CN109789154B - 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 - Google Patents

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Abstract

本文件涉及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和所述人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。本文还涉及包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。本文还涉及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物。

Description

福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂
优先权声明
本申请要求于2016年8月3日提交的美国临时申请No.62/370,453和于2016年10月24日提交的美国临时申请No.62/412,085的权益。前述申请的全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本文件涉及用于治疗和预防化学疗法导致的恶心和呕吐的组合物和制剂，更具体地涉及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的组合物、包括阿瑞吡坦的组合物、以及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的组合物。
背景技术
恶心和呕吐是癌症化学疗法的常见并发症。患者一致报告，化学疗法导致的恶心和呕吐(CINV)是他们认为最不愉快和最痛苦的治疗方面。该综合征对患者的功能状态和生活质量有着显着影响，并且患者可能因CINV延迟预定的化学疗法，甚至有时拒绝潜在有疗效的治疗。
阿瑞吡坦是人类P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲和力的拮抗剂，用于预防CINV。尽管口服阿瑞吡坦的疗效已被证明，但对于那些在开始化学疗法之前，不能容易地忍受口服给予药物的患者来说，仍然存在治疗方案(例如静脉内给药)的医学需求来预防CINV。对于肿瘤学家来说，经肠外途径给药也是一种重要的治疗方案，对于他们来说，在化学疗法给药之前(通常也是静脉内给药)，静脉内给药通常更为方便和容易。
福沙吡坦是阿瑞吡坦的水溶性磷酰基前药。在静脉内给药后，福沙吡坦通过普遍存在的磷酸酶在体内快速转化为阿瑞吡坦。福沙吡坦的止吐作用可归因于阿瑞吡坦。
阿瑞吡坦不溶于水，而福沙吡坦可溶于水。除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。为了溶解可能存在的阿瑞吡坦，目前的福沙吡坦制剂包括聚山梨酯80。聚山梨酯80可能会引起过敏反应，包括潮红、瘙痒或呼吸短促，并有可能引起严重的过敏反应，并引起输注部位反应(Leal AD et al.,Support CareCancer 2014；22:1313-1317)。
需要不含聚山梨酯80的福沙吡坦或阿瑞吡坦的制剂，这些制剂适合经肠外途径给药。
发明内容
本文提供了一种组合物，其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，其中组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至1:500。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2.5至约1:30、或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时或24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000021
表面活性剂和聚山梨酯80。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
此外，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
此外，本文提供了一种组合物，其包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白，其中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:800。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120至约1:600。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:280。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:180至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290、约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约350、或约1:400。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000031
表面活性剂和聚山梨酯80。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
此外，本文提供了一种组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:10、不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约1000:1至约20:1、约1000:1至约50:1、约1000:1至约70:1、或约1000:1至约100:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的摩尔比为1000:1至约10:1、约1000:1至约20:1、约1000至约50:1、或约1000:1至约100:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2.5至约1:30、约1:3至约1:20、或约2:1到约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时或24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000051
表面活性剂和聚山梨酯80。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物含有如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
此外，本文提供了一种液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，液体药物组合物是复溶溶液，其由固体组合物复溶，该固体组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，该液体药物组合物是除水以外基本上不含其它溶剂的水溶液。在一些实施方案中，该液体药物组合物是除水以外不含其它溶剂的水溶液。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中复溶。在一些实施方案中，该液体药物组合物是水性复溶溶液，在水性输注液中复溶。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括人血清白蛋白的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以水或生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在人血清白蛋白水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，其中人血清白蛋白在溶液中的浓度为0.1％至25％(w/v)，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少24小时。
在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，由组合物复溶，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，在水性输注液中复溶。在一些实施方案中，水性输注液是生理盐水。在一些实施方案中，水性输注液是右旋糖溶液。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。
在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种试剂盒，该试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白水溶液。
具体实施方式
含福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物
本文提供了一种组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，其中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。在这些实施方案的一些方面，复合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、约100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1、约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1、约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在这些实施方案的其他方面，复合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约30:1、约40:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2.5至约1:30、或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1，约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1、10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约3:1、约5:1、约7:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约80:1、或约100:1。
如本文所用，术语“人血清白蛋白”是指天然和重组人血清白蛋白。通过改变pH并加入乙醇，可以从人血浆中沉淀天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白，这被称为Cohn分级过程(Cohn EJ et al.，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可以产生半纯化的血浆蛋白级分。在Cohn过程中最后沉淀的蛋白质之一是天然人血清白蛋白。沉淀后，得到粗制天然人血清白蛋白的湿糊状物。随后的生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)，可用于生产商业用途的纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白(Lin JJ et al.,Pharmaceutical Research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的动物、病毒和无朊病毒产品，作为天然人血清白蛋白的替代品，其在结构上是相同的(Bosse D etal.,J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。通过原核和真核的各种宿主产生重组人血清白蛋白(Chen Z et al.,Biochimica et Biophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可以制备不含脂肪酸的人血清白蛋白。同样，在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可用于除去人血清白蛋白中的脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967；242:173-181)。
人血清白蛋白(HSA)是相对分子量(Mr)为65K的高度可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占人血浆胶体渗透压70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离巯基(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已表明可用于预防和治疗低血容量性休克(参见，如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，并与换血疗法联合治疗新生儿高胆红素血症(参见，如，Finlayson,Seminars inThrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,ThePharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中，已经提出了两个高亲和力结合位点，其是高度伸长的疏水口袋，在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，作为极性配体特征的附着点(参见，如，Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)、Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990)、Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)、Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999)、Heet al.,Nature,358,209-15(1992)、以及Carter et al.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”是指蛋白质(例如，血清白蛋白)含有低于约0.02％重量计的脂肪酸。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有低于0.02％重量计的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白含有不大于2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.001、0.0005或0.0001摩尔的脂肪酸与1摩尔的人血清白蛋白结合。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指非酯化的脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
用于输注的人血清白蛋白溶液是市售的。这些溶液必须补充稳定剂，以进行巴氏杀菌和储存，避免白蛋白的自发聚合。通常，N-乙酰色氨酸和辛酸或它们的钠盐单独或组合使用。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是的用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
如本文所用，术语“福沙吡坦”是化合物，其CAS号为172673-20-0，化学结构如下:
Figure BDA0001966574760000091
福沙吡坦(用于注射的Emend(美国)，Ivemend(欧洲))是一种止吐药，通过静脉内给予。它是一种阿瑞吡坦的前药。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是阿瑞吡坦的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指盐保留主体化合物所需的生物活性，并且表现出最低的不需要的毒理学作用。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者使纯化的化合物以其游离酸或游离碱的形式，分别与合适的碱或酸反应。在一些实施方案中，药学上可接受的盐优于相应的游离碱或游离酸，因为这些盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而促进制剂转为剂型。碱性化合物通常能够通过合适的酸处理，形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐，邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、乙基磺酸盐(乙磺酸盐)，2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、氢二硫化物、酒石酸氢盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐、辛酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2，5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝和锌的氢氧化物；氨、有机胺，如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、二-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；氨基糖，如葡甲胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
如本文所用，术语“福沙吡坦二甲葡胺”是化合物，其CAS号为265121-04-8，化学结构如下:
Figure BDA0001966574760000101
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300、约1:0.5至约1:150、约1:0.8至约1:120、约1:1至约1:100、约1:1.2至约1:70、约1:1.5至约1:50、约1:1.8至约1:20、约1:1至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2至约1:20、或约1:2至约1:10。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约70。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、约100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1、约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1、约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在一些实施例中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约3:1、约5:1、约7:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约80:1、或约100:1。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，固体制剂中的福沙吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，固体制剂包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
