CN113288862B - 含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113288862B CN113288862B CN202110543840.2A CN202110543840A CN113288862B CN 113288862 B CN113288862 B CN 113288862B CN 202110543840 A CN202110543840 A CN 202110543840A CN 113288862 B CN113288862 B CN 113288862B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- serum albumin
- human serum
- fosaprepitant
- composition
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 326
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 title claims abstract description 320
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 title claims abstract description 319
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 685
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 685
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 471
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 324
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 286
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 269
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 218
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 148
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 80
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 54
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 28
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 23
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 22
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 20
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims 1
- DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N N-acetyl-D-tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 73
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 70
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 14
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 abstract 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 abstract 1
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 description 348
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 description 332
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 248
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 245
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 173
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 131
- VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N fosaprepitant dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NN(P(O)(O)=O)C(=O)N1 VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N 0.000 description 100
- 229940044880 fosaprepitant dimeglumine Drugs 0.000 description 99
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 98
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 65
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 64
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 63
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 63
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 52
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 52
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 52
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 51
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 36
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 35
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 33
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 description 32
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 32
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 30
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 26
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 24
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- -1 para-aminosalicylate Chemical compound 0.000 description 22
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 16
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 13
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 12
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 12
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 12
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 9
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 9
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 9
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 9
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 9
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 9
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 9
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950003442 methoprene Drugs 0.000 description 7
- 229930002897 methoprene Natural products 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940022704 alburx Drugs 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 244000309464 bull Species 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 6
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 5
- 125000005473 octanoic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 3
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000665 Cohn process Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006098 Neonatal Hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 3
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000010364 biochemical engineering Methods 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 3
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 3
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002016 colloidosmotic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 description 3
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 3
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 3
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ALHUZKCOMYUFRB-OAHLLOKOSA-N Muscone Chemical compound C[C@@H]1CCCCCCCCCCCCC(=O)C1 ALHUZKCOMYUFRB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical class OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N isopentenyl alcohol Chemical compound CC(=C)CCO CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N morpholine;thiomorpholine Chemical compound C1COCCN1.C1CSCCN1 RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHUZKCOMYUFRB-UHFFFAOYSA-N muskone Natural products CC1CCCCCCCCCCCCC(=O)C1 ALHUZKCOMYUFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1CCNCC1 AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- RPOUGULCGNMIBX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorophenazine Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(Cl)=CC=CC3=NC2=C1 RPOUGULCGNMIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 101500027611 Homo sapiens Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010054996 Infusion site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940078646 other antiemetics in atc Drugs 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
- A61K38/385—Serum albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本文件涉及用于治疗和预防化学疗法导致的恶心和呕吐的组合物和制剂，更具体地涉及含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用。该组合物，包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白；组合物中的阿瑞吡坦与人血清白蛋白的重量比为1:80至1:1000。该组合物可用于治疗和预防化学疗法导致的恶心和呕吐。
Description
本申请是申请日为2017年08月03日，申请号为201780048552.1，发明名称为“福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂”的申请的分案申请。
技术领域
本文件涉及用于治疗和预防化学疗法导致的恶心和呕吐的组合物和制剂，更具体地涉及含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶心和呕吐是癌症化学疗法的常见并发症。患者一致报告，化学疗法导致的恶心和呕吐(CINV)是他们认为最不愉快和最痛苦的治疗方面。该综合征对患者的功能状态和生活质量有着显着影响，并且患者可能因CINV延迟预定的化学疗法，甚至有时拒绝潜在有疗效的治疗。
阿瑞吡坦是人类P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲和力的拮抗剂，用于预防CINV。尽管口服阿瑞吡坦的疗效已被证明，但对于那些在开始化学疗法之前，不能容易地忍受口服给予药物的患者来说，仍然存在治疗方案(例如静脉内给药)的医学需求来预防CINV。对于肿瘤学家来说，经肠外途径给药也是一种重要的治疗方案，对于他们来说，在化学疗法给药之前(通常也是静脉内给药)，静脉内给药通常更为方便和容易。
福沙吡坦是阿瑞吡坦的水溶性磷酰基前药。在静脉内给药后，福沙吡坦通过普遍存在的磷酸酶在体内快速转化为阿瑞吡坦。福沙吡坦的止吐作用可归因于阿瑞吡坦。
阿瑞吡坦不溶于水，而福沙吡坦可溶于水。除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。为了溶解可能存在的阿瑞吡坦，目前的福沙吡坦制剂包括聚山梨酯80。聚山梨酯80可能会引起过敏反应，包括潮红、瘙痒或呼吸短促，并有可能引起严重的过敏反应，并引起输注部位反应(Leal AD et al.,SupportCareCancer 2014；22:1313-1317)。
需要不含聚山梨酯80的福沙吡坦或阿瑞吡坦的制剂，这些制剂适合经肠外途径给药。
发明内容
本文提供了一种组合物，其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，其中组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至1:500。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2.5至约1:30、或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时或24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
表面活性剂和聚山梨酯80。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
此外，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
此外，本文提供了一种组合物，其包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白，其中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:800。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120至约1:600。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:280。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:180至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290、约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约350、或约1:400。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
表面活性剂和聚山梨酯80。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
此外，本文提供了一种组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:10、不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约1000:1至约20:1、约1000:1至约50:1、约1000:1至约70:1、或约1000:1至约100:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的摩尔比为1000:1至约10:1、约1000:1至约20:1、约1000至约50:1、或约1000:1至约100:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2.5至约1:30、约1:3至约1:20、或约2:1到约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时或24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
表面活性剂和聚山梨酯80。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物含有如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
此外，本文提供了一种液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，液体药物组合物是复溶溶液，其由固体组合物复溶，该固体组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，该液体药物组合物是除水以外基本上不含其它溶剂的水溶液。在一些实施方案中，该液体药物组合物是除水以外不含其它溶剂的水溶液。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中复溶。在一些实施方案中，该液体药物组合物是水性复溶溶液，在水性输注液中复溶。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括人血清白蛋白的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以水或生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在人血清白蛋白水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，其中人血清白蛋白在溶液中的浓度为0.1％至25％(w/v)，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少24小时。
在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，由组合物复溶，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，在水性输注液中复溶。在一些实施方案中，水性输注液是生理盐水。在一些实施方案中，水性输注液是右旋糖溶液。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。
在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种试剂盒，该试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白水溶液。
具体实施方式
含福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物
本文提供了一种组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，其中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。在这些实施方案的一些方面，复合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、约100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1、约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1、约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在这些实施方案的其他方面，复合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约30:1、约40:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2.5至约1:30、或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1，约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1、10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约3:1、约5:1、约7:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约80:1、或约100:1。
