CN111529506B - 一种两性霉素b白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种两性霉素B白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用,其中通过加热、还原剂和表面活性剂的作用,破坏蛋白质的疏水区域和分子内二硫键,形成富有游离巯基的白蛋白分子,通过分子间二硫键网络及疏水作用形成白蛋白纳米颗粒,在形成分子间的二硫键网络的过程中,引入小分子抗菌药物两性霉素B,可形成两性霉素B白蛋白纳米制剂。与现有技术相比,本发明充分利用了两性霉素B和白蛋白之间的高度结合力,将其现有的不足转化为优势,有望在抗感染治疗中发挥巨大应用潜力,通过体外及体内实验表明,该纳米体系改变了两性霉素B的生物分布,降低了肾脏中的药物积累。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其是涉及一种两性霉素B白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用。
背景技术
血清白蛋白具有安全无毒、生物相容性好、免疫原性低、可生物降解等优点,并且其优良的溶解性能可以改善疏水性药物的溶解度(Chen Q,et al.,2016)。白蛋白紫杉醇纳米粒注射混悬液于2005年被美国FDA批准上市,这使得白蛋白这一新型药物载体引起越来越多研究者的关注。已被研究证明在非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌等癌症的治疗中表现出良好的治疗效果。
白蛋白纳米颗粒的制备主要有以下几种方法:去溶剂法、乳化法、喷雾干燥法、p H凝聚法、热凝胶化法等。在这些制备工艺中,多会使用戊二醛、氯仿、二氯甲烷、丙酮等有毒试剂或有机溶剂,这些试剂的引入为安全性带来了极大的隐患。
两性霉素B(amphotericin B)是一种大环多烯类广谱抗真菌药物,是抗真菌药物的黄金标准,也是治疗多数深部真菌感染的首选药物。但其毒副反应较为严重,如:肾脏毒性、电解质紊乱、溶血等(Santos D,et al.,2018)。已有研究表明,体内的白蛋白可与两性霉素B形成复合物,其尺寸大小在肾排泄范围(<10nm),并最终诱导肾毒性。目前临床上采取两性霉素B脂质体制剂其尺寸大小不在肾脏代谢的范围内,使其在一定程度上降低其副作用。然而,脂质体制剂中药物易泄漏、脂质体不稳定以及其制造成本高昂等因素极大限制了的广泛应用。
另一方面,外加其他基团的制备方式会带来不可预测的毒性,如现有技术中如CN104490847A中采用引入外加其他基团的形式,来实现白蛋白内部二硫键重构并交联,以这种方式制备的两性霉素B白蛋白纳米制剂具有较大的安全性风险。此外,传统的白蛋白载体制备并没有充分利用白蛋白载体和药物之间的特有相互作用力,如CN109771656A,使其的药物负载效果往往不甚理想。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种两性霉素B白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用,本发明提出的方法,利用两性霉素B与白蛋白之间这种独特的相互作用,形成超出肾脏排泄大小范围的两性霉素B白蛋白纳米复合物。在此基础上,利用分子间二硫键和疏水相互作用将白蛋白分子直接组装成更大尺寸的纳米结构,白蛋白纳米结构中丰富的结合位点使两性霉素B能够高效加载并形成超过肾脏排泄大小范围的纳米颗粒。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
本发明中两性霉素B白蛋白纳米制剂的制备方法,包括以下步骤:
S1:将白蛋白与SDS、DTT在水溶液的体系下混合,得到预反应液;
S2:将所述预反应液在搅拌及加热的条件下进行热变性反应,得到热变性的白蛋白分散液;
S3:通过缓冲液将所述热变性的白蛋白分散液的pH调节至3.5~8.0,并将分散液中白蛋白浓度稀释至0.1~20.0mg/mL,得到调节后的白蛋白分散液;
S4:向调节后的白蛋白分散液中加入两性霉素B溶液,并在20~90℃下反应,生成两性霉素B白蛋白纳米制剂粗产品液;
S5:对两性霉素B白蛋白纳米制剂粗产品液进行透析,之后进行脱水处理,得到两性霉素B白蛋白纳米制剂成品。
