CN102046180A - 用于免疫治疗的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于治疗或预防微生物感染、削弱的免疫系统、其中细胞已变成专性厌氧的疾病、和细胞增生性疾病(包括癌症)的新的免疫治疗组合物和方法。本文中的免疫治疗单独或联合另外的治疗剂来使用苯甲醛衍生物、前体和中间体,以刺激免疫系统和抑制细胞增生。本发明的免疫治疗特别用于治疗抗传统治疗方法(例如抗生素和化学治疗)的微生物感染和细胞增生性疾病。
Description
交叉引用及相关申请
该专利申请要求于2008年4月3日提交的美国临时专利申请序列号No.61/042,210的优先权,为了所有目的通过引用的方式整体并入本文中。
背景技术
在美国,癌症保持在死亡率的第二位,从而导致每年超过560,000人死亡。(Centers for疾病Control and Prevention,FastStats 2005)用于细胞增生性疾病(例如癌症)的常规治疗涉及手术、化学治疗、激素治疗和/或辐射治疗的组合,以根除患者中的肿瘤细胞。然而,所有这些方案具有明显的缺点和增加的风险,例如增加的易感染性。另外,尽管在检测和治疗中取得了进展,但是许多治疗(例如化学治疗)仅仅对于存活率做出微小的贡献,而使死亡率保持不变,因此提出这些治疗对于成本-效果和对生命质量的影响的质疑(Morgan et al.,Clinical Oncology 16:549-560(2004))。因此,迫切需要开发用于细胞增生性疾病(包括癌症)的可选择的治疗。
免疫治疗通过诱导、增强或抑制免疫应答来治疗疾病。存在两种主要类型的免疫治疗:主动免疫治疗,其刺激机体自身的免疫系统以对抗疾病;和被动免疫治疗,其使用机体外部产生的免疫系统组分(例如抗体)以对抗疾病。
免疫治疗已经用在从过敏症到细胞增生性疾病(例如癌症)的多种病症的治疗中。过敏原免疫治疗尝试降低对于过敏原的敏感性,即抑制免疫应答。抗微生物免疫治疗(包括接种)包括激活免疫系统以对传染剂产生应答。癌症免疫治疗试图刺激免疫系统以排斥和消灭肿瘤。
免疫治疗也用于治疗微生物感染。微生物疾病日益对于标准治疗(例如抗生素治疗)产生耐性。耐抗生素微生物日益和严重发病率与死亡率有关,并且由耐抗生素菌株引起的威胁生命的传染的管理特别困难,因为治疗选择的范围受到极大地限制。
目前用于治疗细胞增生疾病(例如癌症)的生物治疗和免疫治疗可产生副作用,例如红疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、寒战和疲劳)、消化道问题或过敏性问题。另外,开发癌症疫苗的努力遇到有限的成功,因为某些肿瘤已经产生用于抑制正常免疫监督应答、防止恶性肿瘤细胞除去和降低疫苗效果的机理。
因此,明显需要治疗和预防感染、细胞增生性疾病、和与细胞增生性疾病相关的病症、或治疗这些疾病的安全和有效的方法。特别地,需要治疗对于标准治疗具有耐性的感染和细胞增生性疾病、同时降低或避免和常规治疗有关的毒性和/或副作用的安全和有效的方法。
发明内容
因此,本发明的目的是提供用于治疗细胞增生性疾病(包括癌症)的新的方法和组合物。
本发明的进一步的目的是提供用于免疫刺激的新的方法和组合物。
本发明的另外目的是提供用于免疫增强的新的方法和组合物。
本发明的又一个目的是提供用于免疫治疗的新的方法和组合物。
本发明的另外目的是提供新的方法和组合物以增强免疫监督的效果。
本发明的另一个目的是提供新的方法和组合物以抑制细胞中的厌氧呼吸。
本发明的进一步的目的是提供新的方法和组合物以抑制细胞中的发酵。
本发明的又一个目的是提供用于在肿瘤位点处减轻疼痛的新的方法和组合物。
本发明的进一步的目的是提供用于加强免疫系统的新的方法和组合物。
本发明的又一个目的是提供用于治疗微生物感染(包括细菌、病毒和真菌感染)的新的方法和组合物。
本发明的另外目的是提供用于抗细胞增生性疾病(包括但不限于IV期或晚期癌症)形式的治疗的新的方法和组合物。
本发明的又一个目的是提供使用糖组作为转运剂来将抗细胞增生剂转运到细胞中的方式。
通过提供在哺乳动物受试者中使用的新的和令人吃惊地有效的免疫治疗方法和组合物,本发明实现这些目的,并且满足另外的目的和优点,所述方法和组合物包含苯甲醛衍生物,包括但不限于下面式I-IV表示的那些、式I-IV的中间体、和式V-VII表示的那些苯甲醛衍生物的前体:
式I
式II,
式III
式IV
其中式I中所述的糖组或代表性葡萄糖是碳水化合物或糖,包括但不限于下列物质中的任一种:己糖,包括但不限于α或β型的葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖,或由上述中的两种形成的二糖,其中所述两个己糖可以相同或不同。
本发明的制剂和方法内有用的苯甲醛衍生物包括但不限于4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛和4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。用于在本发明内使用的其他有用形式的衍生物包括所述化合物的其他药学上可接受的活性盐、以及所述化合物的活性异构体、对映体、多晶型、中间体、前体、溶剂化物、水合物和/或前药。也可在本发明的方法和组合物中使用的4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛和4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛的有用的前体和中间体可包括但不限于前体,例如下式V中观察到的2(羟基甲基)苯基-β-D-吡喃葡糖苷、下式VI中观察到的3-(羟基甲基)苯基-β-D-吡喃葡糖苷和下式VII中观察到的4(羟基甲基)苯基-β-D-吡喃葡糖苷;以及中间体化合物,例如但不限于分别转化为水杨酸、3-羟基水杨酸和4-羟基水杨酸的2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛和4-羟基苯甲醛;或所述化合物的任何其他药学上可接受的活性盐;以及所述化合物的活性异构体、对映体、多晶型、中间体、前体、溶剂化物、水合物和/或前药。
式V
式VI
式VII
其中糖组可以是任何碳水化合物或糖,包括但不限于任何形式的己糖,包括α或β型的葡萄糖、甘露糖、半乳糖和果糖,或由任何两种己糖形成的二糖,其中所述己糖可以相同或不同。
在示例性实施方案中,本发明的组合物和方法单独或联合使用式I-IV的苯甲醛衍生化合物、式V-VII的前体化合物、或中间体化合物作为免疫治疗。另外的实施方案可使用本发明的组合物和方法来治疗和/或预防细胞增生性疾病的症状,所述细胞增生性疾病包括癌症或和癌症相关的其他疾病和病症。其他实施方案可使用本发明的组合物和方法作为抗微生物剂。甚至其他实施方案可使用本发明的组合物和方法作为发酵抑制化合物。
顺从根据本发明的方法的苯甲醛衍生物和前体治疗的哺乳动物受试者包括但不限于患有细胞增生性疾病的受试者,所述细胞增生性疾病包括但不限于:皮肤癌(包括但不限于黑素瘤);乳腺癌;肺癌;甲状腺癌;食管癌;肉瘤;脑癌;前列腺癌;结肠直肠癌;胃癌;膀胱癌;结肠癌;卵巢癌;淋巴瘤;间皮瘤;胰腺癌;霍奇金氏病;睾丸癌;胆囊癌;瓦尔登斯特伦氏病;胃癌;腹膜假粘液瘤(pseudo mucinous peritoneii);结肠的癌;胃部的癌;舌的癌;癌性腹膜炎;肝的癌;由SV40病毒诱导的恶性肿瘤;以及另外的细胞增生性疾病,例如牛皮癣。顺从治疗的受试者可患有任何发展期的细胞增生性疾病,包括但不限于耐药型细胞增生性疾病,例如IV期或晚期癌症,或否则对于常规治疗(例如化学治疗)不应答或最小应答的细胞增生性疾病。顺从治疗的受试者还可包括患有由细胞劣化引起的疾病的人和其他哺乳动物受试者,在所述疾病中细胞已经变成专性厌氧的。顺从治疗的受试者还可包括患有削弱的免疫系统的人和其他哺乳动物受试者。
患有细胞增生性疾病的个体经常患有继发感染,包括微生物感染,例如细菌、病毒和真菌感染,例如但不限于莱姆病、念珠菌病、EB病毒和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。本发明的联合和协同治疗方案可用于使用(例如)抗微生物剂来治疗这种继发感染,所述抗微生物剂可以和式I-IV的苯甲醛衍生化合物、式V-VII的前体化合物、或中间体化合物联合使用。
微生物感染还可以是独立地发生或没有细胞增生性疾病的原发感染。这种微生物感染包括细菌、病毒和真菌感染,包括下列感染,例如但不限于莱姆病、念珠菌病、EB病毒和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。本发明的联合和协同治疗方案可用于使用(例如)抗微生物剂来治疗这种感染,所述抗微生物剂可以和式I-IV的苯甲醛衍生化合物、式V-VII的前体化合物、或中间体化合物联合使用。
通过单独或联合其他治疗剂(例如抗微生物或化学治疗剂)向受试者施用免疫刺激(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、抗微生物、疼痛减缓)有效量的式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体、或式V-VII的前体,这些和其他受试者被预防性和/或治疗性有效地治疗。本发明的治疗上有用的方法和制剂将有效地使用如上所述的多种形式的式I-IV的苯甲醛相关衍生物、中间体和式V-VII的前体化合物,包括所述化合物的任何活性药学上可接受的盐、和活性异构体、对映体、多晶型、中间体、前体、溶剂化物、水合物、前药和/或其组合。因此,在本文中下面的例子中,使用4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛作为本发明的示例性实施方案。
在本发明的其他方面中,提供联合制剂和方法,其使用联合一种或多种第二或辅助活性剂的有效量的苯甲醛衍生化合物或前体化合物,所述一种或多种第二或辅助活性剂和苯甲醛衍生化合物联合配制和/或协同施用以在受试者中产生免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、疼痛减缓)有效应答。在本发明的上下文中的示例性联合制剂和协同治疗方法使用联合一种或多种另外的化学治疗剂或其他指出的第二或辅助治疗剂的苯甲醛衍生化合物。在这种实施方案中和(例如)4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛联合使用的第二或辅助治疗剂可单独或联合(例如)4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛具有直接或间接的免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、抗微生物、疼痛减缓)活性,或可联合(例如)4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛表现出其他有用的辅助治疗活性。
