HU223974B1 - Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU223974B1 HU223974B1 HU9802107A HUP9802107A HU223974B1 HU 223974 B1 HU223974 B1 HU 223974B1 HU 9802107 A HU9802107 A HU 9802107A HU P9802107 A HUP9802107 A HU P9802107A HU 223974 B1 HU223974 B1 HU 223974B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- protein fraction
- plasma protein
- active ingredient
- product
- water
- Prior art date
Links
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 75
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 claims abstract description 66
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 59
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 34
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 34
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 25
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims abstract description 22
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims abstract description 22
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims abstract description 22
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims abstract description 21
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 12
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims abstract description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims abstract description 10
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims abstract description 9
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims abstract description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 taxonoids Chemical compound 0.000 claims abstract description 8
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 claims abstract description 6
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims abstract description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims abstract description 6
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims abstract description 5
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims abstract description 4
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims abstract description 4
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims abstract 3
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 112
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 108
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 61
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 61
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 24
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 claims description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 21
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 21
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 21
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 20
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 20
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 19
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 19
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 19
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 16
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 claims description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 3
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical group CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- QTYYIZYAWHBAHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2,4,6-trinitrophenyl)-2,4,6-trinitroaniline Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C(C=2C(=C(N)C(=CC=2[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O QTYYIZYAWHBAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N trioxsalen Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=C(C)OC1=C2C FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000850 trioxysalen Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N Chlorine monoxide Chemical compound Cl[O] NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 13
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 12
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N suprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N N-acetyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101001109993 Artemia salina 60S acidic ribosomal protein P2 Proteins 0.000 description 1
- 101100235626 Caenorhabditis elegans hlb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030471 Histamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000013214 routine measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000701 toxic element Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya vízoldhatatlan hatóanyagot és plazmaprotein-frakciót tartalmazó, vízoldható termék és gyógyszerkészítmény, és ezekszerves oldószertől mentes vizes oldata, főleg parenterálisalkalmazásra. A termékekben, illetve vizes oldataikban egyvízoldhatatlan, jelentős plazmaprotein-kötődési affinitássalrendelkező hatóanyag és egy szabályozott aggregációs állapotúplazmaprotein-frakció egymáshoz nemkovalens kötésekkel kötöttállapotban vannak. Az előnyös hatóanyagok: amfotericin B,adriamicinanalógok, apazon, azatioprin, bromazepám, kamptotecin,karbamazepin, klonazepám, ciklosporin A, diazepám, dikumarol,digitoxin, dipiridamol, dizopiramid, flunitrazepám, gemfibrozil,ketoklorin, ketokonazol, mikonazol, nifluminsav, oxazepám,fenobarbitál, fenitoin, progeszteron, propofol, ritonavir,szulfinpirazon, szuprofén, takrolimusz, tamoxifén, taxonoidok,tesztoszteron, tirilazad, trioxszalén, valproinsav, varfarin. ŕ
Description
A jelen találmány farmakológiailag aktív, vízben roszszul oldódó és plazmaproteinekhez jelentősen kötődő vegyületek terápiás alkalmazása során történő új beviteli módszerével, ezeket szolgáló vízoldható termékekkel és készítményekkel, és az ilyen termékek és készítmények készítésére szolgáló eljárással kapcsolatos.
Részletesebben a találmány tárgyát képezi vízoldható termék és gyógyszerkészítmény, és ezek szerves oldószertől mentes vizes oldata, főleg parenterális alkalmazásra, amely tartalmaz
a) valamely vízben rosszul oldódó, jelentős plazmaprotein-kötődési affinitással rendelkező farmakológiás hatású vegyületet (a továbbiakban „hatóanyag”) és
b) valamely szabályozott aggregációs állapotú plazmaprotein-frakciót, mimellett a nevezett hatóanyag és a nevezett plazmaprotein-frakció egymáshoz nemkovalens kötésekkel kötött állapotban vannak;
c) és adott esetben tartalmaz további, gyógyszerészetileg elfogadható és főként parenterálisan elfogadható segédanyag(ok)at - mint víz, stabilizátor(ok), proteinaggregációt szabályozó szer(ek).
A találmány szerinti, a nevezett proteinből és a nevezett hatóanyagból álló homogén, szilárd állapotú termékek vízoldhatóak, és vizes, szerves oldószert nem tartalmazó oldataik parenterálisan alkalmazhatók vagy parenterális gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy bizonyos biológiailag hatásos vegyületek jelentős terápiás hatással rendelkeznek, de előnyeik eddig ténylegesen soha nem érvényesülhettek, mivel rosszul oldódnak vizes közegekben. Ezek között olyanok is vannak, amelyeket soha nem készítettek ki gyógyszerkészítménnyé, míg mások soha nem jutottak túl a klinikai vizsgálatok „fázis I” állapotán. Olyanok is vannak közöttük, amelyek „alig biokompatibilis” készítményekben jelennek meg. Ezek viszonylagosan magas toxicitását a kikészítéshez alkalmazott anyagok relatív magas toxicitása okozza. Tipikus példája az utóbbi hatóanyagoknak a taxonok csoportja, különösképpen a paklitaxel, amely egy igen erőteljes citosztatikum. Ennek használatát azonban az korlátozza, hogy ismert kikészített formáiban az alkalmazott oldószerek KluceLTween 80 vagy Klucel és „diluent 12”, amely Cremophor EL:etanol=1:1 keverékéből áll [Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1994) 34:465-471; Journal of the National Cancer Institute (1990) 1247-1259]. A Cremophor EL [poli(oxi-etil)ezett ricinusolaj] inherens toxicitással rendelkezik, értágulást, letargiát, hipotenziót stb. okoz. Az oldószer és segédanyag mellékhatásainak csökkentésére egy sor különleges módszert javasoltak: nagyon kis dózisok alkalmazását hosszú időn át, gyógyszeres előkezelést a kezelés előtt stb. (USP 5665761; USP 5621001; USP 5670537 stb.). Egy további javaslat a hatóanyag- és proteinfalköpenyben diszpergálószer alkalmazásából állt (USP 5560933), amely falat úgy készítik, hogy olajjal, például szójaolajjal reagáltatják a proteint - ilyen formulázást javasoltak paklitaxel és amfotericin B számára. Azonban még a legújabb irodalom is figyelmeztetéseket tartalmaz például a paklitaxel alkalmazására vonatkozóan (lásd például az Amerikai Egyesült Államok Egészségügyi Minisztériuma által kiadott „Guidance fór Industry issued by the U.S. Department of Health and Humán Service CDER; 1997. szeptember, OGDL-8”), azzal, hogy túlérzékenységi reakciók miatt minden paklitaxellel kezelendő beteget kortikoszteroidokkal, difenil-hidraminnal és H2-antagonistákkal kell előzetesen gyógyszerezni.
Javasolták továbbá bizonyos vízben oldhatatlan dihidropiridinek parenterális készítményeinek készítését szerves oldószerben, vagy szerves oldószer és víz keverékében történő feloldásuk és az említett oldathoz vizes HSP oldat hozzáadásával, a hatóanyag kikristályosodásának minimálisra korlátozása céljából (198 381 számú magyar szabadalom; DE 37 02105 német szabadalmi bejelentés). Az így nyert folyadék azonban nem volt tiszta oldat, és szerves oldószert tartalmazott. A termék nem került forgalomba, és a szabadalmakat meg is szüntették.
Az 58216126 számú japán szab. publikáció (EPO szab. kivonata) szerint bizonyos, erősen akadályoztatott aromás funkciós csoportot tartalmazó karbonsavszármazékokat alkalmaztak, amelyek vízoldhatósága 0,1 mg/ml körüli. Megállapították, hogy humán szérumalbuminba adagolva ezen termékek szolubilizálása fokozható.
Ismert továbbá (EPA 326618 számú európai publikációs irat), hogy orális gyógyszerkészítményt állítottak elő tojásalbumin és hatóanyag nagy sebességgel (5000-40 000 fordulatszám/perc) való összekeverésével vizet tartalmazó oldószerben, az oldószer ezt követő lehajtásával. A leírás szerint az így kapott, vízben szuszpendált hatóanyag bizonyos mellékhatásait e módszerrel sikerült kiküszöbölni.
Ismert tény továbbá, hogy néhány, vízben oldhatatlan hatóanyag jelentős affinitással rendelkezik proteinhez vagy szérumproteinhez. Megemlítünk itt bizonyos irodalmakat a paklitaxelre vonatkozóan [Cancer Chem. and Pharm. (1994) 34:465-471]; mikonazol, flukonazol, amfotericin B [Infection, 23 (5): 292-297 (1995)]; karbamazepin [J. Chromatogr. Biomed. Appl. 669(2): 281-288 (1995)]; azatioprin [Ann. N. Y. Acad. Sci, 685 (1993): 175-192], propofol [J. Chromatogr. Sci. (1992): 164-166]. Újabb irodalom szerint [The Láncét Vol. 352 (1998): 540-542] a Taxol® a vörösvérsejtek „rouleaux” formációját idézte elő, és ugyanígy a poli(oxi-etil)-ezett ricinusolaj is, amelyek az említett gyógyszer oldószeréül szolgáltak. Néhány vízben oldhatatlan gyógyszert a toxikus Cremophor EL felhasználásával formuláztak (ciklosporin A, tenipozid, paklitaxel, amfotericin B). Legjobb tudomásunk szerint egy sor magas aktivitású, de vízben oldhatatlan gyógyszer eddig egyáltalán nem állt rendelkezésre a piacon parenterális, intravénás alkalmazási formában, például a ritonavir, karbamazepin, kamptotecin, azatioprin, mikonazol, flukonazol stb.
Szükség van tehát annak a problémának a megoldására, hogy terápiásán értékes, vízben oldhatatlan
HU 223 974 Β1 vagy kevéssé oldódó vegyületeket vízoldható alakban, előnyösen parenterálisan adagolhassunk olyan betegeknek, akik ezen hatóanyagokkal való kezelésre szorulnak.
A jelen találmány célja ezen igény kielégítése olyan, gyakorlatilag vízben oldhatatlan vegyületek esetében, amelyek jelentős plazmaprotein-kötődési affinitással rendelkeznek.
A jelen találmány alapja az a felismerés, hogy az ilyen hatóanyagok és megfelelő proteinek nemkovalens kötésekkel való kötése adagolás előtt új és nagyon hatásos beviteli rendszert biztosít a rossz vízoldhatóságú hatóanyagok beadására. A találmány szerint homogén, szilárd termékek állíthatók elő, amelyek vízben újra oldhatók, miközben biokompatibilis, tiszta vizes oldatok keletkeznek, amelyek megfelelnek a parenterális adagolás céljainak. így a találmány a kívánt vízoldhatatlan hatóanyagok beadagolására megfelelő eszközt biztosít anélkül, hogy a toxikus elemeket be kellene vinnünk, és bizonyos esetekben a korábbinál jelentősen hatékonyabb dózis adagolását teszi lehetővé.