进一步地,S1中所述白蛋白的浓度为10~50mg/mL,SDS在所述预反应液中的占比为0.5~4%wt,所述DTT与所述白蛋白质的摩尔比为8:1~32:1。
进一步地,所述白蛋白包括下列物质中的一种或多种:牛血清白蛋白、人血清白蛋白、卵清蛋白、卵白蛋白、重组人血清白蛋白。
进一步地,S2中所述热变性反应的温度为60~95℃,热变性反应的时间为0.5~5小时。
进一步地,S3中通过MES缓冲液或PBS缓冲液进行pH调节。
进一步地,S4中所述两性霉素B溶液的浓度为1~16mg/mL,白蛋白与药物的质量比为4:1~100:1。
进一步地,S5中所述透析的条件为,通过去离子水在4~40℃的条件下进行透析。
进一步地,所述脱水处理的过程为冷冻干燥或喷雾干燥。
根据本发明中上述制备方法所获得的两性霉素B白蛋白纳米制剂中两性霉素B白蛋白纳米制剂的平均水合粒径为10~1000nm,平均zeta-电位为-10~-50mV。
上述制剂其中,两性霉素B的载药率为0.5~50%,包封率为50~99%。
作为本发明的技术核心,在无引入其它基团的前提下形成分子间的二硫键网络,在此过程中引入小分子抗菌药物两性霉素B,以此形成负载药物的白蛋白纳米制剂,能够在抗感染治疗中发挥巨大应用潜力。通过体外及体内抗菌实验表明,该纳米体系能够有效治疗真菌感染,并且改善其毒副作用。同时整体制备方法条件温和,改善药物溶解度的同时为抗真菌药物递送提供新思路。
为了制备两性霉素B白蛋白纳米制剂体系,本发明通过表面活性剂、还原剂和加热处理,打断白蛋白分子内的二硫键,使其富有游离的巯基,在无外加基团引入的前提下便于形成白蛋白分子间二硫键网络,以此负载疏水性抗菌药物两性霉素B,从而合成尺寸均一且毒副作用小的两性霉素B白蛋白纳米制剂。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1)本发明使用的一种利用白蛋白热变性制备两性霉素B白蛋白纳米制剂的方法,通过表面活性剂、还原剂和加热处理,打断白蛋白分子内的二硫键,使其富有游离的巯基,便于形成白蛋白分子间二硫键网络,并通过疏水作用和氢键负载疏水性抗菌药物两性霉素B,合成尺寸均一的两性霉素B白蛋白纳米制剂。在合成纳米颗粒的过程中,仅利用蛋白质自身的巯基交联,并没有引入其他化学基团,保证的药效的稳定性,避免了毒副作用的发生,因此本发明制备的两性霉素B白蛋白纳米制剂具有在低毒性广谱抗真菌药物中的应用和推广的前景。
2)在本发明中两性霉素B白蛋白纳米制剂制备过程中,负载药物的过程可在生理温度下进行,无戊二醇等毒性试剂的引入,可实现对药物活性破坏最小化。此外,其制备工艺操作步骤简单,适宜放大生产。
附图说明
图1为实例1和实施例2中两性霉素B白蛋白纳米制剂(AmB-NP)的合成过程示意图。
图2为实施例1和实施例2中纳米制剂的水合粒径分布对比图:其中a)实施例1中两性霉素B白蛋白纳米制剂,b)实施例2中两性霉素B白蛋白纳米制剂。
图3为实施例4中两性霉素B白蛋白纳米制剂的紫外吸收谱图。
图4为实施例5中两性霉素B白蛋白纳米制剂对不同菌种的最低抑菌浓度(MIC)。
图5为实施例6中两性霉素B白蛋白纳米制剂的体内抑菌效果。
图6为实施例7中两性霉素B白蛋白纳米制剂的溶血性检测。
图7为实施例8中两性霉素B白蛋白纳米制剂在肝脏和肾脏中的生物分布。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
将40mg牛血清白蛋白,20mg十二烷基硫酸钠(SDS)和1.48mg二硫苏糖醇(DTT)溶解在1mL超纯水中,90℃条件下搅拌2小时,形成经热变性的还原白蛋白。白蛋白制备过程参见图1,用1mL的0.1M MES缓冲液(pH=4.8)将还原的白蛋白溶液浓度从40mg/mL稀释至1mg/mL,加入25μL用DMSO溶解的4mg/mL两性霉素B(AmB),于37℃条件下搅拌4.5小时。用截留分子量8000-14000的透析袋在25℃在去离子水中透析48小时,随后冷冻干燥,得到两性霉素B白蛋白纳米颗粒冻干粉。图2a所示为两性霉素B白蛋白纳米颗粒(AmB-NP)水合粒径分布图。由图可见,平均粒径为59nm,多分散系数(PDI)为0.272。
实施例2