这些联合制剂和协同治疗方法中有用的辅助治疗剂包括(例如):化学治疗剂,包括但不限于阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、曲妥单抗、伏立诺他;抗生素;辅酶Q;钯-硫辛酸复合物、包括例如poly-MVA抗肿瘤药;软骨;硫酸肼;奶蓟;电解质例如碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾;免疫球蛋白;初乳;从Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇(columbianitin);氧化剂包括但不限于氯化铯、氯化钾、乳清酸钾和天冬氨酸钾、谷胱甘肽;抗氧化剂;reservatol;葡萄L.;杨梅黄酮3-O半乳糖苷;槲皮苷3-O半乳糖苷;维生素和矿物质补充剂,包括但不限于氯化镁、维生素B6、维生素B-12、B-复合维生素、叶酸、抗坏血酸钠、L-赖氨酸、和氯化锌;碱性水;葡萄籽提取物;Arceuthobium campylopodum和槲寄生提取物。在一些实施方案中,多种治疗剂可联合(例如)式I-IV的苯甲醛衍生化合物、和/或中间体或式VI-VII的前体化合物、氧化剂、免疫球蛋白和载体介质而施用。在一个实施方案中,载体介质是非腐蚀性碱性溶液,例如碱性水,如2007年7月2日提交的美国临时专利申请No.60/947,633和2008年7月2日提交的美国专利申请12/167,123所公开的(均以引用的方式整体并入本文中)。载体介质可起到辅助作用以在本文中公开的治疗适应症的范围内增强本发明的制剂和方法的治疗或预防效果。在另外的实施方案中,可没有载体介质。还可以使用辅助治疗,包括但不限于胰岛素增效治疗、辐射治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术,包括冷冻手术。
从下面的详细描述中,本发明的前述目的和其他目的、特征、方面和优点将是明显的。
具体实施方式
本发明提供用于在哺乳动物受试者(包括个体和体外、离体与体内哺乳动物细胞、组织和器官)中刺激和增强免疫系统并增强免疫监督的效果的新的方法和组合物。免疫系统的这种刺激有效地治疗许多疾病,包括细胞增生性疾病(例如癌症)以及微生物感染。
大范围的哺乳动物受试者,包括人受试者,顺从于使用本发明的制剂和方法的治疗。这些受试者(包括但不限于人和其他哺乳动物受试者)展现出细胞增生性疾病,包括但不限于多种类型的癌症,例如皮肤癌,包括但不限于:黑素瘤;乳腺癌;肺癌;甲状腺癌;食管癌;肉瘤;脑癌;前列腺癌;结肠直肠癌;胃癌;膀胱癌;结肠癌;卵巢癌;淋巴瘤;间皮瘤;胰腺癌;霍奇金氏病;睾丸癌;胆癌;癌;肉瘤;白血病;淋巴瘤;神经胶质瘤;瓦尔登斯特伦氏病;腹膜假粘液瘤;结肠的癌;胃部的癌;舌的癌;癌性腹膜炎;肝的癌;由SV40病毒诱导的恶性肿瘤以及另外的细胞增生性疾病,例如牛皮癣。顺从治疗的受试者可患有任何发展期的细胞增生性疾病,包括但不限于耐药型细胞增生性疾病,例如IV期或晚期癌症,或否则对于常规治疗(例如化学治疗)不应答或最小应答的细胞增生性疾病。顺从治疗的受试者还可包括患有由细胞劣化引起的疾病的人和其他哺乳动物受试者,在所述疾病中细胞已经变成专性厌氧的。顺从治疗的受试者还包括缺乏抵抗力或患有削弱的免疫系统(无论是由于疾病(例如癌症)还是疾病的治疗引起的)的那些人和其他哺乳动物受试者。
其他的顺从治疗的受试者包括患有微生物感染的人和其他哺乳动物受试者,包括细菌、病毒和真菌感染,例如但不限于莱姆病、念珠菌病、EB病毒和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
本发明另外提供免疫刺激(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、抗微生物、疼痛减缓)制剂和方法,其使用上述式I-IV的苯甲醛衍生物或衍生化合物、中间体化合物或式V-VII的前体化合物,包含本说明的活性药学上可接受的化合物以及这些化合物的各种可预见的和容易提供的络合物、盐、溶剂化物、异构体、对映体、中间体、多晶型、前体和前药、及其组合。例如,这些制剂和方法可用作免疫刺激组合物以(例如)用于预防和治疗细胞增生性疾病和/或微生物感染。
在本发明的方法和组合物中,本文中公开的一种或多种修饰的式I-IV的苯甲醛或衍生化合物或式V-VII的其前体被有效地配制或施用为治疗剂以有效地治疗细胞增生性疾病和/或相关病症,包括癌症。在示例性实施方案中,出于示意性目的,证实4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛单独或联合一种或多种辅助治疗剂时药物制剂和治疗方法中的免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、抗微生物和疼痛减缓)有效试剂。本公开还提供另外的式I-IV的药学上可接受的苯甲醛衍生化合物,包括本文中公开的化合物的络合物、衍生物、前体、盐、溶剂化物、异构体、对映体、中间体、多晶型和前药、及其组合,它们是本发明的方法和组合物内的有效的免疫刺激性治疗剂。
在本发明的所有方面内,涉及实施本发明的另外的描述和相关技术细节可在下列文献中找到:2004年11月12日提交的美国专利申请No.10/988,201,其要求2004年1月6日提交的美国临时专利申请No.60/534,702和2003年11月12日提交的美国临时专利申请No.60/519,657的优先权,出于所有目的它们均以引用的方式全部并入本文中。
细胞增生性疾病涉及细胞分裂失调。和正常细胞不同,这些细胞忽略信号而停止分化、特异化、或死亡和脱落。细胞增生性疾病中涉及的细胞中的缺陷使它们分化、入侵周围的组织,并且借助于血管和/或淋巴系统传播。
细胞生长(包括微生物生长)由代谢过程供以燃料。在人中,碳水化合物的代谢开始于在小肠中的消化,在小肠中单糖被吸收到血流中,在肝脏和肌肉中,大部分葡萄糖转化为糖原,直到在某些稍后的时候葡萄糖水平较低时需要为止。如果立即需要能量,细胞,包括许多细菌和真菌细胞,开始糖酵解。
糖酵解是这样的代谢途径,通过该途径6-碳葡萄糖分子被氧化成两分子的丙酮酸。当存在氧时,细胞进入有氧呼吸。在有氧呼吸过程中,通过使用氧完全氧化有机化合物,细胞产生ATP。氧起到最终电子受体的作用,其接受这样的电子,所述电子最终来自能量丰富的有机化合物的哺乳动物消耗。如果不存在氧,许多细胞仍能够使用糖酵解通过发酵和厌氧呼吸来产生ATP。
在缺氧(或部分有氧)病症下,例如在缺乏氧的过度劳累的肌肉中,丙酮酸盐通过厌氧呼吸(也称为发酵)而转化为乳酸。在许多组织中,对于能量而言这是最后的办法,并且大部分动物组织不能保持延长时长的厌氧呼吸。在乳酸发酵的过程中,丙酮酸盐和NADH转化为乳酸和NAD+。NAD+也在糖酵解中用于产生ATP,其中C6H12O6+2ATP+2NAD+=>2丙酮酸盐+4ATP+2NADH。
癌症肝细胞产生酸性环境,从而导致正常有氧细胞劣化成发酵细胞。当正常细胞长期地被剥夺氧时,它们可能不能恢复有氧呼吸,并且可无限期地继续厌氧呼吸或发酵。发酵受到下列因素的控制:温度、介质的pH反应、酵素和底物的浓度。除了存在氧化过程外,不知道这些性能的生理学控制。
苯甲醛是NAD+的失活剂。在递送至胞液后,苯甲醛将NAD+还原成NADH+H,从而使NAD+通过静电应变畸变效应而停止,进而干扰正常酸排毒过程,并由于不能通过将丙酮酸转化成乳酸并从细胞中除去而使其解毒,导致pH减小。本发明使用和糖组或糖连接的苯甲醛来增加厌氧呼吸细胞中存在的苯甲醛。尽管不希望被束缚,但是目前相信苯甲醛的增多干扰发酵细胞中的糖酵解,从而使细胞的失调生长得以停止。
目前理论是干扰肿瘤细胞或其他发酵细胞的厌氧呼吸使它们更容易被免疫监督检测并进行细胞介导的免疫应答。肿瘤具有多种方式来避免典型的Th-1应答。例如,肿瘤分泌试剂,包括转化生长因子β、IL10和前列腺素E-2,它们已表明促进Th-2免疫应答而抑制Th-1免疫应答。事实上,一些癌症患者在局部肿瘤微环境中表现出增强的Th-2细胞因子的表达或降低的Th-1细胞因子的表达。恶性肿瘤具有多种方式避免Th-1应答的事实暗示避免该应答的能力赋予恶性肿瘤细胞存活的优点。(Ichim,CV.JTransl Med.Feb 8;3(1):8.(2005))。另外,许多研究表明在癌症患者中,Th-1细胞因子的表达和有利的临床结果有关,而Th-2细胞因子的表达和不利的临床结果有关。增强免疫监督的效果将导致肿瘤细胞减小,并且改善患有细胞增生性疾病的患者的临床结果。
通过提供使用苯甲醛衍生物(包括但不限于下面式I-IV所表示的那些)治疗哺乳动物受试者中的细胞增生性疾病(例如癌症,包括耐药性细胞增生性疾病,例如IV期癌症)的新的和令人吃惊地有效的免疫刺激性方法和组合物,本发明实现了这些目的并满足其他目的和优点。
式I
式II
式III
式IV
其中式I中所述的糖组或代表性葡萄糖可以是任何碳水化合物或糖,包括但不限于下列物质中的任一种:己糖,包括但不限于α或β型的葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖,或由上述中的两种形成的二糖,其中所述两个己糖可以相同或不同。
本发明的制剂和方法内有用的苯甲醛衍生物包括但不限于4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛和4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。在本发明内使用的苯甲醛衍生物的其他有用形式包括所述化合物的其他药学上可接受的活性盐、以及所述化合物的活性异构体、对映体、中间体、多晶型、前体、溶剂化物、水合物和/或前药。
有用的化合物还可包括4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛和4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛的前体,例如但不限于下式V中看到的2(羟基甲基)苯基-β-D-吡喃葡糖苷、下式VI中看到的3-(羟基甲基)苯基-β-D-吡喃葡糖苷、和下式VII中看到的4(羟基甲基)苯基-β-D-吡喃葡糖苷、或所述化合物的任何其他药学上可接受的活性盐、以及所述化合物的活性异构体、对映体、多晶型、中间体、前体、溶剂化物、水合物和/或前药。
式V
式VI
式VII
其中糖组可以是任何碳水化合物或糖,包括但不限于任何形式的己糖,包括α或β型的葡萄糖、甘露糖、半乳糖和果糖,或由任何两种己糖形成的二糖,其中所述己糖可以相同或不同。
有用的化合物还可包括中间体分子,包括但不限于2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛和4-羟基苯甲醛,它们分别转化为水杨酸、3-羟基水杨酸和4-羟基水杨酸。
包含式I-IV的苯甲醛衍生物、和前体(例如由式V-VII表示的那些)、以及中间体化合物的免疫治疗组合物,包括本发明的药物制剂,包含免疫刺激性量的式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体、或式V-VII的前体化合物,其有效地预防和/或治疗细胞增生性疾病、和细胞增生性疾病有关的病症、以及微生物疾病。典型地,有效量包含下列量的活性化合物,所述量为在单一或多单位剂型中在指定治疗介入期内治疗上有效地可测量地减轻受试者中的细胞增生性疾病或微生物感染的一种或多种症状,和/或减轻受试者中的细胞增生疾病、微生物感染或相关病症的一种或多种症状。在示例性实施方案中,这些组合物在体内治疗方法中有效地减轻癌症。
包含式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体和前体化合物(例如由式V-VII表示的那些)的发酵抑制组合物,包括本发明的药物制剂,包含发酵抑制有效量的式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体、或式V-VII的前体化合物,其有效地预防和/或治疗细胞增生性疾病、微生物感染或相关的病症。典型地,有效量包含下列量的活性化合物,所述量为在单一或多单位剂型中在指定治疗介入期内治疗上有效地可测量地减轻受试者中的细胞增生性疾病和/或微生物感染的一种或多种症状,和/或减轻受试者中的细胞增生疾病、微生物感染或相关病症的一种或多种症状。在示例性实施方案中,这些组合物在体内治疗方法中有效地减轻癌症。
