WO2010071308A1 - 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물 - Google Patents

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radiation
arsenic
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radiotherapy
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배일주
박세광
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(주)천지산
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    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a composition for promoting radiation therapy, and more particularly, to a composition for promoting radiation therapy for cancer containing an arsenic compound as an active ingredient.
  • Radiation therapy enhancers reported to date mainly include Taxol, cisplatin, Fluorouracil (5-Fu) and Leuprolide, known as anticancer agents, for breast cancer, uterine cancer, gastric cancer, ovarian cancer, It has been studied as a radiotherapy enhancer in various solid cancers such as lung cancer, prostate cancer and colorectal cancer, and it has been proved that the treatment efficiency of radiation can be enhanced by the combination of these compounds and radiation therapy (Oncology Rep. 2006 16: 1085-1091; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006, 1, 64 (5), 1466-1474; Clin Cancer Res. 2005, 1, 11 (19), 7047-7052; Int J Radiat Biol. 2007, 83 (1), 41- 47).
  • the above-mentioned anticancer agents are not only effective in promoting radiotherapy in various cancer cell tissues, but also have a great anti-cancer side effect.
  • arsenic trioxide (As 2 O 3 ), which has been used as an anticancer agent in traditional Chinese medicine, has long been known to be effective in the treatment of various leukemias including acute premylocytic leukemia (APL) in long-term clinical trials. It has been reported about the radiation sensitivity enhancement action by the combination treatment of (Korean Patent Publication 2003-005819).
  • arsenic trioxide has been reported to induce severe gastrointestinal toxicity upon oral administration, the simplest and least adverse method of administration (ZX Shen et al., Use of arsenic trioxide (As 2 O 3 ) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II.Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients.Blood 89 (1997) 3354-60). Therefore, there is a need for the development of new radiotherapy enhancers that have fewer side effects and are effective.
  • arsenic hexaoxide Tetras, As 4 O 6 ; 2,4,6,8,9,10-hexaneoxa-1,3,5,7-tetraarsatricyclo [3.3.1.1 3,7 ] decane
  • Arsenic trioxide has an infinite two-dimensional sheet structure, while arsenic hexaoxide has an adamantyl structure (KA Becker et al. , The polymorphic modification of arsenic trioxide.Prog. Inorg.Chem. 4 (1962) 1-72).
  • arsenic arsenide is known to have a strong anti-cancer effect on a variety of cancers, such as uterine cancer, lung cancer, maxillary sinus cancer, kidney cancer, bladder cancer with very few side effects (Korea Patent Publication No. 1999-0084594), There is no publication about whether it has an effect as a radiotherapy enhancer.
  • the present inventors have studied to develop a radiotherapy enhancer that can be used with radiation therapy without side effects while having an effect of enhancing radiation therapy for cancer. It was confirmed for the first time that it has a therapeutic promoting effect, and this invention was completed.
  • composition comprising a hexaarsenic hexaoxide compound having the effect of enhancing radiation treatment for cancer.
  • the present invention provides a composition for enhancing radiation treatment for cancer comprising arsenic hexaoxide as an active ingredient.
  • the inventors of the present invention while developing a radiotherapy enhancer with little toxicity or side effects and little gastrointestinal toxicity during oral administration of conventional arsenic trioxide, surprisingly, arsenic hexaoxide, an arsenic compound known to be extremely low in toxicity, is surprisingly present in cancer. For the first time, it has been found to have the effect of enhancing radiation therapy.
  • the present invention provides a composition for enhancing radiation treatment for cancer comprising arsenic hexaoxide as an active ingredient.
  • the arsenic hexaoxide contained in the composition for promoting radiation treatment is The person skilled in the art may manufacture the product according to a method well known in the art (Korean Patent Publication No. 1999-0084594).
  • Cancer that can use the composition for promoting radiation therapy for radiation therapy for cancer is not particularly limited, for example, uterine cancer, lung cancer, breast cancer, nasopharyngeal squamous cell cancer, brain tumor, esophageal cancer, liver cancer, kidney cancer, maxillary sinus cancer It can be used for any cancer that can be used for radiation therapy such as bladder cancer, prostate cancer, and melanoma.
