SK284683B6 - Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme a spôsob ich prípravy - Google Patents
Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme a spôsob ich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK284683B6 SK284683B6 SK329-2000A SK3292000A SK284683B6 SK 284683 B6 SK284683 B6 SK 284683B6 SK 3292000 A SK3292000 A SK 3292000A SK 284683 B6 SK284683 B6 SK 284683B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- water
- protein fraction
- pharmaceutical formulation
- plasma protein
- solid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 66
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 62
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 59
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 59
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 45
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 36
- -1 analgesic Substances 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 35
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 29
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 25
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 24
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 24
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 24
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 23
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 23
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 23
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 21
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 21
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims description 21
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 20
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 20
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 19
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 19
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 19
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 13
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 8
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 6
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 5
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 claims description 5
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 5
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 claims description 5
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 5
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 claims description 5
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims description 5
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 5
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 5
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 4
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 claims description 4
- NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N Chlorine monoxide Chemical compound Cl[O] NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 2
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 claims 1
- 229940123635 Lipid peroxidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 1
- FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N trioxsalen Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=C(C)OC1=C2C FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000850 trioxysalen Drugs 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 13
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 8
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 101100235626 Caenorhabditis elegans hlb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030471 Histamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000701 toxic element Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Produkty rozpustné vo vode a farmaceutické formulácie v tuhej alebo kvapalnej forme hlavne na parenterálne použitie zahrnujú terapeuticky aktívnu látku majúcu nízku rozpustnosť vo vode a významnú väzbovú afinitu k proteínom plazmy a frakciu proteínu plazmy v kontrolovanom agregačnom stave, pričom aktívna látka a proteínová frakcia sú vzájomne viazané nekovalentnými väzbami. Je opísaný aj spôsob prípravy produktu a farmaceutickej formulácie.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu, produktov a formulácií, ktoré poskytujú terapeuticky aktívne zlúčeniny s malou rozpustnosťou vo vode a značnou väzbovou afinitou k plazmovým proteínom na terapeutické použitie a spôsobu prípravy takých formulácií a produktov.
Najhlavnejšie predmety vynálezu sú produkty a farmaceutické formulácie v pevnej alebo kvapalnej forme hlavne na parenterálne použitie pozostávajúce alebo obsahujúce
a) terapeuticky aktívnu látku, ktorá má malú rozpustnosť vo vode a významnú väzbovú afinitu k proteínom plazmy (ďalej „aktívna látka“) a
b) frakciu proteínov plazmy v regulovanom agregačnom stave, pričom aktívna látka a proteínová frakcia sú vzájomne viazané nekovalentnými väzbami a
c) voliteľne ďalšia farmaceutický prijateľná a hlavne parenterálne prijateľná zmes prísad - takých ako je voda, stabilizátor (ry), proteínový agregačný regulátor.
Homogénne produkty v tuhom stave podľa vynálezu pozostávajúce z uvedeného proteínu a uvedenej látky sú rozpustné vo vode a ich vodné roztoky sa môžu použiť parenterálne, alebo sa môžu použiť na prípravu parenterálnych farmaceutík.
Doterajší stav techniky
V danej oblasti je dobre známe, že niektoré biologicky aktívne látky majú silnú terapeutickú aktivitu, ale nemôžu prejaviť svoj účinok, pre ich malú rozpustnosť vo vodnom prostredí. Niektoré z nich nikdy neboli pripravené, pričom niektoré nedosiahli ani stupeň „fázy I“ klinického vývoja. Niektoré z nich sa objavujú v „tvrdo biokompatibilných“ formuláciách pre relatívne vysokú toxicitu zapríčinenú látkami použitými pre formuláciu. Typický príklad je reprezentovaný skupinami taxónov špeciálne paclitaxelom, ktorý je silné cytostatikum, ale jeho aplikácia je redukovaná pre jeho toxicitu v známej formulácii v Kluceli: tween 80 alebo Klucel a riedidlo 12, a 1 : 1 zmes z Cremaforu EL : etanol. (Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1994) 34:465-471, Joumal of the National Cancer Inštitúte (1990 1247-1259). Cremafor EL (polyoxyetylovaný ricínový olej) má prirodzenú toxicitu, zapríčiňujúcu vazodilatáciu, letargiu, hypotenziu atď. V súvislosti so znížením vedľajšieho toxického účinku rozpúšťadla a adjuvans, boli naznačené série špeciálnych metód: aplikácia veľmi malých dávok počas dlhých časových periód, premedikácia pred liečením atď. (USP 5665761), USP 5621001, USP 5670537 atď.) Ďalší návrh pozostával v kombinácii aktívnej látky s dispergačným činidlom obsiahnutým vnútri proteínového obalu (USP 5 560 933), ktorý je vytvorený reagovaním proteínu s olejom, takým ako je sójový olej - takáto formulácia je navrhnutá pre paclitaxel a amfotericín. Posledná literatúra zahrnuje však upozornenia na prípad aplikácie napr. paclitaxelu (pozri napr. Guidance for Industry issued by the U.S. Department of Health and Human Service CDER September 1997, OGD-L-8), kde - s prihliadnutím na hypersenzitivitu reakcií - všetci pacienti liečení s paclitaxelom by mali byť premedikovaní s kortikosteroidmi, difenylhydramínom a H2 antagonistami.
Ďalej sa navrhlo pripraviť parenterálne formulácie z niektorých vo vode nerozpustných dihydropyridínov, ich rozpúšťaním v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organického rozpúšťadla s vodou a pridaním vodného roztoku HSP k uvedenému roztoku na dosiahnutie minimalizácie kryštalizácie nerozpustnej aktívnej látky. (Maďarský patent
č. 198381, DE Appl. 37 02105). Ale, výsledná kvapalina nebola čírym roztokom a obsahovala organické rozpúšťadlo.
Podľa JP publikácie dokument č. 58 216 126 (pozri EPO Patent Abstracts of Japan) niektoré deriváty karboxylových kyselín spôsobujúce vysoké bránenie aromatickej funkčnej skupiny a z asi 0,1 mg/ml rozpustnosťou vo vode boli rozpúšťané pridaním k zriedeným vodným roztokom albumínu ľudského séra.
Je tiež známe, že orálne farmaceutické kompozície sa pripravili prudkým miešaním aktívnych prísad s vaječným albumínom pri vysokej rýchlosti od 5000 do 40 000 rpm vo vodnom rozpúšťadle s následným oddestilovaním rozpúšťadla. (EPA 326618). Získala sa výsledná vodná suspenzia na orálne použitie s efektom zmiernenia niektorých vedľajších účinkov aktívnej prísady.
Je ďalej známe, že niektoré aktívne látky nerozpustné vo vode sa vyznačujú významnou afinitou k proteínu alebo k sérovému proteínu. V literatúre sa uvádza pre paclitaxel [Cancer Chem. and Pharm.(1994) 34:465/471]; mikonazol, flukonazol, amfotericín B [Infection, 23 (5): 292 /297 (1995) Sept.]; karbamazepín [ J. Chromatogr. B Biomed. Appl. 669 (2): 281/288 (1995 July 21];azatioprín [Ann. N.Y. Acad.Sci., 685 (1993): 175 - 192], propofol [J.Chromatogr.Sci (1992): 164 - 166]. Podľa novej literatúry [The Lancet vol. 352 (1998): 540 - 542] liek taxol® zapríčiňuje peniažtekovanie červených krviniek, čo spôsobil polyoxyetylovaný ricínový olej, ktorý slúžil ako rozpúšťadlo spomínanej drogy. Niektoré vo vode nerozpustné liečivá pripravené s použitím toxického Cremaforu (cyklosporín, teniposid, paclitaxel, amfotericín B). Podľa našich najlepších vedomostí, série vysoko aktívnych, ale vo vode nerozpustných liečiv, t. j. ritonavit, karbamazepín, kamfotetín, azatioprín, mikonazol, flukonazol atď., neboli až dosiaľ prístupné v predaji na parenterálne, intravenózne formy podania.
Je potrebné rozriešiť problém terapeuticky hodnotných látok nerozpustných vo vode, ktoré sa dajú použiť, pokiaľ možno parenterálne v prípade potreby liečenia pacienta, s aktívnymi prídavkami na formu rozpustnú vo vode.
Cieľ tohto vynálezu je vyhovieť požiadavke týkajúcej sa prakticky vo vode nerozpustných látok, majúcich značnú väzobnú afinitu k proteínom plazmy.
Prítomný vynález je založený na poznaní, že viazanie aktívnych látok na príslušné proteíny s nekovalentnými väzbami pred podaním pacientovi predkladá nový a vysoko účinný dodaný systém na aplikovanie aktívnych látok s nízkou rozpustnosťou vo vode. Podľa vynálezu sú produkované homogénne pevné produkty, ktoré sú potom rozpustené vo vode, pričom sa získajú biokompatibilné, číre vodné roztoky, ktoré sú vhodné na parenterálnu aplikáciu. Vynález predkladá prostriedky na podanie, s požadovanou rozpustnosťou aktívnych látok vo vode bez zahrnutia toxických elementov a v niektorých prípadoch významne účinnejšiu dávku než predtým.
Definície použité v tejto aplikácii, ktoré sa ďalej neopakujú:
R1 reprezentuje amid kyseliny terc, butyl-oxy-karboxylovej alebo benzoyl amid,
R2 reprezentuje vodík alebo inú acylovú skupinu, výhodne acetyl.
Nízka rozpustnosť vo vode znamená, že rozpustnosť vo vode pri laborat. teplote < lxlO'4 M.
Významná väzbová afinita k proteínom plazmy znamená, že > 90 % látky je viazané na proteíny vo vodnom prostredí v prirodzenej rovnováhe pri teplote miestnosti.
HSA albumín ľudského séra,
SK 284683 Β6
WFI voda pre injekciu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je vo vode rozpustná farmaceutická formulácia pre ľudí, hlavne na parenterálne použitie, obsahujúca terapeuticky aktívnu látku majúcu nízku rozpustnosť vo vode a látkovú väzbovú afinitu k proteínom plazmy alebo frakcii ľudských plazmových proteínov v kontrolovanom agregačnom stave.
Iný predmet vynálezu sú vo vode rozpustné veterinárne farmaceutické formulácie hlavne na parenterálne použitie obsahujúce terapeuticky aktívnu látku majúcu nízku rozpustnosť vo vode a látkovú väzbovú afinitu k zvieracím proteínom plazmy v kontrolovanom agregačnom stave.
Ľudské alebo zvieracie plazmy, ktoré môžu byť prítomné v produktoch alebo farmaceutických formuláciách podľa vynálezu, alebo podľa použitých metód na prípravu produktov a kompozícií, môžu byť prírodné sa vyskytujúce proteíny alebo frakcie plazmy, také ako je sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín alebo ako aj ich rekombinácia. Môžu sa použiť ľudské alebo zvieracie proteíny. V zmesiach a kompozíciách určených na liečenie ľudí sú uprednostňované prirodzené ľudské sérum a rekombinačné ľudské proteínové sérum.
Prakticky vo vode nerozpustné aktívne látky podľa vynálezu zahŕňajú širokú oblasť zlúčenín, pričom obmedzenie je len to, že majú preukázať významnú afinitu k proteínom plazmy, ktorá je vybratá na použitie. Príklady pre také aktívne látky sú zhrnuté v nasledovných skupinách terapeutických činidiel: cytostatiká, také ako taxonoid, antibiotikum, vitamín, antiflogistikum, analgetikum, antikonvulzívum, imunosupresívum, antiepileptikum, anxiolytikum, hypnotikum, fungicídne činidlo, antikoagulancium, inhibítor lipidovej peroxidázy, koronárny vazodilatans, antiarytmikum, kardiotonikum, urikozurikum, antitrombotikum, steroidné hormóny (progestogén, androgén, testogén) a/alebo foto-senzibilizátor. Niektoré aktívne látky sa môžu požiť rovnako často po pozornom zvážení a prispôsobení terapeutických dávok, po uvážení na väzbové afinity vybratých proteínov, ktoré sú schopné splniť takto zmenené požiadavky.