包含式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体、和前体化合物(例如由式V-VII表示的那些)的免疫系统增强组合物,包括本发明的药物制剂,包含免疫增强有效量的式I-IV的苯甲醛衍生化合物和/或式V-VII的前体化合物,其有效地预防和/或治疗削弱的免疫系统。典型地,有效量包含下列量的活性化合物,所述量为在单一或多单位剂型中在指定治疗介入期内治疗上有效地可测量地减轻受试者中的免疫缺陷的一种或多种症状,和/或减轻受试者中的免疫缺陷的一种或多种症状。在示例性实施方案中,这些组合物在体内治疗方法中有效地治疗免疫缺陷。
包含式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体和前体化合物(例如由式V-VII表示的那些)的本发明的免疫监督促进组合物,包括本发明的药物制剂,包含免疫监督促进有效量的式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体、和/或式V-VII的前体化合物,其有效地促进免疫监督。典型地,有效量包含下列量的活性化合物,所述量为在单一或多单位剂型中在指定治疗介入期内治疗上有效地可测量地减轻受试者中的疾病(包括微生物感染和细胞增生性疾病)的一种或多种症状。在示例性实施方案中,这些组合物在体内治疗方法中有效地增强免疫监督。
包含式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体和前体化合物(例如由式V-VII表示的那些)的本发明的疼痛减缓组合物,包括本发明的药物制剂,包含疼痛减缓有效量的式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体、和/或式V-VII的前体化合物,其有效地减缓疼痛。典型地,有效量包含下列量的活性化合物,所述量为在单一或多单位剂型中在指定治疗介入期内治疗上有效地可测量地减轻疼痛。在示例性实施方案中,这些组合物在体内治疗方法中有效地减缓疼痛。
本发明的细胞增生性疾病治疗和/或抗微生物组合物典型地包含有效量的单位剂量的式I至IV的苯甲醛衍生化合物、中间体或式V-VII的前体化合物,其可以和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物、乳化剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂和/或其他添加剂(可增强稳定性、递送、吸收、半衰期、功效、药物动力学和/或药效动力学)一起配制,降低不利的副作用或提供用于药学应用的其他优点。取决于临床和患者特异性因素,本领域普通技术人员将容易地确定细胞增生抑制有效量的式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体和/或式V-VII的前体化合物(例如,单位剂量包含有效浓度/量的化合物,或苯甲醛衍生物的选择的药学上可接受的盐、异构体、对映体、中间体、溶剂化物、多晶型和/或前药)。用于施用至哺乳动物受试者(包括人)的合适的有效单位剂量的量的活性化合物可从10至10,000mg、1000mg至10,000mg、1000mg至3000mg、20至1000mg、25至750mg、50至600mg、150至550mg或200至500mg。在某些实施方案中,免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、疼痛减缓)有效剂量的式I-IV的苯甲醛衍生化合物或式V-VII的前体化合物可在下列较窄的范围内选择:例如,10至25mg,30-50mg,75至100mg,100至250mg,250至500mg,500至2500mg,500至4000mg,550至2000mg,1000至4000或2000至3000mg。这些和其他有效单位剂量的量可以以单剂量来施用,也可以以每日、每周或每月多剂量的形式来施用,例如在下列给药方案中,该方案包括每日、每周或每月施用1至5或2-3剂量。在一个示例性实施方案中,每天施用1、2、3、4或5次10至25mg、30-50mg、75至100mg、100至250mg、250至500mg、550至700mg、500至1000mg或1000至3000mg的剂量。在更详细的实施方案中,每天一次或两次施用50至75mg、100至200mg、250至400mg、400至600mg、600至2000mg或2000至6000mg的剂量。在替换的实施方案中,剂量基于体重计算,并且可以以例如约0.5mg/kg至约100mg/kg/天、1mg/kg至约75mg/kg/天、1mg/kg至约50mg/kg/天、2mg/kg至约50mg/kg/天、2mg/kg至约30mg/kg/天、3mg/kg至约30mg/kg/天的量来施用。在一些实施方案中,所述化合物可溶于溶液中以产生式I-IV的苯甲醛衍生化合物和/或式V-VII的前体化合物的0.1至5%、更优选0.9至3%、更优选1%至2%的溶液。
本发明包含免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、抗微生物、疼痛减缓)有效量的式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体、和/或式V-VII的前体化合物的组合物的递送量、定时和方式通常依个体调节,取决于诸如个体的体重、年龄、性别和状况、细胞增生性疾病和/或相关症状的严重性,施用是否是预防性或治疗性等因素,以及依已知的实现药物递送、吸收、药代动力学(包括半衰期,和功效)的其他因素。
本发明免疫刺激性制剂的有效剂量或多剂量治疗制度通常选择接近对基本上预防或减轻受试者中的微生物感染和/或细胞增生性疾病(包括癌症)、和/或对基本上预防或减轻与受试者中的微生物感染和/或细胞增生性疾病相关的一种或多种症状必需和足够的最小给药制度。剂量和施用方案一般包括在数天或甚至一周或多周或多年的疗程中重复给药疗法。有效治疗制度还可包括按每天单或多剂量施用的预防剂量,持续多天、多周、多月或甚至多年的疗程。其他实施方案在下列文献中有所描述:2004年11月12日提交的美国专利申请No.10/988,201,其要求2004年1月6日提交的美国临时专利申请No.60/534,702和2003年11月12日提交的美国临时专利申请No.60/519,657的优先权,出于所有目的它们均以引用的方式全部并入本文中。
可容易地采用多种分析和模型系统以确定免疫刺激性治疗的治疗效果,包括但不限于症状减轻、循环系统内皮细胞的减少、肿瘤尺寸减小、肿瘤萎缩、肿瘤软化、肿瘤液化和循环系统肿瘤细胞生物数量的减少。
本发明的组合物和方法的效果可通过微生物感染的症状的减轻来证实。这种减轻可以是减轻5%、10%、25%、30%、50%、75%、90%或更多。减轻可通过本领域普通技术人员已知的任何方法来测定,例如,通过感染的解决、微生物生长的降低、ELISA测试、病毒计数的减少或通常用于测定微生物生长/负载的任何其他方法来测定。
本发明的组合物和方法的效果可通过细胞增生性疾病的症状的减轻来证实,所述症状包括细胞增生的减少、疼痛减轻、易感染性的降低、或和细胞增生性疾病相关的任何其他症状。这种减轻可以是减轻5%、10%、25%、30%、50%、75%、90%或更多。
治疗效果可通过对循环系统内皮细胞计数来监控。循环系统内皮细胞通常在健康个体的血液中是不存在的,并且在患有特征为存在血管创伤的疾病(例如癌症)的个体中增多。循环系统内皮细胞的数量可通过任何可适用的方式来测定,例如流式细胞术、免疫珠捕获术、荧光显微镜检术、标准和密度离心法、或在粘连蛋白包覆板上的单核细胞培养费、以及免疫细胞化学法。有效量的式I-VII的化合物将使循环系统内皮细胞的数量降低5%、10%、25%、30%、50%、75%、90%或更多。
治疗效果还可以通过成像(例如x-射线或MRI)以确定肿瘤尺寸是否减小来监控。效果还可通过肉眼观察肿瘤尺寸的减小来确定。在一些实施方案中,由于肿瘤的液化,肿瘤尺寸减小之前可能是肿瘤尺寸的明显增加。有效量的含有式I-VII的化合物的组合物将导致肿瘤尺寸减小5%、10%、25%、30%、50%、75%、90%或更多。在一些实施方案中,有效量的含有式I-VII的化合物的组合物将导致肿瘤尺寸减小约1%至约100%、肿瘤尺寸减小约5%至约95%、肿瘤尺寸减小约10%至约90%、肿瘤尺寸减小约15%至约80%、肿瘤尺寸减小约15%至约50%。在一些实施方案中,有效量的含有式I-VII的化合物的组合物将导致根除。
效果还可通过测量血液样品中的循环系统肿瘤细胞的数量来确定。循环系统肿瘤细胞数量的测量可通过任何可适用的方式来进行,包括但不限于免疫磁珠分离法、流式细胞计量术、免疫珠捕获术、荧光显微镜检术、细胞形态分析法或细胞分离技术。当施用有效量的式I-VII的化合物时,血液样品中的循环系统肿瘤细胞的水平将降低。
治疗效果还可通过和细胞增生性疾病相关的疼痛的减轻来证实。疼痛可使用多种疼痛级别中的任一种来测量,包括但不限于直观类比标度、麦吉尔疼痛问卷、情绪量表、面部表情疼痛量表、语言评价量表、简单描述疼痛量表、数值疼痛量表(NPS)、Dolorimeter痛苦指数、或疼痛评价中通常使用的任何其他方式。
治疗效果可另外通过免疫系统强度的增加来证实。例如,这种效果可通过和细胞增生性疾病或微生物感染无关的继发感染的减少来证实。
对于本文中描述的各种标明的病症,和安慰剂治疗的或其他合适的对照受试者相比,试验受试者将表现出由受试者中的细胞增生性疾病或病症引起或与之相关的一种或多种症状的10%、20%、30%、50%或更高的降低、高达75-90%或95%或更高的降低。在本发明的另外的方面中,提供联合细胞增生抑制和/或抗微生物制剂和协同施用方法,其使用有效量的式I-IV的苯甲醛衍生物或式V-VII的前体化合物、和一种或多种第二或辅助剂,所述一种或多种第二或辅助剂和苯甲醛衍生物或前体化合物联合配制或协同施用、或两种兼有之,以产生联合、多活性抗细胞增生和/或抗微生物组合物或协同治疗方法。本发明上下文中的示例性联合制剂和协同治疗方法使用苯甲醛衍生化合物或前体化合物,并联合用于治疗或预防选择的联合制剂或协同治疗制度中的目标(或相关)疾病、状况和/或症状的一种或多种第二免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、疼痛减缓)试剂或一种或多种辅助治疗剂。对于本发明的大多数联合制剂和协同治疗方法,式I-IV的苯甲醛衍生化合物或式V-VII的前体化合物联合一种或多种第二或辅助治疗剂配制或协同施用,以产生联合制剂或协同治疗方法,它们联合有效或协同用作受试者中的免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、抗微生物、疼痛减缓)试剂。