如本文所用，术语“非共价”是指两个或更多个组分之间的相互作用，其中组分之间的键是非共价键(即，一个组分的原子与另一个组分的原子不能共用一对电子；例如，弱键如氢键、静电效应、π-效应、疏水效应和范德华力)。此外，人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。另外，药物分子与HSA结合后，药物分子和HSA通过HSA的结合位点形成非共价结合的药物和蛋白质复合物。本公开所属领域的普通技术人员通常理解该概念。非共价结合的复合物的一个实例是HSA和脂肪酸的非共价结合的复合物，其中脂肪酸通过HSA的多个结合位点与HSA结合。
在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，“基本上不含其它溶剂”，相对于水溶液，是指水溶液含有少于0.5％重量计的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有少于0.1％重量计的任何非水溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。
在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时或24小时。
如本文所用，术语“澄明水溶液”是指透明的且在目视观察时没有可见颗粒、沉淀的水溶液。
当目视观察时，例如，术语“澄明水溶液”不包括乳白色水溶液。此外，术语“澄明水溶液”不包括混浊或模糊的水溶液。
在一些实施方案中，水溶液是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物是液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。
在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
如本文所用，术语“水溶液”是指溶液，其中至少一种溶剂是水，并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。如本文所用，术语“水溶剂”是指液体包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％水。在一些实施方案中，水溶剂是水。在一些实施方案中，水溶剂是0.9％生理盐水。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体是指可用于溶解和递送药剂至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体是生理盐水。
其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域的技术人员已知的并描述的，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences.(第20版)，ed.A.Gennaro,2003,LippinconWilliams&Wilkins中。在一些实施方案中，载体可含有例如右旋糖、葡萄糖、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质的组分。在一些实施方案中，载体可含有如含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的组分，其使制剂与预期接受者的血液等渗。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉，阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物还可以包括:润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保护剂，例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；和调味剂。可以配制药物组合物，以便采用本领域已知的方法为患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过注射器或导管或本领域通常已知的任何其他方式，通过注射向有需要的受试者递送药剂来给予。正如本领域的技术人员所认知，根据疾病和所治疗的病症、疾病的严重程度、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如本文所述的其他药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，递送方式将变化。
药物组合物(其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白)可以通过各种途径对受试者进行给予，例如经肠外途径给药，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮。例如，组合物可以通过吸入给予，以治疗呼吸道病症。在一些实施方案中，药物组合物通过静脉内给予(例如，以输液)。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000151
表面活性剂和聚山梨酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000152
表面活性剂和聚山梨酯80。如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”是指制剂含有少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂和/或少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂。
此外，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药学组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选为人类。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制疾病；例如，抑制个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或2)减轻疾病；例如，减轻个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，逆转病理学和/或症状学)。
如本文所用，“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指本发明的化合物或组合物足以在受试者中引起所需生物学、药理学或治疗结果的量。该结果可以是减少、预防、缓解、延迟、缩短解决的时间、缓和迹象或症状、或根据预期或观察到的副作用、毒性、失调、病症的潜在病理生理学或发病机理，发挥医学上有益的作用，或任何其他所需的生物系统的改变。
如本文所用，术语“预防(preventing)”(或“预防(prevention)”)意指完全或几乎完全阻止疾病或病症(例如，癌症、转移性癌症)的发生，例如当患者或受试者易患某种病症或处于疾病或病症的风险。预防还可以包括抑制，即阻止病症的发展。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐，所述高致吐性癌症化学疗法包括高剂量的顺铂。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其他止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、阿瑞吡坦、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、大麻酚、咪达唑仑、氯羟去甲安定、东莨菪碱、三甲氧苯酰胺、愈吐宁锭、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐，其中所述高致吐性癌症化学疗法包括高剂量的顺铂；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，同时给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，连续给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、至少一种如本文所述的止吐剂、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的包括福沙吡坦和人血清白蛋白、5-HT3拮抗剂(如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.5mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、约0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.25mg帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.28mg盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是水溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，术语“帕洛诺司琼”是化合物，其CAS号为135729-61-2，化学结构如下:
Figure BDA0001966574760000181
在一些实施方案中，帕洛诺司琼可以是帕洛诺司琼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，帕洛诺司琼可以是盐酸帕洛诺司琼。
如本文所用，术语“盐酸帕洛诺司琼”是化合物，其CAS号为135729-62-3，化学结构如下:
Figure BDA0001966574760000182
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、格拉司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、昂丹司琼、以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可以单独进行或与其他疗法联合进行，例如，如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等。
在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者，其中福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg至230mg、约80mg至约220mg、约90mg至约210mg、约100mg至约200mg、或约125mg至约175mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者，其中福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、或约200mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者，其中福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，在化学疗法之前约30分钟，在20至30分钟内以静脉内输注的方式给予福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量。
如本领域的普通技术人员所理解，福沙吡坦的适当剂量将大约是那些已经在临床治疗中使用的剂量，其中福沙吡坦单独给予或与其他治疗剂组合给予。剂量变化可能根据所治疗的病症而发生。如本领域的技术人员所认知，根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如其它药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，适当的有效剂量也将变化。例如，可以通过参考福沙吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导。
此外，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括帕洛诺司琼和福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括0.25mg的帕洛诺司琼和福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比在约1:2至约1:100。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80之间。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括帕洛诺司琼和福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:150。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:120。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:100。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.2至约1:70。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.5至约1:50。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.8至约1:20。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒的中人血清白蛋白水溶液包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。
在一些实施方案中，试剂盒中的人血清白蛋白水溶液的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)范围内。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括150mg的福沙吡坦。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦游离酸。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括相当于150mg的福沙吡坦游离酸的245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(和人血清白蛋白水溶液，其中的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)的范围内。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液，其中的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)的范围内。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液，其中的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)的范围内。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和10％的人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。
包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物
此外，本文提供了一种组合物，该组合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白，其中组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:800。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120至约1:600。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:280。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:180至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、约1:280约1:290、约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、或约1:400。
如本文所用，术语“人血清白蛋白”是指天然和重组人血清白蛋白。通过改变pH并加入乙醇，可以从人血浆中沉淀天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白，这被称为Cohn分级过程(Cohn EJ et al.，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可以产生半纯化的血浆蛋白级分。在Cohn过程中最后沉淀的蛋白质之一是天然人血清白蛋白。沉淀后，得到粗制天然人血清白蛋白的湿糊状物。随后的生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)，可用于生产商业用途的纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白(Lin JJ et al.,Pharmaceutical Research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的动物、病毒和无朊病毒产品，作为天然人血清白蛋白的替代品，其在结构上是相同的(Bosse D etal.,J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。通过原核和真核的各种宿主产生重组人血清白蛋白(Chen Z et al.,Biochimica et Biophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可以制备不含脂肪酸的人血清白蛋白。同样，在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可用于除去人血清白蛋白中的脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967；242:173-181)。人血清白蛋白(HSA)是相对分子量(Mr)为65K的高度可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占人血浆胶体渗透压70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离巯基(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已表明可用于预防和治疗低血容量性休克(参见，如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，并与换血疗法联合治疗新生儿高胆红素血症(参见，如，Finlayson,Seminars inThrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9thed,McGraw-Hill New York(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中，已经提出了两个高亲和力结合位点，其是高度伸长的疏水口袋，在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，作为极性配体特征的附着点(参见，如，Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)、Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990)、Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)、Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999)、He et al.,Nature,358,209-15(1992)、以及Carter etal.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”是指蛋白质(例如，血清白蛋白)含有低于约0.02％重量计的脂肪酸。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有低于0.02％重量计的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白含有不大于2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.001、0.0005或0.0001摩尔的脂肪酸与1摩尔的人血清白蛋白结合。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指非酯化的脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