如本文所用，术语“人血清白蛋白”是指天然和重组人血清白蛋白。通过改变pH并加入乙醇，可以从人血浆中沉淀天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白，这被称为Cohn分级过程(Cohn EJ et al.，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可以产生半纯化的血浆蛋白级分。在Cohn过程中最后沉淀的蛋白质之一是天然人血清白蛋白。沉淀后，得到粗制天然人血清白蛋白的湿糊状物。随后的生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)，可用于生产商业用途的纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白(Lin JJ et al.,Pharmaceutical Research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的动物、病毒和无朊病毒产品，作为天然人血清白蛋白的替代品，其在结构上是相同的(Bosse D etal.,J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。通过原核和真核的各种宿主产生重组人血清白蛋白(Chen Z et al.,Biochimica et Biophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可以制备不含脂肪酸的人血清白蛋白。同样，在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可用于除去人血清白蛋白中的脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967；242:173-181)。
人血清白蛋白(HSA)是相对分子量(Mr)为65K的高度可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占人血浆胶体渗透压70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离巯基(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已表明可用于预防和治疗低血容量性休克(参见，如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，并与换血疗法联合治疗新生儿高胆红素血症(参见，如，Finlayson,SeminarsinThrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,ThePharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中，已经提出了两个高亲和力结合位点，其是高度伸长的疏水口袋，在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，作为极性配体特征的附着点(参见，如，Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)、Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990)、Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)、Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999)、Heet al.,Nature,358,209-15(1992)、以及Carter et al.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”是指蛋白质(例如，血清白蛋白)含有低于约0.02％重量计的脂肪酸。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有低于0.02％重量计的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白含有不大于2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.001、0.0005或0.0001摩尔的脂肪酸与1摩尔的人血清白蛋白结合。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指非酯化的脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
用于输注的人血清白蛋白溶液是市售的。这些溶液必须补充稳定剂，以进行巴氏杀菌和储存，避免白蛋白的自发聚合。通常，N-乙酰色氨酸和辛酸或它们的钠盐单独或组合使用。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是的用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
如本文所用，术语“福沙吡坦”是化合物，其CAS号为172673-20-0，化学结构如下:
福沙吡坦(用于注射的Emend(美国)，Ivemend(欧洲))是一种止吐药，通过静脉内给予。它是一种阿瑞吡坦的前药。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是阿瑞吡坦的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指盐保留主体化合物所需的生物活性，并且表现出最低的不需要的毒理学作用。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者使纯化的化合物以其游离酸或游离碱的形式，分别与合适的碱或酸反应。在一些实施方案中，药学上可接受的盐优于相应的游离碱或游离酸，因为这些盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而促进制剂转为剂型。碱性化合物通常能够通过合适的酸处理，形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐，邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、乙基磺酸盐(乙磺酸盐)，2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、氢二硫化物、酒石酸氢盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐、辛酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2，5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝和锌的氢氧化物；氨、有机胺，如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、二-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；氨基糖，如葡甲胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。
如本文所用，术语“福沙吡坦二甲葡胺”是化合物，其CAS号为265121-04-8，化学结构如下:
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300、约1:0.5至约1:150、约1:0.8至约1:120、约1:1至约1:100、约1:1.2至约1:70、约1:1.5至约1:50、约1:1.8至约1:20、约1:1至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2至约1:20、或约1:2至约1:10。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约70。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、约100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1、约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1、约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在一些实施例中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约3:1、约5:1、约7:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约80:1、或约100:1。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，固体制剂中的福沙吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，固体制剂包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
如本文所用，术语“非共价”是指两个或更多个组分之间的相互作用，其中组分之间的键是非共价键(即，一个组分的原子与另一个组分的原子不能共用一对电子；例如，弱键如氢键、静电效应、π-效应、疏水效应和范德华力)。此外，人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。另外，药物分子与HSA结合后，药物分子和HSA通过HSA的结合位点形成非共价结合的药物和蛋白质复合物。本公开所属领域的普通技术人员通常理解该概念。非共价结合的复合物的一个实例是HSA和脂肪酸的非共价结合的复合物，其中脂肪酸通过HSA的多个结合位点与HSA结合。
在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施方案中，福沙吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，“基本上不含其它溶剂”，相对于水溶液，是指水溶液含有少于0.5％重量计的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有少于0.1％重量计的任何非水溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。
在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时或24小时。
如本文所用，术语“澄明水溶液”是指透明的且在目视观察时没有可见颗粒、沉淀的水溶液。
当目视观察时，例如，术语“澄明水溶液”不包括乳白色水溶液。此外，术语“澄明水溶液”不包括混浊或模糊的水溶液。
在一些实施方案中，水溶液是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物是液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。
在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
如本文所用，术语“水溶液”是指溶液，其中至少一种溶剂是水，并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。如本文所用，术语“水溶剂”是指液体包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％水。在一些实施方案中，水溶剂是水。在一些实施方案中，水溶剂是0.9％生理盐水。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体是指可用于溶解和递送药剂至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体是生理盐水。
其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域的技术人员已知的并描述的，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences.(第20版)，ed.A.Gennaro,2003,LippinconWilliams&Wilkins中。在一些实施方案中，载体可含有例如右旋糖、葡萄糖、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质的组分。在一些实施方案中，载体可含有如含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的组分，其使制剂与预期接受者的血液等渗。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉，阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物还可以包括:润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保护剂，例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；和调味剂。可以配制药物组合物，以便采用本领域已知的方法为患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过注射器或导管或本领域通常已知的任何其他方式，通过注射向有需要的受试者递送药剂来给予。正如本领域的技术人员所认知，根据疾病和所治疗的病症、疾病的严重程度、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如本文所述的其他药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，递送方式将变化。
药物组合物(其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白)可以通过各种途径对受试者进行给予，例如经肠外途径给药，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮。例如，组合物可以通过吸入给予，以治疗呼吸道病症。在一些实施方案中，药物组合物通过静脉内给予(例如，以输液)。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如表面活性剂和聚山梨酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，如表面活性剂和聚山梨酯80。如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”是指制剂含有少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂和/或少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂。
此外，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药学组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选为人类。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制疾病；例如，抑制个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或2)减轻疾病；例如，减轻个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，逆转病理学和/或症状学)。
如本文所用，“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指本发明的化合物或组合物足以在受试者中引起所需生物学、药理学或治疗结果的量。该结果可以是减少、预防、缓解、延迟、缩短解决的时间、缓和迹象或症状、或根据预期或观察到的副作用、毒性、失调、病症的潜在病理生理学或发病机理，发挥医学上有益的作用，或任何其他所需的生物系统的改变。
如本文所用，术语“预防(preventing)”(或“预防(prevention)”)意指完全或几乎完全阻止疾病或病症(例如，癌症、转移性癌症)的发生，例如当患者或受试者易患某种病症或处于疾病或病症的风险。预防还可以包括抑制，即阻止病症的发展。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐，所述高致吐性癌症化学疗法包括高剂量的顺铂。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其他止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、阿瑞吡坦、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、大麻酚、咪达唑仑、氯羟去甲安定、东莨菪碱、三甲氧苯酰胺、愈吐宁锭、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐，其中所述高致吐性癌症化学疗法包括高剂量的顺铂；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，同时给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，连续给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、至少一种如本文所述的止吐剂、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的包括福沙吡坦和人血清白蛋白、5-HT3拮抗剂(如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.5mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、约0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.25mg帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、0.28mg盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括150mg的福沙吡坦、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺、人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是水溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，术语“帕洛诺司琼”是化合物，其CAS号为135729-61-2，化学结构如下:
在一些实施方案中，帕洛诺司琼可以是帕洛诺司琼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，帕洛诺司琼可以是盐酸帕洛诺司琼。
如本文所用，术语“盐酸帕洛诺司琼”是化合物，其CAS号为135729-62-3，化学结构如下:
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、格拉司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦和人血清白蛋白、昂丹司琼、以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可以单独进行或与其他疗法联合进行，例如，如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等。
在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者，其中福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg至230mg、约80mg至约220mg、约90mg至约210mg、约100mg至约200mg、或约125mg至约175mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者，其中福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、或约200mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者，其中福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，在化学疗法之前约30分钟，在20至30分钟内以静脉内输注的方式给予福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量。
如本领域的普通技术人员所理解，福沙吡坦的适当剂量将大约是那些已经在临床治疗中使用的剂量，其中福沙吡坦单独给予或与其他治疗剂组合给予。剂量变化可能根据所治疗的病症而发生。如本领域的技术人员所认知，根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如其它药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，适当的有效剂量也将变化。例如，可以通过参考福沙吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导。
此外，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括帕洛诺司琼和福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括0.25mg的帕洛诺司琼和福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比在约1:2至约1:100。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80之间。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施例中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括帕洛诺司琼和福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:150。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:120。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:100。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.2至约1:70。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.5至约1:50。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.8至约1:20。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒的中人血清白蛋白水溶液包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。