本发明上下文中的示例性联合制剂和协同治疗方法使用联合一种或多种第二或辅助治疗剂的式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体、或式V-VII的前体化合物,所述第二或辅助治疗剂选自(例如):化学治疗剂、阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、曲妥单抗、伏立诺他、抗生素、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物包括例如poly-MVA抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质例如碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾、氧化剂包括但不限于氯化铯、氯化钾、乳清酸钾和天冬氨酸钾、免疫球蛋白、初乳、维生素和矿物质补充剂包括但不限于氯化锌、氯化镁、维生素B6、维生素B-12、B复合物、叶酸、抗坏血酸钠和L-赖氨酸、益生菌化合物、非腐蚀性碱性溶液或碱性水,如2007年7月2日提交的美国临时专利申请No.60/947,633和2008年7月2日提交的美国专利申请12/167,123所公开的(均以引用的方式整体并入本文中)、谷胱甘肽、葡萄籽提取物、从Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇、Arceuthobium campylopodum和槲寄生提取物。还可以使用辅助治疗,包括但不限于胰岛素增效治疗、辐射治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术。在一些实施方案中,可以施用多种试剂,例如,式I-IV的苯甲醛衍生化合物或式V-VII的前体化合物、氧化剂、免疫球蛋白和载体介质的联合。在一个实施方案中,载体介质是碱性水。在其他实施方案中,可没有载体介质。辅助治疗可另外包括免疫刺激性治疗,例如使用碱性水、非腐蚀性碱以改变使用氢氧化钙产生的生理pH,如上述参考文献美国临时专利申请No.60/947,633和美国专利申请No.12/167,123所公开的。
在某些实施方案中,本发明提供包含式I-IV的苯甲醛衍生物、中间体、或式V-VII的前体化合物和一种或多种具有抗增生活性的辅助剂的联合免疫刺激性(免疫监督促进、发酵抑制、细胞增生性疾病治疗、免疫加强、厌氧呼吸抑制、疼痛减缓)制剂。在这些联合制剂中,苯甲醛衍生物和具有抗增生活性的辅助剂单独或联合以抗增生有效量存在于联合制剂中。在示例性实施方案中,式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体或式V-VII的前体化合物和非苯甲醛剂将均以免疫刺激性的量存在(即,在单剂量中,其将单独引发受试者中的可检测的抗细胞增生、抗癌、抗恶性肿瘤和抗发酵应答)。可选择地,联合制剂可包含亚治疗单剂量的量的一种或多种式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体和/或式V-VII的前体化合物和非苯甲醛剂,其中联合制剂包含两种试剂,特征在于两种试剂的组合剂量共同有效引发免疫刺激应答。因此,式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体化合物或式V-VII的前体化合物和非苯甲醛剂中的一种或两种可以亚治疗剂量存在于制剂中,或以协同施用方案施用,但共同在制剂或方法中时,它们在受试者中引发可检测的免疫刺激应答。
为了实施本发明协同施用方法,苯甲醛衍生化合物可以协同治疗方案与一种或多种在此预期的第二或辅助治疗剂同时或相继施用。因此,在某些实施方案中,化合物与非苯甲醛剂或其他任何在此预期的第二或辅助治疗剂利用单独的制剂或如上所述的联合制剂(即,包含苯甲醛衍生物、中间体和/或前体化合物和非苯甲醛治疗剂)协同施用。该协同施用可同时或以任一次序相继进行,并存在时间段只有一种或两种(或全部)活性治疗剂单独和/或共同发挥其生物学活性。所有这些协同治疗方法的区别在于,苯甲醛衍生化合物、前体或中间体化合物施加至少某些免疫刺激活性,与由第二或辅助治疗剂提供的补充或截然不同的临床反应结合生成有利的临床反应。通常,苯甲醛衍生化合物与第二或辅助治疗剂的协同施用将给受试者带来改进的治疗或预防效果,超出由单独施用苯甲醛衍生化合物、前体或中间体化合物、或第二或辅助治疗剂所引发的治疗效果。这种条件预期直接效果以及间接效果。
在示例性实施方案中,苯甲醛衍生化合物、前体化合物或中间体化合物将与一种或多种第二苯甲醛剂或其他所示治疗剂(同时或相继以组合或单独制剂)协同施用,所述治疗剂选自例如:化学治疗剂、阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、曲妥单抗和伏立诺他。
进行细胞增生性疾病治疗的个体经常患有激发感染。在本发明的一些实施方案中,可以施用辅助治疗剂作为联合或协同治疗方案的一部分,所述辅助治疗剂例如:抗生素;辅酶Q;钯-硫辛酸复合物包括例如poly-MVA抗肿瘤药(antineoplastins);软骨;硫酸肼;奶蓟;电解质例如碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾;抗氧化剂;reservatol;葡萄L.;杨梅黄酮3-O半乳糖苷;槲皮苷3-O半乳糖苷;维生素和矿物质补充剂包括但不限于氯化镁、维生素B6、维生素B-12、B-复合物、叶酸、抗坏血酸钠、L-赖氨酸和氯化锌;谷胱甘肽;槲寄生提取物;Arceuthobium campylopodum;葡萄籽提取物;氧化剂包括但不限于氯化钾、乳清酸钾和天冬氨酸钾;免疫球蛋白;初乳;从Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇和碱性水,如上述文献美国临时专利申请No.60/947,633和12/167,123中所公开的。在一些实施方案中,可以施用多种试剂,例如,式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体化合物或式V-VII的前体化合物、氧化剂、免疫球蛋白和载体介质的联合。在一个实施方案中,载体介质是碱性水。还可以使用辅助治疗,包括但不限于辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术。
在一些实施方案中,给药制度可包括联合制剂和协同施用。给药制度可包括多种单位,其中相同或不同的治疗剂联合在各单位中。例如,式I-IV的苯甲醛衍生化合物、中间体化合物或式V-VII的前体化合物可在一个胶囊中联合Arceuthobium campylopodum和葡萄籽提取物。益生菌和免疫球蛋白可联合在第二胶囊中。个体可以给予一个或多个苯甲醛衍生化合物联合的胶囊和一个或多个益生菌和免疫球蛋白联合的胶囊。在一个实施方案中,剂量包含苯甲醛衍生化合物联合的两个胶囊和益生菌和免疫球蛋白联合的一个胶囊。任何治疗剂的联合可单独施用或以联合设计来施用,从而实现所需效果。
如上所述,在本文中预期的本发明的所有各种实施方案中,恶性肿瘤治疗方法和制剂可使用多种形式中的任一种的苯甲醛衍生化合物,包括测试化合物的的药学上可接受的盐、异构体、对映体、中间体、多晶型、前体、溶剂化物、水合物和/或前药中的任一种或联合。在本发明的示例性实施方案中,出于示意性目的,在治疗性制剂和方法中使用4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
本发明的药物组合物可通过任一实现其所需治疗或预防目的的方式施用。本发明的组合物的合适的施用途径包括但不限于口服、颊、鼻、气溶胶、局部、透皮、粘膜、注射、慢释、控释、离子电渗疗法、超声波导入术(sonophoresis)、并包括其他所有常规递送途径、装置和方法。可注射方法包括但不限于静脉内、肌内、腹膜内、脊柱内、鞘内、脑腔内、动脉内、皮下和鼻内途径。
本发明的组合物还可包含适于在用特定施用形式的药学上可接受的载体。本发明的组合物的剂型包括药物复合领域认可的适于制备上述剂量单位的赋形剂。这些赋形剂包括但不限于粘合剂、填料、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂、和其他常规赋形剂和添加剂。
如果需要,本发明的组合物可通过使用缓释载体(诸如亲水缓释聚合物)以控释形式施用。上下文中示例性控释剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素,粘度范围为约100cp至约100,000cp,或其他生物相容性基质,诸如胆固醇。
本发明的组合物通常以口服剂型、任选与载体或其他添加剂组合配制和施用。药物制剂技术常见的合适载体包括但不限于微晶纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋糖、或其他糖类、二元磷酸钙、硫酸钙、纤维素、甲基纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露糖、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、或其他糖醇、干淀粉、糊精、麦芽糊精、或其他多糖、肌醇、或其混合物。用于本发明的示例性单位口服剂型包括片剂,其可通过任何常规制备药物口服单位剂型的方法(其可用于制备口服单位剂型)制备。口服单位剂型(诸如片剂)可含有一种或多种其他制剂成分,包括但不限于释放调节剂、助滑剂(glidant)、压缩助剂、崩解剂、滑润剂、粘合剂、调味剂、香味增强剂、甜味剂和/或防腐剂。合适的滑润剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠、亮氨酸、carbowax、十二烷基硫酸镁、胶质二氧化硅和单硬脂酸甘油酯。合适的助滑剂包括胶质二氧化硅、热解二氧化硅、硅石、滑石、热解硅石、石膏和单硬脂酸甘油酯。可用于包衣的物质包括羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石、甜味剂和着色剂。口服剂型还可包括耐胃液的肠溶包衣,其在具有肠溶包衣的口服剂型通过胃部之后溶解,并且可包括例如聚合物试剂,甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氯化铵-丙烯酸乙酯共聚物、和天然树脂,例如玉米朊、虫胶和copal collophorium。在一些实施方案中,组合物可制成粉末。
本发明的其他组合物可以本领域已知的任一吸入或经鼻递送形式制备和施用。能够在患者窦腔或肺泡沉积气溶胶式纯化的苯甲醛衍生物制剂的装置包括计量吸入器、雾化器(nebulizer)、喷雾器(sprayer)等。为系统性效果适于肺部递送药物的方法和组合物在本领域是众所周知的。其他可能的递送方法包括通过吸入而肺深部递送。以例如鼻喷剂或鼻滴剂形式施用的合适制剂(其中载体为液体)可包括苯甲醛衍生物组合物和其他任何活性或非活性成分的水溶液或油溶液。
提供本发明的另外组合物和方法为治疗细胞增生性疾病(例如恶性肿瘤)提供局部施用式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物。局部组合物可包含式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物以及一种或多种混合在皮肤病学或粘膜可接受载体的其他活性或非活性组分,其形式包括气溶胶喷剂、粉剂、皮肤贴剂、粘剂(stick)、颗粒、霜剂、膏剂、凝胶、洗剂、糖浆、药膏、浸渍海绵、棉涂药器、或作为溶液、或水液体、非水液体、水包油乳液或油包水液体乳液中的悬浮液。这些局部组合物可包含式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物,所述化合物溶解或分散于有待混合至该局部组合物或递送装置中的部分水或其他溶剂或液体。可容易理解的是,经皮施用途径可通过使用本领域技术人员公知的透皮增强剂而增强。适于此种剂型的制剂掺入常用赋形剂,尤其是用于维持药物在延长时段,例如24小时内吸收的手段,例如,结构或基质。经皮递送还可通过(例如)超声波导入术技术而增强。