  • composition according to the present invention has a radiotherapy enhancing effect on cancer. Specifically, the increase in the size of fibrosarcoma was significantly reduced when hexaarsenic was administered in combination with the radiation compared to the case of irradiating mouse model with rodent fibrosarcoma alone.
  • arsenic hexaoxide in an amount that does not damage normal tissues during radiotherapy, it is possible to significantly lower the amount of radiation required for the same cancer treatment effect, and at the same time, it is an ideal anti-cancer that significantly reduces side effects on normal cells. It can be said to have an effect.
  • administration of arsenic hexaoxide as a radiosensitizer can reduce side effects on radiation-induced normal cells, which is a problem of radiation therapy, and increase the dose without increasing the radiation dose when cancer cells exhibit resistance to radiation. It can be said to increase the anticancer effect of radiation.
  • the radiation therapy enhancing composition according to the present invention may be administered simultaneously with radiation therapy, and as long as the effects of the radiation therapy and the radiation therapy enhancing composition according to the present invention are within a range having interaction with each other, It may be performed at a time gap with radiation therapy either before or after administration.
  • Radiation therapy enhancing compositions according to the present invention may be formulated in conventional pharmaceutical formulations known in the art.
  • the pharmaceutical formulations may be formulated and administered in any formulation including, but not limited to, oral, injectable, suppository, transdermal, and non-administered agents.
  • composition for enhancing radiation treatment according to the present invention may be preferably formulated into a formulation for oral administration such as liquids, suspensions, powders, granules, tablets, capsules, pills, or extracts.
  • each of the above formulations it may be prepared by the addition of a pharmaceutically acceptable carrier or additive necessary for the preparation of each formulation.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or additive necessary for the preparation of each formulation.
  • one or more of a diluent, a lubricant, a binder, a disintegrant, a sweetener, a stabilizer, and a preservative may be used as the carrier, and as an additive, flavors, vitamins, and antioxidants may be used.
  • a diluent a lubricant, a binder, a disintegrant, a sweetener, a stabilizer, and a preservative
  • flavors, vitamins, and antioxidants may be used.
  • One or more types can be selected and used out of them.
  • the carrier and the additive may be any pharmaceutically acceptable, and specifically, lactose, corn starch, soybean oil, microcrystalline cellulose, or mannitol as a diluent, magnesium stearate or talc as a lubricant, and polyvinylpyrrolidone as a binder. Or hydroxypropyl cellulose is preferred.
  • natural flavors such as plum, lemon, pineapple, herb
  • natural pigments such as fruit juice, chlorophyllin, flavonoids, fructose, honey, sugar alcohol, sugar Sweetening ingredients such as, or may be used by mixing an acidulant such as citric acid, sodium citrate.
  • the radiotherapy enhancing composition comprising the arsenic hexaoxide as an active ingredient is administered concurrently or in combination with radiation in order to obtain a radiotherapy-promoting effect on cancer, wherein the dose of arsenic hexaoxide is 0.1-10 mg / kg / day. It may be administered in one to several divided doses, wherein the total radiation dose may include both single irradiation or fractional irradiation as a dose of 1 to 100 Gy.
  • the timing of the administration of arsenic hexaoxide may be appropriately increased or decreased according to the type of cancer, the degree of cancer progression, the route of administration, the sex, the age, the weight, and the like, and the dose is regularly administered before, after the treatment, and daily. Both overdose and intensive doses in a short period of time are included.
  • Radiation therapy is typically administered with external beam radiation originating from a radiation cobalt-60 source, a linear accelerator, a proton, a Neutron, or a hardon beam source, among others.
  • Irradiation begins for a period of 0 to 7 days, after which arsenic hexaoxide is administered.
  • the irradiation starts for a period of 0.5 to 24 days, after which arsenic hexaoxide is administered.
  • Simultaneous radiation therapy includes cumulative external irradiation of the patient at a dose of 1 to 100 Gy.
  • the preferable range of the said irradiation dose is 1-60 Gy.