将120mg牛血清白蛋白,55mg十二烷基硫酸钠(SDS)和4.5mg二硫苏糖醇(DTT)溶解在3mL超纯水中,90℃条件下搅拌2小时,形成还原的白蛋白。用1mL的0.1M MES缓冲液(pH=4.25)将还原的白蛋白溶液浓度从40mg/mL稀释至1mg/mL,加入20μL用DMSO溶解的4mg/mL两性霉素B(AmB),于37℃条件下搅拌4小时。用截留分子量8000-14000的透析袋在20℃在去离子水中透析48小时,随后冷冻干燥,得到两性霉素B白蛋白纳米颗粒冻干粉。图2b所示为两性霉素B白蛋白纳米颗粒(AmB-NP)水合粒径分布图。平均粒径大小为41nm,多分散系数(PDI)为0.281。
实施例3
将50mg牛血清白蛋白,40mg十二烷基硫酸钠(SDS)和3mg二硫苏糖醇(DTT)溶解在1mL超纯水中,95℃条件下搅拌4.5小时,形成还原的白蛋白。用1mL的0.1M MES缓冲液(pH=5.0)将还原的白蛋白溶液浓度从40mg/mL稀释至1mg/mL,加入10μL用DMSO溶解的1mg/mL两性霉素B(AmB),于45℃条件下搅拌2小时。用截留分子量8000-14000的透析袋在25℃在去离子水中透析48小时,随后冷冻干燥,得到两性霉素B白蛋白纳米颗粒冻干粉。平均粒径大小为35nm,多分散系数(PDI)为0.267。
实施例4
将实施例1与实施例2合成的白蛋白纳米颗粒(BSA-NP),两性霉素B白蛋白纳米颗粒(AmB-NP),牛血清白蛋白(BSA),牛血清白蛋白(BSA)与两性霉素B(AmB)物理混合物,在相同的条件下测定紫外吸收。根据紫外吸收特征峰的位置,判断两性霉素B是否负载到白蛋白纳米制剂体系中。
图3所示为两性霉素B白蛋白纳米颗粒(AmB-NP)的紫外吸收谱图。由图3可见两性霉素B白蛋白纳米颗粒对应的紫外吸收峰兼具两性霉素B和白蛋白的吸收峰,说明实施例1与实施例2均成功负载。
实施例5
两性霉素B白蛋白纳米制剂的体外抑菌实验
将受试菌株,包括:Cryptococcus neoformans(H99),C.albicans-SC5314,Cryptococcus neoformans(1609692),C.albicans-537,C.albicans-538,C.albicans-541,于SDA平皿上活化2次。将活化菌株划线接种于SDA平皿,30℃培养48小时,随后取单克隆菌落溶解于YPD培养基中,震荡培养箱中培养12-14小时,制成菌悬液。12-14小时后,用PBS清洗三次菌悬液,随后用RPMI 1640培养基重悬菌液。血球计数板计数,调整菌液浓度至1×103~5×103CFU/mL。将菌液接种至96孔板第2~12号孔,第1孔加入200μL的菌液,并加入2μL药物母液,梯度稀释,各孔中DMSO含量均低于1%;12号孔为阳性对照;96孔板最后一排为质控菌株近平滑念珠菌ATCC22019。新型隐球菌在培养箱中培养72小时后观察结果,其他念珠菌类30℃在培养箱中培养24小时后观察结果。酶标仪检测各样品的吸光度值,与阳性对照相比吸光度值下降80%为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
两性霉素B白蛋白纳米制剂的体外抑菌实验结果参见图4,由图4可见两性霉素B白蛋白纳米制剂的最低抑菌浓度均抵御两性霉素B的,说明该纳米制剂增强了其体外抗真菌效果。
实施例6
两性霉素B白蛋白纳米制剂的体内抑菌效果实验
活化后新型隐球菌(H99)在摇床中培养12-14h后,PBS洗涤3次,以1×106CFU/只剂量尾静脉注射到C57BL/6雌性小鼠(18-19g)体内,以构建脑部真菌感染模型。感染2-4小时后,PBS,AmB和AmB-NP等样品尾静脉注射到小鼠体内。其中AmB和AmB-NP两组中的AmB药物含量一致,均为0.25mg/kg。48小时后,对小鼠实施安乐死,收集脑组织,对脑组织进行均质研磨,将研磨液稀释至适当倍数,涂布于SDA平板上。在培养箱中30℃培养48小时后,对单菌落数计数并统计。
两性霉素B白蛋白纳米制剂的体内抑菌实验数据参见图5,由图5可见AmB-NP能够显著降低脑组织中的菌落数,降低幅度约100倍,说明其具有较强的真菌治疗潜力。
实施例7
将5%的兔红细胞用同体积的PBS(pH=7.2~7.4)清洗3次。相同体积的AmB-NP,AmB与兔红细胞在37℃下处理30min,通过酶标仪测定上清液在405nm波长处的吸光度值,以测定溶血作用,对照组用PBS。
溶血%=Ax/Aw×100%(Ax是样品处理的红细胞上清液的吸光度,Aw是用去离子水处理的红细胞的吸光度,代表100%溶血)。
两性霉素B和两性霉素B白蛋白纳米制剂的溶血性检测如图6所示,AmB-NP的吸光值较AmB更低,说明AmB-NP能够显著减低AmB的溶血毒性。