在一些实施方案中，试剂盒中的人血清白蛋白水溶液的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)范围内。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括150mg的福沙吡坦。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦游离酸。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括相当于150mg的福沙吡坦游离酸的245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(和人血清白蛋白水溶液，其中的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)的范围内。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液，其中的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)的范围内。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白水溶液，其中的人血清白蛋白浓度在0.1％至25％(w/v)的范围内。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.25mg的帕洛诺司琼和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼和10％的人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。
包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物
此外，本文提供了一种组合物，该组合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白，其中组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:800。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120至约1:600。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:280。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:180至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、约1:280约1:290、约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、或约1:400。
如本文所用，术语“人血清白蛋白”是指天然和重组人血清白蛋白。通过改变pH并加入乙醇，可以从人血浆中沉淀天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白，这被称为Cohn分级过程(Cohn EJ et al.，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可以产生半纯化的血浆蛋白级分。在Cohn过程中最后沉淀的蛋白质之一是天然人血清白蛋白。沉淀后，得到粗制天然人血清白蛋白的湿糊状物。随后的生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)，可用于生产商业用途的纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白(Lin JJ et al.,Pharmaceutical Research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的动物、病毒和无朊病毒产品，作为天然人血清白蛋白的替代品，其在结构上是相同的(Bosse D etal.,J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。通过原核和真核的各种宿主产生重组人血清白蛋白(Chen Z et al.,Biochimica et Biophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可以制备不含脂肪酸的人血清白蛋白。同样，在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可用于除去人血清白蛋白中的脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967；242:173-181)。人血清白蛋白(HSA)是相对分子量(Mr)为65K的高度可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占人血浆胶体渗透压70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离巯基(Cys34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已表明可用于预防和治疗低血容量性休克(参见，如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，并与换血疗法联合治疗新生儿高胆红素血症(参见，如，Finlayson,Seminars inThrombosisand Hemostasis,6,85-120,(1980))。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9thed,McGraw-HillNew York(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中，已经提出了两个高亲和力结合位点，其是高度伸长的疏水口袋，在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，作为极性配体特征的附着点(参见，如，Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)、Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990)、Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)、Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999)、He et al.,Nature,358,209-15(1992)、以及Carter etal.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”是指蛋白质(例如，血清白蛋白)含有低于约0.02％重量计的脂肪酸。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有低于0.02％重量计的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白含有不大于2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.001、0.0005或0.0001摩尔的脂肪酸与1摩尔的人血清白蛋白结合。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指非酯化的脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
用于输注的人血清白蛋白溶液是市售的。这些溶液必须补充稳定剂，以进行巴氏杀菌和储存，避免白蛋白的自发聚合。通常，N-乙酰色氨酸和辛酸或它们的钠盐单独或组合使用。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
如本文所用，术语“阿瑞吡坦”是化合物，其CAS号为170729-80-3，化学结构如下:
阿瑞吡坦是一种白色至灰白色的结晶固体，分子量为534.43。它实际上不溶于水。阿瑞吡坦少量溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈。
阿瑞吡坦(EMEND)是一种P物质/神经激肽1(NK1)受体的拮抗剂，与其他止吐药组合使用，用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐，以及中致吐性癌症化学疗法(MEC)初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。阿瑞吡坦也适用于预防成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
在一些实施方案中，阿瑞吡坦可以是福沙吡坦的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的盐”是指盐保留主体化合物所需的生物活性，并且表现出最低的不需要的毒理学作用。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者使纯化的化合物以其游离酸或游离碱的形式，分别与合适的碱或酸反应。在一些实施方案中，药学上可接受的盐优于相应的游离碱或游离酸，因为这些盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而促进制剂转为剂型。碱性化合物通常能够通过合适的酸处理，形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐，邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、乙基磺酸盐(乙磺酸盐)，2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、氢二硫化物、酒石酸氢盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐、辛酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2，5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝和锌的氢氧化物；氨、有机胺，如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、二-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；氨基糖，如葡甲胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，固体制剂中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，固体制剂包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，“非共价”是指两个或更多个组分之间的相互作用，其中组分之间的键是非共价键(即，一个组分的原子与另一个组分的原子不能共用一对电子；例如，弱键如氢键、静电效应、π-效应、疏水效应和范德华力)。此外，人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。另外，药物分子与HSA结合后，药物分子和HSA通过HSA的结合位点形成非共价结合的药物和蛋白质复合物。本公开所属领域的普通技术人员通常理解该概念。非共价结合的复合物的一个实例是HSA和脂肪酸的非共价结合的复合物，其中脂肪酸通过HSA的多个结合位点与HSA结合。
在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施方案中，阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，“基本上不含其它溶剂”，相对于水溶液，是指水溶液含有少于0.5％重量计的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有少于0.1％重量计的任何非水溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。例如，制剂可以是澄明且稳定的水溶液，由无菌冻干粉末复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。
在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2，约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
如本文所用，术语“澄明水溶液”是指透明的且在目视观察时没有可见颗粒、沉淀的水溶液。
当目视观察时，例如，术语“澄明水溶液”不包括乳白色水溶液。此外，术语“澄明水溶液”不包括混浊或模糊的水溶液。
在一些实施方案中，水溶液是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的95％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的96％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦的总量的97％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的98％。在一些实施方案中，用0.22微米过滤器过滤水性制剂后，过滤后的水溶液中阿瑞吡坦的量至少为过滤前的水溶液中阿瑞吡坦总量的99％。在一些实施方案中，选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间，通过0.22微米过滤器过滤水性制剂。
水溶液中阿瑞吡坦的量可以通过使用高效液相色谱法(HPLC)测定。在本文所述的实验例中说明了测量水溶液中阿瑞吡坦的量的方法。本公开所属领域的普通技术人员通常理解这些方法。
如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物是液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
如本文所用，术语“水溶液”是指溶液，其中至少一种溶剂是水，并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。如本文所用，术语“水溶剂”是指液体包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％水。在一些实施方案中，水溶剂是水。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体是指可用于溶解和递送药剂至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体是生理盐水。其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域的技术人员已知的并描述的，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences.(第20版)，ed.A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中。在一些实施方案中，载体可含有例如右旋糖、葡萄糖、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质的组分。在一些实施方案中，载体可含有如含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的组分，其使制剂与预期接受者的血液等渗。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉，阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物还可以包括:润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保护剂，例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；和调味剂。可以配制药物组合物，以便采用本领域已知的方法为患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过注射器或导管或本领域通常已知的任何其他方式，通过注射向有需要的受试者递送药剂来给予。正如本领域的技术人员所认知，根据疾病和所治疗的病症、疾病的严重程度、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如本文所述的其他药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，递送方式将变化。
药物组合物(其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白)可以通过各种途径对受试者进行给予，例如经肠外途径给药，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮。例如，组合物可以通过吸入给予，以治疗呼吸道病症。在一些实施方案中，药物组合物以单位剂型给予，例如胶囊或口服悬浮液(例如，对于6个月至小于12岁的儿科患者)。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
表面活性剂和聚山梨酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，如
表面活性剂和聚山梨酯80。如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”是指制剂含有少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂和/或少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防术后恶心和呕吐(PONV)。
此外，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其他止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、阿瑞吡坦、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、大麻酚、咪达唑仑、氯羟去甲安定、东莨菪碱、三甲氧苯酰胺、愈吐宁锭、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与在高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐、或成人的手术后恶心和呕吐(PONV)，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐、或成人的手术后恶心和呕吐(PONV)，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，同时给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，连续给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、至少一种如本文所述的止吐剂、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼，格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.5mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、约0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白，约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是水溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、格拉司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、昂丹司琼、以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可以单独进行或与其他疗法联合进行，例如，如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等。
在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的阿瑞吡坦的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg至230mg、约80mg至约220mg，约90mg至约210mg、约100mg至约200mg、或约100mg至约150mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有此需要的受试者的阿瑞吡坦的量为约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、或约200mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的阿瑞吡坦的量为约125mg。在一些实施方案中，阿瑞吡坦的量作为胶囊或口服悬浮液给予。在一些实施方案中，在第1天给予125mg的阿瑞吡坦，在第2天和第3天给予80mg的阿瑞吡坦。
如本领域的普通技术人员所理解，阿瑞吡坦的适当剂量将大约是那些已经在临床治疗中使用的剂量，其中福沙吡坦单独给予或与其他治疗剂组合给予。剂量变化可能根据所治疗的病症而发生。如本领域的技术人员所认知，根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如其它药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，适当的有效剂量也将变化。例如，可以通过参考阿瑞吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导。
包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物
此外，本文提供了一种组合物，其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:10、不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约1000:1至约20:1、约1000:1至约50:1、约1000:1至约70:1、或约1000:1至约100:1。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的摩尔比为约1000:1至约10:1、约1000至约20:1、约1000:1至约50:1、或约1000:1至约100:1。