  • the external irradiation dose is administered in 1 to 60 divided doses, preferably 5 to 30 divided doses.
  • the divided dose may be administered for a period of 1 to 26 weeks.
  • the term "divided dose” is understood to mean that the total activity of the divided doses increases or necessarily increases up to the cumulative external irradiation obtained by administering a single dose.
  • composition for enhancing radiation treatment for cancer comprising arsenic hexaoxide according to the present invention as an active ingredient may be used to enhance the radiation treatment effect in combination with the treatment of radiation. Therefore, radiation treatment efficiency can be enhanced even for cancers resistant to radiation.
  • the radiation-promoting effect lowers the dose of radiation therapy and provides an excellent anti-cancer effect that can be obtained when treating high doses of radiation in terms of treatment efficiency. There is an advantage that can reduce the side effects caused by.
  • arsenic trioxide which has been proven to be safe, has been used as a raw material. You can solve the problem.
  • FIG. 1 is a graph measuring the volume change of tumors with or without irradiation with arsenic arsenide abdominal administration to local tumor sites of Balb / c mice with Meth-A tumors on their hind legs.
  • Figure 2 is divided into four groups Balb / c nu / nu mice with nasopharyngeal squamous cell carcinoma and the changes in the volume of the tumor while administering alone or in combination with irradiation and local arsenic arsenic percutaneous administration to the local tumor site, respectively Is a graph measured.
  • FIG. 3 is a graph measuring the volume change of the tumor while performing experiments in the same manner as in the experimental method of FIG. 2 except for split irradiation.
  • mice and tumor cell lines were purchased as follows and tumor models were prepared.
  • Balb / c and Balb / c nu / nu magnetic mice were obtained from Orient bio (Tae-Jun, Korea), WEHI164 tumor cell line (from Meth-A induced fibrosarcoma) and FaDu tumor Cell lines (derived from human nasopharyngeal squamous cell carcinoma) were purchased from KCCB (Seoul, Korea).
  • WEHI164 cells (5 ⁇ 10 5 ) or FaDu cells (1 ⁇ 10 6 ) in 50 ⁇ l of MEM were subcutaneously inoculated into the mouse hind limbs of Balb / c or Balb / c nu / nu and tumor growth was observed. All animals were processed and processed according to the guidelines approved by the Animal Ethics Committee of Inje University College of Medicine.
  • the arsenic hexaoxide obtained from Genew Science (Seoul, Korea) was added to distilled water, and then stirred and dissolved to store the stock solution at 4 ° C. as a stock solution.
  • the stock solution was diluted with a phosphate buffer solution to a final concentration of 0.5 mg / ml.
  • Dextrose was added to a final concentration of 5% to minimize acute arsenic toxicity (FX Reichl, H. Kreppel, L. Szinicz, B. Fichtl, and W. Forth, Reduction of arsenic trioxide toxicity in mice by repeated treatment with glucose.Arch Toxicol Suppl 14 (1991) 225-7).
  • Irradiation was performed once using a cobalt-60 unit (Theratron 780; AECL, Kanata, Ontarino, Canada), and irradiated once to the local area of the hind limb of Balb / c mice with Meth-A tumors. 8 mg / kg of arsenic arsenate was administered once intraperitoneally (triangular) or not (square).
  • the growth of the tumor was significantly suppressed when the arsenic hexaoxide was co-administered with the irradiation (triangle) as compared with the single irradiation of the radiation (square).
  • Balb / c nu / nu mice with human nasopharyngeal squamous cell carcinoma on their hind legs were divided into four groups, the control group received dextrose 5% aqueous solution (open circle), and the other three groups of drug received radiation once.
  • Single treatment square
  • arsenic hexaoxide 8 mg / kg was administered once alone intraperitoneally (closed circle), and the combination of radiation treatment and arsenic hexaoxide administration (triangle), respectively.
  • arsenic hexaoxide shows this synergy at concentrations that hardly inhibit tumor growth, it can be said that arsenic hexaoxide increases the efficacy of radiation treatment at very low concentrations without toxicity.