实施例8
两性霉素B和两性霉素B白蛋白纳米制剂的肝脏和肾脏中的体内分布检测实验。
色谱柱:Diamonsil C-18(4.6×250mm,5μm);流动相:醋酸铵:乙腈=56:44,冰醋酸调节pH至5.6;柱温:30℃;检测波长386nm:进样量:20μL;流速0.8mL/min。
活化后新型隐球菌(H99)在摇床中培养12-14h后,PBS洗涤3次,以1×106CFU/只剂量尾静脉注射到C57BL/6雌性小鼠(18-19g)体内。感染2小时后,PBS,AmB和AmB-NP等样品尾静脉注射到小鼠体内。其中AmB和AmB-NP两组中的AmB药物含量一致,均为2mg/kg。小鼠于1、3、6、9、12h不同时间点安乐死,随后解剖并取出小鼠肝、肾,滤纸吸干其水分和血迹。同时,精密配制药物浓度梯度为0.05、0.1、0.5、1、10、30、50μg/mL的肝、肾匀浆溶液,以绘制不同组织中药物的标准曲线。以组织中药物的浓度(C)为横坐标,峰面积(A)为纵坐标,进行线性回归分析。将上述未知浓度的样品分别精密称重,剪碎,然后分别加入1mL生理盐水,用超声波细胞粉碎机匀浆。然后精密量取匀浆液样品0.2mL,加入1mL蛋白沉淀剂乙腈溶液,混匀并涡旋1min后,在10000rpm速度下离心。最后,精密量取上清液200μL并转移至离心管中,蒸干。蒸干后的样品用200μL流动相溶解,过0.22μm有机滤膜,取20μL续滤液进样,HPLC法测定各组织中的药物含量。
两性霉素B和两性霉素B白蛋白纳米制剂的肝脏和肾脏中的体内分布如图7所示,在不同时间点,两性霉素B白蛋白纳米制剂在肝脏的分布均高于两性霉素B,相反,两性霉素B白蛋白纳米制剂在肾脏的分布均低于两性霉素B,说明该剂型能够改变两性霉素B原有的肾脏富集这一缺点,为改善肾毒性提供基础。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种两性霉素B白蛋白纳米制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:将白蛋白与SDS、DTT在水溶液的体系下混合,得到预反应液;
S2:将所述预反应液在搅拌及加热的条件下进行热变性反应,得到热变性的白蛋白分散液;
S3:通过缓冲液将所述热变性的白蛋白分散液的pH调节至3.5 ~ 8.0,并将分散液中白蛋白浓度稀释至0.1~20.0 mg/mL,得到调节后的白蛋白分散液;
S4:向调节后的白蛋白分散液中加入两性霉素B溶液,并在20~90 ℃下反应,生成两性霉素B白蛋白纳米制剂粗产品液;
S5:对两性霉素B白蛋白纳米制剂粗产品液进行透析,之后进行脱水处理,得到两性霉素B白蛋白纳米制剂成品;
S1中所述白蛋白的浓度为10 ~ 50 mg/mL,SDS在所述预反应液中的占比为0.5 ~ 4wt% ,所述DTT与所述白蛋白的摩尔比为8:1 ~ 32:1;
S2中所述热变性反应的温度为60~95 ℃,热变性反应的时间为0.5~5小时。
2.根据权利要求1所述的一种两性霉素B白蛋白纳米制剂的制备方法,其特征在于,S3中通过MES缓冲液或PBS缓冲液进行pH调节。
3.根据权利要求1所述的一种两性霉素B白蛋白纳米制剂的制备方法,其特征在于,S4中所述两性霉素B溶液的浓度为1 ~ 16 mg/mL,白蛋白与药物的质量比为4:1~100:1。
4.根据权利要求1所述的一种两性霉素B白蛋白纳米制剂的制备方法,其特征在于,S5中所述透析的条件为,通过去离子水在10 ~ 40 ℃的条件下进行透析。
5.根据权利要求1所述的一种两性霉素B白蛋白纳米制剂的制备方法,其特征在于,所述脱水处理的过程为冷冻干燥或喷雾干燥。
6.一种根据权利要求1至5中任意一项制备方法所获得的两性霉素B白蛋白纳米制剂,其特征在于,所述两性霉素B白蛋白纳米制剂的平均水合粒径为20~1000 nm,平均zeta-电位为-10 ~ -50 mV。
7.根据权利要求6所述的一种两性霉素B白蛋白纳米制剂,其特征在于,两性霉素B的载药率为0.5~50 %,包封率为50~99 %。
8.一种权利要求6所述的两性霉素B白蛋白纳米制剂在制备低毒性广谱抗真菌药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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