除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。在一些实施方案中，组合物中的全部或部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，组合物中的全部阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，组合物中的部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2.5至约1:30、约1:3至约1:20、或约2:1至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是指天然和重组人血清白蛋白。通过改变pH并加入乙醇，可以从人血浆中沉淀天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白，这被称为Cohn分级过程(Cohn EJ et al.，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可以产生半纯化的血浆蛋白级分。在Cohn过程中最后沉淀的蛋白质之一是天然人血清白蛋白。沉淀后，得到粗制天然人血清白蛋白的湿糊状物。随后的生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)，可用于生产商业用途的纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白(Lin JJ et al.,Pharmaceutical Research2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的动物、病毒和无朊病毒产品，作为天然人血清白蛋白的替代品，其在结构上是相同的(Bosse D et al.,J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。通过原核和真核的各种宿主产生重组人血清白蛋白(Chen Z et al.,Biochimica et Biophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可以制备不含脂肪酸的人血清白蛋白。同样，在低pH下用木炭处理人血清白蛋白，可用于除去人血清白蛋白中的脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967；242:173-181)。人血清白蛋白(HSA)是相对分子量(Mr)为65K的高度可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占人血浆胶体渗透压70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离巯基(Cys34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已表明可用于预防和治疗低血容量性休克(参见，如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，并与换血疗法联合治疗新生儿高胆红素血症(参见，如，Finlayson,Seminars inThrombosisand Hemostasis,6,85-120,(1980))。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9thed,McGraw-HillNew York(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中，已经提出了两个高亲和力结合位点，其是高度伸长的疏水口袋，在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，作为极性配体特征的附着点(参见，如，Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)、Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990)、Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)、Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999)、He et al.,Nature,358,209-15(1992)、以及Carter etal.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”是指蛋白质(例如，血清白蛋白)含有低于约0.02％重量计的脂肪酸。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有低于0.02％重量计的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白含有不大于2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.001、0.0005或0.0001摩尔的脂肪酸与1摩尔的人血清白蛋白结合。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指非酯化的脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
用于输注的人血清白蛋白溶液是市售的。这些溶液必须补充稳定剂，以进行巴氏杀菌和储存，避免白蛋白的自发聚合。通常，N-乙酰色氨酸和辛酸或它们的钠盐单独或组合使用。
在一些实施方案中，人血清白蛋白是用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，用于输注的人血清白蛋白USP溶液是25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。在一些实施方案中，人血清白蛋白是水溶液，通过以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备。
在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。
在一些实施方案中，福沙吡坦或其药学上可接受的盐，可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐(例如，如在“包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物”部分中所述)。
在一些实施方案中，阿瑞吡坦如“包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物”部分中所述。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:150。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:120。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:100。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.2至约1:70。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.5至约1:50。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.8至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白是非共价结合的。在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白非共价结合。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白非共价结合。
如本文所用，术语“非共价”是指两个或更多个组分之间的相互作用，其中组分之间的键是非共价键(即，一个组分的原子与另一个组分的原子不能共用一对电子；例如，弱键如氢键、静电效应、π-效应、疏水效应和范德华力)。此外，人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(HSA的内源配体，中链和长链脂肪酸总共七个)，并结合多种药物，特别是中性和带负电的疏水化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。另外，药物分子与HSA结合后，药物分子和HSA通过HSA的结合位点形成非共价结合的药物和蛋白质复合物。本公开所属领域的普通技术人员通常理解该概念。非共价结合的复合物的一个实例是HSA和脂肪酸的非共价结合的复合物，其中脂肪酸通过HSA的多个结合位点与HSA结合。
在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施方案中，福沙吡坦和/或阿瑞吡坦和人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。
在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
如本文所用，“基本上不含其它溶剂”，相对于水溶液，是指水溶液含有少于0.5％重量计的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水溶液含有少于0.1％重量计的任何非水溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约5至约8。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖溶液中复溶，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5。
在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5至约8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约5.5至约7.8，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6至约6.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6.5至约7，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约7至约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液，其中水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5，并且其中水性制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、或24小时。
如本文所用，术语“澄明水溶液”是指透明的且在目视观察时没有可见颗粒、沉淀的水溶液。
当目视观察时，例如，术语“澄明水溶液”不包括乳白色水溶液。此外，术语“澄明水溶液”不包括混浊或模糊的水溶液。
在一些实施方案中，水溶液是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时和24小时内的一段时间。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物是液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
如本文所用，术语“水溶液”是指溶液，其中至少一种溶剂是水，并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％。在一些实施方案中，水溶液是水为唯一溶剂的溶液。如本文所用，术语“水溶剂”是指液体包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、或至少95％水。在一些实施方案中，水溶剂是水。在一些实施方案中，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体是指可用于溶解和递送药剂至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体是生理盐水。其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域的技术人员已知的并描述的，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences.(第20版)，ed.A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中。在一些实施方案中，载体可含有例如右旋糖、葡萄糖、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质的组分。在一些实施方案中，载体可含有如含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的组分，其使制剂与预期接受者的血液等渗。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉，阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物还可以包括:润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保护剂，例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；和调味剂。可以配制药物组合物，以便采用本领域已知的方法为患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过注射器或导管或本领域通常已知的任何其他方式，通过注射向有需要的受试者递送药剂来给予。正如本领域的技术人员所认知，根据疾病和所治疗的病症、疾病的严重程度、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如本文所述的其他药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，递送方式将变化。
药物组合物(其包括组合物，该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白)可以通过各种途径对受试者进行给予，例如经肠外途径给药，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或透皮。例如，组合物可以通过吸入给予，以治疗呼吸道病症。在一些实施方案中，药物组合物通过静脉内给予(例如，以输注)。在一些实施方案中，药物组合物作为胶囊或口服悬浮液给予。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如
表面活性剂和聚山梨酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，如
表面活性剂和聚山梨酯80。如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”是指制剂含有少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂和/或少于0.0005％、少于0.0003％、或少于0.0001％表面活性剂。
此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在一些实施方案中，恶心和呕吐是成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
此外，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在这些实施方案的一些方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在这些实施方案的其他方面，化学疗法导致的恶心和呕吐是与中致吐性癌症化疗(MEC)的初始和重复疗程相关的恶心和呕吐。在一些实施方案中，恶心和呕吐是成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
如本文所用，“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指本发明的化合物或组合物足以在受试者中引起所需生物学、药理学或治疗结果的量。该结果可以是减少、预防、缓解、延迟、缩短解决的时间、缓和迹象或症状、或根据预期或观察到的副作用、毒性、失调、病症的潜在病理生理学或发病机理，发挥医学上有益的作用，或任何其他所需的生物系统的改变。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防成人的手术后恶心和呕吐(PONV)。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选为人类。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制疾病；例如，抑制个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或2)减轻疾病；例如，改善个体(正在经历或表现疾病、病症或失调的病理学或症状学)中的疾病、病症或失调(即，逆转病理学和/或症状学)。
如本文所用，“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指本发明的化合物或组合物足以在受试者中引起所需生物学、药理学或治疗结果的量。该结果可以是减少、预防、缓解、延迟、缩短解决的时间、缓和迹象或症状、或根据预期或观察到的副作用、毒性、失调、病症的潜在病理生理学或发病机理，发挥医学上有益的作用，或任何其他所需的生物系统的改变。
如本文所用，术语“预防(preventing)”(或“预防(prevention)”)意指完全或几乎完全阻止疾病或病症(例如，癌症、转移性癌症)的发生，例如当患者或受试者易患某种病症或处于疾病或病症的风险。预防还可以包括抑制，即阻止病症的发展。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其他止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、阿瑞吡坦、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、大麻酚、咪达唑仑、氯羟去甲安定、东莨菪碱、三甲氧苯酰胺、愈吐宁锭、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于治疗化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐，或成人的手术后恶心和呕吐(PONV))，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐(例如，与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐；或与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐；或成人的手术后恶心和呕吐(PONV))，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
在一些实施方案中，同时给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，连续给予药物组合物和止吐剂，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、至少一种如本文所述的止吐剂、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、5-HT 3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物、该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.5mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、约0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.25mg的帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于注射的液体药物制剂，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是水溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂是用于输注(例如，静脉内输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3，约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、格拉司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、昂丹司琼、以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可以单独进行或与其他疗法联合进行，例如，如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等。
在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg至230mg、约80mg至约220mg、约90mg至约210mg、约100mg至约200mg、或约125mg至约175mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、或约200mg。在一些实施方案中，使用本文所述的任何一种药物组合物，给予有需要的受试者的福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，在化学疗法之前约30分钟，在20至30分钟内以静脉内输注的方式给予福沙吡坦或其药学上可接受的盐的量。
如本领域的普通技术人员所理解，福沙吡坦的适当剂量将大约是那些已经在临床治疗中使用的剂量，其中福沙吡坦单独给予或与其他治疗剂组合给予。剂量变化可能根据所治疗的病症而发生。如本领域的技术人员所认知，根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、其它治疗方法(如其它药剂的使用)共同使用的可能性与治疗医师的判断，适当的有效剂量也将变化。例如，可以通过参考福沙吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导。
此外，本文提供了一种液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供了一种液体药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、帕洛诺司琼、以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，液体药物组合物包括0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是复溶溶液，由固体组合物复溶，该固体组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，液体药物组合物是复溶溶液，由固体组合物复溶，该固体组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白、以及帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是除水以外基本上不含其它溶剂的水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是除水以外不含其它溶剂的水溶液。
在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中复溶。在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在水性输注液中复溶。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括人血清白蛋白的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的经肠外途径给药可接受的水性药物稀释剂中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以生理盐水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在以水稀释用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液而制备的水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在人血清白蛋白水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦，其中人血清白蛋白在溶液中的重量浓度为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在人血清白蛋白水溶液中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼，其中人血清白蛋白在溶液中的重量浓度为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的5％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的10％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的10％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的20％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括有福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，液体药物组合物是水性复溶溶液，在用于输注的25％人血清白蛋白USP溶液(w/v)中，通过复溶固体组合物而制备，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的摩尔比不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼)中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:20、不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼)中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的摩尔比不大于1:20，不大于1:25、不大于3:100、不大于1:50、不大于1:100、不大于1:200、不大于1:500、或不大于1:1000。