Podľa uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté produkty a farmaceutické formulácie podľa uvedeného obsahujúce aspoň jednu z nasledovných aktívnych látok: amfotericín B, analóg adriamicínu, apazón, azatioprín, brómazepam, kamtotecin, karbamazepín, klonazepam, cyklosporín A, diazepam, dikumarol, digitoxín, dipyridamol, dizopyramid, flunitrazepam, gemfibrocil, ketochlorín, ketokonazol, mikonazol, niflumiková kyselina, oxazepam, fenobarbital, fenitonín, progesterón, propofol, ritonavir, sulfínpyrazón, suprofén, tacrolimus, tamexifén, taxonoid, testosterón, tirilazad, trioxalén, valproová kyselina a/alebo warfarin.
Výhodné uskutočnenie vynálezu pozostáva produktov alebo formulácií ako bolo opísané predtým, obsahujúci taxonoid všeobecného vzorca (I).
Iné výhodné uskutočnenie podľa vynálezu obsahuje, a/alebo pozostáva z paclitaxelu a albumínu ľudského séra, imunoglobínu, glykoproteínu, interferónu a/alebo interleukínu, alebo z inej frakcie proteínu ľudského séra.
Ďalší zvlášť dôležitý typický predstavitelia vynálezu sú homogénne pevné, vo vode rozpustné produkty pozostávajúce z aspoň jednej aktívnej látky zo skupiny: amfotericín B, analóg adriamicínu, apazón, azatioprín, brómazepam, kamtotecin, karbamazepín, klonazepam, cyklosporín A, diazepam, dikumarol, digitoxín, dipyridamol, dizopyra mid, flunitrazepam, gemfibrocil, ketochlorín, ketokonazol, mikonazol, niflumiková kyselina, oxazepam, fenobarbital, fenitonín, progesterón, propofol, ritonavir, sulfínpyrazón, suprofén, tacrolimus, tamexifén, taxonoid, testosterón, tirilazad, trioxalén, valproová kyselina a/alebo warfarin a tiež pozostávajúci aspoň jedného proteínu ľudského séra zo skupiny albumín, imunoglobulŕn, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo iná prírodná alebo rekombinačná frakcia proteínu ľudskej plazmy, kde aktívna látka a proteínová frakcia sú vzájomne viazané nekovalentnými väzbami, pričom molámy pomer aktívnej látky a proteínovej frakcie je v rozsahu od 1 : 0,05 do 1 : 100 , výhodne od 1 : : 0,1 do 1 : 50.
Výhodní menovaní predstavitelia sú nasledujúce homogénne, pevné, vodorozpustné produkty pozostávajúce z nasledujúcich párov aktívnych látok a proteínov:
taxonoid všeobecného vzorca (I)
B1
v ktorom
R1 reprezentuje amid kyseliny tcrc.butyl-oxy-karboxylovej alebo benzoyl amid,
R2 reprezentuje vodík alebo inú acylovú skupinu, výhodne acetyl a proteínovú frakciu plazmy, paclitaxcl a albumín ľudského séra, rekombinačný albumín ľudskej plazmy a/alebo γ-globulínu, amfotericín B a albumín ľudského séra, rekombinačný albumín ľudskej plazmy a/alebo γ-globulínu, kamptotecín a albumín ľudského séra, rekombinačný albumín ľudskej plazmy a/alebo γ-globulínu, karbamazepín a albumín ľudského séra, rekombinačný albumín ľudskej plazmy a/alebo γ-globulínu, cyklosporín A a albumín ľudského séra, rekombinačný albumín ľudskej plazmy a/alebo γ-globulínu, propofol a albumín ľudského séra, rekombinačný albumín ľudskej plazmy a/alebo γ-globulínu.
Z predchádzajúcich vysvetlení je zrejmé, že vynález sa týka farmaceutických formulácií, obidvoch súčasne, v pevnom stave a tiež vo forme vodných roztokov.
Proteínové molekuly majú sklon k vytváraniu agregátov cez ich špecifické väzobné polohy - ako je to blízke z ich prirodzenej štruktúry, viac špecifické z ich chemického zloženia. Stupeň agregácie závisí od parametrov (teplota, zloženie, relatívna a absolútna koncentrácia zložiek, v dôsledku toho pH, iónová sila) v roztoku, kde je prítomný proteín.
Proteíny plazmy použité podľa vynálezu sú, pokiaľ možno v stabilizovanom alebo kontrolovanom agregačnom stave. Cieľom je zabrániť takej agregácii proteínov, ktorá by inhibovala optimálnu väzbovosť aktívnej prísady použitej v danom prípade. Aby sa zabránilo multiplikácii proteínu - proteínovej asociácii - nežiaduca agregácia proteínov sa môže kontrolovať prítomnosťou iných molekúl schopných obsadzovať niektoré alebo všetky väzobné polohy v makromolekulách zahrnutých v agregácii. V obchodnej sieti sú dostupné niektoré proteiny v kontrolovanom agregačnom stave: obsahujúce stabilizátory na zabránenie agregácie. Tento stav ale nie je vždy optimálny na vstup do viazania s aktívnou látkou, čo je zámerom využiť podľa vynálezu.
Podľa vynálezu výraz „kontrolovaný agregačný stav“ reprezentuje najlepší väzbový stav, keď protein je schopný viazať aktívnu látku presne spôsobom, ktorý je požadovaný na dosahovaný účel. Nie je nevyhnutný stav, keď maximálny počet molekúl aktívnej látky je viazaný na protein - ale sú prípady, keď najvyšší väzobný pomer je žiaduci.
Prostriedky, ktoré v niektorých prípadoch máme odstrániť inými vehikulami z napr. komerčne dostupnej frakcie albumínového séra, takými ako stabilizátory, iónové komponenty atď., by mohol byť začínajúci krok procesov pri uskutočňovanej metóde podľa vynálezu. Požadované podmienky vytvorenia vhodného agregačného stupňa prísne závisia od aktuálnej aktívnej látky a vhodnej proteínovej frakcie.
Poskytnuté príklady (napr. paclitaxel a cyklosporín A) majú vyššiu väzbovosť k frakcii plazmového proteínu v neprítomnosti iných vehikúl (takých ako stabilizátory, iónové zložky, soli atď.). Ale sú iné aktívne látky (napr. amfotericín B a propofol), ktoré nemajú žiadnu interferenciu s väzbovosťou z napr. proteínovými stabilizátormi.
Teda vhodný agregačný stav použitého proteínu má byť vytvorený z každého a všetkých párov aktívnej látky/proteín, ktorý je použitý podľa prítomného vynálezu.
Pri použití páru paclitaxel a HSA: je dôležité eliminovať všetky stabilizátory doprevádzajúce komerčne dostupné HSA: také ako N-acetyl-D,L-triptofán, alkalické kapriláty, ktoré boli použité na stabilizovanie proteínu počas pasterizácie pri 60 °C. Amfotericín B alebo propofol môžu byť spoľahlivé látky, keď požadovaný agregačný stav by sa mohol dosiahnuť vodou, iné komponenty majú byť odstránené na základe napr. postupu uskutočneného v jednom z uvedených príkladoch.
Nasledujúce aspekty majú byť považované za kombinačné optimum určitých látok so špecifickou frakciou plazmového proteínu podľa vynálezu:
a) charakteristiky väzbového miesta obsadeného látkou na protein,
b) možnosť iných prítomných komponentov v roztoku obsadzujúcich rovnaké väzobné miesto alebo rovnako konkurujúce tomuto miestu,
c) fyzikálno-chemické podmienky na konformáciu aktuálneho väzbového miesta a závislosť od viazania,
d) znalosť terapeutických aspektov napr.,
i) paclitaxel na HSA majúci jednotné transportné charakteristiky, ii) paclitaxel na interleukíne s preukázanou terapeutickou aktivitou nosiča, iii) cyklosporín A na gama imunoglobulíne s preukázanou terapeutickou aktivitou nosiča, iv) ritonavir na gama imunoglobulíne s preukázanou terapeutickou aktivitou nosiča.
Stabilita formulácie.
Jedno z najjednoduchších činidiel kontrolujúcich agregáciu je voda. Použitím vhodného množstva vody môže byť inhibovaná nežiaduca agregácia a je vhodné použiť protein podľa vynálezu - t. j. v „kontrolovanej agregačnej forme.“
Podľa podstaty vynálezu preparáty a kompozície môžu obsahovať ako aditívum proteínový agregačný regulátor alebo stabilizátor, a/alebo auxiliáme aditívum stabilizujúce roztok. Príklady pre také aditíva sú nasledovné: voda, chlorid sodný, pufer, polyalkohol, taký ako glycerín, vodorozpustný derivát sacharidu, výhodne manitol, sorbitol a/alebo dulcitol a iné.
Ďalšia podstata predloženého vynálezu zahŕňa spôsoby na prípravu nových produktov a farmaceutických formulácií podľa vynálezu. Spôsoby pozostávajú z nasledovných krokov:
a) rozpúšťanie terapeuticky aktívnej zlúčeniny majúcej nízku rozpustnosť vo vode a významnú väzobnú afinitu k proteínom plazmy („aktívna látka“) vo farmaceutický akceptovateľnom organickom rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou,
b) kombinácie uvedených roztokov s vodným roztokom frakcie proteínov plazmy v kontrolovanom agregačnom stave a voliteľne
c) ďalšie farmaceutický akceptovateľné auxiliáme aditívum, - také ako proteínový agregačný regulátor a/alebo stabilizátor - pričom získaný pravý roztok obsahuje uvedenú aktívnu látku a uvedenú proteínovú frakciu zviazanú spolu spôsobom nekovalentných väzieb,
d) odstránenie organického rozpúšťadla, výhodne ultrafiltráciou, dialyzáciou, diafiltráciou a/alebo lyofilizáciou roztoku alebo jeho koncentrátu, alebo kombináciou týchto úprav, pričom sa získa homogénny, vo vode rozpustný tuhý produkt alebo kvapalina, alebo farmaceutická formulácia, obsahujúca aktívnu látku a frakciu plazmového proteínu,
e) optimalizácia rozpúšťania alebo riedenia tuhej látky alebo kvapaliny s vodou, pričom sa získa číra tekutá kompozícia, ktorá je vhodná na terapeutické poskytnutie a
f) optimalizácia zakončujúca tento produkt na parenterálnu formuláciu (dávková forma) na priame použitie.
Výhodná príprava nových homogénnych tuhých produktov pozostávajúcich z aktívnych látok a proteínov viazaných spôsobom nekovalentných väzieb podľa vynálezu je na použitie spôsobov pozostávajúcich z nasledovných krokov podľa vynálezu:
a) rozpúšťanie terapeuticky aktívnej zlúčeniny vo farmaceutický akceptovateľnom organickom rozpúšťadle, ktoré je miešateľne s vodou,
b) kombinácia uvedeného roztoku s vodným roztokom vybranej frakcie plazmového proteínu v kontrolovanom agregačnom stave, pričom sa získa pravý roztok obsahujúci uvedenú aktívnu látku a uvedenú proteínovú frakciu viazaných spolu nekovalentnými väzbami,
c) odstránenie organického rozpúšťadla a lyoftlizácia roztoku alebo jeho koncentrátu.
Vhodný spôsob na najlepšie odstránenie organického rozpúšťadla závisí od aktívnej látky a zahrnutého proteínu. Závisí to od aktívneho produktu (pár zahŕňajúci aktívnu látku a protein), pričom aplikovaná metóda má zabezpečiť mierne podmienky. Lyofilizácia poskytuje homogénne vodorozpustné produkty v pevnom stave, ktoré po znovu rozpustení vo vode môžu byť aplikované intraperitoneálne. Spôsob môže byť výhodný na kombináciu predchádzajúcich krokov, napr. uskutočniť postupy ekonomickejšie prvou prípravou koncentrátu páru aktívna látka/proteín a následne predmetný uvedený koncentrát spracovať lyofilizáciou. Niektoré páry, aktívna látka/proteín (napr. pár amfotericín B/sérový albumín) môžu byť úspešne koncentrované spôsobom ultrafitrácie alebo dialýzy. Niektoré iné páry (napr. paclitaxel/HSA) sú výhodne spracované spôsobom lyofilyzácie. Iné páry sa najskôr ultrafiltrujú a získaný koncentrát sa potom spracuje lyofilizáciou.