Jelen bejelentésben a következő definíciókat alkalmazzuk:
„Rossz vízoldhatóság” azt jelenti, hogy az oldhatóság vízben és vizes közegben szobahőmérsékleten <1-10^ M;
„Jelentős kötődési affinitás plazmaproteinekhez” azt jelenti, hogy vizes közegben, szobahőmérsékleten a hatóanyag spontán egyensúlyban >90%-ban a proteinhez kötött állapotban van;
HSA jelentése humán szérumalbumin;
WFI jelentése injekciós víz.
A jelen találmány egyik tárgya valamely vízoldható humán gyógyszerkészítmény főleg parenterális alkalmazásra, amely valamely vízben önmagában rosszul oldódó, jelentős plazmaprotein-affinitással rendelkező hatóanyagot vagy humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz ellenőrzött aggregációs állapotban.
Továbbá tárgyai a jelen találmánynak vízoldható állatgyógyászati készítmények főleg parenterális alkalmazásra, amelyek valamely vízben önmagában rosszul oldódó és állati plazmaproteinekhez jelentős kötési affinitással rendelkező hatóanyagot tartalmaznak ellenőrzött aggregációs állapotban.
A találmány szerinti termékekben és gyógyászati készítményekben jelen lévő, és ennek megfelelően a termékek és készítmények előállítására szolgáló eljárásoknál alkalmazható humán és állati plazmaként szerepelhet valamely, a természetes humán vagy állati plazmában természetesen jelen lévő protein- vagy plazmafrakció, például szérumalbumin, valamely immunoglobulin, glikoprotein, interferon és/vagy ínterleukin, valamint ezek rekombinációs analógjai. Mind humán, mind állati proteinek használhatók. A humánkezelésre szánt vegyületekben és készítményekben előnyös a természetes humán szérum és rekombinációs humán szérum.
A gyakorlatilag vízoldhatatlan hatóanyagok a találmány értelmében a vegyületek igen tág tartományát felölelhetik, és az egyetlen megkötés az, hogy a használatra kiválasztott plazmaproteinhez jelentős kötődési affinitásuk legyen. Ilyen hatóanyagokra példaképpen említjük a terápiás ágensek következő csoportjait: valamely citosztatikum például valamely taxonoid, antibiotikum, vitamin, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, görcsoldó, immunoszupresszáns, antiepileptikum, anxiolitikum, hipnotikum, gombaellenes anyag, antikoaguláns, lipid-peroxidáz-inhibitor, koronária értágító, antiaritmiás hatású anyag, kardiotonikum, urikoszurikum, antitrombotikum, szteroidhormon (progesztogén, androgén, tesztogén) és/vagy fotoszenzibilizáló. Több hatóanyag használható egyidejűleg a terápiás dózisok gondos megfontolása és adaptálása után, és figyelembe véve a kötési affinitást a választott proteinekhez, amelyek alkalmasak kell legyenek az ilyen megváltozott követelményekre.
A találmány egyik megvalósítása szerint vannak a fentiek szerinti termékek és gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egyet tartalmaznak a következő hatóanyagok közül: karbamazepin, adriamicine analóg, apazone, azathioprine, bromazepam, kamptotecin, karbamazepine, clonazepam, ciklosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, niflumic acid, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesterone, propofol, ritonavir, sulfinpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taxonoid, testosterone, tirilazad, trioxsalen, valproi sav és/vagy warfarin.
A találmány szerinti egyik előnyös megoldást jelenti az a fentiekben leírt készítmény, amely I általános képletű taxonoidot tartalmaz.
A találmány szerinti további előnyös megvalósításnak tekintjük azt a készítményt, amely paklitaxelt és humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint vagy más humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, vagy abból áll.
A találmány további különösen fontos képviselői homogén, szilárd, vízoldható készítmények, amelyek legalább egy hatóanyagot tartalmaznak a következő csoportból:
karbamazepin, egy adriamicine analóg, apazone, azathioprine, bromazepam, kamptotecin, karbamazepine, clonazepam, ciklosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, niflumic acid, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesterone, propofol, ritonavir, sulfinpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taxonoid, testosterone, tirilazad, trioxsalen, valproic sav és/vagy warfarin, és továbbá legalább egy proteint tartalmaznak a következő csoportból: humán szérumalbumin, immunoglobulin, glikoprotein, interferon és/vagy interleukin, és néhány más természetes vagy rekombináns humán plazmaproteinfrakció, ahol az említett hatóanyag és az említett proteinfrakció nemkovalens kötéssel kötődik egymáshoz, és amelyben az említett hatóanyag és az említett proteinfrakció az 1:0,05-tól 1:100-ig, előnyösen 1:0,1-től 1:50-ig tartományon belül van.
HU 223 974 Β1
Előnyös példák a fentiekre a következő homogén, szilárd, vízoldható készítmények, amelyek a következő hatóanyag- és proteinpárokból állnak:
az I általános képlet szerinti taxonoid - a képletben R1 jelentése tercier butil-oxi-karbonsav-amid vagy benzoil-amid;
R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely acilcsoport, előnyösen acetilcsoport és egy plazmaprotein-frakció;
paklitaxel és humán szérumalbumin, rekombináns humán plazmaalbumin és/vagy γ-globulin;
karbamazepin és humán szérumalbumin, rekombináns humán plazmaalbumin és/vagy γ-globulin;
kamptotecin és humán szérumalbumin, rekombináns humán plazmaalbumin és/vagy γ-globulin;
karbamazepin és humán szérumalbumin, rekombináns humán plazmaalbumin és/vagy γ-globulin, ciklosporin A és humán szérumalbumin, rekombináns humán plazmaalbumin és/vagy γ-globulin;
propofol és humán szérumalbumin, rekombináns humán plazmaalbumin és/vagy γ-globulin.
Világos a fentiekben elmondottakból, hogy a találmány a fentiek szerinti gyógyszerkészítményeket mind szilárd állapotban, mind vizes oldataik formájában felöleli.
Természetes szerkezetükből - pontosabban kémiai összetételükből - adódóan a proteinmolekulák meghatározott kötési helyeik által hajlamosak aggregálódni. Az aggregáció mértéke annak az oldatnak a paramétereitől (hőmérséklet, összetétel, a komponensek relatív és abszolút koncentrációja, következésképpen a pH, ionkoncentráció) függ, amelyben a protein jelen van.
A találmány szerinti plazmaproteinek stabilizált vagy szabályozott aggregációs állapotban vannak. Az a cél, hogy megakadályozzuk a proteinek olyan aggregációját, amely a konkrétan felhasználásra kerülő hatóanyag optimális kötődését akadályozná. A proteinek nem kívánt aggregációját azzal szabályozhatjuk, hogy olyan molekulák jelenlétét biztosítjuk, amelyek képesek arra, hogy az aggregációban részt vevő makromolekulák némely vagy valamennyi kötődési helyét elfoglalják, ily módon megakadályozva a többszörös proteinprotein asszociációt vagy kölcsönhatást. Bizonyos proteinek szabályozott aggregációs állapotban kaphatók a piacon: stabilizátorokat tartalmaznak az aggregáció megakadályozására. Ez az állapot azonban nem mindig optimális állapot kötés létrehozására azzal a hatóanyaggal, amit a találmány szerint használni kívánunk.
A találmány szerint a „szabályozott aggregációs állapot” azt a legjobb kötési állapotot jelenti, amikor a protein pontosan úgy képes megkötni a hatóanyagot, ahogyan ezt a kitűzött célnak megfelelően kívánjuk. Ez nem szükségképpen az az állapot, amikor a hatóanyag-molekulák maximális száma kötődik a proteinhez - bár vannak olyan esetek, amikor a legnagyobb kötési arány a kívánatos -, tehát a két szám egybeesik.
Ez azt jelenti, hogy bizonyos esetekben el kell távolítanunk egyéb vehikulumokat, például egy, a kereskedelemben kapható szérumalbumin-frakcióból, mint például stabilizálókat, ionos komponenseket stb. Ez az eljárás szükséges kezdő lépése lehet, amikor a találmány szerinti eljárást alkalmazzuk. A megfelelő aggregációs állapot létrehozásához szükséges feltételek szigorúan függnek a szóban forgó hatóanyagtól és a vonatkozó proteinfrakciótól.
Az alább közölt példák bemutatják (például paklitaxel és ciklosporin A), hogy nagyobb kötődés mutatkozik egy plazmaprotein-frakcióhoz egyéb vehikulumok (úgymint stabilizálók, ionos komponensek, sók stb.) távollétében. Vannak azonban más hatóanyagok (például amfotericin B és propofol), amelyek nem mutatnak interferenciát például a proteinstabilizálók kötésével.
így a felhasznált protein megfelelő aggregációs állapotát a jelen találmány szerint használt minden egyes hatóanyag/protein párra vonatkozóan meg kell határozni.
A paklitaxel- és HSA-pár használata esetén: fontos kiküszöbölni a kereskedelemben kapható HSA összes kísérő stabilizátorát: amilyenek az N-acetil-D,L-triptofán, alkáli-kaprilátok, amelyeket a protein stabilizálására használtak a 60 °C-on történt pasztörizálás során. Az amfotericin B vagy propofol ezen stabilizátorok jelenlétében is köthető a HSA-hoz. Bizonyos esetekben, amikor a kívánt aggregációs állapot elérhető volt vízzel, el kellett távolítani a többi komponenst, például az alább a példák egyikében részletezett módszer szerint.
A következő szempontokat kell figyelembe venni bizonyos hatóanyagoknak bizonyos plazmaprotein-frakciókkal a találmány szerinti optimális kombinálásához:
a) a hatóanyag által a proteinen elfoglalt kötési hely (ek) jellemzői;
b) az oldatban esetleg jelen lévő egyéb komponensek, amelyek ugyanaz(oka)t a kötési helye(ke)t foglalják el vagy azért versengenek;
c) a tényleges kötési hely(ek) konformációjának fizikokémiai feltételei és hatásuk a kötésre;
d) ismert gyógyászati szempontok, például
i) paklitaxel/HSA-n egyedülálló transzportjellemzőkkel rendelkezik;
ii) paklitaxel/interleukinok esetében igazolt a hordozó gyógyászati aktivitása;
iii) ciklosporin A gamma-immunoglobulin esetében igazolt a hordozó gyógyászati aktivitása;
iv) ritonavir immunoglobulin esetében is igazolt a hordozó gyógyászati aktivitása; és
e) a készítmény stabilitása.
A legegyszerűbb, az aggregációt szabályozó ágensek egyike a víz. Megfelelő mennyiségű víz alkalmazásával a nem kívánt aggregáció megakadályozható, és a protein kész a találmány szerinti felhasználásra „szabályozott aggregációs alakban” van.