  • arsenic hexaoxide was able to treat cancer while minimizing side effects in radiation therapy for cancers that are resistant to radiation or less sensitive to radiation.

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Abstract

본 발명은 육산화사비소 As4O6를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물은 방사선 치료 효율을 증진시킴으로써 고선량의 방사선을 조사하는 것으로 인해 발생되는 부작용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 종래 비소 화합물 유도체 중에서도 특히 안전성이 입증된 육산화사비소를 원료로 함으로써 종래 방사선 민감제로서 알려진 삼산화비소나 탁솔, 시스플라틴, 플루오로우라실, 또는 류프롤리드(Leuprolide) 등에서 발생되던 각종 부작용의 문제를 해결할 수 있다.

Description

암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물
본 발명은 방사선 치료 증진용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 비소 화합물을 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물에 관한 것이다.
현재 암 환자 중 국내 35 %, 미국의 경우 50 % 정도가 방사선 치료를 받고 있으며, 국내에서도 방사선 치료를 받는 암 환자의 비중이 꾸준히 증가하고 있고, 암치료에 있어 방사선 치료의 중요성 또한 증가하고 있다.
이와 같이 방사선 치료는 현재 다양한 종류의 암에 필수적인 치료방법으로 알려져 있으나 암세포의 방사선 저항성, 저산소증 세포의 존재는 종래 암 방사선치료에서 국부적 실패를 일으키는 중요한 인자이다(Int. J. Radiation oncology Biol. Phys., 1988, 14, 831-833). 또한, 이러한 방사선 항암 치료의 실패에 따라 방사선량을 증가시킨 고선량 방사선 조사 치료 시 인체정상조직의 파괴 등 방사선 치료의 부작용이 나타나는 문제점이 대두되었다.
따라서, 방사선 치료시 그 효율성을 증대시킬 수 있는 방사선 치료 증진제 및 방사선 증감성 화합물에 관한 연구들이 계속 진행되고 있다(Oncogene, 2004, 23, 1599-1607; Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2006, 64(5), 1466-1474; Clin, Cancer Res, 2007, 13(16), 4891-4899). 현재까지 보고된 방사선 치료 증진제는 주로 항암제로 알려진 탁솔(Taxol), 시스플라틴(cisplatin), 플루오로우라실(Fluorouracil: 5-Fu), 류프롤리드(Leuprolide) 등이 유방암, 자궁암, 위암, 난소암, 폐암, 전립선암, 대장암 등 여러 고형암등에서 방사선 치료 증진제로서 연구되었으며, 이러한 화합물 투여와 방사선 치료를 병행하였을 때 방사선의 치료 효율이 증진된다는 것이 입증되었다(Oncology Rep. 2006 16: 1085-1091; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006, 1, 64(5), 1466-1474; Clin Cancer Res. 2005, 1, 11(19), 7047-7052; Int J Radiat Biol. 2007, 83(1), 41-47).
그러나, 위에서 언급한 항암제들은 다양한 암세포 조직에서 방사선 치료 증진 효과를 나타내지 못할 뿐 아니라 항암제 부작용 또한 큰 것으로 나타나고 있어 실제 적용에 있어 문제가 있다.
또한, 전통적인 중국의학에서 항암제로서 사용된 삼산화비소(As2O3) 는 장기간의 임상 실험에서 급성 전골수 백혈병(Acute premylocytic leukemia:APL)을 포함한 다양한 백혈병의 치료에 효과적인 것으로 알려져 왔을 뿐만 아니라, 방사선과의 병용 처리에 의한 방사선 민감도 증진작용에 대해 보고되었다(한국특허공개 2003-005819).
그러나, 삼산화비소는 가장 간편하고 부작용이 적은 투여방법인 경구투여 시, 심각한 위장 독성을 유도하는 것으로 보고되었다(Z.X. Shen et al., Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (1997) 3354-60). 따라서, 부작용이 적으면서 효과적인 새로운 방사선 치료 증진제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 또 다른 비소 화합물인 육산화사비소(Tetras, As4O6; 2,4,6,8,9,10-헥산옥사-1,3,5,7-테트라아르사트리시클로[3.3.1.13,7]데칸)는 삼산화비소와는 물리화학적 특성에 있어서 명백히 차이가 있는 화합물로서, 삼산화비소는 무한의 이차원 쉬트 구조를 갖지만, 육산화사비소는 아다만틸 구조를 갖는다(K.A. Becker et al., The polymorphic modification of arsenic trioxide. Prog. Inorg. Chem. 4 (1962) 1-72).