Pre experta v danej oblasti je zrejmé, že v prípade prípravy parenterálnych farmaceutík, zrieďovanie s vodou zahŕňa riedenie s takými vodnými roztokmi, ktoré obsahujú ďalšie parenterálne akceptovateľné aditíva také ako je napr. chlorid sodný.
Vhodné rozpúšťadlo použité podľa vynálezu na rozpustenie aktívnej prísady podľa kroku a) by malo mať predovšetkým nasledujúce vlastnosti:
- malo by byť schopné úplne rozpustiť aktívnu prísadu v jej zmesi s vodou a
- jeho zmes s > 50 % vody by nemalo denaturovať použitý proteín.
Pred začínaním uskutočňovania postupov podľa vynálezu použitie aktívnej prísady a proteínu, vybratie príslušného rozpúšťadla sa má stanoviť na základe predchádzajúceho. Je vhodné použiť rozpúšťadlá, kde zmesi obsahujúce > 50 % vody sú ešte stále schopné rozpustiť aktívnu prísadu.
Výhodné rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť pre krok a) z predchádzajúcich procesov, sú napríklad skupina pozostávajúca z alifatických C(2.4) monoalkoholov alebo polyalkoholov, 70 - 100 % etanol, dimetylformamid, metylformamid.
Môže sa poskytnúť príprava roztokov, aj keď obsahujú proteín a agregačný regulátor a/alebo stabilizátor roztoku. Také aditíva zahŕňajú ďalšie alebo optimálne množstvo vody. Tiež zahŕňajú činidlá schopné čiastočne obsadiť niektoτέ väzobné miesta v proteíne zabránením agregácii, takých ako niektorý z nasledujúcich činidiel: chlorid sodný, pufer, polyalkohol taký ako glycerín, a/alebo vodorozpustný derivát sacharidu výhodne manitol, sorbitol dulcitol.
Predbežnými meraniami sa má stanoviť vybranie optimálnych podmienok pre prípad aktívnej prísady, optimálnej väzbovej afinity a zodpovedajúcich agregačných vlastností. Metóda takých stanovení je úplne prezentovaná v nasledujúcich príkladoch. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu, zlúčeniny použité v kroku a) sú paclitaxel a zložka prirodzenej plazmy taká ako sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo ich rekombináty. Ďalšie uskutočnenia podľa vynálezu zahŕňajú na použitie aktívnu látku a cytostatiká vo vode nerozpustné, také ako taxonoid, antibiotikum, vitamín, antiflogistikum, analgetikum, antikonvulzívum, imunosupresívum, antiepileptikum, anxiolytikum, hypnotikum, fungicídne činidlo, antikoagulancium, inhibítor lipidovej peroxidázy, koronárny vazodilatans, antiarytmikum, kardiotonikum, urikozurikum, antitrombotikum, steroidné hormóny (progestogén, androgén, testogén) a/alebo foto-senzibilizátor. Výhodné aktívne látky, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu, sú nasledovné: amfotericín B, analóg adriamicinu, apazón, azatioprín, brómazepam, kamtotecín, karbamazepín, klonazepam, cyklosporín A, diazepam, dikumarol, digitoxín, dipyridamol, dizopyramid, flunitrazepam, gemfíbrocil, ketochlorín, ketokonazol, mikonazol, niflumiková kyselina, oxazepam, fenobarbital, fenitonín, progesterón, propofol, ritonavir, sulfínpyrazón, suprofén, tacrolimus, tamexifén, taxonoid, testosterón, tirilazad, trioxalén, valproová kyselina a/alebo warfarín
Výhodné uskutočnenie vynálezu pozostáva z prípravy homogénneho, pevného, vo vode rozpustného produktu, pozostávajúceho z paclitaxelu a ľudského sérového albumínu, pričom aktívna prísada a frakcia plazmového proteínu môžu byť nekovalentne viazané. Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu pozostáva z prípravy homogénneho, pevného vo vode rozpustného produktu, pozostávajúceho z taxanoidu podľa všeobecného vzorca (I) a frakcie plazmo vého proteínu, pričom aktívna prísada a frakcia plazmového proteínu sú nekovalentne viazané.
Z predchádzajúceho je zrejmé, že prítomný vynález nie je limitovaný na žiadne aktívne látky a tiež nie na žiadne proteíny citované skôr.
Ďalšia podstata vynálezu zahŕňa spôsoby použitia produktov a formulácií podľa vynálezu na liečenie ľudských a veterinárnych pacientov. Spôsob pozostáva v poskytnutí účinnej dávky s aktívnou prísadou kompozície podľa, alebo pripravenej podľa vynálezu, pacientovi v potrebe jeho liečenia. Dávky sa majú aplikovať v závislosti od aktívnej prísady ako aj od použitého proteínu. Dávky majú byť aplikované tak, aby zaručovali aspoň rovnakú hladinu v krvi, ako keď sa použijú špeciálne známe aktívne prísady via inými cestami podania.
Poskytuje sa výhodný spôsob na parenterálne liečenie ľudských alebo veterinárnych pacientov s terapeuticky aktívnou látkou, vo vode nerozpustnou, majúcou významnú afinitu na viazanie proteínu plazmy spôsobom na parenterálne podanie pacientovi pri jeho potrebe liečenia s uvedenou aktívnou látkou, v účinnej dávke nasledujúcich produktov na výhodné použitie nasledujúcich dávkových rozpätí (počítané na aktívnu látku): paclitaxel/albumín 70 až 280 mg/liečenie, propofol/albumín 6 až 10 mg/kg/hod, kamfotecín/albumín, gemfibrocil/albumín, cyklosporín A/albumín 3 - 5 mg/kg/deň, amfotericín B/albumín do 1,5 mg/kg/deň, pričom tie isté rozpätia dávky sa použijú pre zlúčeniny obsahujúce rekombinačné proteíny.
Zlúčeniny, kompozície a postupy podľa vynálezu predkladajú výhody zahŕňajúce nasledovné:
- Umožňuje sa zabránenie alebo úplne vylúčenie použitia biologicky nekompatibilných nosičov pri zmenšení dávky limitujúcej vedľajšie účinky a nežiaduce účinky, spôsobené takými komponentmi ako sú toxické rozpúšťadlá, povrchovo-aktívne látky, emulgátory a rovnako
- použitie plazmových proteínových frakcií ako liekových nosičov, nezapríčiňujúce vedľajšie toxické efekty - v protiklade môžu vylepšiť toleranciu k pacientom, napr. v prípade chemoterapie,
- v požadovaných prípadoch môže byť aplikovaná dávka zvýšená v porovnaní s doteraz predávanými liekmi, teda poskytuje možnosť zlepšenia celkového výsledku terapie.
Predložený vynález je ilustrovaný na veľa podrobných spôsoboch v nasledujúcich príkladoch bez účelu obmedzenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
I. Preparatívne postupy, testy
Na stanovenie viazania čiastočne aktívnej prísady (látky) na proteín sa aplikovali nasledujúce metódy:
a) Ultrafiltrácia ml vzorky číreho roztoku vytvoreného zmiešaním vodného roztoku obsahujúceho proteín v kontrolovanom agregačnom stave a roztoku aktívnej prísady v príslušnom rozpúšťadle sa filtroval cez ultrafiltračnú membránu (> 30 000 Da) a aktívna prísada sa určila v ultrafiltračnej frakcii. Meranie koncentrácie aktívnej prísady v neprefiltrovanom roztoku celkového množstva (> 90 %) sa získa späť v nezmenenej forme.
b) Lyofilizácia ml z predchádzajúceho roztoku sa lyofilizuje. Po lyofilizovaní sa tuhý zvyšok rozpustí v približne 1,00 ml destilovanej vody, dávajúci číry roztok. Meraním koncentrácie aktívnej prísady v tomto roztoku sa nezistí žiadna aktívna prísada vo vodnej fáze, ale z frakcie proteínu je obnovených 100 %.
cjAnalýza aktívnej prísady
Testy na stanovenie aktívnej prísady sa robili pomocou HPLC s detekciou aktívnej prísady UV spektroskopiou.
HPLC analýza sa môže uskutočniť na Waters Millenium (Waters, MA, USA) HPLC systéme. Jeho komponenty sú: Waters 116 pumpa, Waters 600S regulátor, Waters 717 a dávkovač aromatických vzoriek s termostatom nastaviteľným na 5 °C, Waters 996 diódový zoskupený detektor UV/VIS detektor. Systém je riadený a získavanie údajov je robené s Waters Millenium v.2.02.0 spúšťačom na Digitálnom P486/166 (Digital equipments, Irvin, UK) osobnom počítači. Podmienky majú byť optimalizované jednotlivo pre každú zlúčeninu, ako sa uviedlo neskôr pre jednotlivé produkty.
d) Dôkaz chemickej štruktúry
LC/MS metóda sa použila na dokázanie nezmenenej chemickej štruktúry znovu získanej látky z viazanej frakcie. LC/MS analýzy sa uskutočňovali na Finnigan Navigátor (Finnigan, Manchester, UK) jednodielny štvorpólový LC/MS hmotnostný spektrometer použitím ES alebo APCI + ionizačný mód, s Mass Lab v.2.0 so zberovým systémom dát na Digital Venturis FX/166 (Digital equipments, Irvin, UK) osobnom počítači. Aplikované podmienky majú byť optimalizované jednotlivo pre každú špecifickú látku, a sú založené na odporučeniach - ako je uvedené v niektorých z nasledujúcich príkladoch.
e) Príprava vzoriek
Nasledujúci príklad je typický pre metódu prípravy vzorky, ktorý sa použije na stanovenie celkovej koncentrácie/množstva látky zo vzorky pomocou HPLC a/alebo LC/MS analýzy.
Tuhý obsah lyofilizačnej nádobky je obnovený s vodou, roztok sa mieša s absolútnym etanolom v objemovom pomere 1 : 1, za prezrážania proteínov plazmy, pričom látky sa rozpustili. Po rýchlej centrifugácii roztok je vhodný na HPLC alebo LC/MS analýzu. V LC/MS sa analyzuje vzorka priamo zavedením alebo cez HPLC cestou separácie jednotlivých zložiek. Obidve metódy dávajú plnohodnotné informácie o chemickej štruktúre pôvodnej zlúčeniny a/alebo možných degradačných produktoch, ako je uvedené na množstve detailných spôsobov pre niektoré produkty ďalej.
Chromatografické a hmotnostné spcktroskopické údaje z HPLC a LC/MS štúdií môžu potvrdiť chemickú rovnoznačnosť medzi známou biologickou aktivitou použitej látky -ako počiatočný materiál- a znovu získanou zlúčeninou majúcou väzbu k proteínovej frakcii podľa vynálezu.
í) Použité materiály
Všetky použité aktívne látky boli USP XXIII kvality.
V experimentoch sa použili nasledujúce frakcie plazmových proteínov: (* = Ph. Eur. quality)
Ľudský albumín 20% roztok* RecombuminTM 25%
Ľudský albumín 2O%* Albumeon USP
Ľudský albumín 20% Behring* Ľudský gamaglobulin 16%*
HUMAN Rt, GOdeilO, Hungary DELTA Biot.LTD, Nottingham, UK Biotest Ph., Dreieich, Germany Centeon Bio-Services, Little
Rock, AR, USA
Centeon Ph. GmbH, WienAustria HUMAN Rt_, Godällä, Hungary
II. Prípravy a chemické alebo fyzikálne testy
V nasledujúcich príkladoch väzbové pomery plazmového proteínu : substrátu sú v priemernom rozsahu úbytku medzi 1 : 0,1 -100. Väzbový pomer látka : HSA sa počítali na základe predpokladu pre HSA molekulová hmotnosť (mw) = 66 500 a ľudského gamaglobulínu molekulová hmotnosť (mw) = 150 000 (pozri 11 Science, VOL. 244. P. 1195-1198,1989, Vox Sang, 70: p.203-209,1996).