A találmány szerinti megoldásokhoz tartoznak azok a vegyületek és készítmények, amelyek adalék anyagként valamely proteinaggregációt szabályozó anyagot vagy stabilizálót és/vagy oldatstabilizáló segédanyagot tartalmaznak. Ilyen adalék anyagokra példaként említhetők a következők: víz, nátrium-klorid, valamely puffer, valamely polialkohol, mint glicerin, valamely vízoldható cukorszármazék, előnyösen mannit, szorbit és/vagy dulcit és egyebek.
HU 223 974 Β1
A jelen találmány további tárgya eljárás az új készítmények és a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására. Az eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
a) valamely vízzel elegyedő gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószerben feloldjuk a rossz vízoldhatóságú és plazmaproteinekhez lényeges kötési affinitású gyógyszerhatású hatóanyagot („hatóanyag),
b) ezt az oldatot elegyítjük szabályozott aggregációs állapotban lévő plazmaprotein-frakció vizes oldatával, és adott esetben
c) egy további gyógyszerészetileg elfogadható kisegítő adalékkal - mint amilyen egy proteinaggregációt szabályozó szer és/vagy egy stabilizátor -, miáltal valódi oldatot kapunk, amely a nevezett hatóanyagot és a nevezett proteinfrakciót egymáshoz nemkovalens kötéssel kötött állapotban tartalmazza;
d) előnyösen ultraszűréssel, dialízissel, diafiltrációval és/vagy az oldat vagy annak koncentrátuma liofilezésével vagy ezen kezelések kombinációjával eltávolítjuk a szerves oldószert, miáltal homogén, vízoldható folyadékot vagy szilárd terméket vagy gyógyászati készítményt kapunk, amely a hatóanyagot és a plazmaprotein-frakciót tartalmazza;
e) adott esetben feloldjuk vagy hígítjuk a szilárd anyagot vagy folyadékot vízzel, miáltal tiszta, folyékony készítményt kapunk, amely gyógyászati adagolásra alkalmas;
f) adott esetben ezt a terméket parenterális készítménnyé formulázzuk (adagolási forma) közvetlen használatra.
A nemkovalens kötésekkel egymáshoz kötött hatóanyagokból és proteinekből álló új homogén termékek találmány szerinti készítésénél előnyös a találmány szerinti, a következő lépésekből álló eljárást használni:
a) valamely vízzel elegyedő gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószerben feloldjuk a gyógyszerhatású hatóanyagot;
b) ezt az oldatot elegyítjük szabályozott aggregációs állapotban lévő plazmaprotein-frakció vizes oldatával, miáltal valódi oldatot kapunk, amely a nevezett hatóanyagot és a nevezett proteinfrakciót egymáshoz nemkovalens kötéssel kötött állapotban tartalmazza;
c) eltávolítjuk a szerves oldószert, és liofilizáljuk az oldatot vagy annak koncentrátumát.
A szerves oldószer eltávolításának megfelelő módja függ a hatóanyagtól és a szóban forgó proteintől. Az aktív készítmény (a hatóanyagot és a proteint tartalmazó pár) természetéből adódóan az alkalmazott eljárásoknak enyhe körülményeket kell biztosítaniuk.
A liofilezés homogén, szilárd állapotú vízoldható termékeket eredményez, amelyek vízben történt visszaoldás után intraperitoneálisan adagolhatok. Előnyös lehet a fenti lépések kombinálása, például az eljárás gazdaságosabbá tétele érdekében először elkészítve a hatóanyag/protein pár koncentrátumát, és azután liofilezésnak vetve alá az említett koncentrátumot. Néhány hatóanyag/protein pár (például az amfotericin B/szérumalbumin) sikeresen koncentrálható ultraszűrés vagy dialízis útján. Néhány más pár (például paklitaxel/HSA) előnyösen kezelhető liofilezéssel. Néhány párt előbb ultraszűrni kell, és a kapott koncentrátumot kell azután liofilizálni.
A szakember számára világos, hogy a parenterális gyógyszerek készítése során a vízzel hígítás tartalmazza az olyan vizes oldatokkal történő hígítást is, amelyek további parenterálisan elfogadható adalékokat, mint például nátrium-kloridot tartalmaznak.
A találmány szerint olyan oldószert kell használni a hatóanyagnak a fenti a) lépés szerinti oldására, amely a következő tulajdonságokkal rendelkezik:
- képes arra, hogy vizes keverékeiben a hatóanyagot teljesen feloldja, és
- >50% vizet is tartalmazó elegyeiben az alkalmazott fehérje nem denaturálódik.
Mielőtt megkezdenénk a találmány szerinti eljárás végzését a kiválasztott hatóanyag és protein felhasználásával, a megfelelő oldószert a fentiek alapján kell meghatározni. Célszerű olyan oldószerek alkalmazása, amelyeknek >50% vizet tartalmazó elegye még képes arra, hogy feloldja a hatóanyagot.
Előnyös, ha a fenti eljárás a) lépéséhez például egy 2-4 szénatomos alifás monoalkoholokat vagy polialkoholokat tartalmazó csoport bármelyikét alkalmazzuk, előnyösen 70-100% etanolt, dimetil-formamidot, metil-formamidot.
Célszerűen a proteint tartalmazó oldat valamely aggregációszabályozó és/vagy oldatstabilizáló adalék anyagot is tartalmazhat. Ilyen adalék anyagokhoz sorolandó további vagy optimális mennyiségű víz is. Idesorolhatók azok a további ágensek, amelyek képesek arra, hogy részben vagy egészben elfoglalják a protein kötőhelyeit az aggregáció elkerülésére, például a következő anyagok bármelyike: nátrium-klorid, valamely puffer, többértékű alkohol, mint glicerin, és/vagy valamely vízoldható cukorszármazék, előnyösen mannit, szorbit, dulcit.
Amikor valamely hatóanyaghoz megválasztjuk az optimális feltételeket, akkor előzetes rutinmérésekkel meg kell határozni az optimális kötődési affinitásokat és a megfelelő aggregációs tulajdonságokat. Az alábbi példákban leírjuk az ilyen meghatározásoknak teljes módszerét.
A találmány szerinti egyik előnyös megvalósítási mód szerint az a) lépésben alkalmazott vegyületek paklitaxelt és valamely természetes plazmakomponenst tartalmaznak, mint amilyen a szérumalbumin, valamely immunoglobulin, glikoprotein, interferon és/vagy interleukin vagy ezek rekombinánsai. A találmány szerinti további megvalósítási módok tartalmazzák hatóanyagként egy vízoldható citosztatikum, például valamely taxonoid, antibiotikum, vitamin, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, görcsoldó, immunoszupresszáns, antiepileptikum, anxiolitikum, hipnotikum, gombaellenes anyag, antikoaguláns, lipid-peroxidázinhibitor, koronária értágító, antiaritmiás hatású anyag, kardiotonikum, urikoszurikum, antitrombotikum, szteroidhormon (progesztogén, androgén, tesztogén) és/vagy fotoszenzibilizáló használatát.
HU 223 974 Β1
A találmány szerinti eljáráshoz használható előnyös hatóanyagok többek között a következők: karbamazepin, egy adriamicine analóg, apazone, azathioprine, bromazepam, kamptotecin, karbamazepine, clonazepam, ciklosporine A, diazepam, dicumarol, digitoxine, dipyridamole, disopyramide, flunitrazepam, gemfibrozil, ketochlorin, ketoconazole, miconazole, niflumic acid, oxazepam, phenobarbital, phenytoin, progesterone, propofol, ritonavir, sulfinpyrazone, suprofene, tacrolimus, tamoxifen, taxonoid, testosterone, tirilazad, trioxsalen, valproic sav és/vagy warfarin.
A találmány szerinti egyik előnyös megvalósítási mód szerint homogén, szilárd, vízoldható terméket készítünk, amely paklitaxelből és humán szérumalbuminból áll, ahol a hatóanyag és a plazmaprotein-frakció nemkovalens kötésben lehet. Egy további, a találmány szerinti előnyös megvalósítási mód szerint homogén, szilárd, vízoldható terméket készítünk, amely egy, az I általános képlet szerinti taxonoidból és egy plazmaprotein-frakcióból áll, ahol a hatóanyag és a plazmaprotein-frakció nemkovalens kötésben van.
A fenti magyarázatokból világos, hogy a találmány nincs korlátozva sem a fent felsorolt hatóanyagok, sem a fent felsorolt proteinek egyikére sem.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmazhatók humán- és állatgyógyászati páciensek kezelésére. Az eljárás abban áll, hogy a kezelésre szoruló páciensnek a találmány szerinti vagy a találmány szerint előállított készítmény hatásos dózisát adagoljuk. Az alkalmazandó dózisok nagysága attól függ, hogy milyen hatóanyagot és milyen proteint alkalmazunk. Olyan dózisok adagolhatok, amelyek legalább ugyanazokat a vérszinteket biztosítják, amelyekről ismert, hogy hatásosak, amikor bizonyos ismert hatóanyagokat más adagolás útján alkalmaznak.
Előnyös a parenterális kezelési eljárás humán- és állatgyógyászati páciensek kezelésére vízben oldhatatlan gyógyászati hatóanyaggal, amelynek lényeges affinitása van a plazmaproteínhez kötődésre úgy, hogy parenterálisan adagoljuk a páciensnek a hatékony dózist a következő készítményekből, előnyösen a következő dózistartományokat használva (a hatóanyagra számítva): paklitaxel/albumin 70-280 mg/kezelés; propofol/albumin 6-10 mg/kg/óra; kamptotecin/albumin, gemfibrozil/albumin, ciklosporin A/albumin 3-5 mg/kg/nap; amfotericin B/albumin 1,5 mg/kg/napig, miáltal ugyanazokat a dózistartományokat használjuk a megfelelő rekombináns proteineket tartalmazó vegyületekre.
A találmány szerinti vegyületek, készítmények és eljárások többek között a következő előnyökkel rendelkeznek:
- lehetővé válik a biológiailag inkompatibilis hordozó alkalmazásának elkerülése, csökkenthetők vagy egészen elkerülhetők a dózisokat bekorlátozó azon mellékhatások, amelyek olyan komponensekhez kapcsolódnak, mint toxikus oldószerek, felületaktív anyagok, emulzifikáló anyagok és hasonlók;
- a plazmaprotein-frakcióknak hatóanyag-hordozóként való alkalmazása nem okoz további toxikus hatásokat - sőt ezzel ellentétben javíthatják a betegek toleranciáját például kemoterápiás kezeléskor;
- kívánt esetekben az alkalmazott dózis emelhető a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerekhez képest, így lehetőség nyílik a teljes terápia eredményének javítására.