이러한 육산화사비소는 부작용이 극히 적으면서 자궁암, 폐암, 상악동암, 신장암, 방광암 등의 다양한 암에 강력한 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있으나(한국특허공개 1999-0084594), 아직까지 상기 육산화사비소가 방사선 치료 증진제로서 효과를 갖는지 여부에 대해서 전혀 발표된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 암에 대한 방사선 치료를 증진시키는 효과를 가지면서도 부작용 없이 방사선 치료와 함께 사용될 수 있는 방사선 치료 증진제를 개발하기 위해 연구한 결과, 비소화합물의 일종인 육산화사비소 화합물이 암에 대한 방사선 치료 증진 효과를 갖는다는 것을 최초로 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 암에 대한 방사선 치료를 증진시키는 효과가 있는 육산화사비소 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 육산화사비소를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 독성이나 부작용이 적으면서 종래 삼산화비소가 갖는경구 투여 시 위장관 독성이 거의 없는 방사선 치료 증진제를 개발하기 위한 연구과정에서, 종래 독성이 매우 낮은 것으로 알려진 비소화합물인 육산화사비소가 놀랍게도 암에 대한 방사선 치료를 증진시키는 효과가 있다는 것을 최초로 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명은 육산화사비소를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다.
상기 방사선 치료 증진용 조성물에 포함되는 육산화사비소는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법(한국특허공개 1999-0084594)에 따라 당업자가 직접 제조할 수도 있다.
암에 대한 방사선 치료 시 상기 방사선 치료 증진용 조성물을 이용할 수 있는 암은 특별히 한정되는 것은 아니나, 예를 들면 자궁암, 폐암, 유방암, 비강인두편평 세포암, 뇌종양, 식도암, 간암, 신장암, 상악동암, 방광암, 전립선암, 흑색종 등의 방사선 치료에 사용할 수 있는 모든 암에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 암에 대한 방사선 치료 증진 효과가 있다는 것은 하기 실험예에서 입증하였다. 구체적으로는, 설치류의 섬유육종을 갖는 마우스 모델에 방사선만을 단독으로 조사할 경우에 비해 방사선 조사와 함께 육산화사비소를 투여할 경우 섬유육종의 크기 증가가 현저히 감소하였다.
또한, 인간의 인두편평세포암을 갖는 마우스 모델에 육산화사비소를 정상세포에 부작용을 주지 않는 소량으로 단독 투여할 경우에는 암세포의 크기가 대조군에 비해 거의 감소하지 않았으나, 이러한 소량의 투여와 함께 방사선 치료를 병행한 경우에는 방사선을 단독으로 처리한 경우에 비해 현저히 우수한 종양 크기 감소효과를 나타내었다.
따라서, 방사선 치료 시 육산화사비소를 정상조직을 손상시키지 않는 양으로 투여함으로써, 동일한 암 치료효과를 나타내기 위해서 필요한 방사선량을 현저히 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 동시에 정상세포에 부작용을 현저히 경감시키는 이상적인 항암 효과를 나타낸다고 할 수 있다. 즉, 육산화사비소를 방사선 민감제로서 투여할 경우, 방사선 요법의 문제점인 방사선에 의한 정상세포에 대한 부작용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 암세포가 방사선에 대한 내성을 나타낼 경우 방사선량을 증가시키지 않으면서 방사선의 항암 효과를 증대시킨다고 할 수 있다.
본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물은 방사선 치료와 동시에 투여할 수도 있으며, 방사선 치료 및 본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물의 효과가 서로 상호작용을 갖는 범위 내이기만 하면, 방사선 치료 증진용 조성물의 투여 전 또는 후에 방사선 치료와 시간적 격차를 두고 수행할 수도 있다.