Príklad II. 1 % (3,08x10’3 M) roztok ľudského sérového albumínu v kontrolovanom stave agregácie a 1 mg/ml (l,17xlOJ M) roztoku paclitaxelu v absolútnom alkohole sa zmiešalo v pomere 4:1a zmes sa miešala až do získania číreho roztoku.
Roztok sa lyofilizuje, tuhý zvyšok sa znovu rozpustí v dostatočnom množstve vody na zabezpečenie číreho roztoku majúceho koncentráciu 20 % ľudského sérového albumínu. Viazanie je stanovené na UF filtračných frakciách a frakciách dializovaného roztoku, majúcich 99 % viazanie paclitaxelu na ľudský sérový albumín. To reprezentuje pomer 1 : 0,1 ľudského sérového albumínu : paclitaxelu.
Príklad 11.2
4,44 % (6,67x10-4 M) roztok ľudského sérového albumínu v kontrolovanom stave agregácie a 2,0 mg/ml (2,34x10’3 M) roztoku paclitaxelu (mol. hmotnosť: 853,92) v absolútnom alkohole sa zmiešalo v pomere 9:1a zmes sa miešala až do získania číreho roztoku. Roztok sa ďalej spracoval ako je opísané v príklade II. 1
Viazanie je stanovené na UF filtračných frakciách a frakciách dializovaného roztoku ukazujúcich 99 % viazanie paclitaxelu na ľudský sérový albumín. Reprezentuje to pomer 1 : 0,39 ľudského sérového albumínu : paclitaxelu.
Príklad II.3
4,44 % (6,67x10’4 M) roztok rekombinačného ľudského sérového albumínu v kontrolovanom stave agregácie a 2,0 mg/ml (2,34x10'3 M) roztoku paclitaxelu (mol. hmotnosť: 853,92) v absolútnom alkohole sa zmiešalo v pomere 9 : 1 a zmes sa miešala až do získania číreho roztoku.
Roztok sa lyofilizuje, tuhý zvyšok sa znovu rozpustí v dostatočnom množstve vody na zabezpečenie číreho roztoku majúceho koncentráciu 20 % rekombinačného ľudského sérového albumínu. Viazanie je stanovené na UF filtračných frakciách a frakciách dializovaného roztoku, ktoré ukazujú 99 % viazanie paclitaxelu na rekombinačný ľudský sérový albumín. To reprezentuje pomer 1 : 0,24 rekombinačného ľudského sérového albumínu : paclitaxelu.
Príklad II.4
2,25 % (l,5xl04 M) roztok ľudského gamaglobulínu v kontrolovanom stave agregácie a 0,1 mg/ml (1,171 xlO 4 M) roztoku paclitaxelu (mol. hmotnosť: 853,92) v absolútnom alkohole sa zmiešalo v pomere 9:1a zmes sa miešala až do získania číreho roztoku.
Roztok sa lyofilizuje, tuhý zvyšok sa znovu rozpustí v dostatočnom množstve vody na zabezpečenie číreho roztoku majúceho koncentráciu 16 % ľudského gamaglobulínu.
Viazanie jc stanovené na UF filtračných frakciách a frakciách dialyzovaného roztoku, ktoré ukazujú 98 % viazanie paclitaxelu na ľudský gamaglobulin. To reprezentuje pomer 1 : 0,71 ľudského gamaglobulínu : paclitaxelu.
V predchádzajúcich príkladoch II. 1 až II.3 množstvo paclitaxelu sa meralo HPLC nasledujúcou metódou:
kolóna MN Nucleosil Cl 8 5pm 250x2 mm mobilná fáza acetonitril : voda = 73 : 27 prietoková rýchlosť 0,30 ml/min.
teplota okolitá detekcia pri 273 nm typický čas zadržania 5,9 min., k‘= 2,93
Látka bola určená a zistená ako nezmenená pomocou LC/MS (pozri Rapid Communications in Mass Spectrometry, VOL. 9, p.495-502, 1995). Porovnanie výsledkov je znázornené na obr. 6. Obr. 6A ukazuje hmotnostné spektrum štandardu, obr. 6B znázorňuje krivku znovu rozpustenej látky. Obr. 6C ukazuje fragmentáciu paclitaxelu.
LC/MS parametre: Ionizácia: APCI + interfejs, rýchlosť prúdenia dusíka: 300 1/h, rozpúšťadlo: acetonitril : pufer = 60 : 40, pričom pufer je 10 mM mravčan amónny pH 5,0 nastavený s 10 % kyselinou mravčou, prietoková rýchlosť: 0,300 ml/min.
Skúška na stanovenie paclitaxelu:
Reverzná fáza A-C18 HPLC metódy sa aplikovala na kvantitatívne stanovenie paclitaxelu z rôznych roztokov z príkladov II. 1 až 11.27. Vzorky sa injektovali do HPLC systému v > 50 % roztoku etanolu ochraňujúc možnú zrazeninu látky.
Viazanie.
Viazanie látok na proteíny plazmy sa stanoví po 15 minútach rovnováhy pri 8 ± 2 °C.
Distribúcia látky je merateľná po ultrafíltrácii cez primeranú membránu (cut-off musí byť > ako mol. hmotnosť = = proteínu), stanovenie koncentrácie látky v ultrafiltrovanej frakcii (reprezentujúcej neviazanosť) a v predfiltrovanom roztoku uvoľňujúcej viazanú časť po denaturácii proteínu (reprezentujúcej celkovo). Na denaturovanie proteínu a uvoľnenie viazania podchladenej ( 8 ± 2 °C) frakcie sa požije absolútny etanol v pomere 1:1. Koncentračné hodnoty extraktu a množstvá sa počítajú vzhľadom na zried’ovací faktor.
Príklady II.5 až 11.21
Roztok ľudského sérového albumínu v koncentračnom rozmedzí od 20 % (3,08xl0‘3 M) do 0,02 (3,08x106 M) sa kombinuje s roztokom paclitaxelu v absolútnom etanole v koncentračnom rozmedzí od 20 mg/ml (2,34x10'2 M) do 0,01 mg/ml (1,17x105 M) pričom sa získajú vždy číre roztoky. Podrobnosti sú uvedené v tabuľke I. Všetky merania sa uskutočňujú tri razy a vypočítané výsledky sa uvádzajú ako priemerné.
TABUĽKA I
| Príklad | (TJ-rOnM) | [HSA] (mM) | n(TByn(HSA) | 100% |
| II.5 | 0,2342 | 2,410 | 0,093 | 97,4 |
| Π.6 | 0,2342 | 1,205 | 0.177 | 93,2 |
| Π.7 | 0,2342 | 0,602 | 0,346 | 91,0 |
| II. 8 | 0,2342 | 0,301 | 0,658 | 85,2 |
| II.9 | 0,2342 | 0,121 | 1,545 | 81,2 |
| 11.10 | 0,2342 | 0,0602 | 3,125 | 82,1 |
| IL11 | 0,2342 | 0,0241 | 5,662 | 59,5 |
| Π.12 | 0,2342 | 0,0121 | 4,948 | 26,0 |
| 11.13 | 0,2342 | 0,00602 | 5,823 | 157 |
| 11.14 | 0,2342 | 0,00241 | 10,419 | n,o |
| II. 15 | 0,2342 | 0,00121 | 14,367 | 7,6 |
| U.16 | 0,2342 | 0,000602 | 12,370 | 3,3 |
| II. 17 | 4,6843 | 0,121 | 4,135 | 10,9 |
| 11.18 | 2,3421 | 0,121 | 8,401 | 44,2 |
| II. 19 | 1,1711 | 0,121 | 4,585 | 48,2 |
| 11.20 | 0,4648 | 0,121 | 2,864 | 75,3 |
| Π.21 | 0,1171 | 0,121 | 0,765 | 80,4 |
Legenda:
[T]T celková koncentrácia paclitaxelu po pridaní ľudského sérového albumínu
HSA koncentrácia ľudského sérového albumínu n(TB)/n (HSA) počet molov paclitaxelu viazaných na mól ľudského sérového albumínu η(ΤΒ)/η/Ττ/Χ 100 % percento viazaného paclitaxelu
Variácia koncentrácie paclitaxelu (s 0,08 % HSA, 10 % etanol, 0,002 mg/ml paclitaxel) je znázornená na obr. 7. Variácia koncentrácie albumínu (s 0,004 - 16,0 % HSA, 20 % etanol, 0,2 mg/ml paclitaxel) je znázornená na obraze 8.Variácia paclitaxelu viazaného na HSA (s 0,8 % HSA, 10 % etanol, 0,1 až 2,0 mg/ml paclitaxel) ako funkcia pH pri hodnotách pH 4,0 až 8,5 je znázornená na obr. 9. Označenie na grafe zodpovedá nasledovným príkladom: Príklad II. 18
Príklad 11.19 -O-QPríklad 11.20 -x-xPríkladlI. 15
Príklad 11.21 -Δ-ΔPríklad 11.22
Metódy podobné ako v predchádzajúcich príkladoch II.2 až 11.21 sa použili so zvieracím sérovým albumínom, imunoglobulínom, glykoproteidmi, interferónmi a interleukínmi.
Príklad 11.23
Spracovanie komerčne dostupného ľudského sérového albumínu alebo rekombinačného ľudského sérového albumínu (ďalej albumín) na dosiahnutie kontrolovaného agregačného stavu s najlepšími väzobnými podmienkami v molekule zahŕňa odstránenie stabilizátorov, takých ako kaprilan sodný, N-acetyl-D,L-triptofán a iných iónových zložiek a solí.
a. ) Ultrafiltračná metóda
Nastavenie roztoku obsahujúceho 10 % albumín na pH 3,0 s kyselinou chlorovodíkovou a zriedením na 5 % obsah proteínu s redestilovanou vodou. Koncentrovanie roztoku na 10 % obsah proteínu použitím ultrafiltrácie (medzná hodnota záchytu membrány (cut off limit) 30 000 kD).
Znovu zriedenie roztoku na 5 % obsah proteínu s 1,0 mM kyselinou chlorovodíkovou. Koncentrovanie roztoku na 10 % obsah proteínu použitím ultrafiltrácie (medzná hodnota záchytu membrány 30 000 kD)
Opakovanie postupu 12 x, potom nastavenie pH na 6,9 s 2,0 M vodným roztokom hydroxidu sodného a zriedenie roztoku na 5 % koncentráciu obsahu proteínu s redestilovanou vodou. Znovu koncentrovanie roztoku na 10 % obsah proteínu použitím ultrafiltrácie (medzná hodnota záchytu membrány 30 000 kD).
Znovu zriedenie roztoku na 5 % obsah proteínu s redestilovanou vodou. Koncentrovanie roztoku na 10 % obsah proteínu použitím ultrafiltrácie (medzná hodnota záchytu membrány 30 000 kD). Opakovanie postupu 10 x, získanie frakcie čistého proteínu dostatočne zbaveného od iných pomocných látok. Vodivosť ultrafiltrátu, po takých úkonoch, je blízka k redestilovanej vode použitej na riedenie. Tento proteín je dostatočný na požitie na viazanie napr. paclitaxelu alebo cyklosporínu.
b. )Použitie dialýzy namiesto ultrafiltrácie dáva podobné výsledky. Spracovanie vyžaduje čas okolo 48 hodín.
Príklad 11.24
0,8 % (l,203xl0-4 M) roztok HSA a 4,0 mg/ml (4,3 3x10’3 m ) roztok amfotericínu B (mw = 924,09) in DMF sa zmiešali a zmes sa miešala až sa získal číry roztok.
Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím dostatočného množstva vody na zabezpečenie vý slednej koncentrácie 20 % vztiahnuté na HSA, na získanie číreho roztoku. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúce 99,7 % viazanie amfotericínu B na HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 4 pre HSA : amfotericín B.