除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。在一些实施方案中，固体组合物中的全部或部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的全部阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。
在一些实施方案中，液体药物组合物含有约100mg至约150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有约145mg至约150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有约150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有150mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，液体药物组合物含有245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦游离酸。
在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:100。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，液体药物组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，液体药物组合物是澄明水溶液至少24小时。
在一些实施方案中，液体药物组合物是可注射药物制剂。
在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有约150mg的福沙吡坦。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有150mg的福沙吡坦。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦(福沙吡坦游离酸)。
在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有约150mg的福沙吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有150mg的福沙吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。在一些实施方案中，包括液体药物组合物的用于注射的单位剂型含有245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约5至约8。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，可注射药物制剂除水以外不含其它溶剂。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，由组合物复溶，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，可注射药物制剂是复溶溶液，在水性输注液中复溶。在一些实施方案中，水性输注液是生理盐水。在一些实施方案中，水性输注液是右旋糖溶液。
在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少4小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少5小时。在一些实施方案中，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。
在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少1小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少2小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少3小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少6小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少8小时。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下，可注射药物制剂是澄明水溶液至少24小时。
此外，本文提供了一种试剂盒，该试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦、以及人血清白蛋白水溶液。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物还包括帕洛诺司琼。在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物还包括0.25mg的帕洛诺司琼。在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物还包括0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:20。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:25。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于3:100。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:50。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:100。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:200。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:500。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:1000。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:2000。在一些实施方案中，所述固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦)中的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:5000。
除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。在一些实施方案中，固体组合物中的全部或部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的全部阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。在一些实施方案中，固体组合物中的部分阿瑞吡坦由福沙吡坦或其药学上可接受的盐降解而来。
在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:100。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和0.25mg的帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括福沙吡坦二甲葡胺、阿瑞吡坦和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:300。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:150。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:120。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:100。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.2至约1:70。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.5至约1:50。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1.8至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:10。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约2:1至约1:20。在一些实施方案中，试剂盒中的福沙吡坦二甲葡胺和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，试剂盒中的人血清白蛋白水溶液包括用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液。
在一些实施方案中，试剂盒中的人血清白蛋白水溶液的人血清白蛋白浓度为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺，相当于150mg的福沙吡坦游离酸。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物，该固体组合物包括约245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和人血清白蛋白水溶液，其中人血清白蛋白的含量为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
在一些实施方案中，试剂盒中的固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼，以及人血清白蛋白水溶液，其中人血清白蛋白的含量为0.1％至25％(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼，以及10％人血清白蛋白水溶液(w/v)。
在一些实施方案中，试剂盒包括固体组合物，该固体组合物包括245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺(相当于150mg的福沙吡坦游离酸)和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼，以及10％人血清白蛋白水溶液(w/v)(10ml)。
制备方法
此外，本文提供了几种制备组合物的方法，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、或该组合物包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白、或该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
Ⅰ.包括福沙吡坦的组合物
在一些实施方案中，本文提供了一种制备组合物的方法，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，制备包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物的方法，包括以下步骤:
(i)得到包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的第一溶液；
(ii)得到包括人血清白蛋白(HSA)的第二水溶液；
和
(iii)将步骤(i)的第一溶液和步骤(ii)的第二水溶液混合，得到包括组合物的第三水溶液，该组合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，第一溶液是水溶液。在其他实施方案中，第一溶液是在水溶性非水溶剂中的溶液。
在一些实施方案中，福沙吡坦或其药学上可接受的盐是福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，组合物是固体。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，在混合步骤之后，从第三水溶液中除去水溶剂，得到固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，通过旋转蒸发进行水溶剂的除去。在一些实施方案中，通过冻干进行水溶剂的除去。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2.5至约1:30、或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约200:1至约1:1、约150:1至约1:1、100:1至约1:1、约80:1至约1:1、约60:1至约1:1、约60:1至约3:1、约55:1至约1:1、约55:1至约3:1、约50:1至约1:1、约50:1至约3:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1、约30:1至约3:1、约20:1至约1:1、约20:1至约3:1，约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约5:1至约3:1、或约3:1至约1:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的摩尔比为约1:1、约3:1、约5:1、约7:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约80:1、或约100:1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种通过本文所述的任何一种方法制备的组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白。
该方法的非限制性实施方案如下。
形成第一种溶液。
在一些实施方案中，将确定量的福沙吡坦或其药学上可接受的盐溶解于溶剂中，以得到包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的第一溶液。在一些实施方案中，溶剂是水溶剂(例如，水)。在其他实施方案中，溶剂是水溶性非水溶剂(例如，醇，如甲醇)。
在一些实施方案中，溶剂是水溶剂(例如，水)，每1mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐，溶剂的量为约0.01mL至约1mL、约0.01mL至约0.5mL、约0.01mL至约0.1mL、约0.01mL至约0.05mL、或约0.02mL至约0.04mL。在一些实施方案中，每1mg的福沙吡坦或其药学上可接受的盐，溶剂的量为约0.01mL、约0.02mL、约0.03mL、约0.04mL、约0.05mL、约0.1mL、约0.15mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、或约0.5mL。
形成第二水溶液。
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第二水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.001mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.004mL至约5mL、约0.005mL至约1mL、约0.008mL至约0.5mL、0.01mL至约0.2mL或0.01mL至约0.15mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL至约0.025mL、约0.0005mL至约1mL、约0.0005mL至约0.05mL、或约0.005mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL、约0.005mL、约0.01mL、约0.02mL、或约0.025mL。
在一些实施方案中，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。
在一些实施方案中，无论是否以水或生理盐水稀释，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。在一些实施方案中，当以水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。
在一些实施方案中，当以生理盐水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第二水溶液。
用于输注的5％、20％和25％人血清白蛋白(w/v)USP溶液是市售的。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白(w/v)USP溶液所形成的第二水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约0.1％至约25％。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白(w/v)USP溶液所形成的第二水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％至约20％。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白(w/v)USP溶液所形成的第二水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。
在一些实施方案中，用于输注的10％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第二水溶液。在一些实施方案中，用于输注的5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第二水溶液。在一些实施方案中，用于输注的12.5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第二水溶液。
在一些实施方案中，第一溶液的制备和第二水溶液的制备同时进行。在一些实施方案中，第一溶液的制备和第二水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，第一溶液的制备在第二水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第二水溶液的制备在第一溶液的制备之前进行。
形成第三水溶液。
在一些实施方案中，将包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的第一溶液与包括HSA的第二水溶液混合。在一些实施方案中，第三水溶液是澄明水溶液。
在一些实施方案中，以形成第三水溶液，第一溶液中溶剂(例如，水)的量和第二水溶液中水溶剂(例如，水)的量的体积比为约1:10至约10:1、约1:5至约5:1、约1:2至约5:1、约1:1至约5:1、或约1:1至约3:1。在一些实施方案中，以形成第三水溶液，第一溶液中溶剂(例如，水)的量和第二水溶液中水溶剂(例如，水)的量的体积比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、或约5:1。
在一些实施方案中，通过将第一溶液加入到第二水溶液中进行混合，以形成第三水溶液。在一些实施方案中，通过将第二水溶液加入到第一溶液中来改变混合，以形成第三水溶液。
在一些实施方案中，逐滴加入。在一些实施方案中，在搅动(agitation)、搅拌(stirring)或摇动(shaking)下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约30℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约20℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，混合的时间为约0.1分钟至约24小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约2小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约1小时。在一些实施方案中，混合的时间为约5分钟至约30分钟。
可选地，从第三水溶液中除去水。
在一些实施方案中，可以从第三水溶液中除去水，以提供固体组合物。
在一些实施方案中，在除去水之前过滤第三水溶液。例如，在除去水之前，可以通过0.22微米过滤器过滤第三水溶液。如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
在一些实施方案中，在真空下除去水。在一些实施方案中，通过旋转蒸发除去水。在一些实施方案中，通过冻干除去水。
可30选地，复溶固体。
在一些实施方案中，将固体组合物(其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白)与药物载体混合，其中该药物载体对于注射制剂或输注制剂(水溶液)是可接受的。在一些实施方案中，水溶液是盐溶液。在一些实施方案中，水溶液是5％葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合是将水溶液加入到固体中。在一些实施方案中，混合是将固体加入到水溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水溶液。
Ⅱ.包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的组合物
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备组合物的方法，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，制备包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物的方法，包括以下步骤:
(i)在极性水溶性有机溶剂中得到有机溶液，该有机溶剂包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦；
(ii)得到包括人血清白蛋白(HSA)的第一水溶液；和
(iii)将步骤(i)的有机溶液和步骤(ii)的第一水溶液混合，得到第二水溶液，其包括组合物，该组合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，福沙吡坦或其药学上可接受的盐是福沙吡坦二甲葡胺。
在一些实施方案中，组合物是固体。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，在混合步骤之后，从第二水溶液中除去溶剂，得到固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，通过旋转蒸发进行水溶剂的除去。在一些实施方案中，通过冻干进行水溶剂的除去。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约200:1至约1:1、约150:1至约10:1、或约100:1至约30:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的重量比为约200:1、约100:1、约100:2、约100:3、约100:4、或约100:5。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的摩尔比为约200:1至约5:1、约150至约10:1、约100:1至约20:1、或约90:1至约30:1。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:200，约1:5至约1:150、或约1:10至约1:100。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:5、约1:10、约1:13、约1:15、约1:20、约1:30、约1:33、约1:40，约1:50、约1:75、或约1:100。