为静脉内、肌内、皮下或腹膜内施用等肠胃外给药而设计的其他本发明的苯甲醛衍生物组合物包括水性和非水性灭菌可注射溶液,如其他许多本发明预期的组合物一样,可任选含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和/或致使制剂与哺乳动物受试者血液等渗的溶质;和包括悬浮剂和/或增稠剂的水性和非水性灭菌悬浮液。制剂可以单位剂量或多剂量容器的方式呈现。本发明的其他组合物和制剂可包含肠胃外施用后延期释放的聚合物。肠胃外制剂可以是适于这种施用的溶液、分散液或乳液。所述药剂还可配制至用于肠胃外施用之后延期释放的聚合物。药学上可接受的制剂和成分通常是无菌或容易灭菌的、生物学惰性的和容易施用的。这种聚合材料对制药复合领域技术人员而言是众所周知的。胃肠外制剂通常含有缓冲剂和防腐剂、和药学和生理学上可接受的可注射流体,诸如水、生理盐水、平衡的盐溶液、水性右旋糖、甘油等。临时注射溶液、乳液和悬浮液可制备自前述的无菌粉末、颗粒和片剂。优选的单位剂量制剂是那些含有如在此所述的日剂量或单位,日亚剂量,或其合适部分的活性成分。在一些实施方案中,可以期望局部递送式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物。这种局部递送可通过将化合物直接注射到细胞恶性肿瘤周围区域或注射到细胞恶性肿瘤本身中而实现。
在更详细的实施方案中,本发明的组合物可包含胶囊化的式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物,以下列形式递送:例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊、微颗粒或微球体,例如,分别羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊;胶质药物递送系统(例如,脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或在大乳液内。
如上所述,在某些实施方案中,本发明的方法和组合物可采用药学上可接受的盐,例如上述苯甲醛衍生化合物的酸加成盐或碱式盐。药学上可接受的加成盐的例子包括无机和有机酸加成盐。合适的酸加成盐形成自形成非毒性盐的酸,例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于金属盐,诸如钠盐、钾盐、铯盐等;碱土金属盐,诸如钙盐、镁盐等;有机胺盐,诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙烯二胺盐等;有机酸盐,诸如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐和甲酸盐;磺酸盐,诸如甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐;和氨基酸盐,诸如精氨酸盐、天冬酰胺酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐和葡糖酸盐。合适的碱式盐形成自形成非毒性盐的碱,例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。
在其他详细实施方案中,本发明的方法和组合物采用式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物的前药。前药视为任一共价结合的载体,该载体体内释放活性母体药物。本发明内有用的前药例子包括带有羟基烷基或氨基烷基作为取代基的酯或酰胺,并且这些前药可通过将上述这些化合物与酸酐(诸如琥珀酸酐)反应而制备。
本文中公开的发明还理解为涵盖利用所述化合物的体内代谢产物(或施用受试者前体化合物之后体内生成,或直接以代谢产物本身的形式施用)而包括式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物。这种产物例如,主要通过酶法,可产生自施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等。因此,本发明的方法和组合物包括采用由含有下列步骤的方法产生的化合物:将式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物与哺乳动物受试者接触一段足以生成其代谢产物的时间。这种产物的鉴定方法通常是制备本发明的放射性标记化合物,以可检测剂量将其胃肠外施用至动物,诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人,允许代谢足够时间,并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。
本文中公开的本发明还应理解为涵盖诊断组合物,用于诊断哺乳动物受试者中恶性肿瘤疾病或病症的风险值、存在、严重性、或治疗标记、或用于控制受试者中恶性肿瘤疾病或病症,包括将标记(例如,同位素标记、荧光标记或其他标记以允许利用常规方法检测标记化合物)的式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物接触处于风险或呈现以一种或多种恶性肿瘤症状的哺乳动物受试者(例如,细胞、组织、器官、或个体),并且其后利用大批任一公知的分析和标记/检测方法来检测标记化合物的存在、位置、代谢和/或结合状态(例如,检测与参与苯甲醛受体生理学/代谢的未标记结合伴侣的结合)。在示例性实施方案中,式I-IV的苯甲醛化合物、中间体化合物、或式V-VII的前体化合物是通过以具有不同原子质量或质量数的原子替换一种或多种原子而同位素标记的。。可并入本发明公开的化合物的同位素例子包括同位素氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯,例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。然后,根据常规技术,同位素标记的化合物施用至个体或其他受试者,随后如上所述检测,生成有用的诊断和/或治疗处理数据。
实施例
已经证明,本发明的苯甲醛衍生化合物对于降低肿瘤生长、诱使肿瘤收缩和引起哺乳动物(包括人)病情减轻是有效的。以下提供了使用苯甲醛衍生物治疗人和其他动物的病例研究,以及使用由Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇治疗患有微生物感染(例如莱姆病、EB、念珠菌和MRSA)的个体的研究。
实施例I
粗糖组粉末的纯化
从深绿山龙眼(也称为萝卜树)的种子中提取对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛苷的粗提取物。然后将220g提取物粉末(粗品)置于2L烧杯中,并且加入1000ml丙酮。然后将混合物搅拌,并且用冷H2O冷凝盘管在烧杯的顶部将其温热,直至混合物达到其沸点为止。然后使混合物沸腾5分钟,并且冷却到可以进行处理的温度点。然后采用1L接收烧瓶和过滤器、借助于Whatman#1滤纸(得自英国Middlesex)将所得的温热混合物过滤。然后250ml的丙酮将滤饼洗涤两次,并且真空干燥。随后将滤饼切成管状,并且置于温干烘箱(60℃-70℃)中,直到丙酮蒸发为止。
通过测定粉末的熔点确定提取物的纯度。据发现,提取物的熔点为195/199℃。
然后将200g纯粉末置于600ml烧杯中,然后加入300ml 99%的DMSO,并且将溶液温热到约70℃。一旦粉末溶解,使用真空过滤器、通过9cm.玻璃布氏漏斗(Whatman GF/B滤纸)将其过滤到500ml的滤瓶内。然后将DMSO/粉末溶液倒入含有60℃-70℃的3200ml蒸馏水的4L烧杯中,并且搅拌。然后将混合物在2℃-5℃的冰箱中冷却,直到开始结晶,并且在约18-24小时后结晶终止。通过Whatman#1滤纸将冷却的混合物过滤,并且抽干。然后将滤饼在具有过滤空气供入装置的干燥烘箱(70℃)中干燥。随后通过美国系列#10不锈钢筛网(其具有78/100英寸的开孔尺寸)将干燥的滤饼过滤。
实施例II
用于静脉施用的糖组溶液
为了制备增强免疫系统的滴液,将4g在实施例I中纯化的粉末与10ml的99.9%DMSO混合。将所得的9ml溶液注入到由以下成分组成的溶液中:
0.9%氯化钠USP 0.9% 500ml
氯化镁 1000mg 5ml
维生素B6(B-6) 200mg 2ml
维生素B-12 2mg 2ml
B-复合物 1mg 1ml
叶酸 10mg 1ml
抗坏血酸钠 5gm 10ml
L-赖氨酸 1000mg 4ml
氯化锌 12.5mg 4ml
谷胱甘肽 500mg 5ml
将混合物的温度保持在102℉,以确保合适的混合。然后在2小时内将溶液输注到患者内。
实施例III
用于注射的溶液的制备
将实施例I的纯化粉末的1%溶液溶解到温度为102℉的灭菌水中。然后可以将所得的溶液直接注入到肿瘤内、注入到肿瘤内的进入静脉中、注入到胸腔或者腹腔内。
实施例IV
剂量胶囊的制备
通过将35mg Arceuthobium campylopodum(矮槲寄生)、10mg葡萄L.、500mg的4(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苯甲醛和5mg硬脂酸镁来制备600mg明胶胶囊。
实施例V
另外剂量胶囊的制备
将初乳和益生菌以50/50混合物(以体积计)的形式在600mg明胶胶囊中混合,以作为另外补充剂。
实施例VI
合成4-O-b-D-吡喃葡萄糖基苯甲醛的方法
将5克的对羟基苯甲醛和16.87克的4-O-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖基溴化物溶解在41ml喹啉(也可以采用更大体积的乙腈)中,并且在搅拌下,缓慢加入5.4克的氧化银。在放热反应减轻后,保持搅拌25分钟,同时加入27.5ml冰醋酸。然后将所得的混合物倒入到1.2升冰水中。然后使用硅藻土助滤剂过滤所得的微晶沉淀物,并且用水洗涤所得的滤饼。将洗涤的滤饼用热乙醇提取三次(每次250ml)。将乙醇提取物在部分真空下浓缩,其在冷却并静置之后产生微晶(熔点143℃)。使用稍微摩尔过量的甲醇钠在无水甲醇中将所得的化合物(A)去乙酰化,从而产生4-O-b-D-吡喃葡萄糖基苯甲醛。
实施例VII
由纯化糖组制备局部用凝胶的方法
720克的干燥的Arceuthobium Campylopodum置于适当的玻璃或不锈钢容器中,并且加入2700ml DMSO。然后搅拌内容物,盖上盖子并且在室温下静置24小时。通过40目筛网将混合物过滤,并且保留排放的DMSO。然后再将2700ml新鲜的DMSO加入到部分提取的Arceuthobium Campylopodum中。将所得混合物再次搅拌,盖上盖子,并且静置24小时,然后通过40目筛网排液,从而保留所排放的DMSO。然后将3000ml蒸馏水加入到部分提取的Arceuthobium campylopodum中,并且混合均匀。然后使混合物静置24小时,随后通过40目筛网排液,并且保留蒸馏水。再将3000ml新鲜的蒸馏水加入到部分提取的Arceuthobium campylopodum中,并且混合均匀。随后使混合物静置24小时,然后通过40目筛网排液,小心保留蒸馏水。