A találmányt részletesebben a következő példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
Példák
I. Előállítási módszerek, vizsgálatok leírása A következő módszereket használtuk egy bizonyos hatóanyag kötésének meghatározására egy proteinhez:
a) Ultrafiltráció
A szabályozott aggregációs állapotban lévő proteint tartalmazó vizes oldat és megfelelő oldószerben oldott hatóanyag összekeverésével kapott tiszta oldat 1 ml mintáját ultraszűrő membránon (szűrési határ >30 000 Da) megszűrjük, majd az ultraszűrt frakcióban meghatározzuk a hatóanyagot. A nem szűrt oldatban mérve a hatóanyag koncentrációját, a teljes mennyiség (>90%) változatlan állapotban nyerhető vissza.
b) Liofilezés
A fenti oldatból 1 ml-t líofilizálunk. Liofilezés után a szilárd maradékot 1,00 ml desztillált vízben feloldjuk, és tiszta oldatot kapunk. Ennek az oldatnak a hatóanyag-koncentrációját meghatározva a vizes fázisban hatóanyag nem található, míg az albuminfrakcióból 100% nyerhető vissza.
c) A hatóanyag meghatározása
A hatóanyag meghatározására a vizsgálatokat HPLC segítségével végezzük, UV-spektroszkópiás észleléssel.
A HPLC elemzés végezhető például Waters Millennium HPLC rendszeren (Waters, MA, U.S.A. Ennek részei: Waters 616 szivattyú; Waters 600S szabályozó; Waters 717 plusz automata mintabefecskendező, +5 °C-ra beállított termosztáttal; Waters 996 diódás UV/VIS vizsgálódetektor. A rendszer működtetését és az adatok gyűjtését Waters Millennium v.2.02.0 végzi, amely egy Digital P486/166 személyi számítógépen fut (Digital Equipments, Irvin, UK). A feltételeket minden vegyületre vonatkozóan egyedileg kell optimalizálni, amint alább számos készítményre példákon bemutatjuk.
d) A kémiai szerkezet igazolása
Az LC/MS módszert használjuk annak igazolására, hogy a kötött frakcióból visszanyert készítmény változatlan maradt. Az LC/MS vizsgálatokat egy Finnigan Navigator (Finnigan, Manchester, UK) single quadrupole LC/MS tömegspektrométeren végezzük ES vagy APCI+ionizációs módszer alkalmazásával, MassLab v.2.0 adatgyűjtő rendszerrel, amely egy Digital Venturis FX/166 személyi számítógépen fut (Digital Equipments, Irvin, UK). Az alkalmazott feltételeket minden vegyületre vonatkozóan egyedileg kell optimalizálni a referenciák alapján - amint alább számos példában bemutatjuk.
HU 223 974 Β1
e) A minták előkészítése
A következő egy jellemző minta-előkészítési eljárás, amit egy mintából a teljes koncentráció/egy anyag mennyisége meghatározására használunk HPLC és/vagy LC/MS elemzéssel.
A liofilizálóüvegcse szilárd tartalmát vízzel visszaoldjuk, az oldatot abszolút etanollal 1:1 térfogatarányban keverjük, precipitáljuk a plazmaproteineket, míg a hatóanyagok oldatban maradnak. Gyors centrifugálás után az oldat alkalmas HPLC vagy LC/MS elemzésre. Az LC/MS esetében az elemzés közvetlen mintabeadással történik, vagy HPLC útján a komponenseket egymástól elválasztva. Mindkét eljárás értékes információt ad az anyavegyület kémiai szerkezetéről és/vagy a lehetséges bomlási termékekről, amint ezt alább több termékre vonatkozóan a példákban részletesebben ismertetjük.
A HPLC és LC/MS vizsgálatok kromatográfiai és tömegspektroszkópiai adatai igazolni tudják a kiindulóanyagként használt ismert biológiai hatóanyag és a proteinfrakcióhoz a találmány szerinti kötés után visszanyert vegyület közötti kémiai egyenértékűséget.
f) Felhasznált anyagok
Minden felhasznált hatóanyag USP XXIII minőségű volt. A következő plazmaprotein-frakciókat használtuk a kiserietekben ( -Ph Humán Albumin 20%
Recombumin™ 25%
Humanalbumin 20% * Albumeon USP
Humán Albumin 20% Behring*
Humán Gamma Globulin 16%* . minőség):
* HUMÁN Rt., Gödöllő, Magyarország
DELTA Biot. Ltd, Nottingham, Egyesült Királyság Biotest Ph., Dreieich, NSZK Centeon Bio-Services, Little Rock, AR, U.S.A.
Centeon Ph. GmbH, Wien, Ausztria
HUMÁN Rt., Gödöllő, Magyarország
II. Előkészítés és kémiai vagy fizikai vizsgálatok A következő példákban a plazmaprotein :szubsztrátum kötési arányok átlagosan az 1:0,1-100 tartományba esnek. A hatóanyag:HSA kötési arányokat (HSA mólsúlya=66 500, és humán gamma-globulin mólsúlya=150 000) [lásd 11 Science, VOL. 244. P. 1195-1198, 1989; Vox Sang, 70: p. 203-209, 1996] feltételezés alapján számítottuk.
11.1. példa
Humán szérumalbumin szabályozott aggregációs állapotú 20%-os (3,08*10-3 M) oldatát és 1 mg/ml (1,17χ10-3 M) paklitaxel abszolút etanolban készült oldatát 4:1 arányban összekeverjük, és addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk.
Az oldatot liofilezzük; a kapott szilárd terméket tiszta oldat eléréséhez elegendő vízben feloldjuk; az így kapott oldat humánszérumalbumin-koncentrációja 20%. A kötés meghatározása az UF-szűrletből és retentát frakciókból történik: az eredmény 99% paklitaxelkötődés a humán szérumalbuminhoz. Ez 1:0,1 humán szérumalbumin:paklitaxel aránynak felel meg.
11.2. példa
Humán szérumalbumin szabályozott aggregációs állapotú 4,44%-os (6,67x1ο-4 M) vizes oldatát és 2,0 mg/ml (2,34χ10-3 M) paklitaxel (M=853,92) abszolút etanolban való oldatát 9:1 arányban összekeverjük, és addig keverjük, hogy tiszta oldatot kapjunk. Az oldat további kezelése úgy történik, ahogy a 11.1. példában ismertettük.
A kötés meghatározása az UF-szűrletből és retentát frakciókból történik, az eredmény 99% paklitaxelkötődés a humán szérumalbuminhoz. Ez 1:0,39 humán szérumalbumin:paklitaxel aránynak felel meg.
11.3. példa
Rekombináns humán szérumalbumin szabályozott aggregációs állapotú 4,44%-os (6,67x1ο-4 M) oldatát és 2,0 mg/ml (1,40χ10-3 M) paklitaxel oldatát abszolút etanolban 9:1 arányban összekeverjük, és addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk.
Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot tiszta oldat eléréséhez elegendő vízben visszaoldjuk, az oldat humánszérumalbumin-koncentrációja 20%. A kötés meghatározása az UF-szűrletből és retentát frakciókból történik, az eredmény 99% paklitaxelkötődés a humán szérumalbuminhoz. Ez 1:0,24 humán szérumalbumin:paklitaxel aránynak felel meg.
11.4. példa
Humán gamma-globulin szabályozott aggregációs állapotú 2,25%-os (1,5x1ο-4 M) oldatát és 0,1 mg/ml (1,171x1ο-4 M) paklitaxel abszolút etanolban készült oldatát 9:1 arányban összekeverjük, és addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk.
Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot 16% humán gamma-globulin-koncentráció biztosításához elegendő vízben visszaoldjuk, tiszta oldatot kapunk.
A kötés meghatározása az UF-szürletből és retentát frakciókból történik, az eredmény 98% paklitaxelkötődés a humán gamma-globulinhoz. Ez 1:0,71 humán gamma-globulin:paklitaxel aránynak felel meg.
A fenti II.1-11.3. példákban a paklitaxel mennyiségének mérése HPLC segítségével a következő eljárás szerint történt:
MN Nucleosil C18 5 pm 250x2 mm acetonitril:víz=73:27 0,30 ml/min környezeti 273 nm-nél 5,9 min; k’=2,93.
A hatóanyagot meghatároztuk, és változatlannak találtuk LC/MS segítségével [lásd Rapid Communications in Mass Spectrometry vol. 11:1025-1032 old. (1997) és Rapid Communications in Mass Spectrometry, vol. 9, 495-502. old. (1995)]. Az összehasonlító eredményeket a 6. ábrán tüntettük fel: a 6A. ábra a standard tömegspektrumát mutatja, a 6B. ábra a oszlop mobil fázis áramló mennyiség hőmérséklet észlelés jellemző retenciós idő
HU 223 974 Β1 visszaoldott minta görbéjét. A 6C. ábra a paklitaxel fragmentációját mutatja.
LC/MS paraméterek: ionizáció: APCI+interface; nitrogéngáz áramló mennyisége: 300 l/h; oldószer: acetonitril:puffer=60:40, ahol a puffer 10 mM ammóniumformát, pH 5,0 10% hangyasavval beállítva; áramló mennyiség: 0,300 ml/min.
Vizsgálat a paklitaxel meghatározására
A C-18 fordított fázisú HPLC eljárást alkalmaztuk a paklitaxel mennyiségi meghatározására a II.1-11.27. példák különböző oldataiból. A mintákat a hatóanyag >50% etanololdatban fecskendeztük be a HPLC rendszerbe, ezzel elkerülve a hatóanyag bármely kicsapódását.
Kötődés
Miután 8±2 °C-on 15 percen át ekvilibráljuk, meghatározzuk a hatóanyag kötődését a plazmaproteinekhez.
A hatóanyag eloszlása meghatározható, miután megfelelő membránon át ultraszűrjük (szükséges, hogy a leszúró szűrési határ kisebb legyen, mint a protein mólsúlya), meghatározzuk a hatóanyag koncentrációját mind az ultraszűrt frakcióban (ez jelenti a nem kötött mennyiséget), mind az előszűrt oldatban, amelyben denaturálással felszabadítottuk a kötött részt (ez jelenti az összmennyiséget). A protein denaturálására, illetve a kötött frakció felszabadítására előhűtött (8±2 °C) abszolút etanolt alkalmazunk 1:1 arányban.
A pontos koncentrációértékeket és mennyiségeket a hígítási faktor figyelembevételével számoljuk.