在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2.5至约1:30、约1:3至约1:20、约1:1至约3:1、或约1:1至约2.5:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1.5:1、约2:1、约2.5:1、或约3:1。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5，约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15，约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50，约1:60、或约1:70。
在一些实施方案中，本公开提供了一种通过本文所述的任何一种方法制备的组合物，该组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
该方法的非限制性实施方案如下。
形成有机溶液。
如本文所用，术语“有机溶液”是溶液指其中至少一种溶剂是非水溶剂，并且溶剂混合物中的非水溶剂的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％。在一些实施方案中，有机溶液是其中不包括水为溶剂的溶液。
在一些实施方案中，术语“有机溶剂”和“非水溶剂”可交换地使用，并且是指液体除水以外包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％的溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂不包括水。
在一些实施方案中，将福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦溶解于极性有机溶剂(例如，醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇；THF、CH 3CN；DMF；或其混合物)中，形成有机溶液。极性有机溶剂可与水混溶。在一些实施方案中，极性有机溶剂是醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇或甲醇、或其混合物。例如，极性有机溶剂可以是乙醇。
在一些实施方案中，极性有机溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂(例如，甲醇)的量为约0.005mL至约5mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL至约3mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL至约2mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL至约1mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦和福沙吡坦或其药学上可接受的盐的固体混合物，极性有机溶剂的量为约0.01mL、约0.011mL、约0.012mL、约0.013mL、约0.015mL、或约0.02mL。
形成第一水溶液。
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第一水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.001mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.004mL至约5mL、约0.005mL至约1mL、约0.008mL至约0.5mL、0.01mL至约0.2mL、或0.01mL至约0.15mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL至约0.025mL、约0.0005mL至约1mL，约0.0005mL至约0.05mL、或约0.005mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL、约0.005mL，约0.01mL、约0.02mL、或约0.025mL。
在一些实施方案中，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，当以水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，当以生理盐水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
用于输注的5％、20％和25％人血清白蛋白(w/v)USP溶液是市售的。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约0.1％至约25％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％至约20％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白(w/v)的重量浓度为约1％、2％、3％，4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％。
在一些实施方案中，用于输注的10％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，用于输注的5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，用于输注的12.5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备同时进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备在第一水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第一水溶液的制备在有机溶液的制备之前进行。
形成第二水溶液。
在一些实施方案中，将人血清白蛋白的第一水溶液与包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将人血清白蛋白的第一水溶液与包括福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的固体组合物混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，第二水溶液是澄明水溶液。
在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:20。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:25。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于3:100。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:50。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:100。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:200。在一些实施方案中，包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的所述固体组合物中，阿瑞吡坦和福沙吡坦的重量比不大于1:500。
在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:0.8至约1:200。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:100。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:80。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:2.5至约1:30。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:3至约1:20。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:3.5至约1:15。在一些实施方案中，第二水溶液中的福沙吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约70。
在一些实施方案中，将固体组合物加入到第一水溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将第一水溶液加入到固体组合物中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，在搅动下进行混合。在一些实施方案中，在搅拌下进行混合。在一些实施方案中，在摇动下进行混合。
在一些实施方案中，可以通过生理盐水将第二水溶液进一步稀释至用于输注的所需浓度。
在一些实施方案中，将包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水溶液混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，第二水溶液是澄明水溶液。在一些实施方案中，在包括水溶剂(例如，水)的反应容器中进行混合，并且反应容器中水溶剂的体积比与第一水溶液中水溶剂的体积比为约4至约10。
在一些实施方案中，水溶剂(例如，水或生理盐水)的量与第二水溶液中极性有机溶剂的量的体积比为约50:1至约1:50、约25:1至约1:1、约20:1至约1:1、约15:1至约1:1、约10:1至约1:1、约5:1至约1:1、约2.5:1至约1:1，约2.2:1至约1:1、约2:1至约1:1、约1.8:1至约1:1、约1.7:1至约1:1、或约1.5:1至约1:1。在一些实施方案中，水溶剂(例如，水或生理盐水)的量与第二水溶液中极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约1.7:1、约1.8:1、约2:1、约2.2:1、或约2.5:1。
在一些实施方案中，通过将有机溶液加入到第一水溶液中进行混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，通过将有机溶液加入到包括水溶剂和第一水溶液的反应容器中进行混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，通过将第一水溶液加入到有机溶液中以形成第二水溶液来改变混合。在一些实施方案中，逐滴加入。在一些实施方案中，在搅动(agitation)、搅拌(stirring)或摇动(shaking)下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约30℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约20℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行混合。
在一些实施方案中，混合的时间为约0.1分钟至约24小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约2小时。在一些实施方案中，混合的时间为约1分钟至约1小时。在一些实施方案中，混合的时间为约5分钟至约30分钟。
可选地，从第二水溶液中除去水。
在一些实施方案中，可以从第二水溶液中除去水，以提供固体组合物。
在一些实施方案中，在除去水之前过滤第二水溶液。例如，在除去水之前，可以通过0.22微米过滤器过滤第二水溶液。
如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
在一些实施方案中，在真空下除去水。在一些实施方案中，通过旋转蒸发除去水。在一些实施方案中，通过冻干除去水。
可选地，复溶固体组合物。
在一些实施方案中，将包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的固体组合物与水溶液混合。在一些实施方案中，水溶液是生理盐水溶液。在一些实施方案中，水溶液是5％葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合是将水溶液加入到固体中。在一些实施方案中，混合是将固体加入到水溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水溶液。
Ⅲ.包括阿瑞吡坦的组合物
此外，本文提供了一种方法，用于制备包括如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物，包括以下步骤:
(i)在极性水溶性有机溶剂中得到阿瑞吡坦的有机溶液；
(ii)得到包括人血清白蛋白(HSA)的第一水溶液；和
(iii)将包括阿瑞吡坦的有机溶液和包括人血清白蛋白的第一水溶液混合，得到第二水溶液，其包括组合物，该组合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，组合物是固体。
在一些实施方案中，组合物包括非共价结合的复合物，该复合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
在一些实施方案中，在混合步骤之后，从第二水溶液中除去溶剂，得到固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白。在一些实施方案中，通过旋转蒸发进行水溶剂的除去。在一些实施方案中，通过冻干进行水溶剂的除去。
在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:800。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120至约1:600。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:280。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:180至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290、约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约1:350、或约1:400。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过本文所述的任何一种方法制备的组合物，该组合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
这些方法的非限制性实施方案如下。
形成有机溶液
如本文所用，术语“有机溶液”是指溶液其中至少一种溶剂是非水溶剂，并且溶剂混合物中的非水溶剂的重量％为至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％。在一些实施方案中，有机溶液是其中不包括水为溶剂的溶液。
在一些实施方案中，术语“有机溶剂”和“非水溶剂”可交换地使用，并且是指液体除水以外包括至少50％、至少60％、至少70％、至少90％、至少95％、或至少99％的溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂不包括水。
在一些实施方案中，将阿瑞吡坦溶解于极性有机溶剂(例如，醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、和/或正丁醇；THF、CH3CN；DMF；或其混合物)中，以形成有机溶液。
极性有机溶剂可与水混溶。在一些实施方案中，极性有机溶剂是醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是乙醇或甲醇、或其混合物。例如，极性有机溶剂可以是乙醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦，极性有机溶剂(例如，甲醇)的量为约0.5mL至约5mL、约1.0mL至约4mL、或约1.3mL至约3.5mL。在一些实施方案中，每1mg的阿瑞吡坦，极性有机溶剂的量为约0.5mL、约1mL、约1.3mL、约1.5mL、约1.7mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约3.5mL、约4mL、或约5mL。
形成第一水溶液。
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第一水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.005mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.005mL至约5mL、约0.01mL至约1mL、约0.01mL至约0.5mL、0.01mL至约0.1mL、0.01mL至约0.02mL、0.01mL至约0.025mL、或0.01mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.01mL、约0.015mL、约0.018mL、约0.02mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.033mL、约0.04mL、或约0.05mL。在一些实施方案中，包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的所得组合物可具有如本文所述的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的任何重量比。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，无论是否以水稀释，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备同时进行。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备在第一水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第一水溶液的制备在有机溶液的制备之前进行。
在一些实施方案中，将确定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水溶剂中，以形成第一水溶液。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是水。在这些实施方案的一些方面，水溶剂是生理盐水。
在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.001mL至约10mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.004mL至约5mL、约0.005mL至约1mL、约0.008mL至约0.5mL、0.01mL至约0.2mL、或0.01mL至约0.15mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL至约0.025mL、约0.0005mL至约1mL、约0.0005mL至约0.05mL、或约0.005mL至约0.05mL。在一些实施方案中，每1mg的HSA，第一水溶液中水溶剂的量为约0.0005mL、约0.005mL、约0.01mL，约0.02mL、或约0.025mL。
在一些实施方案中，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，当以水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，当以生理盐水稀释时，用于输注的市售人血清白蛋白USP溶液可用于形成第一水溶液。用于输注的5％、20％和25％人血清白蛋白(w/v)USP溶液是市售的。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约0.1％至约25％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白的重量浓度为约1％至约20％(w/v)。
在一些实施方案中，无论是否稀释，用于输注的人血清白蛋白USP溶液所形成的第一水溶液中，人血清白蛋白(w/v)的重量浓度为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。
在一些实施方案中，用于输注的10％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，用于输注的5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。在一些实施方案中，用于输注的12.5％人血清白蛋白(w/v)USP溶液用于形成第一水溶液。
在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备同时进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备和第一水溶液的制备依次进行。在一些实施方案中，有机溶液的制备在第一水溶液的制备之前进行。在一些实施方案中，第一水溶液的制备在有机溶液的制备之前进行。
形成第二水溶液。
在一些实施方案中，将阿瑞吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水溶液混合，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，第二水溶液是澄明水溶液。
在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约1:1至约1000:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1至约100:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约2:1至约100:1。
在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约4:1至约50:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约6:1至约25:1。在一些实施方案中，水的量和极性有机溶剂的量的体积比为约1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1，约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约15:1、约18:1、约20:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1，约45:1、约50:1、约55:1、约60:1、约65:1、约70:1、约75:1、约80:1、约90:1、约100:1、约200:1、约300:1、约400:1、约500:1、约600:1、约700:1、约800:1、约900:1、或约1000:1。
在一些实施方案中，将有机溶液加入到第一水溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将有机溶液逐滴加入到第一水溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，将第一水溶液加入到有机溶液中，以形成第二水溶液。在一些实施方案中，逐滴加入。在一些实施方案中，在搅动下进行混合。在一些实施方案中，在搅拌下进行混合。在一些实施方案中，在摇动下进行混合。在一些实施方案中，进行混合，使得形成第二水溶液的所得流体中的雷诺数为约1至约10000、约5至约9000、约10至约8000、约20至约7000、约30至约6000、约40至约5000、约40至约4000、约40至约3000、约40至约2000、约40至约1000、约1000至约10000、约2000至约9000、约2000至约8000、约2000至约7000、约2000至约6000、或约2000至约5000。在一些实施方案中，进行混合，使得第二水溶液的所得流体中雷诺数为约20、约40、约100、约500、约1000、约1500、约2000、约2500、约3000、约3500、约4000、约4500、约5000、约6000、约7000、约8000、或约10000。