用于输注的人血清白蛋白溶液是市售的。这些溶液必须补充稳定剂，以进行巴氏杀菌和储存，避免白蛋白的自发聚合。通常，N-乙酰色氨酸和辛酸或它们的钠盐单独或组合使用。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
如本文所用，术语“阿瑞吡坦”是化合物，其CAS号为170729-80-3，化学结构如下:
Figure BDA0001966574760000241
阿瑞吡坦是一种白色至灰白色的结晶固体，分子量为534.43。它实际上不溶于水。阿瑞吡坦少量溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈。
阿瑞吡坦(EMEND)是一种P物质/神经激肽1(NK1)受体的拮抗剂，与其他止吐药组合使用，用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐，以及中致吐性癌症化学疗法(MEC)初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。阿瑞吡坦也适用于预防成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
在一些实施方案中，阿瑞吡坦可以是福沙吡坦的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的盐”是指盐保留主体化合物所需的生物活性，并且表现出最低的不需要的毒理学作用。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者使纯化的化合物以其游离酸或游离碱的形式，分别与合适的碱或酸反应。在一些实施方案中，药学上可接受的盐优于相应的游离碱或游离酸，因为这些盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而促进制剂转为剂型。碱性化合物通常能够通过合适的酸处理，形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐，邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、乙基磺酸盐(乙磺酸盐)，2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、氢二硫化物、酒石酸氢盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐、辛酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2，5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝和锌的氢氧化物；氨、有机胺，如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、二-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；氨基糖，如葡甲胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，固体制剂中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，固体制剂包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，“非共价”是指两个或更多个组分之间的相互作用，其中组分之间的键是非共价键(即，一个组分的原子与另一个组分的原子不能共用一对电子；例如，弱键如氢键、静电效应、π-效应、疏水效应和范德华力)。此外，人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。另外，药物分子与HSA结合后，药物分子和HSA通过HSA的结合位点形成非共价结合的药物和蛋白质复合物。本公开所属领域的普通技术人员通常理解该概念。非共价结合的复合物的一个实例是HSA和脂肪酸的非共价结合的复合物，其中脂肪酸通过HSA的多个结合位点与HSA结合。
在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，“基本上不含其它溶剂”，相对于水溶液，是指水溶液含有少于0.5％重量计的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有少于0.1％重量计的任何非水溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。例如，制剂可以是澄明且稳定的水溶液，由无菌冻干粉末复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。
在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2，约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
如本文所用，术语“澄明水溶液”是指透明的且在目视观察时没有可见颗粒、沉淀的水溶液。
当目视观察时，例如，术语“澄明水溶液”不包括乳白色水溶液。此外，术语“澄明水溶液”不包括混浊或模糊的水溶液。
在一些实施方案中，水溶液是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的95％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的96％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦的总量的97％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的98％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的99％。在一些实施方案中，选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间，通过0.22微米过滤器过滤水性制剂。
水溶液中阿瑞吡坦的量可以通过使用高效液相色谱法(HPLC)测定。在本文所述的实验例中说明了测量水溶液中阿瑞吡坦的量的方法。本公开所属领域的普通技术人员通常理解这些方法。
如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物是液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
如本文所用，术语“水溶液”是指溶液，其中至少一种溶剂是水，并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。如本文所用，术语“水溶剂”是指液体包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％水。在一些实施方案中，水溶剂是水。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体是指可用于溶解和递送药剂至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体是生理盐水。其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域的技术人员已知的并描述的，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences.(第20版)，ed.A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中。在一些实施方案中，载体可含有例如右旋糖、葡萄糖、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质的组分。在一些实施方案中，载体可含有如含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的组分，其使制剂与预期接受者的血液等渗。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉，阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物还可以包括:润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保护剂，例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；和调味剂。可以配制药物组合物，以便采用本领域已知的方法为患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过注射器或导管或本领域通常已知的任何其他方式，通过注射向有需要的受试者递送药剂来给予。正如本领域的技术人员所认知，根据疾病和所治疗的病症、疾病的严重程度、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如本文所述的其他药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，递送方式将变化。
药物组合物(其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白)可以通过各种途径对受试者进行给予，例如经肠外途径给药，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮。例如，组合物可以通过吸入给予，以治疗呼吸道病症。在一些实施方案中，药物组合物以单位剂型给予，例如胶囊或口服悬浮液(例如，对于6个月至小于12岁的儿科患者)。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000291
表面活性剂和聚山梨酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000292
表面活性剂和聚山梨酯80。如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”是指制剂含有少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂和/或少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防术后恶心和呕吐(PONV)。
此外，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其他止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、阿瑞吡坦、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、大麻酚、咪达唑仑、氯羟去甲安定、东莨菪碱、三甲氧苯酰胺、愈吐宁锭、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与在高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐、或成人的手术后恶心和呕吐(PONV)，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐、或成人的手术后恶心和呕吐(PONV)，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，同时给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，连续给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、至少一种如本文所述的止吐剂、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼，格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.5mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、约0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白，约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是水溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、格拉司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、昂丹司琼、以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可以单独进行或与其他疗法联合进行，例如，如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等。
在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的阿瑞吡坦的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg至230mg、约80mg至约220mg，约90mg至约210mg、约100mg至约200mg、或约100mg至约150mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有此需要的受试者的阿瑞吡坦的量为约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、或约200mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的阿瑞吡坦的量为约125mg。在一些实施方案中，阿瑞吡坦的量作为胶囊或口服悬浮液给予。在一些实施方案中，在第1天给予125mg的阿瑞吡坦，在第2天和第3天给予80mg的阿瑞吡坦。
如本领域的普通技术人员所理解，阿瑞吡坦的适当剂量将大约是那些已经在临床治疗中使用的剂量，其中福沙吡坦单独给予或与其他治疗剂组合给予。剂量变化可能根据所治疗的病症而发生。如本领域的技术人员所认知，根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如其它药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，适当的有效剂量也将变化。例如，可以通过参考阿瑞吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导。
包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物
此外，本文提供了一种组合物，其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:10、不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约1000:1至约20:1、约1000:1至约50:1、约1000:1至约70:1、或约1000:1至约100:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的摩尔比为约1000:1至约10:1、约1000至约20:1、约1000:1至约50:1、或约1000:1至约100:1。