在搅拌下将15克硅藻土加入到合并的DMSO提取物中。然后通过Whatman #1滤纸(得自英国Middlesex市)将所得的混合物真空过滤,并且保留过滤器的内容物。
将过滤的DMSO提取物置于4升烧杯中,并且加入180g纯化的糖组粉末。然后将混合物搅拌,直至粉末完全溶解为止。
将15克硅藻土加入到以前保留的蒸馏水中。然后通过相同的Whatman #1滤纸(得自英国Middlesex市)将所得的混合物真空过滤,所述滤纸用于过滤DMSO提取物。然后将过滤的提取物置于15升不锈钢混合容器中,加入800ml水,并且缓慢地搅拌混合物。将2000ml刺罂粟(其已经被榨汁)的标准混合物(60mg/ml)通过40目筛网排液,然后将其加入到上述混合物中。然后缓慢加入190g至230g羟乙基纤维素(根据所需的浓度),并且随着凝胶稠化而增加搅拌力。然后将加热带置于容器周围,并且在恒定搅拌的同时将混合物加热到65℃,直到除去团块为止。然后使混合物冷却,并且排液,以除去任何残余的团块。
实施例VIII
治疗方案
将患有4期癌症的170个患者分成四组,其中4个患有AML/ALL/CML,5个患有黑素瘤,1个患有膀胱癌,1个患有骨髓瘤,4个患有脑癌,15个患有卵巢癌,43个患有乳腺癌,5个患有胰腺癌,12个患有结肠直肠癌,21个患有前列腺癌,4个患有食管癌,4个患有肾癌,3个患有胃癌,7个患有肉瘤,9个患有头颈癌,1个患有睾丸癌,21个患有肺癌,2个患有甲状腺癌,6个患有非霍奇金淋巴瘤/霍奇金疾病,并且2个患有胆/壶腹)。根据实施例2的配方,对这四组中的每个患者静脉施用对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖达5天,然后施用根据根据实施例IV的配方制备的6个胶囊(其总共含有3g/天的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖),以及施用2个含有实施例V的制剂的两个胶囊达2天,重复4周。然后每天对他们经口施用根据实施例IV配制的6个胶囊(其总共含有3g/天的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖),以及含有实施例V的制剂的2个胶囊,直至他们进入康复期为止。
除了施用对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖之外,不对一些组施用额外的治疗、常规化疗、POLY-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)(钯和α-硫辛酸、维生素B1、B2和B12、甲酰甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸的混合物,并且含有少量的钼、铑和钌)或其组合。
不对具有35个患者的一组施用额外的治疗。对具有13个患者的第二组额外施用化学治疗。对具有55个患者的第三组额外施用化学治疗和Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)(钯和α-硫辛酸、维生素B1、B2和B12、甲酰甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸的混合物,并且含有少量的钼、铑和钌)。对具有67个患者的其余组额外施用Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)。对接受糖组溶液的患者静脉施用实施例II的溶液5天,然后施用实施例IV的6个胶囊(其总共含有3g/天的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖),以及含有实施例V的制剂的2个胶囊达2天,重复4周。然后每天对他们经口施用根据实施例IV配制的6个胶囊(其总共含有3g/天的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖),以及含有实施例V的制剂的2个胶囊,直到它们进入康复期为止。在仅施用实施例II的糖组溶液的35个患者(即不施用任何化疗剂)中,13个患者进入完全康复期,17个患者进入部分康复期或病情稳定,并且5个患者死亡。在施用实施例II的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖溶液和低剂量常规化疗剂的13个患者中,8个患者存活,并且5个患者死亡。在施用实施例II的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖溶液以及化疗剂和Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)的55个患者中,39个患者存活,并且16个患者死亡。在施用实施例II的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖溶液以及Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)的67个患者(未施用化疗剂)中,46个患者存活,并且21个患者死亡。如本文中所使用的,存活是指稳定康复一个月。使用实施例II的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖溶液以及化疗剂和Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)治疗的患者的两年存活率为72%。
实施例IX
乳腺癌的治疗
在实施例VIII的研究中,43个患者患有乳腺癌。将这43个患者分成四组。对具有7个患者的一组施用实施例II的糖组溶液;对具有5个患者的组施用实施例II的糖组溶液以及化疗剂;对具有13个患者的组施用实施例II的糖组溶液以及化疗剂和Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)(钯和α-硫辛酸、维生素B1、B2和B12、甲酰甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸的混合物,并且含有少量的钼、铑和钌);并且对其余的8个患者联合施用实施例II的糖组溶液和Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司),而不施用化疗剂。对接受糖组溶液的患者静脉施用含有实施例I的粉末(3克/天)的溶液达5天,然后经口施用实施例IV配制的6个胶囊(其总共含有3g/天的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖),以及含有实施例V的制剂的2个胶囊达2天,重复4周。然后每天对他们经口施用根据实施例IV配制的6个胶囊(其总共含有3g/天的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖),以及含有实施例V的制剂的2个胶囊,直到它们进入康复期为止。
总体而言,有79%的乳腺癌患者存活至少2年。有86%的使用糖组-苯甲醛组合物治疗的患者存活。100%的使用对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖和化疗剂联合治疗的患者存活。有69%的施用对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖组合物以及化疗剂和Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)的患者存活,并且有78%的施用对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖和Poly-MVA(得自位于美国加利福尼亚州Spring Valley市的AMARC Enterprises公司)的组合的患者存活。
实施例X
对狗的治疗
使用在200毫升盐水中稀释的6毫升实施例II的DMSO溶液对患有不同恶性肿瘤的重60到80磅的8只狗进行治疗,一周静脉施用5天,共三周,其中所述恶性肿瘤包括神经内分泌癌、鼻内腺癌、脑干癌、胸腺瘤、和皮肤纤维瘤。然后通过食物给狗施用1-2克包覆甲丙烯酸酯的对羟基1-苯甲醛-O-B-D-吡喃阿洛糖,一周施用7天,直到它们进入康复期为止。对其中的6只狗也施用针灸,并且对其中的一只狗施用针灸和碱性水。所有的狗均显示出肿瘤的显著减轻或消除。
实施例XI
碱性水的制备
将50,000g的Ca(OH)2加入到位于由强单极性磁体包围的聚氨酯槽内的500加仑水中(100g/加仑)。搅拌混合物,直到实现最大分离。然后将溶液通过10微米的过滤器,以除去颗粒。以78ml浓硫酸(12°Baume)/加仑的量将浓硫酸加入到第二个含有500加仑纯水的聚氨酯槽内(总共39000ml)。将酸溶液循环通过臭氧发生器,直到溶液的pH值高于7。将稀释的硫酸加入到过滤的Ca(OH)2溶液中,并且使其反应完全。将所得的溶液通过10微米的过滤器,以除去任何无水硫酸钙。然后可以将所得的混合物稀释,以用无氯水消耗,从而达到8.5至12.5的pH值。
实施例XII
莱姆病的治疗
对5个莱姆病阳性患者施用以下的溶液,每天两次,共3个月,所述溶液包含1升根据实施例XI中所述的方法制得的碱性水(其用无氯饮用水稀释至pH值为11),该碱性水混合有200mg从Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇。在三个月末,所有5个患者经测试均为莱姆病阴性。
实施例XIII
EB的治疗
对35个具有EB病毒的患者施用以下的溶液,每天两次,共3个月,所述溶液包含1升根据实施例XI中所述的方法制得的碱性水(其用无氯饮用水稀释至pH值为11),该碱性水混合有200mg从Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇。在三个月末,所有35个患者经测试均为EB病毒阴性。
实施例XIV
念珠菌的治疗
对25个具有念珠菌的患者施用以下的溶液,每天两次,共3个月,所述溶液包含1升根据实施例XI中所述的方法制得的碱性水(其用无氯饮用水稀释至pH值为11),该碱性水混合有200mg从Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇。在三个月末,皮肤感染已经治愈,但是阴道感染仍然不变。
实施例XV
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的治疗
对3个感染MRSA的患者施用以下的溶液,每天两次,共3个月,所述溶液包含1升根据实施例XI中所述的方法制得的碱性水(其用无氯饮用水稀释至pH值为11),该碱性水混合有200mg从Lomatium Disectum提取的二氢山芹醇。在三个月末,所有三个患者均显著改善,并且其中一个人能够恢复工作。
实施例XVI
免疫球蛋白的分离
在三天内(从奶牛下崽之前开始,到下崽之后结束)由奶牛中挤出初乳。将凝结剂与初乳混合,以从初乳的脂肪成分中分离出所需的免疫球蛋白。然后将液态免疫球蛋白通过0.8微米的过滤器,并且在低于157℉的温度下喷雾干燥。
实施例XVII
矮槲寄生提取物的制备
制备矮槲寄生(Arceuthobium campylopodum)的醇提取物,以提取抗氧化剂杨梅树皮素-3-O-半乳糖苷和槲皮素-3-O-半乳糖苷。收割矮槲寄生,然后研成粗粉。随后将粉末置于含有80%冷甲醇的锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)内。24小时之后,将甲醇倾出,并且保留,然后再进行第二次水性提取达24小时。将合并的甲醇洗提液在真空下蒸发,从而得到水性溶液。