본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적 제형으로는 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제, 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있다.
육산화사비소의 경구 투여시 독성이 매우 낮기 때문에(M.J. Park et al., Tetraarsenic oxide, a novel orally administrable angiogenesis inhibitor. Int. J. Oncol. 22, 2003, 1271-6), 본 발명에 따른 치료 증진용 조성물은 부작용에 대한 우려 없이 경구 투여를 할 수 있어 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 조성물은 바람직하게는 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 또는 엑스제와 같은 경구 투여용 제형으로 제제화될 수 있다.
상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 부가하여 제조할 수 있다. 대표적으로 경구 투여용 제형으로 제제화 시 상기 담체로서 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제, 및 방부제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 첨가제로는 향료, 비타민류, 및 항산화제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용 가능한 것은 모두 가능하며, 구체적으로 희석제로는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘 또는 탈크, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 또는 크로스포비돈, 감미제로는 백당, 과당, 솔비톨, 또는 아스파탐, 안정제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 베타-사이클로덱스트린, 백납, 또는 잔탄검, 방부제로는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 또는 솔빈산칼륨이 바람직하다.
또한, 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소, 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕과 같은 감미성분, 또는 구연산, 구연산 나트륨과 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수도 있다.
이러한 제제화에 필요한 기술 및 약제학적으로 적절한 담체, 첨가제 등에 관해서는 당해 제제학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 알려져 있으며, 이와 관련하여 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)를 참조할 수 있다.
상기 육산화사비소를 유효성분으로 포함하는 방사선 치료 증진용 조성물은 암에 대한 방사선 치료 증진 효과를 얻기 위하여, 방사선과 동시 또는 병용 투여이며 이때 육산화사비소의 투여량이 0.1~10 mg/kg/일 되도록 임의로 일회 내지 수회 나누어서 투여할 수 있고, 이때 방사선 전체 조사량은 1 내지 100Gy의 선량으로서 단일 조사 또는 분획 조사 모두를 포함할 수 있다.
상기 육산화사비소의 투여시기는 암의 종류, 암의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중 등에 따라 적절히 증감될 수 있는데, 방사선의 치료 전, 혹은 치료 후, 그리고 매일 정량을 규칙적으로 투여 함과, 혹은 집중적으로 많은 량을 단기간에 투여 하는 방식 모두가 포함된다.
방사선 치료는 통상적으로 다른 것들 중에서, 방사선 코발트-60 원료, 선형 가속기, 프로톤, 뉴트론, 또는 하드론 빔 원료로부터 발생한 외부 빔 방사선으로 투여된다. 방사선 조사는 0 내지 7일의 기간 동안 시작해서 이후에 육산화사비소가 투여된다. 바람직하게는, 상기 방사선 조사는 0.5 내지 24일의 기간 동안 시작해서 이후에 육산화사비소가 투여된다. 동시 방사선 치료는 1 내지 100Gy의 선량으로 환자의 누적 외부 조사(cumulative external irradiation)를 포함한다. 상기 조사 선량의 바람직한 범위는 1 내지 60Gy이다. 외부조사선량은 1 내지 60 분할 선량, 바람직하게는 5 내지 30 분할 선량으로 투여된다. 바람직하게는, 분할 선량은 1 내지 26주의 기간 동안 투여될 수 있다.
본 발명에 따라, "분할 선량"이란 용어는 분할 선량의 전체 활성은 1회의 선량을 투여함으로써 얻을 수 있는 누적 외부 조사까지 증가 또는 필수적으로 증가한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 육산화사비소를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물은 방사선의 치료와 병용하여 방사선 치료효과를 증진시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 방사선에 대한 내성이 있는 암에 대해서도 방사선 치료 효율을 증진시킬 수 있다.
또한, 이러한 방사선 치료 증진 작용에 의해 방사선 치료의 선량을 낮추면서도 치료 효율적인 측면에 있어서는 고 선량의 방사선을 처리할 때 얻을 수 있는 우수한 항암 효과를 얻을 수가 있으므로, 방사선 치료 시 고선량의 방사선을 조사하는 것으로 인해 발생되는 부작용을 줄일 수 있는 장점이 있다.
뿐만 아니라, 종래 비소 화합물 유도체 중에서도 특히 안전성이 입증된 육산화사비소를 원료로 함으로써 종래 방사선 증진제로서 사용되었던 삼산화비소나 탁솔, 시스플라틴, 플루오로우라실, 또는 류프롤리드(Leuprolide) 등에서 발생되던 각종 부작용의 문제를 해결할 수 있다.
도 1은 뒷다리에 Meth-A 종양을 갖는 Balb/c 마우스의 국소 종양 부위에 방사선 조사를 육산화사비소 복강 투여와 함께 또는 단독으로 수행하면서 종양의 부피 변화를 측정한 그래프이다.
도 2는 비강인두 편평세포암을 갖는 Balb/c nu/nu 마우스를 4개의 그룹으로 나누고 국소 종양 부위에 대한 방사선 조사 및 육산화사비소 복강 투여를 각각 단독으로 수행하거나 조합하여 투여하면서 종양의 부피 변화를 측정한 그래프이다.
도 3은 도 2의 실험방법과 동일하게 하되 방사선 조사를 분할 조사하는 것만을 달리하여 실험하면서, 종양의 부피 변화를 측정한 그래프이다.
<도면의 주요 기호에 대한 설명>
○: 대조군
●: 육산화사비소 투여 단독
■, □: 방사선 조사 단독
▼, ▽: 방사선 조사 및 육산화사비소 투여의 조합
이하, 본 발명의 육산화사비소의 약리학적 작용에 대해 하기 실험예를 통해 더욱 상세하게 설명한다.
<실험예>
A. 실험동물 및 종양모델제조
마우스 및 종양 세포주를 다음과 같이 구입하고, 종양 모델을 제조하였다.
체중 20-25 g의 6-8 주령의 Balb/c 및 Balb/c nu/nu 자성 마우스를 Orient bio(태준, 한국)로부터 얻었고, WEHI164 종양 세포주(Meth-A 유도 섬유육종에서 유래) 및 FaDu 종양 세포주(인간 비강인두 편평세포암에서 유래)를 KCCB(서울, 한국)으로부터 구입하였다. MEM 50 ㎕ 중의 WEHI164 세포(5 x 105) 또는 FaDu 세포(1 x 106)를 Balb/c 또는 Balb/c nu/nu의 마우스 뒷다리에 피하 접종하고, 종양 성장을 관찰하였다. 모든 동물에 대한 공정 및 처리를 인제대 의과대학의 동물 윤리 위원회가 승인한 지침에 따라 수행하였다.
B. 육산화사비소(As4O6) 샘플 용액의 제조
Genew Science(서울, 한국)로부터 입수한 육산화사비소를 증류수에 넣고 계속해서 교반하여 용해한 것을 4℃에서 스탁(stock) 용액으로서 저장하였다. 그 스탁 용액을 인산완충용액으로 최종 농도가 0.5 mg/ml의 농도가 되도록 희석하였다.
급성 비소독성을 최소화하기 위해 덱스트로오스를 최종 농도 5%가 되도록 부가하였다(F.X. Reichl,H. Kreppel, L. Szinicz, B. Fichtl, and W. Forth, Reduction of arsenic trioxide toxicity in mice by repeated treatment with glucose. Arch Toxicol Suppl 14 (1991) 225-7).
C. Meth-A 종양을 갖는 Balb/c 마우스에 대한 방사선 조사 및 육산화사비소 처리
육산화사비소가 국소 방사선 조사와 함께 처리 시 종양을 감소시키는데 있어 방사선 민감제로서 작용할 수 있는지를 알아보기 위해 다음과 같이 처리하였다.
방사선 조사는 cobalt-60 unit (Theratron 780; AECL, Kanata, Ontarino, Canada)를 사용하여, Meth-A 종양을 갖는 Balb/c 마우스의 뒷다리 국소 종양 부위에 방사선을 1회 조사하고, 1시간 후 육산화사비소 8mg/kg을 복강 내 1회 투여하거나(삼각형) 혹은 투여하지 않았다(사각형).
종양의 크기는 1 주에 2 내지 3회 캘리퍼스를 이용하여 종양의 크기 변화를 측정하였으며, 종양 부피는 공식 a x b x h/2(a= 최소 길이, b= 최장 길이, h= 높이)를 이용하여 계산하였다. 각각의 값을 6 마리의 마우스로부터 얻었으며, 평균 s.d.로 나타내었다(* p< 0.05 ). 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1의 결과에 따르면, 방사선을 1회 단독으로 조사한 경우에(사각형) 비해, 방사선 조사와 함께 육산화사비소를 병용 투여하였을 때(삼각형) 종양의 성장이 현저히 억제되었다.
D. 인간 비강인두 편평세포암을 갖는 Balb/c 마우스에 대한 방사선 조사 및 육산화사비소 처리
육산화사비소가 국소 방사선 조사와 함께 처리 시 종양을 감소시키는데 있어 상승적인 작용을 나타내는지 알아보기 위해 다음과 같이 처리하였다.
뒷다리에 인간 비강인두 편평세포암을 갖는 Balb/c nu/nu 마우스를 4개의 그룹으로 나누고, 대조군에는 덱스트로오스 5% 수용액을 투여하고(열린 원), 다른 3 개의 약물 투여군에는 방사선을 1회 단독 처리(사각형), 육산화사비소(8mg/kg)를 1회 단독 복강 투여(닫힌 원), 그리고 방사선 처리 및 육산화사비소 투여의 조합(삼각형)을 각각 수행하였다.
종양의 부피를 1 주에 2 내지 3 회 측정하였다. 캘리퍼스를 이용하여 종양의 크기를 측정하였으며, 종양 부피를 공식 a x b x h/2(a= 최소 길이, b= 최장 길이, h= 높이)를 이용하여 계산하였다. 각각의 값을 6 마리의 마우스로부터 얻었으며, 평균 s.d.로 나타내었다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
별도로 상기 도 2의 실험방법과 동일하게 하되, 방사선 조사를 매주 4회 4주 동안 12Gy로 분할 조사하는 것만을 달리하여 실험하였다. 각각의 값을 6 마리의 마우스로부터 얻었으며, 평균 s.d.로 나타내었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 2 및 3의 결과에 따르면, 육산화사비소를 단독으로 처리한 경우는 대조군과 거의 차이가 없어 종양 성장 억제에 있어 효과가 거의 없는 농도인 것으로 나타났다. 그러나, 방사선 조사와 조합할 경우에는 방사선 단독 조사에 비해 종양의 성장을 현저히 저하시켜 정상상태 수준으로 치료효과를 보여 주었다. 따라서, 육산화사비소는 방사선 조사와 조합 시 종양의 성장 억제에 있어서 상승작용을 나타낸다고 할 수 있으며, 따라서 방사선 민감제로서 효과가 탁월한 것으로 나타났다. 뿐만 아니라, 도 3과 같이 방사선을 단일 투여할 경우에도 육산화사비소가 방사선 민감제로서 탁월한 효과를 나타냈으므로, 방사선 조사 프로토콜에 의존하지 않고 방사선의 항암 효과를 증진시킨다고 할 수 있다.
또한, 육산화사비소가 종양성장을 거의 억제하지 못하는 농도에서 이러한 상승작용을 나타내는 것으로 보아, 육산화사비소는 독성이 없는 매운 낮은 농도에서 방사선 치료의 효능을 증가시킨다고 할 수 있다.
따라서, 육산화사비소는 방사선에 대해 내성을 나타내거나 방사선에 민감도가 떨어지는 암에 대한 방사선 요법에 있어서 부작용을 최소화하면서 암 치료가 가능하였다.

Claims (4)

  1. 육산화사비소 As4O6를 활성성분으로서 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    방사선 조사 전이나 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    경구 투여용 제형으로 제제화된 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 경구 투여용 제형은 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 또는 엑스제인 것을 특징으로 하는 조성물.
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