Il.5-ll.21. példák
Humán szérumalbumin vizes oldatát 20% (3,08*10-3 M)-tól 0,02% (3,08*10-® M)-ig terjedő koncentrációtartományban és paklitaxel abszolút etanolban készült oldatát 20 mg/ml (2,34*10-2 M)-tól 0,01 mg/ml (1,17*10-5 M)-ig terjedő koncentrációtartományban összekeverjük, minden esetben tiszta oldatot kapunk. A részleteket az I. táblázatban mutatjuk be. Minden mérést háromszor végzünk el, és a számított értékeket átlagoljuk.x
/. táblázat
| Példa | Πτ (mM) | [HSA] (mM) | n(TBy /n(HSA) | π(ΤΒ)/η/Ττ/ /*100% |
| II.5. | 0,2342 | 2,410 | 0,093 | 97,4 |
| II.6. | 0,2342 | 1,205 | 0,177 | 93,2 |
| II.7. | 0,2342 | 0,602 | 0,346 | 91,0 |
| II.8. | 0,2342 | 0,301 | 0,648 | 85,2 |
| II.9. | 0,2342 | 0,121 | 1,545 | 81,2 |
| 11.10. | 0,2342 | 0,0602 | 3,125 | 82,1 |
| 11.11. | 0,2342 | 0,0241 | 5,662 | 59,5 |
| 11.12. | 0,2342 | 0,0121 | 4,948 | 26,0 |
| 11.13. | 0,2342 | 0,00602 | 5,823 | 15,3 |
| 11.14. | 0,2342 | 0,00241 | 10,419 | 11,0 I |
| 11.15. | 0,2342 | 0,00121 | 14,367 | 7,6 |
| 11.16. | 0,2342 | 0,000602 | 12,370 | 3,3 |
| 11.17. | 4,6843 | 0,121 | 4,135 | 10,9 | |
| Példa | mT (mM) | [HSA] (mM) | n(TB)/ /n(HSA) | n(Ts)/n/TT/ /*100% |
| 11.18. | 2,3421 | 0,121 | 8,401 | 44,2 |
| 11.19. | 1,1711 | 0,121 | 4,585 | 48,2 |
| II.20. | 0,4648 | 0,121 | 2,864 | 75,3 |
| 11.21. | 0,1171 | 0,121 | 0,765 | 80,4 |
Jelmagyarázat:
[T]T Teljes paklitaxelkoncentráció a humán szérumalbuminhoz való adagolás után [HSA] humánszérumalbumin-koncentráció n(TB)/n(HSA) kötött paklitaxelmolekulák száma a
HSA-molekulákhoz képest n(TB)/n/TT/*100% kötött paklitaxel százaléka.
A 7. ábrán a paklitaxelkoncentráció változását mutatjuk be (0,08% HSA, 10% etanol, 0,002 mg/ml paklitaxel esetén); a 8. ábrán az albuminkoncentráció változását mutatjuk be (0,004-16% HSA, 20% etanol, 0,2 mg/ml paklitaxel esetén); a 9. ábrán a paklitaxel HSA-hoz kötődésének változását mutatjuk be (0,8% HSA, 10% etanol, 0,1-2,0 mg/ml paklitaxel esetén) a pH függvényében, pH 4,0-8,5 értékeknél. A diagramon lévő jelek a következő példáknak felelnek meg:
11.18. példa
11.19. Példa -o-o11.20. Példa -x-x11.15. Példa -0-011.21. Példa —A-A—
11.22. példa
A fenti 11.2—II.21. példákban ismertetett módszert alkalmazzuk, de állati szérumalbumint, illetve immunoglobulint, glikoproteideket, interferonokat és interleukinokat alkalmazunk.
//.23. példa
A kereskedelemben kapható humán szérumalbumin vagy rekombináns humán szérumalbumin (a továbbiakban albumin) kezelése a legjobb kötési feltételekkel járó szabályozott aggregációs állapot elérésére tartalmazza a stabilizátorok, úgymint nátrium-kaprilát, N-acetil-D,L-triptofán és más ionos komponensek és sók eltávolítását.
a) Ultrafiltrációs eljárás
A 10% albumint tartalmazó oldat pH-ját sósavval beállítjuk 3,0-ra, és kétszer desztillált vízzel 5% proteintartalomra hígítjuk. Ultraszüréssel az oldatot 10% proteintartalomra koncentráljuk (a membrán szűrési határa 30 000 Da).
Az oldatot 1,0 mM sósavval visszahígítjuk 5% proteintartalomra. Ultraszűréssel az oldatot 10% proteintartalomra koncentráljuk (a membrán szűrési határa 30 000 kD).
A műveletet 12-szer ismételjük, azután a pH-t 2,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal beállítjuk 6,9-re, és az oldatot kétszer desztillált vízzel 5% proteintartalomra hígítjuk. Ultraszűréssel az oldatot ismét 10% proteintartalomra koncentráljuk (a membrán szűrési határa 30 000 kD).
HU 223 974 Β1 (M=348,36) oldatot 4:1 arányban elegyítjük, és mindaddig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot visszaoldjuk annyi vízzel, hogy a végső HSA-koncentráció 20% legyen.
Tiszta oldatot kapunk. A kötést az UF-szürletből és szüredék frakciókból állapítjuk meg; azt találjuk, hogy 98% kamptotecin kötődik a HSA-hoz. Ez 1:5,34 arányt jelent HSA:kamptotecinre.
Az oldatot kétszer desztillált vízzel 5% proteintartalomra hígítjuk. Ultraszűréssel az oldatot 10% proteintartalomra koncentráljuk (a membrán szűrési határa 30 000 kD). A műveletet 10-szer ismételjük, tiszta proteinfrakciót kapunk, amely kellően mentes az egyéb vehikulumoktól. Eddigre az ultrafiltrátum vezetőképessége megközelíti az oldáshoz használt kétszer desztillált vízét. Ez a protein alkalmas arra, hogy például paklitaxel vagy ciklosporin megkötésére használjuk.
b) Ultrafiltráció helyett dialízis használata hasonló eredményeket ad. A kezelés körülbelül 48 órát igényel.
11.24. példa
A 0,8% (1,203x1ο-4 M) HSA-oldatot és a 4,0 mg/ml (4,33* 10-3 M) karbamazepin- (M=924,09) oldatot DMF-ben 9:1 arányban összekeverjük, és addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk.
Az oldatot liofilezzük; a kapott szilárd terméket visszaoldjuk annyi vízzel, hogy a kapott HSA-koncentráció 20% legyen. Tiszta oldatot kaptunk. A kötést az UFszűrletből és szüredék frakciókból állapítjuk meg: 99,7% amfotericin B-kötődés mutatkozott a HSA-hoz. Ez azt jelenti, hogy a kapott HSA:amfotericin B arány 1:4.
11.25. példa
A 0,8% (1,203*10^ M) vizes rekombináns humánszérumalbumin-oldatot és a 40,0 mg/ml (4,33χ10-2 M) DMF+HCI-ban készült amfotericin B-oldatot 9:1 arányban elegyítjük, majd keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. A kötést az UF-szűrletből és szüredék frakciókból állapítjuk meg: 99,5% amfotericin B-kötés mutatkozik a HSA-hoz. Eszerint a rekombináns HSA:amfotericin B arány 1:40.
Az amfotericin B mérése HPLC segítségével a következő eljárás szerint történt: oszlop mobil fázis áramló mennyiség hőmérséklet észlelés jellemző retenciós idő
MN Nucleosil C18 5 pm 250*2 mm acetonitril:puffer=1:1 (puffer: 0,2% hangyasav, pH 4,0re beállítva trietil-aminnal) 0,30 ml/min környezeti 365 nm-nél 5,3 min; k’=1,41.
A hatóanyagot meghatározzuk, és változatlannak találjuk LC/MS segítségével. A 2. ábra tartalmazza az összehasonlító eredményeket: a 2A. ábra mutatja a standard tömegspektrumát, a 2B. ábra mutatja a visszaoldott minta görbéjét, a 2C. ábra mutatja az amfotericin B fragmentációját.
LC/MS paraméterek: ionizáció: ESI+interface; nitrogéngáz áramló mennyisége: 300 l/h; oldószer: 20 mM ammónium-formát pH 4,0, hangyasavval beállítva 4,0%-ra; áramló mennyiség: 0,300 ml/min.
//.26. példa
A 0,4% (6,015*10“® M) szabályozott aggregációs állapotban lévő HSA-oldatot és a 0,14 mg/ml (4,02*10-4 M) abszolút etanolban készült kamptotecin10 11.27. példa
A 0,4% (6,015*10-® M) szabályozott aggregációs állapotú rekombináns humánszérumalbumin-oldatot és a 0,14 mg/ml (4,02*10~4 M) abszolút etanolos kamptotecinoldatot 4:1 arányban elegyítjük és keverjük, hogy tiszta oldatot kapjunk.
Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot visszaoldjuk annyi vízzel, hogy a végső HSA-koncentráció 20% legyen - ezáltal tiszta oldatot kaptunk. A kötést az UF-szürletből és szüredék frakciókból állapítjuk meg: 20 98% kamptotecinkötés mutatkozik a HSA-hoz. Ez
1:5,34 arányt jelent rekombináns HSA:kamptotecinre.
A kamptotecin mérése HPLC segítségével a következők szerint történt:
MN Nucleosil C18 5 pm 25 250*2 mm acetonitril:puffer=33:67 0,33 ml/min környezeti 365 nm-nél jellemző retenciós idő 6,9 min; k’=2,45.
A hatóanyagot meghatároztuk, és változatlannak találtuk LC/MS segítségével. [Cancer Research, vol. 56: p. 3689-3694, 1969.] oszlop mobil fázis áramló mennyiség hőmérséklet észlelés jellemző retenciós idő
11.28. példa
A 4,0% (6,015*10-4 M) szabályozott aggregációs állapotú HSA-oldatot és a 8,0 mg/ml (3,39* 10-2 M) karbamazepin- (mólsúly: 236,27) oldatot abszolút etanolban 19:1 arányban elegyítjük és keverjük, hogy tisz40 ta oldatot kapjunk. Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot visszaoldjuk annyi vízzel, hogy a végső HSAkoncentráció 20% legyen; ezáltal tiszta oldatot kaptunk. A kötést az UF-szűrletből és szüredék frakciókból állapítjuk meg, 98% karbamazepinkötés mutatkozik a 45 HSA-hoz. Ez 1:2,8 arányt jelent HSA:karbamazepinre.
A karbamazepin mérése HPLC segítségével a következő eljárás szerint történt: oszlop mobil fázis áramló mennyiség hőmérséklet észlelés jellemző retenciós idő
MN Nucleosil C18 5 pm 250*2 mm acetonitril:puffer=1:1 (puffer: 0,2% hangyasav, pH 7,0-re beállítva trietil-aminnal)
0,25 ml/min környezeti 285 nm-nél 5,3 min; k’=1,41.
A hatóanyagot meghatároztuk, és változatlannak találtuk LC/MS segítségével [Eur. J. Clin. Chem Clin. Biochem., vol. 35 (10): p. 755-759,1997], A 3. ábra tartalmazza az összehasonlító eredményeket: a 3A. ábra
HU 223 974 Β1 mutatja a standard tömegspektrumát, a 3B. ábra mutatja a visszaoldott minta görbéjét, a 3C. ábra mutatja a karbamazepin fragmentációját.
LC/MS paraméterek: ionizáció: ESI+interface; nitrogéngáz áramló mennyisége: 300 l/h; oldószer: 2 mM 5 ammónium-formát; áramló mennyiség: 0,250 ml/min.