实施例XVIII
胰岛素增效治疗
对癌症患者施用人重组胰岛素(0.3单位/kg体重),直到葡萄糖水平降到40 to 50mg/dL。然后给患者施用3克的4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基(其位于500ml 0.9%盐水中)。如果需要防止迟后低血糖症状,还可以施用口服葡萄糖补充剂。
虽然为了阐释理解的目的通过例子对上述发明进行了详细描述,但是对技术人员显而易见的是,可以在所附权利要求的范围内进行各种改变和更改,所述权利要求以示意、而不是限制的方式示出。在本文中,为了节省描述在上述内容中引用了各种公开文献和其它参考文献。这些文献的全文均以引用的方式并入本文中。然而,应当注意,并入本文所讨论的各种公开物仅是由于他们的公开在本申请的提交日之前,并且发明人保留由于在先发明而先于这些公开物的权利。
参考文献:
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Morgan G,Ward R,Barton M,The contribution of cytotoxic Chemotherapy to 5 year survival in Adult Malignancies.Clinical Oncology 16:549-560(2004)。
Claims (122)
2.权利要求1所述的方法,其中式I是4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基。
3.权利要求1所述的方法,还包括施用第二抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂,所述抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂在与式I的所述苯甲醛衍生化合物的联合制剂或协同治疗制度中有效地治疗或预防所述受试者中的细胞增生性疾病。
4.权利要求3所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂在向所述受试者施用式I的所述苯甲醛衍生物的同时、之前或之后以协同施用方案施用至所述受试者。
5.权利要求3所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和槲寄生。
7.权利要求3所述的方法,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是碱性水。
8.权利要求3所述的方法,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是电解质。
9.权利要求3所述的方法,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是谷胱甘肽。
10.权利要求1所述的方法,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
11.权利要求1所述的方法,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式I的所述苯甲醛衍生化合物。
12.权利要求1所述的方法,其中所述发酵抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
13.权利要求1所述的方法,其中施用所述发酵抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
14.权利要求1所述的方法,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
15.权利要求1所述的方法,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
17.权利要求16所述的方法,其中所述苯甲醛衍生物是4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基。
19.权利要求18所述的组合物,其中所述苯甲醛衍生物是4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基。
20.权利要求18所述的组合物,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和矮槲寄生。
22.权利要求18所述的组合物,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是碱性水。
23.权利要求18所述的组合物,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是电解质。
24.权利要求18所述的组合物,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是谷胱甘肽。
25.权利要求18所述的组合物,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
26.权利要求18所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式I的所述苯甲醛衍生化合物。
27.权利要求18所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
28.权利要求18所述的组合物,其中施用所述发酵抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
29.权利要求18所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
30.权利要求18所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
32.权利要求31所述的方法,其中式I是4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基。
33.权利要求31所述的方法,还包括施用第二抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂,所述抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂在与式I的所述苯甲醛衍生化合物的联合制剂或协同治疗制度中有效地治疗或预防所述受试者中的癌症。
34.权利要求33所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂在向所述受试者施用式I的所述苯甲醛衍生物的同时、之前或之后以协同施用方案施用至所述受试者。
35.权利要求33所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和矮槲寄生。
36.权利要求31所述的方法,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
37.权利要求31所述的方法,其中所述细胞增生抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式I的所述苯甲醛衍生化合物。
38.权利要求31所述的方法,其中所述细胞增生抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
39.权利要求31所述的方法,其中施用所述细胞增生抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
40.权利要求31所述的方法,其中所述癌症是IV期癌症。
41.权利要求31所述的方法,其中所述癌症是抗化学治疗剂的。
43.权利要求42所述的方法,其中所述苯甲醛衍生物是4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基。
45.权利要求44上述的组合物,其中所述苯甲醛衍生物是4,6-O-亚苄基-D-吡喃葡萄糖氧基。
46.权利要求44上述的组合物,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和槲寄生。
47.权利要求44上述的组合物,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是Poly-MVA。
48.权利要求44上述的组合物,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是碱性水。
49.权利要求44上述的组合物,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是电解质。
50.权利要求44上述的组合物,其中所述第二抗细胞增生剂或辅助治疗剂是谷胱甘肽。
51.权利要求44上述的组合物,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
52.权利要求44上述的组合物,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式I的所述苯甲醛衍生化合物。
53.权利要求44上述的组合物,其中所述发酵抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
54.44上述的组合物,其中施用所述发酵抑制有效量的式I的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
55.权利要求44上述的组合物,其中所述癌症是IV期癌症。
56.权利要求44上述的组合物,其中所述癌症是抗化学治疗剂的。
58.权利要求57上述的方法,其中式II是2-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
59.权利要求57上述的方法,还包括施用第二抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂,所述抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂在与式II的所述苯甲醛衍生化合物的联合制剂或协同治疗制度中有效地治疗或预防所述受试者中的细胞增生性疾病。
60.权利要求59上述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂在向所述受试者施用式II的所述苯甲醛衍生物的同时、之前或之后以协同施用方案施用至所述受试者。
61.权利要求59上述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、Poly-MVA软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和矮槲寄生。
62.权利要求57上述的方法,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
63.权利要求57上述的方法,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式II的所述苯甲醛衍生化合物。