在一些实施方案中，在约0℃至约30℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃至约20℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行加入。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行加入。
在一些实施方案中，加入时间为约0.1分钟至约24小时。在一些实施方案中，加入时间为约1分钟至约2小时。在一些实施方案中，加入时间为约1分钟至约1小时。在一些实施方案中，加入时间为约5分钟至约30分钟。
从第二水溶液中除去有机溶剂和水。
在一些实施方案中，在有机溶液与第一水溶液混合形成第二水溶液后，从第二水溶液中除去极性有机溶剂和水，以提供固体。在一些实施方案中，通过冻干除去溶剂。在一些实施方案中，在真空下除去溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发除去溶剂。
在一些实施方案中，在除去溶剂之前，过滤第二水溶液。例如，在除去溶剂之前，可以通过0.22微米过滤器过滤第二水溶液。
如本文所用，术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
在一些实施方案中，在减压下除去极性有机溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发除去极性有机溶剂。在一些实施方案中，在真空下除去极性有机溶剂。在一些实施方案中，除去极性有机溶剂产生澄明水溶液。在一些实施方案中，在真空下从水溶液中除去水。在一些实施方案中，使用旋转蒸发从水溶液中除去水。在一些实施方案中，通过冻干从水溶液中除去水。
在一些实施方案中，从第二水溶液中同时除去包括水和有机溶剂的溶剂，以提供固体组合物。在一些实施方案中，在真空下除去溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发除去溶剂。在一些实施方案中，通过冻干除去溶剂。在一些实施方案中，在除去溶剂之前，过滤第二水溶液。
复溶固体。
在一些实施方案中，将包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的固体与水溶液混合。在一些实施方案中，水溶液是生理盐水溶液。在一些实施方案中，水溶液是5％葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合是将水溶液加入到固体中。在一些实施方案中，混合是将固体加入到水溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水溶液。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述了用于本公开的方法和材料；本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以使用。材料、方法和实施例仅是说明性而非限制性。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用整体在此合并。如果发生矛盾，将以本发明的说明书(包括定义)为准。
实例
材料和方法
HPLC分析：此处使用的HPLC系统是SHIMADZU LC-10AT vp系列系统，由SHIMADZULC-10AT vp泵、手动进样器、SHIMADZU CTO-10AS vp柱温箱、SHIMADZU SPD-10Avp波长检测器、以及SHIMADZU LC解决方案工作站组成。Agilent Zorbax XDB-C18色谱柱(4.6mm x50mm，5μm)，用作分析型HPLC色谱柱。流动相A和B分别由含有0.1％三氟乙酸(TFA)的水和含有0.1％TFA的甲醇组成。流动相以程序化的线性梯度递送。以1ml/分钟的流速泵送分离，并且开始以及保持85:15(A:B)的流动相比例1分钟。使用线性曲线在2分钟内将比例改变为10:90(A:B)，然后在4.5分钟内保持在10:90(A:B)。随后将流动相在1分钟内改回85:15(A:B)，并在注入下一个样品之前保持该比例1.5分钟。使用UV检测器在254nm的波长下检测流出物。样品的注入量为20μl。
实例1：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:40。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(10mg)溶解于水(2ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(400mg，2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例2：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:20。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(10mg)溶解于水(1ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(200mg，1ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例3：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:4。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(25mg)溶解于水(1.5ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例4：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:2。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(50mg)溶解于水(1.5ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例5：包括福沙吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的福沙吡坦二甲葡胺和HSA的重量比为约1:4。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(50mg)溶解于水(1ml)中，得到澄明溶液。在0℃下，将HSA(200mg，1ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)来自CSLBehring)的溶液加入到福沙吡坦二甲葡胺水溶液的小瓶中。加入完成后，回温至室温，得到澄明溶液。将0.2ml所得的澄明水溶液加入生理盐水溶液(2ml)中，得到澄明水溶液。
实例6：福沙吡坦在人血清白蛋白(HSA)溶液中的稳定性。
在25℃下，向含有25mg福沙吡坦二甲葡胺的3个不同的小瓶，分别加入1ml 10％HSA溶液(w/v)、1ml 5％HSA溶液(w/v)和1ml 2％HSA溶液(w/v)。3个小瓶最初均得到澄明水溶液。通过生理盐水稀释(20％人血清白蛋白溶液用于输注(产品名称:AlbuRx)，得到10％HSA溶液(w/v)、5％HSA溶液(w/v)和2％HSA溶液(w/v)。在25℃下1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、和24小时后，3个小瓶中的澄明水溶液保持澄明。
实例7：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:130。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(2.6ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(260mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于6ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例8：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:140。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(2.6ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(280mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于6ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例9：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:150。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(2.6ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(300mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于6ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1小时后，澄明水溶液保持澄明。在室温下1.5小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例10：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:200。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(3.4ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(400mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于8ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。在室温下1.5小时后，澄明水溶液保持澄明。在室温下2小时后，溶液因沉淀而变浑浊。
实例11：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:400。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(6.9ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(800mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于16ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例12：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:220。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(3.9ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(440mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于9ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例13：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:230。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(3.9ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(460mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶于9ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过0.22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例14：包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
所准备的阿瑞吡坦和HSA的重量比为约1:250。
在小瓶中，将阿瑞吡坦(10mg)溶解于甲醇(10.7ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA(2500mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然无脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码:HS-455-80，其含有脂肪酸<0.2mg/gm)以粉末溶解于25ml水中。在0℃搅拌下，将阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。真空除去甲醇，得到澄明溶液。通过22微米水相过滤器过滤澄明水溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。
实例15：测量HPLC峰面积与阿瑞吡坦浓度之间的相关性。
制备6种不同浓度的阿瑞吡坦的甲醇溶液，0.025mg/ml、0.0375mg/ml、0.05mg/ml、0.075mg/ml、0.1mg/ml和0.15mg/ml。在HPLC中分析6种阿瑞吡坦甲醇溶液。使用线性回归将峰面积和阿瑞吡坦的浓度相关联。线性回归数据如下所示。
Y(峰面积)＝3508+1.67218E6*X(浓度)，R＝0.99994，P<0.0001。
实例16：测量0小时过滤前后，以及1、2、3、4、5和6小时过滤后的澄明水溶液中的阿瑞吡坦浓度。
将2300mg包括来自实施例14的阿瑞吡坦和HSA的组合物的冻干固体(阿瑞吡坦与HSA的重量比为约1:250)溶解于23ml水中，得到澄明水溶液，保持约25℃。将冻干的固体溶解于水中后，立即从23ml溶液中取出4ml澄明水溶液。然后从4ml澄明水溶液中取出1ml溶液，得到溶液AP-0-0h，通过0.22微米水相过滤器过滤剩余的3ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-1-0h、AP-2-0h和AP-3-0h。向300μl溶液AP-0-0h和AP-3-0h分别加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对于溶液AP-0-0h和AP-3-0h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和实施例15的测量数据，计算出溶液AP-0-0h和AP-3-0h的阿瑞吡坦浓度，并于表1中示出。在0小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.7％。
表1
在1小时，从剩余的19ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-lh，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-lh和AP-3-lh。向300μl溶液AP-3-1h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-1h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和实施例15的测量数据，计算出溶液AP-3-lh的阿瑞吡坦浓度，并于表2中示出。在1小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约97.8％。
表2
在2小时，从剩余的16ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-2h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-2h和AP-3-2h。向300μl溶液AP-3-2h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-2h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-2h的阿瑞吡坦浓度，并于表3中示出。在2小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.7％。
表3
在3小时，从剩余的13ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-3h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-3h和AP-3-3h。向300μl溶液AP-3-3h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-3h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-3h的阿瑞吡坦浓度，并于表4中示出。在3小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.5％。
表4
在4小时，从剩余的10ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-4h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-4h和AP-3-4h。向300μl溶液AP-3-4h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-4h重复一次相同的步骤。基于HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-4h的阿瑞吡坦浓度，并于表5中示出。在4小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.1％。
表5
在5小时，从剩余的7ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml澄明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-5h，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-5h和AP-3-5h。向300μl溶液AP-3-5h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-5h重复一次相同的步骤。根据HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-5h的阿瑞吡坦浓度，并在表6中示出。在5小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约97.8％。
表6
在6小时，从剩余的4ml水溶液中取出3ml澄明水溶液。然后从3ml透明水溶液中取出1ml溶液，通过0.22微米水相过滤器过滤，得到溶液AP-1-6，通过相同的0.22微米水相过滤器过滤剩余的2ml溶液，每次1ml，得到溶液AP-2-6h和AP-3-6h。向300μl溶液AP-3-6h加入700μl乙腈。将混合物涡旋数秒后，以4,000g离心5分钟。除去上清液并收集，然后注入HPLC。对溶液AP-3-6h重复一次相同的步骤。根据HPLC数据和样品15的测量数据，计算出溶液AP-3-6h的阿瑞吡坦浓度，并于表7中示出。在6小时，过滤后澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度为在0小时过滤前澄明水溶液的阿瑞吡坦浓度的约98.3％。
表7
实例17：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:6。
将阿瑞吡坦(6mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各20mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的20mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表8中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表8中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀
表8
实例18：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:5。
将阿瑞吡坦(5mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表9中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表9中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表9
实例19：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:4。
将阿瑞吡坦(4mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表10中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表10中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表10
实例20：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:3。
将阿瑞吡坦(3mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到5％HSA溶液(w/v)和10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表11中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表11中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表11
实例21：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:2。
将阿瑞吡坦(2mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到5％HSA溶液(w/v)和10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表12中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表12中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表12
实例22：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:1。
将阿瑞吡坦(1mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到5％HSA溶液(w/v)和10％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表13中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表13中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表13