11.29. példa
A 0,4%-os (6,015x10-5 M) szabályozott aggregációs állapotban lévő HSA-oldatot és a 1,0 mg/ml 10 (8,33x1ο-4 M) abszolút etanolban készült ciklosporin A-oldatot (M=1202,63) 9:1 arányban elegyítjük és keverjük, hogy tiszta oldatot kapjunk.
Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot visszaoldjuk elegendő vízzel, hogy a végső HSA-koncentrá- 15 ció 20% legyen, ezáltal tiszta oldatot kapunk. A kötést az UF-szűrletből és szüredék frakciókból állapítjuk meg: 97% ciklosporin A-kötés mutatkozott a HSA-hoz.
Ez 1:0,14 arányt jelent HSA:ciklosporin A-ra.
11.30. példa
2,0%-os (3,008x1ο-4 M) szabályozott aggregációs állapotban lévő rekombináns HSA-oldatot és 1,0 mg/ml (8,33x1ο-4 M) abszolút etanolban készült ciklosporin A-oldatot 9:1 arányban elegyítünk és keverünk, hogy 25 tiszta oldatot kapjunk.
Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot visszaoldjuk elegendő vízzel, hogy a végső rekombináns HSA-koncentráció 20% legyen, ezáltal tiszta oldatot kapunk. A kötést az UF-szűrletből és szüredék frak- 30 ciókból állapítjuk meg: azt mutatja, hogy 98% ciklosporin A kötődik a rekombináns HSA-hoz. Ez 1:0,29 arányt jelent rekombináns HSA:ciklosporin A-ra.
11.31. példa
A 2,25% (1,50x1ο-4 M) humán gamma-globulinoldatot és az 1,0 mg/ml (8,33x1ο-4 M) ciklosporin Aoldatot abszolút etanolban 9:1 arányban elegyítettük és kevertük, hogy tiszta oldatot kapjunk.
Az oldatot liofilizáltuk; a szilárd maradékot visszaoldottuk elegendő vízzel, hogy a végső humán gamma-globulin-koncentráció 16% legyen, ezáltal tiszta oldatot kaptunk. A kötést az UF-szűrletből és szüredék frakciókból állapítottuk meg, 98% ciklosporin A-kötés mutatkozott a humán gamma-globulinhoz. Ez 1:0,56 arányt jelent humán gamma-globulin:ciklosporin A-ra.
A ciklosporin A mérése HPLC segítségével a következő eljárás szerint történt: oszlop mobil fázis áramló mennyiség hőmérséklet észlelés jellemző retenciós idő
MN Nucleosil C18 5 pm 250x2 mm acetonitril:víz:metanol:foszforsav=700:260:40:0,05 0,350 ml/min 80 °C termosztát 205 nm-nél 7,5 min; k’=2,95.
A hatóanyagot LC/MS segítségével meghatározzuk, és változatlannak találjuk. A 4. ábra mutatja az összehasonlító eredmények görbéit: 4A. ábra: stan35 dard; 4B. ábra: a visszaoldott minta; 4C. ábra: a ciklosporin A fragmentációja.
LC/MS paraméterek: ionizáció: ESI+interface; nitrogéngáz áramló mennyisége: 300 l/h; oldószer: acetonitril/víz=60/40; áramló mennyiség: 0,350 ml/min.
11.32. példa
A 0,4% (6,015x10-5 M) HSA-oldatot és a 2,0 mg/ml (1,12χ10-2 M) propofololdatot (mólsúly=178,27) abszolút etanolban 9:1 arányban elegyítettük és kevertük, hogy tiszta oldatot kapjunk.
Az oldatot liofilezzük; a szilárd terméket ismét feloldjuk annyi vízzel, hogy a végső HSA-koncentráció 20% legyen. Tiszta oldatot kapunk. A kötést az UFszűrletből és szüredék frakciókból állapítjuk meg: azt látjuk, hogy 99% propofol kötődik a HSA-hoz. Ez 1:18,3 arányt jelent HSA:propofolra.
11.33. példa
A 0,4% (6,015χ10-5 M) rekombináns HSA-oldatot és a 2,0 mg/ml (1,12χ10-2 M) abszolút etanolban készített propofololdatot 9:1 arányban elegyítjük, és mindaddig keverjük, amíg az oldat tiszta nem lesz.
Az oldatot liofilezzük; a szilárd maradékot visszaoldjuk elegendő vízzel, hogy a végső rekombináns HSA-koncentráció 20% legyen, miáltal tiszta oldatot kapunk. A kötést az UF-szűrletből és szüredék frakciókból állapítottuk meg, 99% propofolkötés mutatkozott a rekombináns HSA-hoz. Ez 1:18,3 arányt jelent rekombináns HSA:propofolra.
A propofol mérése HPLC segítségével a következő eljárás szerint történik:
MN Nucleosil C18 5 pm 250*2 mm acetonitril:víz=73:27 0,30 ml/min környezeti 273 nm-nél 6,1 min; k’=1,77.
LC/MS segítségével a hatóanyagot meghatározzuk, és változatlannak találjuk [J. of Chromatography B, 669: p. 358-365, 1995]. Az 5. ábra tartalmazza az összehasonlító eredményeket: az 5A. ábra mutatja a standard tömegspektrumát, az 5B. ábra mutatja a visszaoldott minta görbéjét, az 5C. ábra mutatja a propofol fragmentációját.
LC/MS paraméterek: ionizáció: APCI+interface; nitrogén áramló mennyisége: 300 l/h; oldószer: acetonitril/víz=73/23; áramló mennyiség: 0,300 ml/min.
oszlop mobil fázis áramló mennyiség hőmérséklet észlelés jellemző retenciós idő
11.34. példa
Egy 0,8%-os (1,213x1ο-4 M) HSA-oldatból 9,0 ml-t és egy 4,0 mg/ml (4,33χ10-3 M) dimetil-formamidban készült amfotericin B-oldatból 1,0 ml-t összekeverünk. Tiszta oldatot kapunk.
Ezt az oldatot 2,0 liter vízzel (WFI) szemben 4 °C hőmérsékleten 20 órán át, fénytől védve dializáljuk.
A II.24. példa meghatározási eljárását használva úgy találjuk, hogy a kötés 99,6%, ami 1:3,5 arányt jelent HSA:amfotericin B-re.
HU 223 974 Β1
A dializálás műveletét ötször megismételve a DMF koncentrációja az oldatban az észlelési határ alá csökken (2*10-9 M).
III. Készítmények, adagolási formák
II 1.1-II 1.6. példák
A liofilezéssel történő fent ismertetett készítési eljárást követve elfogadhatóan adagolható gyógyszerkészítményt kapunk. A szilárd anyagot megfelelő mennyiségű vízben (WFI) visszaoldjuk úgy, hogy a HSA-koncentráció 20% legyen. Ekkor az oldat a terápiás alkalmazásra alkalmas koncentrációt éri el, ahogy alább néhány hatóanyagra összefoglaltuk:
| Példa | Megnevezés | Konc. (mg/ml) |
| 111.1. | amfotericin B | 11,09 |
| III.2. | kamptotecin | 6,8 |
| III.3. | karbamazepin | 1,98 |
| III.4. | ciklosporin A | 0,50 |
| III.5. | paklitaxel | 1,0 |
| III.6. | propofol | 10,0 |
A fenti adagolási formák tovább kikészíthetők ampullákba injekciós és infúziós célokra.
IV. Biológiai példák
A biológiai egyenértékűség vizsgálata
A biológiai egyenértékűséget úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a találmány szerinti új készítményeket a terápiában használatos ismert készítményekkel, amelyek ugyanazt a hatóanyagot tartalmazzák rossz vízoldhatósággal. Az ilyen ismert készítmények poli(oxi-etil)-ezett ricinusoiajban (Cremophor EL) és abszolút etanolban készültek.
Felhasznált anyagok
A poli(oxi-etil)-ezett ricinusolaj (Cremophor EL):abszolút etanol 1:1 keverékében feloldott paklitaxelt összehasonlítottuk a találmány szerinti paklitaxel/HSA vizes oldattal, amit a II.2. példa szerint készítettünk.
IV. 1. példa: In vitro vizsgálatok
Összehasonlító vizsgálatokat végeztünk in vitro, hogy meghatározzuk az antiproliferatív és citotoxikus hatást emberi tumorsejtvonalakra. A paklitaxel, Cremophor EL/abszolút etanol és HSA készítményét összehasonlítottuk K562 humán mieloid leukémia-, MCF-7 és MDA-231 emlő- és OVCAR petefészekkarcinóma-sejtvonalakkal [Anticancer Research, Vol. 16: p. 2469-2478, 1996].
Eljárás
Kolónianövekedés gátlásának vizsgálata: a sejtvonalak egyrétegű kultúráit a készítmény nyolc különböző koncentrációjával kezeljük a két fenti formulációban, valamint referenciaként DMSO/sós oldatban. A kultúrákat 24, 48, 72, 96, illetve 120 órán át inkubáljuk. A kolóniákat kristályibolyával megfestjük, és a kezelt sejtek túlélését a kezeletlen sejtek által képezett kolóniák százalékaként számítjuk. A IIA-IVB. táblázatok a különböző cellavonalaknál nyert eredményeket mutatják. Mindegyik vizsgálatnál feltüntetjük a kezelt sejtek túlélését a kezeletlen sejtek által képezett kolóniák százalékaként számítva. Minden érték három kísérlet átlaga.