Príklad 11.25
0,8 % (1,203xl0'4 M) roztok rekombinačného ľudského sérového albumínu a 40,0 mg/ml (4,33x10'2 m) roztok amfotericínu B v DMF + HC1 sa zmiešali v pomere 9:1a zmes sa miešala až sa získal číry roztok.
Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím dostatočného množstva vody na zabezpečenie výslednej koncentrácie 20 % na rekombinačný HSA, získajúc číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúce 99,5 % viazania amfotericínu B na HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 40 pre rekombinačný HSA:amfotericín B.
Amfotericín B sa meria HPLC metódou :
kolóna MN Nucleosil C18 5pm 250 x 2 mm mobilná fáza acetonitril: pufer =1:1 (pufer: 0,2 % kyselina mravčia, pH nastavené na 4,0 s trietylamínom prietoková rýchlosť 0,30 ml/min.
teplota okolitá detekcia pri 365 nm typický čas zadržania 5,3 min., k‘ = 1,41
Látka bola určená a zistená ako nezmenená pomocou LC/MS. Porovnávacie výsledky sú ukázané na obrázku 2. Obr. 2A znázorňuje hmotnostné spektrum štandardu, obrázok 2B ukazuje krivku zo znovu rozpustenej vzorky. Obr. 2C ukazuje fragmentáciu amfotericínu B.
LC/MS parametre: Ionizácia: ESI + interfejs, rýchlosť prúdenia dusíka: 300 1/h, rozpúšťadlo: 20 mM mravčan amónny, pH 4,0 nastavené s 10 % kyselinou mravčou, prietoková rýchlosť: 0,300 ml/min.
Príklad 11.26
0,4 % (6,015x10’5 M) roztok HSA v kontrolovanom agregačnom stave a 0,14 mg/ml (4,02xl0‘4 M) roztok kamptotecínu (mol. hmotnosť 348,36) v absolútnom etanole sa zmiešali v pomere 4:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok. Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím dostatočného množstva vody na zabezpečenie výslednej koncentrácie 20 % na HSA, pričom sa získal číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 98 % viazania kamptotecínu na HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 5,34 pre HSA : kamptotecín.
Príklad 11.27
0,4 % (6,015x10'5 M) roztok rekombinačnej HSA v kontrolovanom agregačnom stave a 0,14 mg/ml (4,02x104 M) roztok kamptotecínu v absolútnom etanole sa zmiešali v pomere 4:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok. Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím takého množstva vody na zabezpečenie výslednej koncentrácie 20 % na rekombinačný HSA, za získania číreho roztoku. Viazanie sa stanoví z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 98 % viazania kamptotecínu na HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 5,34 pre rekombinát HSA: kamptotecín.
Kamptotecín sa meral HPLC nasledovne:
kolóna MN Nucleosil C18 5pm 250 x 2 mm mobilná fáza acetonitril: pufer = 33 : 67 prietoková rýchlosť 0,30 ml/min.
teplota okolitá detekcia pri 356 nm typický čas zadržania 6,9 min., k‘ = 2,45
Látka bola určená a zistená nezmenená pomocou LC/MS. (Cancer Research, VOL.56: p.3689-3694, 1996)
Príklad 11.28
Príklad 11.29
4,0 % (6,015xl0-4 M) roztok HSA v kontrolovanom agregačnom stave a 8,0 mg/ml (43,39x10’2 M ) roztok karbamazcpínu (mol. hmotnosť 236,27) v absolútnom etanole sa zmiešali v pomere 19:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok. Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím takého množstva vody, aby sa zabezpečila výsledná koncentrácia 20 % HSA, čím sa získal číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 98 % viazania karbamazepínu na HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 2,8 pre HSA : karbamazepín. Karbamazepín sa meral HPLC nasledujúcou metódou:
kolóna MN Nucleosil Cl8 5pm 250 x 2 mm mobilná fáza acetonitrihpufer =1:1 (pufer: 0,2 % kyselina mravčia, pH nastavené na 7,0 s trietylamínom prietoková rýchlosť 0,25 ml/min.
teplota okolitá detekcia pri 285 nm typický čas zadržania 5,3 min., k‘ = 1,12
Látka bola určená a zistená ako nezmenená pomocou LC/MS.(Eur. J. Clin. ChemClin. Biochem, VOL.35(10): p.755-759 1997)
Porovnávacie výsledky sú ukázané na obrázku 3. Obrázok 3A znázorňuje hmotnostné spektrum štandardu, obrázok 3B ukazuje krivku zo znovu rozpustenej vzorky. Obrázok 3C ukazuje fragmentáciu karbamazepínu.
LC/MS parametre: Ionizácia: ESI + interfejs, rýchlosť prúdenia dusíka: 300 1/h, rozpúšťadlo: 20 mM mravčan amónny, prietoková rýchlosť: 0,300 ml/min.
Príklad 11.30
4,0 % (6,015x 10'4 M) roztok HSA v kontrolovanom agregačnom stave a 1,0 mg/ml (8,33χ10-4 M) roztok cyklosporín A (mol. hmotnosť 1202,63) v absolútnom etanole sa zmiešali v pomere 9:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok.
Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím takého množstva vody, aby sa zabezpečila výsledná koncentrácia 20 % HSA, čím sa získal číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 97 % viazania cyklosporínu A na HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 0,14 pre HSA : cyklosporin A.
Príklad 11.31
2,0 % (3,008xl0‘4 M) roztok rekombinačnej HSA v kontrolovanom agregačnom stave a 1,0 mg/ml (8,33x1ο-4 M) roztok cyklosporin A v absolútnom etanole sa zmiešali v pomere 9:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok.
Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím takého množstva vody, aby sa zabezpečila výsledná koncentrácia 20 % HSA, čím sa získal číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 98 % viazania cyklosporínu A na rekombinačný HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 0,29 pre rekombinačný HSA: cyklosporin A.
Príklad 11.32
2,25 % (1,50x10'4 M) roztok ľudského gamaglobulínu a 1,0 mg/ml (8,33xl0-4 M ) roztok cyklosporínu A v absolút nom etanole sa zmiešali v pomere 9:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok.
Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím takého množstva vody, aby sa zabezpečila výsledná koncentrácie 26 % ľudského gamaglobulínu, čím sa získal číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 98 % viazania cyklosporínu A na ľudský gamaglobulín. Toto reprezentuje pomer 1 : 0,56 pre ľudský gamaglobulímcyklosporín A.
Cyklosporín A sa meral HPLC nasledujúcou metódou: kolóna MN Nucleosil C18 5pm250 x 2 mm mobilná fáza acetonitril : voda : metanol: kyselina fosforečná = 700 : 260 : 40 : 0,05 prietoková rýchlosť 0,350 ml/min.
teplota 80 °C detekcia pri 205 nm typický čas zadržania 7,5 min., k‘ = 2,95
Látka bola určená a zistená ako nezmenená pomocou LC/MS(1), ako ukazujú výsledky. Porovnávacie výsledky sú ukázané na obrázku 4. Obrázok 4A znázorňuje hmotnostné spektrum štandardu, obrázok 4B ukazuje krivku zo znovu rozpustenej vzorky. Obrázok 4C ukazuje fragmentáciu cyklosporínu A.
LC/MS parametre: Ionizácia: ESI + interfejs, rýchlosť prúdenia dusíka: 300 1/h, rozpúšťadlo: acetonitril/voda = = 60/40, prietoková rýchlosť: 0,350 ml/min.
Príklad 11.33
0,4 % (6,15x10'5 M) roztok HSA a2,0 mg/ml 11,12x10' M) roztoku propofolu (mol. hmotnosť 178,27) v absolútnom etanole sa zmiešali v pomere 9:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok.
Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím takého množstva vody, aby sa zabezpečila výsledná koncentrácia 20 % HSA, čím sa získal číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 99 % viazanie propofolu na HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 18,3 HSA:propofol.
Príklad 11.34
0,4 % (6,15x10'5 M) roztok rekombinačného HSA a 2,0 mg/ml (l,12xl0-2 M ) roztoku propofolu (mol. hmotnosť: 178,27) v absolútnom etanole sa zmiešali v pomere 9:1a zmes sa miešala, až sa získal číry roztok.
Roztok sa lyofilizoval, tuhý zvyšok sa znovu rozpustil použitím takého množstva vody, aby sa zabezpečila výsledná koncentrácia 20 % rekombinačného HSA, čím sa získal číry roztok. Viazanie sa stanovilo z frakcií UF filtrátu a zadržanej časti, ukazujúc 99 % viazania propofolu na rekombinačný HSA. Toto reprezentuje pomer 1 : 18,3 rekombinačný HSA: propofol.
Propofol sa meral HPLC nasledujúcou metódou:
kolóna MN Nucleosil CI8 5pm 250 x 2 mm mobilná fáza acetonitril: voda: = 73 : 27 prietoková rýchlosť 0,30 ml/min.
teplota okolitá detekcia pri 273 nm typický čas zdržania 6,1 min., k‘ = 2,95
Látka bola určená a zistená ako nezmenená pomocou LC/MS (J. of Chromatography B, 669: p.358-365, 1995). Porovnávacie výsledky sú ukázané na obrázku 5. Obrázok 5A znázorňuje hmotnostné spektrum štandardu, obrázok 5B ukazuje krivku zo znovu rozpustenej vzorky. Obrázok 5 C ukazuje fragmentáciu propofolu.
LC/MS parametre:
Ionizácia: APCI + interfejs, rýchlosť prúdenia dusíka: 300 1/h, rozpúšťadlo: acetonitril/voda = 73/23, prietoková rýchlosť: 0,350 ml/min.
Príklad 11.35
9,0 ml z 0,8 % (1,213xl0“4 M) roztoku HSA a 1,0 ml z 4,0 mg/ml (1,12x10’2 M ) roztoku amfotericínu B v dimetylformamide sa zmiešali a získal sa číry roztok. Tento roztok sa dialyzoval pomocou 2,0 1 vody (WFI) pri 4 °C počas 20 hodín za vylúčenia svetla.
Požitím metódy na stanovenie z príkladu 11.24 sa zistilo 99,6 % viazanie, čo reprezentuje pomer 1 : 3,5 pre HSA : : amfotericín B.
Po päťnásobnej opakovanej dialyzačnej procedúre, koncentrácia DMF v roztoku sa redukovala pod jej detekčný limit (2x10'9 M).
III. Formy dávkovania
Nasledujúcim postupom na prípravu z lyofilizácie, ako sa opísalo v predchádzajúcom, sa získala vhodná farmaceutická formulácia. Znovu rozpustením tuhého zvyšku v príslušnom objeme WFI až do dosiahnutia koncentrácie 20 % na HSA, sa získa roztok vhodnej koncentrácie na terapeutickú aplikáciu, ako je sumarizované pre niektoré aktívne látky:
| Príklad | názov | kone, mg/ml |
| III. 1 | amfotericín | 11,09 |
| III.2 | Kampotericín | 6,8 |
| III.3 | Karbamazepín | 1,98 |
| III.4 | Cyklosporín A | 0,50 |
| 111.5 | Paclitaxel | 1,0 |
| III.6 | Propofol | 10,0 |
Uvedené dávkové formy sa môžu ďalej upraviť pre injekcie a infúzie do nádobiek.
IV. Biologické príklady
Štúdia biologickej ekvivalencie
Biologická ekvivalencia sa stanovila porovnaním nových formulácií podľa vynálezu so známymi formuláciami požitými v terapii obsahujúcimi rovnako aktívne látky s nízkou rozpustnosťou. Také sú známe formulácie pripravené v polyoxyetylovanom ricínovom oleji (Cremophor R) a absolútnom etanole.
Použité materiály.
Paclitaxel rozpustený v zmesi polyoxyetylovanom ricínovom oleji (Cremophor R) : absolútny etanol =1 : 1, bol porovnaný s vodným roztokom paclitaxelu/HSA podľa vynálezu, pripraveného podľa príkladu II.2.
Príklad IV. 1 Sledovania in vitro
Porovnávacie sledovania sa uskutočnili in vitro na stanovenie antiproliferatívnej a cytotoxickej aktivity na ľudských tumorových bunkových líniách. Cremofor EL/absolútny etanol a HSA formulácia paclitaxelu bola porovnaná na K562 ľudskej myeloidnej leukémii, MCF-7 a MDA-231 prsníkov a OVCAR-5 ovariálnej karcinómovej bunkovej línii (Anticancer Research, vol. 16: p.2469-2478,1996).
Metóda
Test inhibície kolónoveho rastu: Monomolekulové vrstvy kultúr bunkových línií sa spracovali s ôsmimi rôznymi koncentráciami liekov v dvoch uvedených formuláciách plus v DMSO/soľný roztok ako referenčný. Kultúry sa inkubovali 24, 48, 72, 96 a 120 hodín. Kolónie sa vyfar bili s kryštálovou violeťou a zvyšok spracovaných buniek sa počítal ako percento z kolónií vytvorených z nespracovaných buniek. Tabuľky II A až IV B ukazujú výsledky získané na rozličných bunkových líniách. V každom štúdiu zvyšku spracovaných buniek je ukázané vypočítané percento z kolónií tvorených z nespracovaných buniek. Všetky hodnoty sú priemerom z troch pokusov.
TABUĽKA II A bunková línia: MCF7 karcinóm prsníka formulácia: paclitaxel/Cremophor EL a absolútny etanol
| Ptx cc[pM]/t[h] | 24h | 48h | 72 | 96 | 120 |
| 0,005 | 92* | 86 | 76 | 42 | 30 |
| 0,01 | 90 | 81 | 72 | 33 | 26 |
| 0,02 | 86 | 71 | 67 | 29 | 23 |
| 0,025 | 84 | 64 | 60 | 24 | 18 |
| 0,05 | 82 | 60 | 52 | 23 | 16 |
| 0,1 | 80 | 57 | 38 | 18 | 15 |
| 1,0 | 68 | 46 | 28 | 15 | 6,5 |
| 10,0 | 62 | 33 | 21 | 10 | 4,6 |
TABUĽKA IIB bunková línia: MCF7 karcinóm prsníka formulácia: paclitaxel/HSA
| Ptx ccfpM] čas[h] | 24h | 48h | 72 | 96 | 120 |
| 0,005 | 91 | 84 | 75 | 41 | 27 |
| 0,01 | 88 | 81 | 69 | 35 | 23 |
| 0,02 | 84 | 76 | 64 | 31 | 20 |
| 0,025 | 80 | 70 | 59 | 28 | 16 |
| 0,05 | 77 | 66 | 53 | 25 | 12 |
| 0,1 | 75 | 59 | 46 | 20 | 9,5 |
| 1,0 | 67 | 42 | 30 | 17 | 6,2 |
| 10,0 | 58 | 31 | 21 | 9,0 | 3,0 |
TABUĽKA III A bunková línia: MDA-231 karcinóm prsníka formulácia: paclitaxel/Cremofor EL a absolútny etanol
| Ptx ccfuM] čas [hj | 24h | 48h | 72 | 96 | 120 |
| 0,005 | 97 | 89 | 80 | 47 | 34 |
| 0,01 | 94 | 87 | 75 | 41 | 30 |
| 0,02 | 89 | 82 | 69 | 37 | 28 |
| 0,025 | 86 | 76 | 65 | 34 | 23 |
| 0,05 | 84 | 72 | 59 | 29 | 21 |
| 0,1 | 83 | 66 | 53 | 26 | 18 |
| l,o | 73 | 49 | 34 | 21 | 9,5 |
| 10,0 | 65 | 37 | 24 | 14 | 8,2 |
TABUĽKA IIIB bunková línia: MDA karcinóm prsníka formulácia: paclitaxel/HSA
| Ptx ccfuMj čas [h] | 24h | 48h | 72 | 96 | 120 |
| 0,005 | 92 | 78 | 51 | 30 | 10 |
| 0,01 | 86 | 65 | 38 | 24 | 8,3 |
| 0,02 | 75 | 51 | 33 | 22 | 7,0 |
| 0,025 | 64 | 47 | 28 | 19 | 6,4 |
| 0,05 | 60 | 42 | 26 | 18 | 5,3 |
| 0,1 | 55 | 36 | 24 | 16 | 4,0 |
| 1,0 | 49 | 33 | 22 | 15 | 3,2 |
| 10,0 | 45 | 26 | 20 | 10 | 2,6 |
TABUĽKA IV A bunková línia: K562 myeloidná leukémia ľudí formulácia: paclitaxel/Cremofor EL a absolútny etanol
| Ptx cc[pM] čas [h] | 24h | 48h | 72 | 96 | 120 |
| 0,005 | 88 | 59 | 30 | 21 | 10 |
| 0,01 | 79 | 40 | 21 | 15 | 8,7 |
| 0,02 | 66 | 31 | 19 | 12 | 7,2 |
| 0,025 | 62 | 29 | 17 | 10 | 6,0 |
| 0,05 | 56 | 25 | 14 | 9,4 | 5,4 |
| 0,1 | 51 | 23 | 12 | 7,7 | 4,6 |
| 1,0 | 47 | 20 | 10,5 | 6,0 | 3,0 |
| 10,0 | 39 | 16 | 9,5 | 4,2 | 2,0 |
TABUĽKA IV B bunková línia: K562 myeloidná leukémia ľudí vzorka: paclitaxel/HSA
| Ptx ccfuMl časfh] | 24h | 48h | 72 | 96 | 120 |
| 0,005 | 89 | 53 | 31 | 18 | 5,4 |
| 0,01 | 75 | 40 | 22 | 11 | 4,7 |
| 0,02 | 69 | 32 | 18 | 9,0 | 4,0 |
| 0,025 | 65 | 30 | 14 | 7,6 | 3,5 |
| 0,05 | 58 | 25 | 11 | 7,0 | 3,0 |
| 0,1 | 53 | 21 | 9,5 | 5,6 | 2,4 |
| 1,0 | 47 | 18 | 8,0 | 5,0 | 1,7 |
| 10,0 | 41 | 16 | 7,1 | 4,7 | 1,0 |
Príklad IV.2:
In vivo Farmakokinetický test
Z terapeutického pohľadu môže byť považovaná bioekvivalencia demoštrovaním rovnocenných farmakokinetických charakteristík, takých ako AUC (area under curve, oblasť pod krivkou), eliminačných konštánt, plazmového polčasu po podaní istej dávky nejakej látky. Taký experiment bol uskutočnený na potkanoch s dvomi formuláciami ako v príklade IV.l [Semin Oncol, VOL.21 (5 Suppl. 8): p.53-62,1994],
AUC spôsobuje oblasti pod krivkou na diagrame závislosti koncentrácie plazmy od času. To sa môže zovšeobecniť na merania koncentrácie plazmy po podaní zlúčeniny v rôznych časových intervaloch.
Farmakokinetické sledovanie na potkanoch:
Metóda: Dávka 2,5 mg/kg paclitaxelu sa podala intravenózne v 1,0 ml objeme pilulky CR.(Wí) BR potkanom (hmotnosť medzi 380 až 420 gramov) a 1,0 ml krvnej vzorky sa vložilo do heparinizačnej testovacej trubice z troch zvierat pre každý bod v čase ako je indikované ďalej.
Plazmová frakcia sa oddelila rýchlou centrifugáciou pri +5 °C a udržiavaná zmrazená pri -70 °C až do analytického merania.
Príprava vzorky: Vzorky zo zmrazenej plazmy sa zahriali na 8 °C, centriíugovali sa počas 5 min. pri 5000 RPM. 0,300 - 0,500 ml číreho roztoku plazmy sa odobralo a umiestnilo do Oasis HLB 1 cc SPE (Solid Phase) Extraction cartridge. Pred uložením vzorky plazmy sa patrón vypláchol s 1 ml metanolu, následne s 1 ml vody pred vytemperovaním. Obsah paclitaxelu sa absorboval do SPE patróna, pričom zvyšok vzorky sa vypláchol s 1 ml vody a 1 ml 30 % acetonitril/vodným roztokom. Patrón sa vysušil vyfúkaním vzduchom. Packlitaxel sa vyeluoval zo SPE patróny s 1 ml absolútneho etanolu. Vzorka sa odparila do sucha s dusíkom a odložila (-20 °C) na analyzovanie. Zvyšok sa rozpustil v 0,200 ml absolútneho etanolu a injektoval na HPLC analýzu.
Podmienky HPLC boli rovnaké, ako sa aplikovali pri identifikácii látky.
Výsledky:
Získané body boli priemerom troch meraní vzoriek z troch individuálnych zvierat. Ako výsledok rozdielu medzi dvomi krivkami získaný z farmakokinetickéj štúdie pre rovnakú dávku dvoch odlišných formulácií, zvýšeného s odchýlkou jednotlivých vzoriek. Rovnaká krivka dáva podobné sklony všetkých individuálnych údajov, zahŕňajúc žiadne alebo minimálne rozdiely vo farmakokinetických charakteristikách dvoch formulácií.
Príklad IV.3
In vivo vyhodnotenie sledovania antiproliferatívnej a cytotoxickej aktivity ukázalo, že nové formulácie majú pozitívny efekt proti ľudským tumorovým xenoimplantátom CH1 a CHltax na holých myšiach.
Príklad IV.4
Testy hypersenzitivity
Asi 45 % pacientov liečených s paclitaxelom prejavuje hypersenzitívne reakcie. Tieto vedľajšie účinky sa overili na jednom vehikule formulácií, Cremophor EL, ako sa pozorovalo s inými farmaceutickými produktmi obsahujúcimi rovnakú látku. Táto hypersenzitívna reakcia je determinovaná ako anafylaktická toxicita vytlačovaná cez indukciu uvoľnenia histamínu Cremoforom El.
Sledovanie sa uskutočnilo na CRL (WI) samcov potkanov vážiacich 130 - 150 g [14]. Podaná dávka bola vypočítaná okolo 7,0 mg/kg pre paclitaxel, podané v 1,0 ml z celkového objemu. Skupina pre každý časový bod a dávku obsahovala 5 zvierat. Vzorky krvi boli sústredené do dávok obsahujúcich heparín po 2,5 a 10 minútach pôsobenia. Plazma sa separovala rýchlym centrifugovaním. Vzorky sa skladovali pri -70 °C.
Obsah histamínu vo vzorke bol C14-metylovaný špecifickým enzýmom histamín-N-metyl-transferázou. Histamínová úroveň sa stanovila vo vzorkách plazmy meraním C14 rádioaktivity vo vzorkách.
Získané údaje indikujú, že Cremofor EL a obsahujúca formulácia má výdatnú indukciu histamínového uvoľnenia, pričom HSA a obsahujúca formulácia a paclitaxel samotný nemá žiadny taký účinok.
Príklad IV.5
Rovnaké vlastnosti ako v príklade IV.4 sa zistili použitím v in vitro pokusoch na vzorkách ľudskej krvi na základe kvantitatívneho testu chromatínovej aktivácie krvných lymfocytov. (Method: Analytical and Quantitative Cytology and Histology, VOL. 8: p.l, 1986).
Claims (37)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú a) terapeuticky aktívnu látku majúcu nízku rozpustnosť vo vode (< 1 x 10-4 mol/1, < 1 x x 10'5 mol/l, < 1 x 10'6 mol/1,) a značnú väzbovú afinitu k proteínom plazmy (ďalej „aktívna látka“) v stave vnútorného viazania, b) frakciu plazmového proteinu v kontrolovanom agregačnom stave, pričom uvedená aktívna látka a frakcia proteinu sú vzájomne viazané nekovalentnými väzbami a voliteľne ďalej obsahujú, c)farmaceuticky prijateľné a najmä parenterálne prijateľné vodorozpustné zmes(i) aditívy(ív) - takých ako je voda, stabilizátor(y), regulátor (y) proteínovej agregácie.
- 2. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa nároku / vyznačujúce sa tým, že molámy pomer účinnej zložky : : proteinu je v rozsahu 1 : 0,05 až 1 : 100, výhodne 1 : 0,1 až 1 :50.
- 3. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa nároku / vyznačujúce sa tým, že obsahujú frakciu proteinu ľudskej plazmy v kontrolovanom agregačnom stave.
- 4. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa nárokov 1 alebo 2, v y značujúce sa tým, že obsahujú frakciu proteínu zvieracej plazmy v kontrolovanom agregačnom stave.
- 5. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako frakciu plazmového proteinu zložku z prirodzenej plazmy ako je sérový albumín alebo rekombinačný sérový albumín.
- 6. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako frakciu plazmového proteinu prírodný imunoglobulin, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo rekombinát uvedených plazmových zložiek.
- 7. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúce sa tým, že aktívna látka je vybratá z cytostatických látok nerozpustných vo vode, ako sú taxonoid, antibiotikum, vitamín, antiflogistikum, analgetikum, antikonvulzívum, imunosupresívum, antiepileptikum, anxiolytikum, hypnotikum, fungicídne činidlo, antikoagulancium, inhibítor lipidovej peroxidázy, koronárny vazodilatans, antiarytmikum, kardiotonikum, urikozurikum, antitrombotikum, steroidné hormóny (progestogén, androgén, testogén) a/alebo foto-senzibilizátor.
- 8. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu z nasledujúcich aktívnych látok: amfotericin B, analóg adriamicínu, apazón, azatioprín, brómazepam, kamtotecín, karbamazepín, klonazepam, cyklosporín A, diazepam, dikumarol, digitoxín, dipyridamol, dizopyramid, flunitrazepam, gemfibrocil, ketochlorín, ketokonazol, mi líSK 284683 Β6 konazol, niflumiková kyselina, oxazepam, fenobarbital, fenitonín, progesterón, propofol, ritonavir, sulfínpyrazón, suprofén, tacrolimus, tamexifén, taxonoid, testosterón, tirilazad, trioxalén, valproová kyselina, warfarín, pričom molámy pomer aktívnej prísady : k proteínu je v rozsahu od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 9. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme, a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu látku obsahujú taxanoid všeobecného vzorca (I) v ktorom:R1 reprezentuje amid kyseliny terc.butyl-oxy-karboxylovej alebo benzoyl amid,R2 reprezentuje vodík alebo acylovú skupinu, výhodne acetylovú.
- 10. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu látku obsahujú taxanoid paclitaxel a ako frakciu plazmového proteínu obsahuje ľudský sérumalbumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molárnom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne v molámom pomere od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 11. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku azatioprín a ako frakciu plazmového proteínu obsahujú ľudský sérumalbumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molárnom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 :50.
- 12. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku kamtotecin a ako frakciu plazmového proteínu obsahujú ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molárnom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 13. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku gemfibrocil a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molámom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 14. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznaču júce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku mikonazol a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molámom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 15. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku propofol a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molámom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 16. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku tamoxifén a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molámom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 17. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku ritonavir a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molámom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 18. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku tacrolimus a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón ľudského a/alebo interleukín alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molárnom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 19. Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia a ich vodné roztoky bez organických rozpúšťadiel, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu látku tirilazad a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molámom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 20. Farmaceutická formulácia, podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu látku trioxsalén a ako frakciu plazmového proteínu ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorú inú prírodnú alebo rekombinačnú proteínovú frakciu ľudskej plazmy v molámom pomere od 1 : 0,05 do 1 : 100, výhodne od 1 : 0,1 do 1 : 50.
- 21. Farmaceutická formulácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 20, vyznačujúca sa tým, že je v tuhom stave alebo vo forme vodného roztoku.
- 22. Farmaceutická formulácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20, vyznačujúca sa t ý m , žc obsahuje ako prísadu činidlo stabilizujúce roztok a/alebo proteín.
- 23. Farmaceutická formulácia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako činidlo stabilizujúce roztok a/alebo proteín : chlorid sodný, pufer, alkohol ako je glycerín a/alebo vo vode rozpustný sacharidový derivát, výhodne manitol, sorbitol, dulcitol.
- 24. Homogénny, tuhý, vodorozpustný produkt, podľa z ktoréhokoľvek nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m , že pozostáva z aspoň jednej aktívnej látky majúcej nízku rozpustnosť vo vode (< lxlO“4 mol/1, < ako lxlO'5 mol/1, < ako lxlO'6 mol/1) zo skupiny amfotericín B, adriamicínový analóg, apazón, azatioprín, brómazepam, kamtotecin, karbamazepín, klonazepam, cyklosporín A, diazepam, dikumarol, digitoxín, dipyridamol, disopyramid, flunitrazepam, gemfibrocil, ketochlorín, ketokonazol, mikonazol, niflumiková kyselina, oxazepam, fenobarbital, fenitonín, progesterón, propofol, ritonavir, sulfínpyrazón, suprofén, tacrolimus, tamexifén, taxonoid, testosterón, tirilazad, trioxalén, kyselina valproová a/alebo warfarín.a tiež pozostávajúci z aspoň jedného proteínu zo skupiny ľudský sérový albumín, imunoglobulín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukín, alebo niektorej inej prírodnej alebo rekombinačnej proteínovej frakcie ľudskej plazmy, pričom aktívna látka a proteínová frakcia sú vzájomne viazané nekovalentnou väzbou a molámy pomer aktívnej látky a proteínovej frakcie je v rozsahu od 1 : 0,05 do 1 : 100, do 1 :50.
- 25. Homogénny, tuhý, vodorozpustný produkt podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z aktívnej látky taxonoidu všeobecného vzorca (I) r2-q o v ktorom:R1 reprezentuje amid kyseliny terc.butyl-oxy-karboxylovej alebo benzoyl amid,R2 reprezentuje vodík alebo acylovú skupinu, výhodne acetylovú slupinu ako aktívnu zložku a frakciu plazmového proteínu.
- 26. Homogénny, tuhý, vo vode rozpustný produkt podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z paclitaxelu ako aktívnej zložky a frakcie plazmového proteínu ako sú ľudský sérový albumín, rekombinačný ľudský plazmový albumín a/alebo γ-globulín.
- 27. Homogénny, tuhý, vo vode rozpustný produkt podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z aktívnej látky amfotericínu B a frakcie plazmového proteínu ako sú ľudský sérový albumín, rekombinačný ľudský plazmový albumín a/alebo γ-globulín.
- 28. Homogénny, tuhý, vo vode rozpustný produkt podľa nároku 24, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že pozostáva z aktívnej látky kamtotecínu a frakcie plazmového proteínu ako sú ľudský sérový albumín, rekombinačný ľudský plazmový albumín a/alebo γ-globulín.
- 29. Homogénny, tuhý, vo vode rozpustný produkt podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z aktívnej látky karbamazepínu a frakcie plazmového proteínu ako sú ľudský sérový albumínu, rekombinačný ľudský plazmový albumín a/alebo γ-globulín.
- 30. Homogénny, tuhý, vo vode rozpustný produkt podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z aktívnej látky cyklosporínu A a frakcie plazmového proteínu ako sú ľudský sérový albumín, rekombinačný ľudský plazmový albumín a/alebo y-globulin.
- 31. Homogénny, tuhý, vo vode rozpustný produkt podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z aktívnej látky propofolu a frakcie plazmového proteínu ako sú ľudský sérový albumín, rekombinačný ľudský plazmový albumín a/alebo γ-globulín.
- 32. Spôsob prípravy vo vode rozpustného produktu alebo farmaceutickej formulácie v tuhej alebo kvapalnej forme podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 alebo nový produkt podľa nárokov 24 až 31 ajeho pravé vodné roztoky bez organického rozpúšťadla, vyznačujúci sa t ý m , že príprava pravých vodných roztokov pozostáva za) rozpúšťania terapeuticky aktívnej zlúčeniny s nízkou rozpustnosťou vo vode (< ako 1x10* mol/1, < ako lxlO'5 mol/1, < ako lxlO’6 mol/1) a významnou afinitou viazania na proteíny plazmy („aktívna látka“) vo farmaceutický akceptovateľnom organickom rozpúšťadle, miešateľnom s vodou,b) kombinácie uvedeného roztoku s vodným roztokom frakcie plazmového proteínu v kontrolovanom agregačnom stave, c) a voliteľne s ďalšou farmaceutický prijateľnou vodorozpustnou pomocnou prísadou - takou ako je regulátor proteínovej agregácie a/alebo stabilizátor, pričom získaný pravý roztok z uvedenej aktívnej látky a uvedenej frakcie proteínu sú spolu vzájomne viazané nekovalentnými väzbami, d) odstránením organického rozpúšťadla a vody pokiaľ možno ultrafiltráciou dialyzáciou, diaflltráciou a/alebo lyofílizáciou roztoku alebo jeho koncentrátu alebo kombináciou týchto spracovaní, pričom sa získa homogénny, vo vode rozpustný kvapalný alebo tuhý farmaceutický produkt obsahujúci aktívnu látku vnútorne viazanú s frakciou plazmového proteínu, e) voliteľne rozpúšťaním tuhého produktu vo vode alebo zriedením kvapalného produktu s vodou, pričom sa získa číry pravý vodný roztok, bez organických rozpúšťadiel, ktorýje vhodný na terapeutické poskytnutie a f) voliteľným ukončením tohto produktu na parenterálnu formuláciu (dávkové formy) na priame použitie.
- 33. Spôsob prípravy produktu rozpustného vo vode alebo farmaceutickej formulácie v tuhej alebo kvapalnej forme podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 alebo nového produktu podľa nárokov 24 až 31 a jeho pravých vodných roztokov bez organického rozpúšťadla, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z: a) rozpúšťania terapeuticky aktívnej zlúčeniny vo farmaceutický prijateľnom organickom rozpúšťadle, miešateľnom s vodou b) zlúčenia uvedeného roztoku s vodným roztokom vybratej frakcie plazmového proteínu v kontrolovanom agregačnom stave, c) uvedeného roztoku, ktorý obsahuje ďalší farmaceutický prijateľné pomocné prísady ako je regulátor proteínovej agregácie a/alebo stabilizátor, pričom získaný pravý roztok z uvedenej aktívnej látky a uvedenej frakcie proteínu sú spolu vzájomne viazané nekovalentnými väzbami, d) odstránenia organického rozpúšťadla a lyofilizácie roztoku alebo jeho koncentrátu.
- 34. Spôsob podľa kroku a) ktoréhokoľvek z nárokov 32 až 33, vyznačujúci sa tým, že sa použije rozpúšťadlo na rozpustenie aktívnej látky, ktoré má nasledovné vlastnosti: a) jc schopné úplne rozpustiť aktívnu látku v jej zmesi s vodou a b) jeho zmes s < 50 % vody nedenaturuje prítomný proteín.
- 35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije rozpúšťadlo zo skupiny pozostávajúcej z alifatického C(2.4) monoalkoholu alebo polyalko13 holú, 70 až 100 % etanolu, dimetylformamidu, metylformamidu.
- 36. Spôsob podľa kroku a) ktoréhokoľvek z nárokov 32 až 35, vyznačujúci sa tým, že sa použije regulátor proteínovej agregácie alebo stabilizátora, a/alebo roztok stabilizujúcej pomocnej prísady akejkoľvek z nasledujúcich činidiel: voda, chlorid sodný, pufer, polyalkohol taký ako je glycerín, a/alebo vodorozpustný derivát sacharidu, výhodne manitol, sorbitol a/alebo dulcitol.
- 37. Spôsob podľa kroku a) ktoréhokoľvek z nárokov 32 až 37, vyznačujúci sa tým, že sa použije paclitaxel a zložka z prírodnej plazmy ako je sérum albumín, imunoglobín, glykoproteín, interferón a/alebo interleukĺn, alebo rekombinát sérového albumínu imunoglobínu, glykoproteínu, interferónu a/alebo interleukínu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701554A HUP9701554D0 (en) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| PCT/HU1998/000086 WO1999013914A1 (en) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Pharmaceutical compositions containing plasma protein |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3292000A3 SK3292000A3 (en) | 2000-08-14 |
| SK284683B6 true SK284683B6 (sk) | 2005-09-08 |
Family
ID=90014222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK329-2000A SK284683B6 (sk) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme a spôsob ich prípravy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6743826B1 (sk) |
| EP (1) | EP0981375B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001508806A (sk) |
| KR (1) | KR100587962B1 (sk) |
| CN (1) | CN1189216C (sk) |
| AR (1) | AR017120A1 (sk) |
| AT (1) | ATE230611T1 (sk) |
| AU (1) | AU734695B2 (sk) |
| BG (1) | BG64749B1 (sk) |
| BR (1) | BR9812469A (sk) |
| CA (1) | CA2269923C (sk) |
| CZ (1) | CZ301326B6 (sk) |
| DE (1) | DE69810612T2 (sk) |
| DK (1) | DK0981375T3 (sk) |
| EA (1) | EA004700B1 (sk) |
| ES (1) | ES2187062T3 (sk) |
| HR (1) | HRP980499A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9701554D0 (sk) |
| IL (1) | IL135055A (sk) |
| LT (1) | LT4736B (sk) |
| LV (1) | LV12493B (sk) |
| NO (1) | NO325294B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ503302A (sk) |
| PL (1) | PL193067B1 (sk) |
| PT (1) | PT981375E (sk) |
| RO (1) | RO118695B1 (sk) |
| RS (1) | RS50102B (sk) |
| SI (1) | SI20189B (sk) |
| SK (1) | SK284683B6 (sk) |
| TR (1) | TR200001545T2 (sk) |
| TW (1) | TWI222365B (sk) |
| WO (1) | WO1999013914A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988585B (sk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US8137684B2 (en) * | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| WO2000047187A1 (en) * | 1999-02-11 | 2000-08-17 | Kinetana Inc. | Serum albumin-based parenteral formulations of polyene macrolides |
| ATE306942T1 (de) | 1999-09-16 | 2005-11-15 | Novo Nordisk As | Zusammensetzung zur in-vitro befruchtung |
| MXPA02009984A (es) * | 2000-04-10 | 2004-09-10 | Teva Pharma | Metodo y composicion para el tratamiento del cancer mediante la administracion de agentes quimioterapeuticos que inducen la apoptosis. |
| WO2001076559A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation |
| EP1387676A2 (en) * | 2001-05-01 | 2004-02-11 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
| ES2500918T3 (es) | 2001-12-21 | 2014-10-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina e interferón beta |
| EA200500210A1 (ru) | 2002-07-16 | 2005-06-30 | Медексис С. А. | Конъюгаты стероидов, их получение и их применение |
| GR1004274B (el) | 2002-07-16 | 2003-06-23 | Medexis ���� | Συμπλοκα στεροειδων ορμονων με πρωτεινες: νεες ουσιες για την ειδικη ανιχνευση και καταστροφη καρκινικων κυτταρων προερχομενων απο στερεους ογκους και αιματολογικες κακοηθειες |
| JPWO2004024188A1 (ja) * | 2002-09-12 | 2006-01-05 | 日本メジフィジックス株式会社 | 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤 |
| CN104587479A (zh) | 2002-12-09 | 2015-05-06 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
| WO2004101620A2 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-25 | Compound Therapeutics, Inc. | Serum albumin scaffold-based proteins and uses thereof |
| US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
| US7659310B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-02-09 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of agents |
| US7345093B2 (en) | 2004-04-27 | 2008-03-18 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of compounds |
| US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US8391959B2 (en) * | 2004-09-29 | 2013-03-05 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Composition for improving efficiency of drug delivery |
| US20060198891A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
| US7507842B2 (en) | 2005-08-12 | 2009-03-24 | Radiorx, Inc. | Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof |
| WO2008122967A2 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Sigmoid Pharma Limited | An oral pharmaceutical composition |
| WO2008132707A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
| US20110009497A1 (en) * | 2008-03-21 | 2011-01-13 | Fujifilm Corporation | Drug-containing composition |
| CN101658516B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-10-05 | 齐鲁制药有限公司 | 紫杉醇类药物组合物及其制备方法 |
| US9278070B2 (en) | 2009-05-18 | 2016-03-08 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
| EP2464341B1 (en) | 2009-08-12 | 2022-07-06 | Sublimity Therapeutics Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
| US10143652B2 (en) | 2009-09-23 | 2018-12-04 | Curirx Inc. | Methods for the preparation of liposomes |
| WO2011038068A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Formatech, Inc. | Methods for the preparation of liposomes |
| BR112012014962A2 (pt) | 2009-12-18 | 2016-04-05 | Exodos Life Sciences Ltd Partnership | métodos e composições para formulações líquidas e estáveis de fármacos |
| ES2702400T3 (es) * | 2010-02-03 | 2019-02-28 | Oncbiomune Inc | Composiciones que contienen un taxano o un taxoide y una proteína |
| AR093275A1 (es) | 2010-03-17 | 2015-05-27 | Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) | Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| KR102387044B1 (ko) * | 2014-03-18 | 2022-04-14 | 이준 파마슈티컬스 코퍼레이션 | 단백질-결합된 칸나비노이드 조성물 |
| EA036036B1 (ru) | 2014-11-07 | 2020-09-16 | Сигмойд Фарма Лимитед | Композиции, содержащие циклоспорин |
| AR100034A1 (es) | 2015-01-30 | 2016-09-07 | Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) | Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas |
| US10071141B2 (en) | 2015-05-08 | 2018-09-11 | Spectral Platforms, Inc. | Albumin-based non-covalent complexes and methods of use thereof |
| US10500285B2 (en) | 2015-05-15 | 2019-12-10 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Docetaxel and human serum albumin complexes |
| KR20180014790A (ko) * | 2015-06-18 | 2018-02-09 | 마티나스 바이오파마 나노테크놀로지스, 인코포레이티드 | 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| WO2017083397A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Cayo Max A | Cardiac glycosides for the treatment of hypercholesterolemia |
| CN109789154B (zh) * | 2016-08-03 | 2021-05-14 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
| CN110062622B (zh) | 2016-10-27 | 2022-10-14 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物 |
| KR20190122256A (ko) | 2017-03-09 | 2019-10-29 | 이준 파마슈티컬스 코퍼레이션 | 안정화된 단백질-결합 칸나비노이드 조성물 |
| WO2018175346A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Spectral Platforms, Inc. | Spectroscopic methods to detect and characterize microorganisms |
| BR112020000196A2 (pt) | 2017-07-07 | 2020-07-07 | Epicentrx, Inc. | composições para administração parenteral de agentes terapêuticos |
| BR112020017988A2 (pt) * | 2018-03-09 | 2020-12-22 | Panoptes Pharma Ges.M.B.H. | Composição oftálmica |
| EP3811982A1 (en) * | 2019-10-25 | 2021-04-28 | Université de Strasbourg | Protein-based biomaterial with viscoelastic behaviour, process for obtaining it and uses thereof |
| CN111529506B (zh) * | 2020-05-18 | 2021-09-03 | 同济大学 | 一种两性霉素b白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用 |
| US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
| KR102435211B1 (ko) * | 2021-06-29 | 2022-08-23 | (주)진셀바이오텍 | 알부민을 고효율로 생산하는 식물 세포주 및 이의 용도 |
| CN114544926A (zh) * | 2021-12-02 | 2022-05-27 | 浙江鑫科医疗科技有限公司 | 一种血清蛋白稳定剂 |
| CN115236216B (zh) * | 2022-06-07 | 2024-03-01 | 合肥和合医疗科技有限公司 | 高效液相色谱串联质谱检测全血中免疫抑制剂的试剂盒，其制备方法和检测方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4833013A (sk) * | 1971-08-30 | 1973-05-07 | ||
| DE2653534C2 (de) * | 1975-12-22 | 1986-08-28 | Baxter Travenol Laboratories, Inc., Deerfield, Ill. | Feste Antihämophilen-Faktor-Präparation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS58216126A (ja) * | 1982-06-11 | 1983-12-15 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 可容化製剤 |
| DE3702105A1 (de) | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Parenterale loesung |
| US5051406A (en) * | 1987-03-04 | 1991-09-24 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Pharmaceutical composition using albumin as a carrier and process for producing the same |
| JPS63215640A (ja) * | 1987-03-04 | 1988-09-08 | Nippon Hai Potsukusu:Kk | 易吸収性抗炎症剤及びその製造方法 |
| CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| US5356927A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-18 | Thomas Jefferson University | Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections |
| US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| GB9510716D0 (en) * | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| TR199600775A2 (tr) | 1996-09-27 | 1997-09-21 | Tureks Turunc Madencilik Ic Ve | Taslara eskitilmis görüntü kazandirilmasi icin bir yöntem. |
| US5776912A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-07 | Schering Corporation | Lipophilic oligosaccharide antibiotic compositions |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| ITMI20001107A1 (it) * | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
-
1997
- 1997-09-18 HU HU9701554A patent/HUP9701554D0/hu unknown
-
1998
- 1998-09-10 HR HRP9701554A patent/HRP980499A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 AT AT98946629T patent/ATE230611T1/de active
- 1998-09-17 CZ CZ20000952A patent/CZ301326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 CN CNB988092514A patent/CN1189216C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 DE DE69810612T patent/DE69810612T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 PL PL339369A patent/PL193067B1/pl unknown
- 1998-09-17 BR BR9812469-2A patent/BR9812469A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 SI SI9820067A patent/SI20189B/sl active Search and Examination
- 1998-09-17 AU AU93623/98A patent/AU734695B2/en not_active Ceased
- 1998-09-17 RS YUP-166/00A patent/RS50102B/sr unknown
- 1998-09-17 KR KR1020007002810A patent/KR100587962B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 RO ROA200000315A patent/RO118695B1/ro unknown
- 1998-09-17 WO PCT/HU1998/000086 patent/WO1999013914A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 EA EA200000331A patent/EA004700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 JP JP51757699A patent/JP2001508806A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-17 DK DK98946629T patent/DK0981375T3/da active
- 1998-09-17 SK SK329-2000A patent/SK284683B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 ES ES98946629T patent/ES2187062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 NZ NZ503302A patent/NZ503302A/en unknown
- 1998-09-17 EP EP98946629A patent/EP0981375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 PT PT98946629T patent/PT981375E/pt unknown
- 1998-09-17 IL IL13505598A patent/IL135055A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 CA CA002269923A patent/CA2269923C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 TR TR2000/01545T patent/TR200001545T2/xx unknown
- 1998-09-18 AR ARP980104659A patent/AR017120A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 TW TW087115619A patent/TWI222365B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 ZA ZA9808585A patent/ZA988585B/xx unknown
-
1999
- 1999-04-27 US US09/299,562 patent/US6743826B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-14 LV LVP-00-38A patent/LV12493B/en unknown
- 2000-03-16 NO NO20001371A patent/NO325294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 BG BG104245A patent/BG64749B1/bg unknown
- 2000-03-17 LT LT2000018A patent/LT4736B/lt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/349,492 patent/US7119124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-17 US US10/802,528 patent/US7501455B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-10 US US11/546,518 patent/US20070232536A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-09 US US12/322,997 patent/US8946167B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284683B6 (sk) | Vodorozpustný produkt alebo farmaceutická formulácia v tuhej alebo tekutej forme a spôsob ich prípravy | |
| CN110354073B (zh) | 一种免疫抑制剂单克隆抗体的液体制剂 | |
| US20070129342A1 (en) | Compositions Containing Ansamycin | |
| CN111386103B (zh) | 稳定的艾博韦泰组合物 | |
| KR20190005884A (ko) | 고분자화 약물 함유 약제학적 조성물 | |
| Neuhofer | Development of lipid based depot formulations using interferon-beta-1b as a model protein | |
| US20030082229A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use | |
| HU223974B1 (hu) | Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| CN118488856A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和应用 | |
| MXPA00002561A (en) | Pharmaceutical compositions containing plasma protein | |
| CN107028898A (zh) | 一种伊立替康药冻干制剂、其制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180917 |