实例23：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:0.5。
将阿瑞吡坦(0.5mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过用水稀释20％HSA(w/v)溶液，得到2％HSA溶液(w/v)和3％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表14中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表14中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表14
实例24：测量包括福沙吡坦和阿瑞吡坦的固体组合物，在含有或不含有HSA的水溶液中的稳定性。
固体组合物中的福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:0.3。
将阿瑞吡坦(0.3mg)和福沙吡坦二甲葡胺(100mg)溶解于1ml甲醇中，得到澄明溶液。然后除去溶液中的甲醇，得到白色固体。将得到的各25mg的白色固体加入到3个小瓶中的每个小瓶。将水(1ml)、10％HSA溶液(w/v)(1ml)、20％HSA溶液(w/v)(1ml)分别加入到每个小瓶，与福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的25mg的白色固体一起。20％HSA(w/v)溶液是用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring。通过稀释20％HSA(w/v)溶液，得到2％HSA溶液(w/v)。将3个小瓶中的白色固体全部溶解，最初得到澄明溶液。表15中示出了福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的3种溶液的稳定性。在表15中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表15
实例25：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:1，并且所准备的福沙吡坦二甲
葡胺和HSA的重量比为约1:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(1mg)溶解于甲醇(1.1ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。澄明溶液的稳定性于表16中示出。在表16中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表16
| t(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 水(2ml) | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 |
实例26：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦、和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:2，并且所准备的福沙吡坦二甲
葡胺和HSA的重量比为约1:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(1.2ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。澄明溶液的稳定性于表17中示出。在表17中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表17
| t(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 水(2ml) | 澄明 | 澄明 | 沉淀 | 沉淀 |
实例27：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:3，并且所准备的福沙吡坦二甲
葡胺和HSA的重量比为约1:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(3mg)溶解于甲醇(1.3ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(100mg，0.5ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。研究了澄明溶液的稳定性。在约1小时内，溶液中形成白色沉淀。
实例28：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:1。并且所准备的福沙吡坦二甲
葡胺和HSA的重量比为约2.5:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(1mg)溶解于甲醇(1.1ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(40mg，0.2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。澄明溶液的稳定性于表18中示出。在表18中，“澄明”表示澄明溶液，“沉淀”表示溶液中形成白色沉淀。
表18
| t(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 水(2ml) | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 |
实例29：包括福沙吡坦、阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:2，并且所准备的福沙吡坦二甲
葡胺和HSA的重量比为约2.5:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(2mg)溶解于甲醇(1.2ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(40mg，0.2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。研究了澄明溶液的稳定性。在约40分钟内，溶液中形成白色沉淀。
实例30：包括福沙吡坦，阿瑞吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的重量比为约100:3，所准备的福沙吡坦二甲葡胺
和HSA的重量比为约2.5:1。
在小瓶中，将福沙吡坦二甲葡胺(100mg)和阿瑞吡坦(3mg)溶解于甲醇(1.3ml)中，得到澄明溶液。在圆底烧瓶中，将HSA溶液(40mg，0.2ml)(用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，来自CSL Behring)加入到2ml水中。在0℃搅拌下，将福沙吡坦二甲 葡胺和阿瑞吡坦的甲醇溶液缓慢地逐滴加入到HSA溶液的烧瓶中。加入完成后，得到澄明溶液。然后，在真空下除去溶液中的甲醇，得到澄明溶液。将得到的澄明水溶液冻干过夜，得到白色固体。
通过加入2mL水复溶100mg冻干的固体样品，得到澄明水溶液。研究了澄明溶液的稳定性。在约30分钟内，溶液中形成白色沉淀。
实例31：测量水溶液的pH值，该水溶液包括福沙吡坦二甲葡胺，含有或不含有人血清白蛋白(HSA)。
将24.5mg的福沙吡坦二甲葡胺溶解于15ml 0.9％生理盐水溶液中，得到澄明水溶液，将其保持在约25℃，并测量pH值。澄明水溶液的pH值为7.70(3个测量点:7.70、7.70和7.70)。
将24.5mg的福沙吡坦二甲葡胺溶解于15ml HSA溶液中，该溶液是通过将0.5ml来自CSLBehring用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，加入到14.5ml0.9％生理盐水溶液中制备的，得到澄明水溶液。将得到的澄明水溶液保持在约25℃，并测量pH值。澄明水溶液的pH值为7.15(3个测量点:7.15、7.15和7.16)。
实例32：测量水溶液的pH值，该水溶液包括福沙吡坦二甲葡胺、盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白(HSA)。
将245.3mg的福沙吡坦二甲葡胺和0.28mg的盐酸帕洛诺司琼溶解于甲醇中，然后从溶液中除去甲醇，得到白色固体。将24.5mg的所得白色固体溶解于15ml HSA溶液中，该溶液是通过将0.5ml来自CSL Behring用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称:AlbuRx)，加入到14.5ml 0.9％生理盐水溶液中制备的，得到澄明水溶液。将得到的澄明水溶液保持在约25℃，并测量pH值。澄明水溶液的pH值为7.09(3个测量点:7.09、7.10和7.09)。
其他实施方案
应当理解，虽然已经结合本发明的详细描述描述了本发明，但是前面的描述旨在说明，而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
Claims (6)
1.一种组合物，其特征在于，包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白；所述组合物中的阿瑞吡坦与人血清白蛋白的重量比为1:130至1:400；
组合物包括人血清白蛋白的稳定剂，所述稳定剂为N-乙酰色氨酸或其钠盐和/或辛酸或其钠盐；
所述组合物是水性制剂；
所述水性制剂不含除水以外的其它溶剂；
所述水性制剂为澄明水溶液；
所述药物组合物中不含表面活性剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中的所述人血清白蛋白是天然人血清白蛋白和/或重组人血清白蛋白。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水性制剂的pH值为5至8。
4.权利要求1-3中任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
（i）在极性水溶性有机溶剂中得到阿瑞吡坦的有机溶液；
（ii）得到包括人血清白蛋白的第一水溶液；和
（iii）将包括阿瑞吡坦的有机溶液和包括人血清白蛋白的第一水溶液混合，得到第二水溶液，从第二水溶液中除去有机溶剂，制得所述组合物，该组合物包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白。
5.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1-3中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体制成。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还可以与止吐剂组合使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110543840.2A CN113288862B (zh) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | 含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662370453P | 2016-08-03 | 2016-08-03 | |
| US201662412085P | 2016-10-24 | 2016-10-24 | |
| CN202110543840.2A CN113288862B (zh) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | 含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用 |
| PCT/US2017/045290 WO2018027029A1 (en) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | Formulations of fosaprepitant and aprepitant |
| CN201780048552.1A CN109789154B (zh) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780048552.1A Division CN109789154B (zh) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113288862A CN113288862A (zh) | 2021-08-24 |
| CN113288862B true CN113288862B (zh) | 2023-06-02 |
Family
ID=61073162
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780048552.1A Active CN109789154B (zh) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
| CN202110543840.2A Active CN113288862B (zh) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | 含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780048552.1A Active CN109789154B (zh) | 2016-08-03 | 2017-08-03 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20190175702A1 (zh) |
| EP (2) | EP4019023A1 (zh) |
| CN (2) | CN109789154B (zh) |
| WO (1) | WO2018027029A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190358249A1 (en) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Navinta Iii Inc | Injectable Combination Products Of Fosaprepitant And 5-HT3 Blocker |
| US11654154B2 (en) * | 2019-01-29 | 2023-05-23 | Navinta Iii Inc | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability |
| CN112300212A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-02 | 商河探荣新技术开发中心 | 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途 |
| CN114425053B (zh) * | 2022-02-25 | 2022-10-25 | 中国农业科学院兰州兽医研究所 | 化合物阿瑞吡坦在制备预防或治疗非洲猪瘟药物中的应用 |
| CN114632065B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-07-28 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2640966A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| WO2007147160A2 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aprepitant compositions |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| US8598219B2 (en) * | 2003-01-30 | 2013-12-03 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
| JP2009526755A (ja) * | 2006-01-10 | 2009-07-23 | ユー， リュイ ジェイ． | Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノ酸、その誘導体及び組成物及びその利用法 |
| WO2009145841A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-12-03 | Cognate 3, Llc | Compositions and methods for immunotherapy |
| US8414885B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-04-09 | University Of Maryland, Baltimore | Methods and compositions for treating cancer |
| SG10201407538WA (en) * | 2009-08-14 | 2015-01-29 | Opko Health Inc | Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists |
| EP2547307B1 (en) * | 2010-03-18 | 2014-09-03 | MedComb Holding ApS | A system for opening a medical blister package |
| MX2014014173A (es) * | 2012-05-24 | 2015-07-21 | Innopharma Inc | Formulaciones inyectables de aprepitant. |
| HUE051147T2 (hu) * | 2012-07-06 | 2021-03-01 | Pharmathen Sa | Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására |
| EP2931253A1 (en) * | 2012-12-13 | 2015-10-21 | Heron Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical composition comprising antiemetic compounds and polyorthoester |
| WO2014108808A2 (en) * | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Henry James Lorne | Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration |
| US9962452B2 (en) * | 2013-02-04 | 2018-05-08 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Soluble complexes of drug analogs and albumin |
| CN103156813A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-19 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物及其制备方法 |
| WO2016059587A1 (en) * | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Piramal Enterprises Limited | Stable injectable composition of pharmaceutically active agents and process for its preparation |
| US9913853B2 (en) * | 2015-11-03 | 2018-03-13 | Cipla Limited | Stabilized liquid fosaprepitant formulations |
-
2017
- 2017-08-03 CN CN201780048552.1A patent/CN109789154B/zh active Active
- 2017-08-03 EP EP22156237.4A patent/EP4019023A1/en active Pending
- 2017-08-03 CN CN202110543840.2A patent/CN113288862B/zh active Active
- 2017-08-03 WO PCT/US2017/045290 patent/WO2018027029A1/en unknown
- 2017-08-03 EP EP17837680.2A patent/EP3493815B1/en active Active
- 2017-08-03 US US16/322,614 patent/US20190175702A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-05 US US17/713,872 patent/US20220226444A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2640966A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| WO2007147160A2 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aprepitant compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4019023A1 (en) | 2022-06-29 |
| EP3493815B1 (en) | 2022-02-16 |
| US20190175702A1 (en) | 2019-06-13 |
| EP3493815A4 (en) | 2019-08-28 |
| CN113288862A (zh) | 2021-08-24 |
| US20220226444A1 (en) | 2022-07-21 |
| EP3493815A1 (en) | 2019-06-12 |
| CN109789154B (zh) | 2021-05-14 |
| WO2018027029A1 (en) | 2018-02-08 |
| CN109789154A (zh) | 2019-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113288862B (zh) | 含阿瑞吡坦的组合物及其制备方法和应用 | |
| US10780172B2 (en) | Docetaxel and human serum albumin complexes | |
| US11510895B2 (en) | Compositions and formulations including cabazitaxel and human serum albumin | |
| US12090135B2 (en) | Neutral pH compositions of docetaxel and human serum albumin | |
| CN109922790B (zh) | 卡博替尼制剂 | |
| US20240189272A1 (en) | Formulations and compositions of docetaxel | |
| US11413265B2 (en) | Formulations and compositions of Cabazitaxel | |
| US20210023041A1 (en) | Formulations and compositions of docetaxel | |
| CN109963583B (zh) | 罗拉吡坦制剂 | |
| US20190142748A1 (en) | Formulations of chlorambucil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |