ 鍵方式彼此結合，且（Α)之活性物質與（Β)之血漿蛋白 質部份，兩者結合之莫耳數比例係介於丨：〇 〇5至^ 100間；且 ’ (C)可選擇性地的含有其他藥學可接受與非經腸可☆ 接又 之配方添加物，該配方添加物係選自 蛋白質聚集控制劑所組成之群組中。 由水、穩定劑與
如申請專利範圍第丨項所述之一種以非經腸道的給藥方 式使用之固態或液態形式之水溶性藥學組合物，其係可 供人類使用。 八、 3·如申請專利範圍帛1JS所述之一種以非經腸道的給藥方 式使用之固態或液態形式之水溶性藥學組合物，其係可 供獸類動物使用。 4·如申請專利範圍第！項所述之一種以非經腸道的給藥 方式使用之固態或液態形式之水溶性藥學組合物，其中 (A)之活性物質與（B)之血漿蛋白質部份，兩者結合之莫 耳數比例係介於1 : 0.1至1 : 5 0間。 如申請專利範圍第"項任-項所述之一種藥學組合 物，其係包含—種化學式⑴之汰素若（tax〇n〇id)之活性 第47頁 1222365 物質（A)， R2——〇
其中 ” R1代表三級氧化羧酸丁胺或苯曱醯胺； R2表示氫或乙醯基。 6. 如申請專利範圍第1 -3項任一項所述之一種藥學組合 物，其係包含帕克利汰素（paclitaxel)之活性物質（A)與 選自下列之血漿蛋白質部份（B)，包括人類血清白蛋 φ 白、免疫球蛋白、醣蛋白、干擾素和/或介白素，或其 它天然的或重組的人類血漿蛋白質部分。 7. 如申請專利範圍第1 -3項任一項所述之一種藥學組合 物，其係包含喜樹驗（camptothecin)之活性物質（A)與選 自下列之血漿蛋白質部份（B)，包括人類血清白蛋白、 免疫球蛋白、醣蛋白、干擾素和/或介白素，或其它天 然或重組之人類血漿蛋白質部份。 第48頁 1222365 8 ·如申請專利範圍第1 -3項任一項所述之一種藥學組合 物，其係包含普羅普佛（propofol)之活性物質（A)與選自 下列之血漿蛋白質部份（B)，包括人類血清白蛋白、免 疫球蛋白、醣蛋白、干擾素和/或介白素，或其它天然 或重組之人類血漿蛋白質部份。 9. 如申請專利範圍第1 -3項任一項所述之一種藥學組合 物，其更包含一種溶液安定劑和/或蛋白質之添加劑。 10. 如申請專利範圍第9項所述之一種藥學組合物，其更 包含選自下列之溶液和/或蛋白質穩定劑：氯化納、緩 衝溶液、醇類和水溶性醣類衍生物。 11 ·如申請專利範圍第1 0項所述之一種藥學組合物，其 中之醇類為甘油。 1 2.如申請專利範圍第1 0項所述之一種藥學組合物，其 中之水溶性醣類衍生物是甘露醇、山梨醇與衛茅醇。 1 3. —種製備主用於非經腸之固態或液態形式之水溶性藥 學組合物的方法，該藥學組合物係包含： (A)—種低水溶性（<1(Γ4莫耳/升）之治療性有效化合物， 其係能與血漿蛋白質（以下稱活性物質）緊密結合；及 第49頁 1222365 (B) —種在控制聚集狀態下 、 血水蛋白質部份，其中（A) 之活性物質與（B)之血漿斥 ^ ^ 蛋貝邛份，係以非共價鍵 方式彼此結合，1 m夕 )之活性物質與（B)之血漿蛋白質 郤伤，兩者結合之莫耳數 藏比例係介於1 : 〇 〇 5至]. 100間；及 (C) 可選擇性地的含有其他風 / 梁予可接受與非經腸可接受 之配方添加物，該西p古 ' +加物係選自由水、穩定劑與 蛋白質聚集控制劑所組成之群組中； 該製備方法特徵係包含下列步驟： a) 將（A)之活性物質滚赵 貝，合解於可溶於水之藥學可接受之 有機溶劑中； b) 將所得溶液盘控告丨平 、徑制I集狀態下之血漿蛋白質部份（B) 之水性溶液相混合’並可選擇性地添加一藥學可接 受之水溶性辅助添加劑，例如蛋白質聚集控制劑和 /或穩定劑’藉以獲得含有以非價鍵方式結合之該活 性物貝（A)與該血漿蛋白質部份（B)之真溶液； C)利用超過濾、读知：^ ^ Λ "透析、透析過濾和/或冷凍乾燥溶液或 其濃縮液或綜合上述處理來將有機溶劑除去；藉以 獲得含有活性物質（Α)與血漿蛋白質部份（Β)之j均 質化水溶性液態或固態藥學產物； d)或:者可選擇性的將固態產物溶於水中或以水稀釋液 怎產物，藉以獲得適用於治療時施用之澄清液態組 成物； u ’ 或者可選擇性的將此產物製成一種可直接使用之非 第50頁 1222365 經腸配方（劑型）。 14.如申請專利範圍第13項所述之一種製備方法，其中（a) 步驟特點是使用一種可溶解活性物質（A)之溶劑，該溶 劑具有以下特點： i)能夠完全溶解活性物質（A)與水所形成之混合物； Π)當其混合物含水量低於 50%以下時，不會使所用 之血漿蛋白質部分（B)變性。 1 5 .如申請專利範圍第1 3或1 4項所述之一種製備方法， 其中步驟（a)係使用選自下列族群之任一溶劑：一 C (2 - 4) 脂肪性單醇或多醇類、70 - 1 00% 酒精、二甲基甲醯 胺、及曱基曱醯胺。 16.如申請專利範圍第13或14項所述之一種製備方法， 其特點為在步驟（b)中使用選自下列之任一蛋白質聚集 控制劑和/或溶液穩定輔助添加劑：水、氯化納、緩衝 溶液、多醇類和水溶性醣類衍生物。 1 7.如申請專利範圍第1 6項所述之一種製備方法，其中 之多醇類為甘油。 18.如申請專利範圍第16項所述之一種製備方法，其中之 水溶性醣類衍生物為甘露醇、山梨醇與衛茅醇 第51頁 1222365 (dulcitol) 〇 19·如申凊專利範圍第13或i4項所述之製備方法，其+ 驟⑷特點是使用帕克利沃素（paclhaxel)與一種天^ 聚成分，如血清白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、= I和/或介白素，或是該天然血漿成分之重組物。 〇·如申請專利範圍第13或14項所述之一種製備方法， 其中在步驟（a)中之該活性物質係選自下列所組成之群 組中：恩佛特瑞辛B(amphotericin B)、喜樹驗 (eamptothecin)、卡班介平（carbamazepine)、環孢黴素 A、普羅普佛（propofol)及化學式⑴之汰素若（taxon〇id) R2——〇
其中 R1代表三級氧化羧酸丁胺或苯甲醯胺； R2表示氫或乙醯基。 第52頁 1222365 2 1.如申請專利範圍第1 3或1 4項所述之一種製備方法， 其中在步驟（b)中所選用之控制聚集狀態下之血漿蛋白 質部份（B)係選自由天然血清白蛋白、免疫球蛋白、醣 蛋白、干擾素及/或介白素，或天然血清白蛋白、免疫 球蛋白、醣蛋白、干擾素及/或介白素之重組物所組成 之群組中。 22· —種均質化、固態、水溶性藥學產物，其係包含： 至少一種選自下列群組之活性物質（A):恩佛特瑞 辛 B(amphotericinB)、吾樹驗（camptothecin)、卡班介 平（carbamazepine)、環孢黴素 A 和普羅普佛 (propofol);及 至少一種選自以下群組中之血漿蛋白質部分（B): 人類血清白蛋白、免疫球蛋白、酶蛋白、干擾素和/或 介白素，或其他天然或重組之人類血漿蛋白質部份； 且 其中該活性物質（A)與該血漿蛋白質部份（b)之莫 耳比例介於1 : 〇·〇5至i : 1〇〇之間。 23·如申請專利範圍第22項所述之一種均質化、固態、 水溶性藥學產物，其其中該活性物質（A)與該血漿蛋白 質部份（B)之莫耳比例介於丨：〇丨至丨：5〇之間。 第53頁 1222365 24·如申請專利範圍第22項所述之一種均質化、固態、水 溶性藥學產物，其係包含具化學式（I)之汰素若 (taxonoide)之活性物質（Α)及一血漿蛋白質部分（Β)
其中 R1表示三級氧化羧酸丁胺或苯甲醯胺； 2 R表示氫或乙醯基。 2 5 ·如申請專利範圍第2 2項所述之一種均質化、固態、水 溶性藥學產物’其係包含帕克利汰素（paclitaxel)作為 其活性物質（A)，及一選自人類血清白蛋白、重組人類 血漿白蛋白和/或γ-球蛋白之一血漿蛋白質部分（B)。 26.如申請專利範圍第22項所述之—種均質化、固態、水 溶性藥學產物’其係包含恩佛特瑞辛B(amph〇tericin Β) 作為其活性物質⑷，及一選自人類血清白蛋白、重組 第54頁 人類血漿白蛋白和/或γ-球蛋白一血漿蛋白質部分（B)。 27·如申凊專利範圍第22項所述之一種均質化、固態、水 /合性藥學產物，其係包含喜樹鹼（camptothecin)作為其 活性物質（A)，及一選自人類血清白蛋白、重組人類血 漿白蛋白和/或γ-球蛋白之一血漿蛋白質部分（B)。 28·如申請專利範圍第22項所述之一種均質化、固態、水 /谷f生藥學產物’其係包含卡班介平（carbamazepin)作為 八/舌f生物貝（A) ’及一選自人類血清白蛋白、重組人類 企漿白蛋白和/或γ-球蛋白之一血漿蛋白質部分（B)。 29.如申請專利範圍第22項所述之一種均質化、固態、水 溶性藥學產物，其係包含環孢黴素A作為其活性物質 (A)，及一選自與人類血清白蛋白、重組人類血漿白蛋 白和/或γ-球蛋白之一血漿蛋白質部分（B)。 3 0.如申請專利範圍第22項所述之一種均質化、固態、水 溶性藥學產物，其係包含普羅普佛（propofol)作為其 活性物質（A)，及一選自人類血清白蛋白、重組人類血 漿白蛋白和/或γ-球蛋白之一血漿蛋白質部分（B)。 3 1.如申請專利範圍第1-3項所述之藥學組合物，其係以如 下之有效劑量被施用至人類或獸類身上，其劑量範圍 1222365 分別如下列（以活性物質計算）：帕克利汰素 (paclitaxel)/白蛋白 70 — 2 8 0 毫克；普羅普佛 (propofol)/白蛋白 6 - 10 毫克/公斤/小時；喜樹鹼 (camptothecin)/白蛋白、介芙伯羅季（gemfibrozil)/白蛋 白、環孢黴素A/白蛋白 3 - 5 毫克/公斤/天；恩佛特 瑞辛 B(amphotericin B)/白蛋白最高 1.5毫克/公斤/ 天，含有重組蛋白之化合物之劑量與上同。 第56頁
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