IIA. táblázat
Sejtvonal: MCF-7-emlőkarcinóma készítmény: paklitaxel/Cremophor EL & abszolút etanol
| Ptx cc [pM]\idő [hj | 24 h | 48 h | 72 h | 96 h | 120 h |
| 0,005 | 92* | 86 | 76 | 42 | 30 |
| 0,01 | 90 | 81 | 72 | 33 | 26 |
| 0,02 | 86 | 71 | 67 | 29 | 23 |
| 0,025 | 84 | 64 | 60 | 24 | 18 |
| 0,05 | 82 | 60 | 52 | 23 | 16 |
| 0,1 | 80 | 57 | 38 | 18 | 15 |
| 1,0 | 68 | 46 | 28 | 15 | 6,5 |
| 10,0 | 62 | 33 | 21 | 10 | 4,6 |
IIB. táblázat
Sejtvonal: MCF-7-emlőkarcinóma készítmény: paklitaxel/HSA
| Ptx cc [pM]\idö [h] | 24 h | 48 h | 72 h | 96 h | 120 h |
| 0,005 | 91 | 84 | 75 | 41 | 27 |
| 0,01 | 88 | 81 | 69 | 35 | 23 |
| 0,02 | 84 | 76 | 64 | 31 | 20 |
| 0,025 | 80 | 70 | 59 | 28 | 16 |
| 0,05 | 77 | 66 | 53 | 25 | 12 |
| 0,1 | 75 | 59 | 46 | 20 | 9,5 |
| 1,0 | 67 | 42 | 30 | 17 | 6,2 |
| 10,0 | 58 | 31 | 21 | 9,0 | 3,0 |
IIIA. táblázat
Sejtvonal: MDA-231 emlőkarcinóma készítmény: paklitaxel/Cremophor EL & abszolút etanol
| Ptx cc [p.M]\idő [h] | 24 h | 48 h | 72 h | 96 h | 120 h |
| 0,005 | 97 | 89 | 80 | 47 | 34 |
| 0,01 | 94 | 87 | 75 | 41 | 30 |
| 0,02 | 89 | 82 | 69 | 37 | 28 |
| 0,025 | 86 | 76 | 65 | 34 | 23 |
| 0,05 | 84 | 72 | 59 | 29 | 21 |
| 0,1 | 83 | 66 | 53 | 26 | 18 |
| 1,0 | 73 | 49 | 34 | 21 | 9,5 |
| 10,0 | 65 | 37 | 24 | 14 | 8,2 |
HU 223 974 Β1
IIIB. táblázat
Sejtvonal: MDA-231 emlőkarcinóma készítmény: paklitaxel/HSA
| Ptx cc [piM]\idő [h] | 24 h | 48 h | 72 h | 96 h | 120 h |
| 0,005 | 92 | 78 | 51 | 30 | 10 |
| 0,01 | 86 | 65 | 38 | 24 | 8,3 |
| 0,02 | 75 | 51 | 33 | 22 | 7,0 |
| 0,025 | 64 | 47 | 28 | 19 | 6,4 |
| 0,05 | 60 | 42 | 26 | 18 | 5,3 |
| 0,1 | 55 | 36 | 24 | 16 | 4,0 |
| 1,0 | 49 | 33 | 22 | 15 | 3,2 |
| 10,0 | 45 | 26 | 20 | 10 | 2,6 |
IVA. táblázat
Sejtvonal: K562 humán mieloid leukémia készítmény: paklitaxel/Cremophor EL & abszolút etanol
| Ptx cc [pM]\idő [h] | 24 h | 48 h | 72 h | 96 h | 120 h |
| 0,005 | 88 | 59 | 30 | 21 | 10 |
| 0,01 | 79 | 40 | 21 | 15 | 8,7 |
| 0,02 | 66 | 31 | 19 | 12 | 7,2 |
| 0,025 | 62 | 29 | 17 | 10 | 6,0 |
| 0,05 | 56 | 25 | 14 | 9,4 | 5,4 |
| 0,1 | 51 | 23 | 12 | 7,7 | 4,6 |
| 1,0 | 47 | 20 | 10,5 | 6,0 | 3,0 |
| 10,0 | 39 | 16 | 9,5 | 4,2 | 2,0 |
IVB. táblázat
Sejtvonal: K562 humán mieloid leukémia paklitaxel/HSA
| Ptx cc [piM]\idő [h] | 24 h | 48 h | 72 h | 96 h | 120 h |
| 0,005 | 89 | 53 | 31 | 18 | 5,4 |
| 0,01 | 75 | 40 | 22 | 11 | 4,7 |
| 0,02 | 69 | 32 | 18 | 9,0 | 4,0 |
| 0,025 | 65 | 30 | 14 | 7,6 | 3,5 |
| 0,05 | 58 | 25 | 11 | 7,0 | 3,0 |
| 0,1 | 53 | 21 | 9,5 | 5,6 | 2,4 |
| 1,0 | 47 | 18 | 8,0 | 5,0 | 1,7 |
| 10,0 | 41 | 16 | 7,1 | 4,7 | 1,0 |
IV. 2. példa
In vivő farmakokinetikai vizsgálat Gyógyászati szempontból a bioekvivalencia úgy vizsgálható, hogy egyenlő farmakokinetikai jellemzőket, mint például az AUC (area under the curve, görbe alatti terület), elimínációs konstans, plazmafelezési idő, meghatározunk ugyanazon dózis ugyanazon példányba történő beadása után. Ilyen kísérleteket végeztünk patkányokon a IV. 1. példa két készítményére vonatkozóan [Sémin Oncol, vol. 21 (5 Suppl. 8): p. 53-62, 1994],
Az AUC a görbe alatti területet jelenti egy plazmakoncentráció az idő függvényében diagramban. Ez úgy generálható, hogy mérjük a beadott készítmény plazmakoncentrációját különböző időpontokban.
Farmakokinetikai vizsgálat patkányokon
Eljárás
2,5 mg/kg dózis paklitaxelt adtunk be 1,0 ml térfogatban intravénásán bolus CR. (Wi) BR patkányoknak (testsúly 380 és 420 g között), és 1,0 ml vérmintát szívtunk heparinozott kémcsőbe három állattól az alább feltüntetett mindegyik időpontban.
| # | 0' | 10' | 20' | 30' | 45’ | 60' | 90’ | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h |
| 1 | + | + | + | |||||||||
| 2 | + | + | + | |||||||||
| 3 | + | + | + | |||||||||
| 4 | + | + | + | |||||||||
| 5 | + | + | + | |||||||||
| 6 | + | + | + | |||||||||
| 7 | + | + | + | |||||||||
| 8 | + | + | + | |||||||||
| 9 | + | + | + | |||||||||
| 10 | + | + | + | |||||||||
| 11 | + | + | + | |||||||||
| 12 | + | + | + |
A plazmafrakciót 5 °C-on végzett gyors centrifugálással szeparáljuk, és -70 °C-on fagyasztva tároljuk az analitikai mérésekhez történő feldolgozásig.
Minta-előkészítés
A fagyasztott plazmamintákat felmelegítjük +8 °Cra, 5 percen át centrifugáljuk 5000 ford./percnél. Kiveszünk 0,300-0,500 ml tiszta plazmaoldatot, és betöltjük egy Oasis HLB 1 cc SPE (szilárd fázis) extrakciós patronba. A plazma betöltése előtt a patront kiöblítjük 1 ml metanollal, és ezt követően 1 ml vízzel elő-kondicionálásként. A paklitaxeltartalom abszorbeálódik az SPE patronra, míg a minta komponenseinek maradékát kiöblítjük 1 ml vízzel és 1 ml 30%-os acetonitril/víz oldattal. A patront levegővel szárazra fúvatjuk. A paklitaxelt az SPE patronból 1 ml abszolút etanollal eluáljuk. A mintát nitrogénnel szárazra pároljuk, és az elemzés céljára -20 °C-on tároljuk. A maradványt feloldjuk 0,200 ml abszolút etanolban, és befecskendezzük HPLC elemzésre.
A HPLC feltételek ugyanazok, mint a hatóanyagazonosításnál alkalmazottak.
Eredmények
A kapott pontok a három egyedi állat mintáiból mért átlagok. Eredményként a két különböző készítmény azonos dózisaival végzett farmakokinetikai vizsgálatból kapott görbék közötti különbség az egyedi minták eltérésein belül marad. Ugyanaz a görbe alakul mindegyik egyedi adat ábrázolásánál, ami arra utal, hogy a két készítmény farmakokinetikai jellemzői között nincs különbség, vagy csak kisebb különbség van.
IV. 3. példa
Az antiproliferatív és citotoxikus hatások vizsgálatainak in vivő értékelése azt mutatja, hogy az új készítmények pozitív, a forgalomban lévő, Cremophor EL12
HU 223 974 Β1 tartalmú készítménnyel egyenlő hatást mutatnak a CHq és CH1tax humán tumorxenograftok ellen csupasz egereken.
IV.4. példa:Túlérzékenységi vizsgálatok A paklitaxellel kezelt betegek kb. 45%-a túlérzékenységi tüneteket mutat. Bebizonyosodott, hogy ezek a mellékhatások a készítmény egyik vehikulumával, a Cremophor EL-lel kapcsolatosak, amint más, ugyanezt a komponenst tartalmazó gyógyszerkészítményeknél is megfigyelték. Ez a túlérzékenységi reakció anafilaktikus toxicitásként van meghatározva, amit a Cremophor EL által előidézett hisztaminkibocsátás vált ki.
Vizsgálatunkat 130-150 g súlyú CRL (WI) BR hím egereken végezzük. A beadott dózist mintegy 7,0 mg/kg-ra számítottuk paklitaxelre, intravénásán beadva 1,0 ml össztérfogatban. Egy-egy csoport mindegyik időpontra és dózisra 5 állatból áll. A vérmintákat heparint tartalmazó csövekbe gyűjtjük 2, 5 és 10 perces kezelés után. A plazmát gyors centrifugálással elválasztjuk. A mintákat -70 °C-on tároljuk.
A minta hisztamintartalmát C14-metilezzük specifikus hisztamin-N-metil-transzferáz-enzimmel. A plazmaminták hisztaminszintjét a minták C14-radioaktivitásának mérésével határozzuk meg.
A kapott adatok azt mutatják, hogy a Cremophor EL és az azt tartalmazó készítmény jelentős hisztaminkibocsátást keltő hatással rendelkezik, míg a HSA és a HSA-tartalmú készítmény és maga a paklitaxel ilyen hatást egyáltalán nem mutatnak.
IV. 5. példa
Vérlimfociták kromatinaktiválásának mennyiségi vizsgálata alapján humán vérmintákból végzett in vitro humán vizsgálatok alkalmazásával ugyanazt a jelenséget észleltük, mint a IV.4. példában. [Eljárás: Analytical and Quantitative Cytology and Histology, vol.: 8
Claims (36)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Vízoldható szerves oldószertől mentes termék vagy gyógyszerkészítmény szilárd vagy folyadék formában, és ezek szerves oldószertől mentes vizes oldata, főleg parenterális alkalmazásra, amelyek tartalmazzák a következőket:a) valamely vízben rosszul oldódó (<1,10“4 mol/l) és jelentős plazmaprotein-kötődési affinitással rendelkező terápiás hatású vegyületet (a továbbiakban „hatóanyag”) ésb) valamely szabályozott aggregációs állapotú plazmaprotein-frakciótc) mimellett a nevezett hatóanyag (A) és a nevezett plazmaprotein-frakció (B) egymáshoz nemkovalens kötésekkel kötött állapotban vannak;d) és adott esetben tartalmaz további, gyógyszerészetileg elfogadható és főként parenterálisan elfogadható segédanyag(ok)at - mint víz, stabilizátor(ok), proteinaggregációt szabályozó szer(ek).
- 2. Az 1. igénypont szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amelyben a plazmaprotein-frakció (B) valamely humán plazmaprotein-frakció.