除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。在一些实施方案中，组合物中的全部或部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，组合物中的全部阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，组合物中的部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2.5至约1:30、约1:3至约1:20、或约2:1至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是指天然和重组人血清白蛋白。通过改变pH并加入乙醇，可以从人血浆中沉淀天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白，这被称为Cohn分级过程(Cohn EJ et al.，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可以产生半纯化的血浆蛋白级分。在Cohn过程中最后沉淀的蛋白质之一是天然人血清白蛋白。沉淀后，得到粗制天然人血清白蛋白的湿糊状物。随后的生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)，可用于生产商业用途的纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白(Lin JJ et al.,Pharmaceutical Research2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的动物、病毒和无朊病毒产品，作为天然人血清白蛋白的替代品，其在结构上是相同的(Bosse D et al.,J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。通过原核和真核的各种宿主产生重组人血清白蛋白(Chen Z et al.,Biochimica et Biophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可以制备不含脂肪酸的人血清白蛋白。同样，在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可用于除去人血清白蛋白中的脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967；242:173-181)。人血清白蛋白(HSA)是相对分子量(Mr)为65K的高度可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占人血浆胶体渗透压70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离巯基(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已表明可用于预防和治疗低血容量性休克(参见，如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，并与换血疗法联合治疗新生儿高胆红素血症(参见，如，Finlayson,Seminars inThrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9thed,McGraw-Hill New York(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中，已经提出了两个高亲和力结合位点，其是高度伸长的疏水口袋，在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，作为极性配体特征的附着点(参见，如，Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)、Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990)、Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)、Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999)、He et al.,Nature,358,209-15(1992)、以及Carter etal.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”是指蛋白质(例如，血清白蛋白)含有低于约0.02％重量计的脂肪酸。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有低于0.02％重量计的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白含有不大于2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.001、0.0005或0.0001摩尔的脂肪酸与1摩尔的人血清白蛋白结合。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指非酯化的脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
用于输注的人血清白蛋白溶液是市售的。这些溶液必须补充稳定剂，以进行巴氏杀菌和储存，避免白蛋白的自发聚合。通常，N-乙酰色氨酸和辛酸或它们的钠盐单独或组合使用。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
在一些实施方案中，福沙吡坦或其药学上可接受的盐，可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐(例如，如在“包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物”部分中所述)。
在一些实施方案中，阿瑞吡坦如“包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物”部分中所述。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:150。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:120。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:100。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.2至约1:70。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.5至约1:50。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.8至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白非共价结合。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白非共价结合。
如本文所用，术语“非共价”是指两个或更多个组分之间的相互作用，其中组分之间的键是非共价键(即，一个组分的原子与另一个组分的原子不能共用一对电子；例如，弱键如氢键、静电效应、π-效应、疏水效应和范德华力)。此外，人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。另外，药物分子与HSA结合后，药物分子和HSA通过HSA的结合位点形成非共价结合的药物和蛋白质复合物。本公开所属领域的普通技术人员通常理解该概念。非共价结合的复合物的一个实例是HSA和脂肪酸的非共价结合的复合物，其中脂肪酸通过HSA的多个结合位点与HSA结合。
在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，“基本上不含其它溶剂”，相对于水溶液，是指水溶液含有少于0.5％重量计的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有少于0.1％重量计的任何非水溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。
在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、或24小时。
如本文所用，术语“澄明水溶液”是指透明的且在目视观察时没有可见颗粒、沉淀的水溶液。
当目视观察时，例如，术语“澄明水溶液”不包括乳白色水溶液。此外，术语“澄明水溶液”不包括混浊或模糊的水溶液。
在一些实施方案中，水溶液是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物是液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
如本文所用，术语“水溶液”是指溶液，其中至少一种溶剂是水，并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％。在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。如本文所用，术语“水溶剂”是指液体包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、或至少95％水。在一些实施方案中，水溶剂是水。在一些实施方案中，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体是指可用于溶解和递送药剂至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体是生理盐水。其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域的技术人员已知的并描述的，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences.(第20版)，ed.A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中。在一些实施方案中，载体可含有例如右旋糖、葡萄糖、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质的组分。在一些实施方案中，载体可含有如含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的组分，其使制剂与预期接受者的血液等渗。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉，阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物还可以包括:润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保护剂，例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；和调味剂。可以配制药物组合物，以便采用本领域已知的方法为患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过注射器或导管或本领域通常已知的任何其他方式，通过注射向有需要的受试者递送药剂来给予。正如本领域的技术人员所认知，根据疾病和所治疗的病症、疾病的严重程度、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如本文所述的其他药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，递送方式将变化。
药物组合物(其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白)可以通过各种途径对受试者进行给予，例如经肠外途径给药，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮。例如，组合物可以通过吸入给予，以治疗呼吸道病症。在一些实施方案中，药物组合物通过静脉内给予(例如，以输注)。在一些实施方案中，药物组合物作为胶囊或口服悬浮液给予。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000391
表面活性剂和聚山梨酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，如
Figure BDA0001966574760000392
表面活性剂和聚山梨酯80。如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”是指制剂含有少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂和/或少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在一些实施方案中，恶心和呕吐是成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
此外，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化疗(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在一些实施方案中，恶心和呕吐是成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
如本文所用，“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指本发明的化合物或组合物足以在受试者中引起所需生物学、药理学或治疗结果的量。该结果可以是减少、预防、缓解、延迟、缩短解决的时间、缓和迹象或症状、或根据预期或观察到的副作用、毒性、失调、病症的潜在病理生理学或发病机理，发挥医学上有益的作用，或任何其他所需的生物系统的改变。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选为人类。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制疾病；例如，抑制个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或2)减轻疾病；例如，改善个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，逆转病理学和/或症状学)。
如本文所用，“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指本发明的化合物或组合物足以在受试者中引起所需生物学、药理学或治疗结果的量。该结果可以是减少、预防、缓解、延迟、缩短解决的时间、缓和迹象或症状、或根据预期或观察到的副作用、毒性、失调、病症的潜在病理生理学或发病机理，发挥医学上有益的作用，或任何其他所需的生物系统的改变。
如本文所用，术语“预防(preventing)”(或“预防(prevention)”)意指完全或几乎完全阻止疾病或病症(例如，癌症、转移性癌症)的发生，例如当患者或受试者易患某种病症或处于疾病或病症的风险。预防还可以包括抑制，即阻止病症的发展。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其他止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、阿瑞吡坦、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、大麻酚、咪达唑仑、氯羟去甲安定、东莨菪碱、三甲氧苯酰胺、愈吐宁锭、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐，或成人的手术后恶心和呕吐(PONV))，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐；或成人的手术后恶心和呕吐(PONV))，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，同时给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，连续给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、至少一种如本文所述的止吐剂、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物、该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.5mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、约0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是水溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3，约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、格拉司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、昂丹司琼、以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可以单独进行或与其他疗法联合进行，例如，如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等。
在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg至230mg、约80mg至约220mg、约90mg至约210mg、约100mg至约200mg、或约125mg至约175mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、或约200mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，在化学疗法之前约30分钟，在20至30分钟内以静脉内输注的方式给予福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量。
如本领域的普通技术人员所理解，福沙吡坦的适当剂量将大约是那些已经在临床治疗中使用的剂量，其中福沙吡坦单独给予或与其他治疗剂组合给予。剂量变化可能根据所治疗的病症而发生。如本领域的技术人员所认知，根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如其它药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，适当的有效剂量也将变化。例如，可以通过参考福沙吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导。
此外，本文提供了一种液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，液体药物组合物包括0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是复溶溶液，由固体组合物复溶，该固体组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，液体药物组合物是复溶溶液，由固体组合物复溶，该固体组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是除水以外基本上不含其它溶剂的水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是除水以外不含其它溶剂的水溶液。
在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中复溶。在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在水性输注液中复溶。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括人血清白蛋白的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在人血清白蛋白水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦，其中人血清白蛋白在溶液中的重量浓度为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在人血清白蛋白水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼，其中人血清白蛋白在溶液中的重量浓度为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的10％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的10％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括有福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的摩尔比不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼)中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼)中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的摩尔比不大于1:20，不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。在一些实施方案中，固体组合物中的全部或部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的全部阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。
在一些实施方案中，液体药物组合物含有约100mg至约150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有约145mg至约150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有约150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦游离酸。
在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:100。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少24小时。
在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。
在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有约150mg的福沙吡坦。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有150mg的福沙吡坦。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦(福沙吡坦游离酸)。
在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有约150mg的福沙吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有150mg的福沙吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，由组合物复溶，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，在水性输注液中复溶。在一些实施方案中，水性输注液是生理盐水。在一些实施方案中，水性输注液是右旋糖溶液。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。
在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种试剂盒，该试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦、以及人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物还包括帕洛诺司琼。在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物还包括0.25mg的帕洛诺司琼。在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物还包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:20。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:25。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于3:100。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:50。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:100。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:200。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:500。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:1000。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:2000。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:5000。
除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。在一些实施方案中，固体组合物中的全部或部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的全部阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。
在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:100。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:150。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:120。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:100。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.2至约1:70。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.5至约1:50。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.8至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒中的人血清白蛋白水溶液包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。
在一些实施方案中，试剂盒中的人血清白蛋白水溶液的人血清白蛋白浓度为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦游离酸。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物，该固体组合物包括约245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和人血清白蛋白水溶液，其中人血清白蛋白的含量为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼，以及人血清白蛋白水溶液，其中人血清白蛋白的含量为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼，以及10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼，以及10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
制备方法
此外，本文提供了几种制备组合物的方法，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、或该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、或该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
Ⅰ.包括福沙吡坦的组合物
在一些实施方案中，本文提供了一种制备组合物的方法，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，制备包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物的方法，包括以下步骤:
(i)得到包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的第一溶液；
(ii)得到包括人血清白蛋白(HSA)的第二水溶液；
和
(iii)将步骤(i)的第一溶液和步骤(ii)的第二水溶液混合，得到包括组合物的第三水溶液，该组合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，第一溶液是水溶液。在其他实施方案中，第一溶液是在水溶性非水溶剂中的溶液。
在一些实施方案中，福沙吡坦或其药学上可接受的盐是福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，组合物是固体。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，在混合步骤之后，从第三水溶液中除去水溶剂，得到固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，通过旋转蒸发进行水溶剂的除去。在一些实施方案中，通过冻干进行水溶剂的除去。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2.5至约1:30、或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1、约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1，约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约3:1、约5:1、约7:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约80:1、或约100:1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种通过本文所述的任何一种方法制备的组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
该方法的非限制性实施方案如下。
形成第一种溶液
在一些实施方案中，将确定量的福沙吡坦或其药学上可接受的盐溶解于溶剂中，以得到包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的第一溶液。在一些实施方案中，溶剂是水溶剂(例如，水)。在其他实施方案中，溶剂是水溶性非水溶剂(例如，醇，如甲醇)。
在一些实施方案中，溶剂是水溶剂(例如，水)，每1mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐，溶剂的量为约0.01mL至约1mL、约0.01mL至约0.5mL、约0.01mL至约0.1mL、约0.01mL至约0.05mL、或约0.02mL至约0.04mL。在一些实施方案中，每1mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐，溶剂的量为约0.01mL、约0.02mL、约0.03mL、约0.04mL、约0.05mL、约0.1mL、约0.15mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、或约0.5mL。
形成第二水溶液
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第二水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.001mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.004mL至约5mL、约0.005mL至约1mL、约0.008mL至约0.5mL、0.01mL至约0.2mL或0.01mL至约0.15mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL至约0.025mL、约0.0005mL至约1mL、约0.0005mL至约0.05mL、或约0.005mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL、约0.005mL、约0.01mL、约0.02mL、或约0.025mL。
在一些实施方案中，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。
在一些实施方案中，无论是否以水或生理盐水稀释，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。在一些实施方案中，当以水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。
在一些实施方案中，当以生理盐水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。
用于输注的5％、20％和25％人血清白蛋白(w/v)USP溶液是市售的。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白(w/v)USP溶液所形成的第二水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约0.1％至约25％。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白(w/v)USP溶液所形成的第二水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％至约20％。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白(w/v)USP溶液所形成的第二水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。
在一些实施方案中，用于输注的10％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第二水溶液。在一些实施方案中，用于输注的5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第二水溶液。在一些实施方案中，用于输注的12.5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第二水溶液。
在一些实施方案中，第一溶液的制备和第二水溶液的制备同时进行。在一些实施方案中，第一溶液的制备和第二水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，第一溶液的制备在第二水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第二水溶液的制备在第一溶液的制备之前进行。
形成第三水溶液
在一些实施方案中，将包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的第一溶液与包括HSA的第二水溶液混合。在一些实施方案中，第三水溶液是澄明水溶液。
在一些实施方案中，以形成第三水溶液，第一溶液中溶剂(例如，水)的量和第二水溶液中水溶剂(例如，水)的量的体积比为约1:10至约10:1、约1:5至约5:1、约1:2至约5:1、约1:1至约5:1、或约1:1至约3:1。在一些实施方案中，以形成第三水溶液，第一溶液中溶剂(例如，水)的量和第二水溶液中水溶剂(例如，水)的量的体积比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、或约5:1。
在一些实施方案中，通过将第一溶液加入到第二水溶液中进行混合，以形成第三水溶液。在一些实施方案中，通过将第二水溶液加入到第一溶液中来改变混合，以形成第三水溶液。在一些实施方案中，逐滴加入。在一些实施方案中，在搅动(agitation)、搅拌(stirring)或摇动(shaking)下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约30℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约20℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，混合的时间为约0.1分钟至约24小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约2小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约1小时。在一些实施方案中，混合的时间为约5分钟至约30分钟。
可选地，从第三水溶液中除去水
在一些实施方案中，可以从第三水溶液中除去水，以提供固体组合物。
在一些实施方案中，在除去水之前过滤第三水溶液。例如，在除去水之前，可以通过0.22微米过滤器过滤第三水溶液。如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
在一些实施方案中，在真空下除去水。在一些实施方案中，通过旋转蒸发除去水。在一些实施方案中，通过冻干除去水。
可30选地，复溶固体
在一些实施方案中，将固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白)与药物载体混合，其中该药物载体对于注射制剂或输注制剂(水溶液)是可接受的。在一些实施方案中，水溶液是盐溶液。在一些实施方案中，水溶液是5％葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合是将水溶液加入到固体中。在一些实施方案中，混合是将固体加入到水溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水溶液。
Ⅱ.包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的组合物
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备组合物的方法，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，制备包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物的方法，包括以下步骤:
(i)在极性水溶性有机溶剂中得到有机溶液，该有机溶剂包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦；
(ii)得到包括人血清白蛋白(HSA)的第一水溶液；和
(iii)将步骤(i)的有机溶液和步骤(ii)的第一水溶液混合，得到第二水溶液，其包括组合物，该组合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，福沙吡坦或其药学上可接受的盐是福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，组合物是固体。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，在混合步骤之后，从第二水溶液中除去溶剂，得到固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，通过旋转蒸发进行水溶剂的除去。在一些实施方案中，通过冻干进行水溶剂的除去。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约200:1至约1:1、约150:1至约10:1、或约100:1至约30:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约200:1、约100:1、约100:2、约100:3、约100:4、或约100:5。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的摩尔比为约200:1至约5:1、约150至约10:1、约100:1至约20:1、或约90:1至约30:1。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:200，约1:5至约1:150、或约1:10至约1:100。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:5、约1:10、约1:13、约1:15、约1:20、约1:30、约1:33、约1:40，约1:50、约1:75、或约1:100。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2.5至约1:30、约1:3至约1:20、约1:1至约3:1、或约1:1至约2.5:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1.5:1、约2:1、约2.5:1、或约3:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5，约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15，约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50，约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，本公开提供了一种通过本文所述的任何一种方法制备的组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
该方法的非限制性实施方案如下。
形成有机溶液
如本文所用，术语“有机溶液”是溶液指其中至少一种溶剂是非水溶剂，并且溶剂混合物中的非水溶剂的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％。在一些实施方案中，有机溶液是其中不包括水为溶剂的溶液。
在一些实施方案中，术语“有机溶剂”和“非水溶剂”可交换地使用，并且是指液体除水以外包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％的溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂不包括水。
在一些实施方案中，将福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦溶解于极性有机溶剂(例如，醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇；THF、CH3CN；DMF；或其混合物)中，形成有机溶液。极性有机溶剂可与水混溶。在一些实施方案中，极性有机溶剂是醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇或甲醇、或其混合物。例如，极性有机溶剂可以是乙醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂(例如，甲醇)的量为约0.005mL至约5mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL至约3mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL至约2mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL至约1mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL、约0.011mL、约0.012mL、约0.013mL、约0.015mL、或约0.02mL。
形成第一水溶液
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第一水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.001mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.004mL至约5mL、约0.005mL至约1mL、约0.008mL至约0.5mL、0.01mL至约0.2mL、或0.01mL至约0.15mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL至约0.025mL、约0.0005mL至约1mL，约0.0005mL至约0.05mL、或约0.005mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL、约0.005mL，约0.01mL、约0.02mL、或约0.025mL。
在一些实施方案中，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，当以水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，当以生理盐水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
用于输注的5％、20％和25％人血清白蛋白(w/v)USP溶液是市售的。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约0.1％至约25％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％至约20％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白(w/v)的重量浓度为约1％、2％、3％，4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％。
在一些实施方案中，用于输注的10％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，用于输注的5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，用于输注的12.5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备同时进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备在第一水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第一水溶液的制备在有机溶液的制备之前进行。
形成第二水溶液
在一些实施方案中，将人血清白蛋白的第一水溶液与包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将人血清白蛋白的第一水溶液与包括福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的固体组合物混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，第二水溶液是澄明水溶液。
在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:20。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:25。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于3:100。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:50。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:100。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:200。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:500。
在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:100。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约70。
在一些实施方案中，将固体组合物加入到第一水溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将第一水溶液加入到固体组合物中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，在搅动下进行混合。在一些实施方案中，在搅拌下进行混合。在一些实施方案中，在摇动下进行混合。
在一些实施方案中，可以通过生理盐水将第二水溶液进一步稀释至用于输注的所需浓度。
在一些实施方案中，将包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水溶液混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，第二水溶液是澄明水溶液。在一些实施方案中，在包括水溶剂(例如，水)的反应容器中进行混合，并且反应容器中水溶剂的体积比与第一水溶液中水溶剂的体积比为约4至约10。
在一些实施方案中，水溶剂(例如，水或生理盐水)的量与第二水溶液中极性有机溶剂的量的体积比为约50:1至约1:50、约25:1至约1:1、约20:1至约1:1、约15:1至约1:1、约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约2.5:1至约1:1，约2.2:1至约1:1、约2:1至约1:1、约1.8:1至约1:1、约1.7:1至约1:1、或约1.5:1至约1:1。在一些实施方案中，水溶剂(例如，水或生理盐水)的量与第二水溶液中极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约1.7:1、约1.8:1、约2:1、约2.2:1、或约2.5:1。
在一些实施方案中，通过将有机溶液加入到第一水溶液中进行混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，通过将有机溶液加入到包括水溶剂和第一水溶液的反应容器中进行混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，通过将第一水溶液加入到有机溶液中以形成第二水溶液来改变混合。在一些实施方案中，逐滴加入。在一些实施方案中，在搅动(agitation)、搅拌(stirring)或摇动(shaking)下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约30℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约20℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行混合。
在一些实施方案中，混合的时间为约0.1分钟至约24小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约2小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约1小时。在一些实施方案中，混合的时间为约5分钟至约30分钟。
可选地，从第二水溶液中除去水
在一些实施方案中，可以从第二水溶液中除去水，以提供固体组合物。
在一些实施方案中，在除去水之前过滤第二水溶液。例如，在除去水之前，可以通过0.22微米过滤器过滤第二水溶液。
如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
在一些实施方案中，在真空下除去水。在一些实施方案中，通过旋转蒸发除去水。在一些实施方案中，通过冻干除去水。
可选地，复溶固体组合物
在一些实施方案中，将包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的固体组合物与水溶液混合。在一些实施方案中，水溶液是生理盐水溶液。在一些实施方案中，水溶液是5％葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合是将水溶液加入到固体中。在一些实施方案中，混合是将固体加入到水溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水溶液。
Ⅲ.包括阿瑞吡坦的组合物
此外，本文提供了一种方法，用于制备包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物，包括以下步骤:
(i)在极性水溶性有机溶剂中得到阿瑞吡坦的有机溶液；
(ii)得到包括人血清白蛋白(HSA)的第一水溶液；和
(iii)将包括阿瑞吡坦的有机溶液和包括人血清白蛋白的第一水溶液混合，得到第二水溶液，其包括组合物，该组合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物是固体。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，在混合步骤之后，从第二水溶液中除去溶剂，得到固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，通过旋转蒸发进行水溶剂的除去。在一些实施方案中，通过冻干进行水溶剂的除去。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:800。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120至约1:600。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:280。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:180至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290、约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、或约1:400。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过本文所述的任何一种方法制备的组合物，该组合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
这些方法的非限制性实施方案如下。
形成有机溶液
如本文所用，术语“有机溶液”是指溶液其中至少一种溶剂是非水溶剂，并且溶剂混合物中的非水溶剂的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％。在一些实施方案中，有机溶液是其中不包括水为溶剂的溶液。
在一些实施方案中，术语“有机溶剂”和“非水溶剂”可交换地使用，并且是指液体除水以外包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％的溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂不包括水。
在一些实施方案中，将阿瑞吡坦溶解于极性有机溶剂(例如，醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、和/或正丁醇；THF、CH3CN；DMF；或其混合物)中，以形成有机溶液。
极性有机溶剂可与水混溶。在一些实施方案中，极性有机溶剂是醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇或甲醇、或其混合物。例如，极性有机溶剂可以是乙醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦，极性有机溶剂(例如，甲醇)的量为约0.5mL至约5mL、约1.0mL至约4mL、或约1.3mL至约3.5mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦，极性有机溶剂的量为约0.5mL、约1mL、约1.3mL、约1.5mL、约1.7mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约3.5mL、约4mL、或约5mL。
形成第一水溶液
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第一水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.005mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.005mL至约5mL、约0.01mL至约1mL、约0.01mL至约0.5mL、0.01mL至约0.1mL、0.01mL至约0.02mL、0.01mL至约0.025mL、或0.01mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.01mL、约0.015mL、约0.018mL、约0.02mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.033mL、约0.04mL、或约0.05mL。在一些实施方案中，包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的所得组合物可具有如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的任何重量比。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，无论是否以水稀释，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备同时进行。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备在第一水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第一水溶液的制备在有机溶液的制备之前进行。
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第一水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.001mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.004mL至约5mL、约0.005mL至约1mL、约0.008mL至约0.5mL、0.01mL至约0.2mL、或0.01mL至约0.15mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL至约0.025mL、约0.0005mL至约1mL、约0.0005mL至约0.05mL、或约0.005mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL、约0.005mL、约0.01mL，约0.02mL、或约0.025mL。
在一些实施方案中，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，当以水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，当以生理盐水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。用于输注的5％、20％和25％人血清白蛋白(w/v)USP溶液是市售的。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约0.1％至约25％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％至约20％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白(w/v)的重量浓度为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。
在一些实施方案中，用于输注的10％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，用于输注的5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，用于输注的12.5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备同时进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备在第一水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第一水溶液的制备在有机溶液的制备之前进行。
形成第二水溶液
在一些实施方案中，将阿瑞吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水溶液混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，第二水溶液是澄明水溶液。
在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约1:1至约1000:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1至约100:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约2:1至约100:1。
在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约4:1至约50:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约6:1至约25:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1，约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约15:1、约18:1、约20:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1，约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约65:1、约70:1、约75:1、约80:1、约90:1、约100:1、约200:1、约300:1、约400:1、约500:1、约600:1、约700:1、约800:1、约900:1、或约1000:1。
在一些实施方案中，将有机溶液加入到第一水溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将有机溶液逐滴加入到第一水溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将第一水溶液加入到有机溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，逐滴加入。在一些实施方案中，在搅动下进行混合。在一些实施方案中，在搅拌下进行混合。在一些实施方案中，在摇动下进行混合。在一些实施方案中，进行混合，使得形成第二水溶液的所得流体中的雷诺数为约1至约10000、约5至约9000、约10至约8000、约20至约7000、约30至约6000、约40至约5000、约40至约4000、约40至约3000、约40至约2000、约40至约1000、约1000至约10000、约2000至约9000、约2000至约8000、约2000至约7000、约2000至约6000、或约2000至约5000。在一些实施方案中，进行混合，使得第二水溶液的所得流体中雷诺数为约20、约40、约100、约500、约1000、约1500、约2000、约2500、约3000、约3500、约4000、约4500、约5000、约6000、约7000、约8000、或约10000。
在一些实施方案中，在约0℃至约30℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃至约20℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行加入。
在一些实施方案中，加入时间为约0.1分钟至约24小时。在一些实施方案中，加入时间为约1分钟至约2小时。在一些实施方案中，加入时间为约1分钟至约1小时。在一些实施方案中，加入时间为约5分钟至约30分钟。
从第二水溶液中除去有机溶剂和水
在一些实施方案中，在有机溶液与第一水溶液混合形成第二水溶液后，从第二水溶液中除去极性有机溶剂和水，以提供固体。在一些实施方案中，通过冻干除去溶剂。在一些实施方案中，在真空下除去溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发除去溶剂。
在一些实施方案中，在除去溶剂之前，过滤第二水溶液。例如，在除去溶剂之前，可以通过0.22微米过滤器过滤第二水溶液。
如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
在一些实施方案中，在减压下除去极性有机溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发除去极性有机溶剂。在一些实施方案中，在真空下除去极性有机溶剂。在一些实施方案中，除去极性有机溶剂产生澄明水溶液。在一些实施方案中，在真空下从水溶液中除去水。在一些实施方案中，使用旋转蒸发从水溶液中除去水。在一些实施方案中，通过冻干从水溶液中除去水。
在一些实施方案中，从第二水溶液中同时除去包括水和有机溶剂的溶剂，以提供固体组合物。在一些实施方案中，在真空下除去溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发除去溶剂。在一些实施方案中，通过冻干除去溶剂。在一些实施方案中，在除去溶剂之前，过滤第二水溶液。
复溶固体
在一些实施方案中，将包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的固体与水溶液混合。在一些实施方案中，水溶液是生理盐水溶液。在一些实施方案中，水溶液是5％葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合是将水溶液加入到固体中。在一些实施方案中，混合是将固体加入到水溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水溶液。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述了用于本公开的方法和材料；本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以使用。材料、方法和实施例仅是说明性而非限制性。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用整体在此合并。如果发生矛盾，将以本发明的说明书(包括定义)为准。
实例
材料和方法
HPLC分析：此处使用的HPLC系统是SHIMADZU LC-10AT vp系列系统，由SHIMADZULC-10AT vp泵、手动进样器、SHIMADZU CTO-10AS vp柱温箱、SHIMADZU SPD-10A vp波长检测器、以及SHIMADZU LC解决方案工作站组成。Agilent Zorbax XDB-C18色谱柱(4.6mm x50mm，5μm)，用作分析型HPLC色谱柱。流动相A和B分别由含有0.1％三氟乙酸(TFA)的水和含有0.1％TFA的甲醇组成。流动相以程序化的线性梯度递送。以1ml/分钟的流速泵送分离，并且开始以及保持85:15(A:B)的流动相比例1分钟。使用线性曲线在2分钟内将比例改变为10:90(A:B)，然后在4.5分钟内保持在10:90(A:B)。随后将流动相在1分钟内改回85:15(A:B)，并在注入下一个样品之前保持该比例1.5分钟。使用UV检测器在254nm的波长下检测流出物。样品的注入量为20μl。
实例1：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:40。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(10mg)溶解于水(2ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(400mg，2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例2：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:20。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(10mg)溶解于水(1ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(200mg，1ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例3：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:4。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(25mg)溶解于水(1.5ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例4：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:2。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(50mg)溶解于水(1.5ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例5：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:4。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(50mg)溶解于水(1ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(200mg，1ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，回温至室温，得到澄明溶液。将0.2ml所得的澄明水溶液加入生理盐水溶液(2ml)中，得到澄明水溶液。
实例6：福沙吡坦在人血清白蛋白(HSA)溶液中的稳定性。
在25℃下，向含有25mg福沙吡坦二甲葡胺的3个不同的小瓶，分别加入1ml 10％HSA溶液(w/v)、1ml 5％HSA溶液(w/v)和1ml 2％HSA溶液(w/v)。3个小瓶最初均得到澄明水溶液。通过生理盐水稀释(20％人血清白蛋白溶液用于输注(产品名称:AlbuRx)，得到10％HSA溶液(w/v)、5％HSA溶液(w/v)和2％HSA溶液(w/v)。在25℃下1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、和24小时后，3个小瓶中的澄明水溶液保持澄明。
实例7：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:130。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(2.6ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(260mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于6ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例8：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:140。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(2.6ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(280mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于6ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例9：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:150。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(2.6ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(300mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于6ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1小时后，澄明水溶液保持澄明。在室温下1.5小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例10：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:200。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(3.4ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(400mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于8ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1.5小时后，澄明水溶液保持澄明。在室温下2小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例11：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:400。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(6.9ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(800mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于16ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例12：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:220。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(3.9ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(440mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于9ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例13：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:230。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(3.9ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(460mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶于9ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例14：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:250。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(10mg)溶解于甲醇(10.7ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(2500mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于25ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例15：测量HPLC峰面积与阿瑞吡坦浓度之间的相关性。
制备6种不同浓度的阿瑞吡坦的甲醇溶液，0.025mg/ml、0.0375mg/ml、0.05mg/ml、0.075mg/ml、0.1mg/ml和0.15mg/ml。在HPLC中分析6种阿瑞吡坦甲醇溶液。使用线性回归将峰面积和阿瑞吡坦的浓度相关联。线性回归数据如下所示。
Y(峰面积)＝3508+1.67218E6*X(浓度)，R＝0.99994，P<0.0001。
实例16：测量0小时过滤前后，以及1、2、3、4、5和6小时过滤后的澄明水溶液中的阿瑞吡坦浓度。
将2300mg包括来自实施例14的阿瑞吡坦和HSA的组合物的冻干固体(阿瑞吡坦与HSA的重量比为约1:250)溶解于23ml水中，得到澄明水溶液，保持约25℃。将冻干的固体溶解于水中后，立即从23ml溶液中取出4ml澄明水溶液。然后从4ml澄明水溶液中取出1ml溶液，得到溶液AP-0-0h，通过0.22微米水相过滤器过滤剩余的3ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-1-0h、AP-2-0h和AP-3-0h。向300μl溶液AP-0-0h和AP-3-0h分别加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对于溶液AP-0-0h和AP-3-0h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和实施例15的测量数据，计算出溶液AP-0-0h和AP-3-0h的阿瑞吡坦浓度，并于表1中示出。在0小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.7％。
表1
Figure BDA0001966574760000701
在1小时，从剩余的19ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-lh，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-lh和AP-3-lh。向300μl溶液AP-3-1h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-1h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和实施例15的测量数据，计算出溶液AP-3-lh的阿瑞吡坦浓度，并于表2中示出。在1小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约97.8％。
表2
Figure BDA0001966574760000702
在2小时，从剩余的16ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-2h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-2h和AP-3-2h。向300μl溶液AP-3-2h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-2h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-2h的阿瑞吡坦浓度，并于表3中示出。在2小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.7％。
表3
Figure BDA0001966574760000703
Figure BDA0001966574760000711