64.权利要求57上述的方法,其中所述发酵抑制有效量的式II的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
65.权利要求57上述的方法,其中施用所述发酵抑制有效量的式II的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
66.权利要求57上述的方法,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
67.权利要求57上述的方法,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
69.权利要求68所述的方法,其中所述苯甲醛衍生物是2-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
71.权利要求70所述的组合物,其中所述苯甲醛衍生物是2-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
72.权利要求70所述的组合物,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和槲寄生。
73.权利要求70所述的组合物,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
74.利要求70所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式II的所述苯甲醛衍生化合物。
75.权利要求70所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量的式II的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
76.权利要求70所述的组合物,其中施用所述发酵抑制有效量的式II的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
77.权利要求70所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
78.权利要求70所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
79.一种预防或治疗哺乳动物受试者中的细胞增生性疾病的方法,该方法包括向所述受试者施用发酵抑制有效量的式III的苯甲醛相关或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映体、溶剂化物、水合物、前体、多晶型或前药,
其中所述糖组是α或β型的选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖的己糖、或由两种或多种己糖形成的二糖,其中所述己糖可以相同或不同。
80.权利要求79所述的方法,其中式III是3-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
81.权利要求79所述的方法,还包括施用第二抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂,所述抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂在与式III的所述苯甲醛衍生化合物的联合制剂或协同治疗制度中有效地治疗或预防所述受试者中的细胞增生性疾病。
82.权利要求81所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂在向所述受试者施用式III的所述苯甲醛衍生物的同时、之前或之后以协同施用方案施用至所述受试者。
83.权利要求81所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和槲寄生。
84.权利要求79所述的方法,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
85.权利要求79所述的方法,其中所述所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式III的所述苯甲醛衍生化合物。
86.权利要求79所述的方法,其中所述发酵抑制有效量的式III的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
87.权利要求79所述的方法,其中施用所述发酵抑制有效量的式III的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
88.权利要求79所述的方法,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
89.权利要求79所述的方法,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
91.权利要求90所述的方法,其中所述苯甲醛衍生物是3-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
93.权利要求92所述的组合物,其中所述苯甲醛衍生物是3-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
94.权利要求92所述的组合物,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和矮槲寄生。
95.权利要求92所述的组合物,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
96.权利要求92所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式III的所述苯甲醛衍生化合物。
97.权利要求92所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量的式III的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
98.权利要求92所述的组合物,其中施用所述发酵抑制有效量的式III的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
99.权利要求92所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
100.权利要求92所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
102.权利要求101所述的方法,其中式IV是4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
103.权利要求101所述的方法,还包括施用第二抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂,所述抗细胞增生剂或其他辅助治疗剂在与式IV的所述苯甲醛衍生化合物的联合制剂或协同治疗制度中有效地治疗或预防所述受试者中的细胞增生性疾病。
104.权利要求103所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂在向所述受试者施用式IV的所述苯甲醛衍生物的同时、之前或之后以协同施用方案施用至所述受试者。
105.权利要求103所述的方法,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和矮槲寄生。
106.权利要求101所述的方法,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
107.权利要求101所述的方法,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式IV的所述苯甲醛衍生化合物。
108.权利要求101所述的方法,其中所述发酵抑制有效量的式IV的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
109.权利要求101所述的方法,其中施用所述发酵抑制有效量的式IV的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
110.权利要求101所述的方法,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
111.权利要求101所述的方法,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
113.权利要求112所述的方法,其中所述苯甲醛衍生物是4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
115.权利要求114所述的组合物,其中所述苯甲醛衍生物是4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲醛。
116.权利要求114所述的组合物,其中所述第二抗细胞增生性疾病或辅助治疗剂选自由下列物质构成的组:阿扎胞苷、贝伐单抗、硼替佐米、卡培他滨、西妥昔单抗、氯法拉滨、达沙替尼、地西他滨、多西他赛、阿瑞吡坦、盐酸埃洛替尼、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、来那度胺、来曲唑、奈拉滨、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂、帕利夫明、帕尼单抗、培门冬酶、培美曲塞二钠、利妥昔单抗、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、枸橼酸他莫昔芬、蓓萨罗丁、替莫唑胺、反应停、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、卡介苗疫苗、白介素-2、干扰素α、利妥昔单抗、曲妥单抗、非格司亭、G-CSF、红细胞生成素α、促红细胞生成素、IL-11、奥普瑞白介素、伏立诺他、辅酶Q、钯-硫辛酸复合物、抗肿瘤药、软骨、硫酸肼、奶蓟、电解质、谷胱甘肽、碱性水、Poly-MVA葡萄籽提取物、免疫球蛋白、初乳、氧化剂、和矮槲寄生。
117.权利要求114所述的组合物,还包括选自辐射治疗、胰岛素增效治疗、Gonzalez制度、饮食、针灸和手术的辅助治疗。
118.权利要求114所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量包含每天约500至约4000mg的式IV的所述苯甲醛衍生化合物。
119.权利要求114所述的组合物,其中所述发酵抑制有效量的式IV的所述苯甲醛衍生化合物每天施用一次、两次、三次或四次。
120.权利要求114所述的组合物,其中施用所述发酵抑制有效量的式IV的所述苯甲醛衍生化合物有效地使所述受试者中的肿瘤尺寸减小约10%至约90%。
121.权利要求114所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是IV期癌症。
122.权利要求114所述的组合物,其中所述细胞增生性疾病是抗化学治疗剂的。
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