- 3. Az 1. igénypont szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amelyben a plazmaprotein-frakció (B) valamely állati plazmaprotein-frakció.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely plazmaprotein-frakcióként (B) valamely természetes plazmában jelen lévő komponenst, például szérumalbumint vagy annak rekombinánsát, természetes immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint tartalmaz, vagy az említett plazmakomponens rekombinánsát.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) a következők bármelyikét tartalmazza: citosztatikum, például taxonoid, antibiotikum, vitamin, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, vírusellenes szerek, görcsoldó, immunoszupresszáns, antiepileptikum, anxiolitikum, hipnotikum, gombaellenes anyag, antikoaguláns, lipidperoxidáz-inhibitor, koronária értágító, antiaritmiás hatású anyag, kardiotonikum, urikoszurikum, antitrombotikum, szteroidhormon (progesztogén, androgén, tesztogén) és/vagy fotoszenzibilizáló.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely a következő hatóanyagok (A) közül legalább egyet tartalmaz: amfotericin B, valamely adriamicinanalóg, apazon, azatioprin, bromazepám, kamptotecin, karbamazepin, klonazepám, ciklosporin A, diazepám, dikumarol, digitoxin, dipiridamol, dizopiramid, flunitrazepám, gemfibrozil, ketoklorin, ketokonazol, mikonazol, nifluminsav, oxazepám, fenobarbitál, fenitoin, progeszteron, propofol, ritonavir, szulfinpirazon, szuprofén, takrolimusz, tamoxifén, taxonoid, tesztoszteron, tirilazad, trioxszalén, valproinsav, varfarin, és amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya az 1:0,05-1:100 közötti tartományban van, előnyösen 1:0,1-1:50 között.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) tartalmaz valamely I általános képletű taxonoidot - a képletbenR1 jelentése tercier butil-oxi-karbonsav-amid- vagy benzoil-amid-csoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely acilcsoport, előnyösen acetilcsoport.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) taxonoid paklitaxelt és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaproteinfrakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) azatioprint és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más termé13HU 223 974 Β1 szetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) kamptotecint és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) gemfibrozilt és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) mikonazolt és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaproteinfrakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 13. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) propofolt és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaproteinfrakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 14. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) tamoxifént és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaproteinfrakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 15. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) ritonavirt és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 16. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) takrolimuszt és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 17. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) tirilazadot és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 18. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) trioxszalént és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbumint, immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakciót tartalmaz, amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya 1:0,05-1:100, előnyösen 1:0,1-1:50.
- 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely szilárd állapotú, vagy amely vizes oldat formájában van.
- 20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely adalék anyagként az oldatot és/vagy a proteinkomponenst stabilizáló ágenst tartalmaz.
- 21. A 20. igénypont szerinti termék és gyógyszerkészítmény, amely az oldatot és/vagy a proteint stabilizáló ágensként a következők bármelyikét tartalmazza: nátrium-klorid, valamely puffer, valamely alkohol, mint glicerin, és/vagy valamely vízoldható cukorszármazék, előnyösen mannit, szorbit, dulcit.
- 22. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék gyógyszerként való alkalmazásra, amely a következő hatóanyagok (A) közül legalább egyet tartalmaz: amfotericin B, valamely adriamicinanalóg, apazon, azatioprin, bromazepám, kamptotecin, karbamazepin, klonazepám, ciklosporin A, diazepám, dikumarol, digitoxin, dipiridamol, dizopiramid, flunitrazepám, gemfibrozil, ketoklorin, ketokonazol, mikonazol, nifluminsav, oxazepám, fenobarbitál, fenitoin, progeszteron, propofol, ritonavir, szulfinpirazon, szuprofén, takrolimusz, tamoxifén, taxonoid, tesztoszteron, tirilazad, trioxszalén, valproinsav és/vagy varfarin, és amely a következő plazmaprotein-frakciók (B) közül legalább egyet tartalmaz: humán szérumalbumin, immunoglobulin, glikoprotein, interferon és/vagy interleukin, vagy valamely más természetes vagy rekombináns humán plazmaprotein-frakció, és amelyben a hatóanyag (A):plazmaprotein-frakció (B) mólaránya az 1:0,05-1:100 közötti tartományban van, előnyösen 1:0,1-1:50 között.
- 23. A 22. igénypont szerinti homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék hatóanyagként (A) valamely I általános képletű taxonoidból - a képletbenHU 223 974 Β1R1 jelentése tercier butil-oxi-karbonsav-amid- vagy benzoil-amid-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, vagy valamely acilcsoport, előnyösen acetilcsoport, és valamely plazmaprotein-frakcióból (B) áll.
- 24. A 22. igénypont szerinti, hatóanyagként (A) paklitaxelből és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbuminból, rekombináns humán plazmaalbuminból és/vagy γ-globulinból álló homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék.
- 25. A 22. igénypont szerinti, hatóanyagként (A) amfotericin B-ből és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbuminból, rekombináns humán plazmaalbuminból és/vagy γ-globulinból álló homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék.
- 26. A 22. igénypont szerinti, hatóanyagként (A) kamptotecinből és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbuminból, rekombináns humán plazmaalbuminból és/vagy γ-globulinból álló homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék.
- 27. A 22. igénypont szerinti, hatóanyagként (A) karbamazepinből és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbuminból, rekombináns humán plazmaalbuminból és/vagy γ-globulinból álló homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék.
- 28. A 22. igénypont szerinti, hatóanyagként (A) ciklosporinból A-ból és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbuminból, rekombináns humán plazmaalbuminból és/vagy γ-globulinból álló homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék.
- 29. A 22. igénypont szerinti, hatóanyagként (A) propofolból és plazmaprotein-frakcióként (B) humán szérumalbuminból, rekombináns humán plazmaalbuminból és/vagy γ-globulinból álló homogén, szilárd halmazállapotú, vízoldható termék.
- 30. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti termék és gyógyszerkészítmény adagolásra alkalmas gyógyszerformája és előnyösen parenterális adásra humán betegek kezelésére a következő dózisokban [mindegyik a hatóanyagra (A) számítva]:
Paklitaxel/albumin 70-280 mg/kezelés Propofol/albumin 6-10 mg/kg/óra Kamptotecin/albumin, gemfibrozil/albumin, ciklosporin A/albumin 3-5 mg/kg/nap Amfotericin B/albumin 1,5 mg/kg/napig | miáltal ugyanazokat a dózistartományokat használjuk a rekombináns proteineket tartalmazó vegyületekre. - 31. Eljárás az 1-30. igénypontok bármelyike szerinti vízoldható termék vagy gyógyszerkészítmény szilárd vagy folyékony állapotban való előállítására, valamint ezek szerves oldószermentes valódi vizes oldatainak előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely hatóanyagot (A) valamely vízzel elegyedő gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószerben feloldunk, ésb) ezt az oldatot elegyítjük szabályozott aggregációs állapotban lévő plazmaprotein-frakció (B) vizes oldatával, és adott esetben valamely további gyógyszerészeti szempontból elfogadható adalék anyaggal - úgymint valamely proteinaggregáció-szabályozóval és/vagy valamely stabilizálóval, miáltal valódi oldatot kapunk, amely a hatóanyagot (A) és a plazmaprotein-frakciót (B) nemkovalens kötéssel kötött állapotban tartalmazza;c) eltávolítjuk a szerves oldószert és adott esetben a vizet, előnyösen ultraszűréssel, dialízissel, diafiltrációval és/vagy az oldat vagy annak koncentrátuma liofilezésével, vagy ezen kezelések kombinációjával, amikor egy homogén, vízoldható folyadék vagy szilárd terméket kapunk, amely tartalmazza a hatóanyagot (A) és a plazmaprotein-frakciót (B) nemkovalens kötéssel kötött állapotban;d) adott esetben a szilárd terméket vízben oldjuk, vagy a folyékony terméket vízzel hígítjuk, amikor átlátszó, bármilyen szerves oldószertől mentes valódi vizes oldatot kapunk, amely terápiás adagolásra alkalmazható, ése) adott esetben ezt a terméket a közvetlen adagoláshoz parenterális készítménnyé (adagolási forma) alakítjuk.
- 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben alkalmazunk további gyógyszerészeti szempontból elfogadható adalék anyagot úgymint valamely proteinaggregáció-szabályozót és/vagy valamely stabilizálót tartalmazó oldatot; és/vagy a c) lépésben az oldatot vagy annak koncentrátumát liofilizáljuk.
- 33. A 31. vagy 32. igénypontok a) lépése szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert alkalmazunk a hatóanyag (A) feloldására, amely a következő tulajdonságokkal rendelkezik:a) képes arra, hogy vizes keverékeiben a hatóanyagot (A) teljesen feloldja, ésb) >50% vizet is tartalmazó elegyeiben az alkalmazott plazmaprotein-frakció (B) nem denaturálódik.
- 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként az a) lépésben valamely 2-4 szénatomos alifás monoalkoholt vagy polialkoholt, 70-100%-os etanolt, dimetil-formamidot és/vagy metil-formamidot alkalmazunk.
- 35. A 31-34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben proteinaggregáció-szabályozóként vagy stabilizálóként és/vagy oldatstabilizáló segédanyagként a következő anyagok bármelyikét alkalmazzuk: víz, nátrium-klorid, puffer, többértékű alkohol, mint például glicerin, és/vagy valamely vízoldható cukorszármazék, előnyösen mannit, szorbit és/vagy dulcit.
- 36. A 31-35. igénypontok bármelyikének a) lépése szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy paklitaxelt és valamely, a természetes plazmában jelen lévő komponenst, például szérumalbumint, valamely immunoglobulint, glikoproteint, interferont és/vagy interleukint vagy pedig ezek rekombinánsát alkalmazzuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802107A HU223974B1 (hu) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701554A HUP9701554D0 (en) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| HU9802107A HU223974B1 (hu) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9802107D0 HU9802107D0 (en) | 1998-11-30 |
| HUP9802107A2 HUP9802107A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9802107A3 HUP9802107A3 (en) | 2001-03-28 |
| HU223974B1 true HU223974B1 (hu) | 2005-03-29 |
Family
ID=90014223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802107A HU223974B1 (hu) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU223974B1 (hu) |
-
1998
- 1998-09-17 HU HU9802107A patent/HU223974B1/hu active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9802107A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HU9802107D0 (en) | 1998-11-30 |
| HUP9802107A3 (en) | 2001-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8946167B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing plasma protein | |
| AU694141B2 (en) | Parenteral busulfan for treatment of malignant disease | |
| MX2011002936A (es) | Formulaciones liquidas de bendamustina. | |
| EP3453390A1 (en) | Polymerized drug-containing pharmaceutical composition | |
| HU223974B1 (hu) | Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| US20030082229A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use | |
| CN1189174C (zh) | 含二盐酸辛可宁的药物组合物 | |
| MXPA00002561A (en) | Pharmaceutical compositions containing plasma protein | |
| AU2002353951A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050215 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR RESZVENYTARSASAG, HU Free format text: FORMER OWNER(S): HUMAN OLTOANYAGTERMELOE ES GYOGYSZERGYARTO RT., HU |