在3小时，从剩余的13ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-3h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-3h和AP-3-3h。向300μl溶液AP-3-3h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-3h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-3h的阿瑞吡坦浓度，并于表4中示出。在3小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.5％。
表4
Figure BDA0001966574760000712
在4小时，从剩余的10ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-4h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-4h和AP-3-4h。向300μl溶液AP-3-4h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-4h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-4h的阿瑞吡坦浓度，并于表5中示出。在4小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.1％。
表5
Figure BDA0001966574760000713
在5小时，从剩余的7ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-5h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-5h和AP-3-5h。向300μl溶液AP-3-5h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-5h重复一次相同的步骤。根据HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-5h的阿瑞吡坦浓度，并在表6中示出。在5小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约97.8％。
表6
Figure BDA0001966574760000721
在6小时，从剩余的4ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml透明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-6，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-6h和AP-3-6h。向300μl溶液AP-3-6h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-6h重复一次相同的步骤。根据HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-6h的阿瑞吡坦浓度，并于表7中示出。在6小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.3％。
表7
Figure BDA0001966574760000722
实例17：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:6。
将阿瑞吡坦(6mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各20mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的20mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表8中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表8中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀
表8
Figure BDA0001966574760000723
Figure BDA0001966574760000731
实例18：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:5。
将阿瑞吡坦(5mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表9中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表9中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表9
t(分钟) 0 5 15 30
水(1ml) 澄明 沉淀 沉淀 沉淀
10％HSA(w/v)(1ml) 澄明 澄明 澄明 沉淀
20％HSA(w/v)(1ml) 澄明 澄明 澄明 沉淀
实例19：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:4。
将阿瑞吡坦(4mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表10中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表10中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表10
Figure BDA0001966574760000741
实例20：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:3。
将阿瑞吡坦(3mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到5％HSA溶液(w/v)和10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表11中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表11中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表11
Figure BDA0001966574760000742
实例21：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:2。
将阿瑞吡坦(2mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到5％HSA溶液(w/v)和10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表12中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表12中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表12
Figure BDA0001966574760000751
实例22：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:1。
将阿瑞吡坦(1mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到5％HSA溶液(w/v)和10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表13中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表13中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表13
Figure BDA0001966574760000752
Figure BDA0001966574760000761
实例23：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:0.5。
将阿瑞吡坦(0.5mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到2％HSA溶液(w/v)和3％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表14中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表14中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表14
Figure BDA0001966574760000762
实例24：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:0.3。
将阿瑞吡坦(0.3mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过稀释20％HSA(w/v)溶液，得到2％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表15中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表15中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表15
Figure BDA0001966574760000771
实例25：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:1，并且所准备的福沙吡坦二甲 葡胺和HSA的重量比为约1:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(1mg)溶解于甲醇(1.1ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。澄明溶液的稳定性于表16中示出。在表16中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表16
t(小时) 1 2 3 4
水(2ml) 澄明 澄明 澄明 澄明
实例26：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦、和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:2，并且所准备的福沙吡坦二甲 葡胺和HSA的重量比为约1:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(1.2ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。澄明溶液的稳定性于表17中示出。在表17中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表17
t(小时) 1 2 3 4
水(2ml) 澄明 澄明 沉淀 沉淀
实例27：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:3，并且所准备的福沙吡坦二甲 葡胺和HSA的重量比为约1:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(3mg)溶解于甲醇(1.3ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。研究了澄明溶液的稳定性。在约1小时内，溶液中形成白色沉淀。
实例28：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:1。并且所准备的福沙吡坦二甲 葡胺和HSA的重量比为约2.5:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(1mg)溶解于甲醇(1.1ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(40mg，0.2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。澄明溶液的稳定性于表18中示出。在表18中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表18
t(小时) 1 2 3 4
水(2ml) 澄明 澄明 澄明 澄明
实例29：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:2，并且所准备的福沙吡坦二甲 葡胺和HSA的重量比为约2.5:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(1.2ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(40mg，0.2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。研究了澄明溶液的稳定性。在约40分钟内，溶液中形成白色沉淀。
实例30：包括福沙吡坦，阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:3，所准备的福沙吡坦二甲葡胺 和HSA的重量比为约2.5:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(3mg)溶解于甲醇(1.3ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(40mg，0.2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。研究了澄明溶液的稳定性。在约30分钟内，溶液中形成白色沉淀。
实例31：测量水溶液的pH值，该水溶液包括福沙吡坦二甲葡胺，含有或不含有人血清白蛋白(HSA)。
将24.5mg的福沙吡坦二甲葡胺溶解于15ml 0.9％生理盐水溶液中，得到澄明水溶液，将其保持在约25℃，并测量pH值。澄明水溶液的pH值为7.70(3个测量点:7.70、7.70和7.70)。
将24.5mg的福沙吡坦二甲葡胺溶解于15ml HSA溶液中，该溶液是通过将0.5ml来自CSLBehring用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，加入到14.5ml0.9％生理盐水溶液中制备的，得到澄明水溶液。将得到的澄明水溶液保持在约25℃，并测量pH值。澄明水溶液的pH值为7.15(3个测量点:7.15、7.15和7.16)。
实例32：测量水溶液的pH值，该水溶液包括福沙吡坦二甲葡胺、盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白(HSA)。
将245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼溶解于甲醇中，然后从溶液中除去甲醇，得到白色固体。将24.5mg的所得白色固体溶解于15ml HSA溶液中，该溶液是通过将0.5ml来自CSL Behring用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，加入到14.5ml 0.9％生理盐水溶液中制备的，得到澄明水溶液。将得到的澄明水溶液保持在约25℃，并测量pH值。澄明水溶液的pH值为7.09(3个测量点:7.09、7.10和7.09)。
其他实施方案
应当理解，虽然已经结合本发明的详细描述描述了本发明，但是前面的描述旨在说明，而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (15)

1.一种组合物，包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐，阿瑞吡坦和人血清白蛋白；其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.5至1:50；其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:100；
其中组合物是水性制剂，水性制剂不含除水以外的其它溶剂，所述水性制剂为澄明水溶液。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:200。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:500。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.5至1:20。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.5至1:5。
6.一种液体药物组合物，包括权利要求1所述的组合物和药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物为不含除水以外的其它溶剂的水性溶液。
8.如权利要求7所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物为水性复溶溶液，所述水性复溶溶液通过在含人血清白蛋白的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中复溶固体组合物来制备，其中所述固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
9.如权利要求7所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物为水性复溶溶液，所述水性复溶溶液通过在含输注用市售人血清白蛋白USP溶液的水性溶液中复溶固体组合物来制备，其中所述固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
10.如权利要求7所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物为水性复溶溶液，该水性复溶溶液通过在人血清白蛋白水性溶液中复溶固体组合物来制备，其中所述固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦，其中人血清白蛋白在溶液中的重量浓度为0.1％至25％(w/v)。
11.如权利要求7所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物为水性复溶溶液，所述水性复溶溶液通过在输注用5％或10％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中复溶固体组合物来制备，其中所述固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
12.如权利要求7所述的组合物，其中，所述液体药物组合物为澄明的水性溶液。
13.一种试剂盒，包括固体组合物，所述固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦，以及人血清白蛋白水性溶液，所述固体组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.5至1:50；其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:100；
其中，人血清白蛋白水性溶液不含除水以外的其它溶剂。
14.如权利要求13所述的试剂盒，其中，所述试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺。
15.如权利要求13所述的试剂盒，所述试剂盒中的人血清白蛋白水性溶液具有浓度为0.1％至25％(w/v)的人血清白蛋白。
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